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Recuerden las transrrepresion y transactivacion ocasionada por

glucocorticoides, aqu van influir mucho en ansiedad y depresin, estos son
liberados en conjunto con noradrenalina en los momentos de estrs.
El cortisol en los ritmos circadianos est elevado en la maana junto con
noradrenalina y disminuidos en las noches, este glucocorticoide va a tener
receptores CR1 Y CR2 en distintos nucleos cerebrales para ayudar a regular un
poco estos ritmos circadianos. El cortisol se libera de la corteza de las
glndulas suprarrenales mientras tanto la noradrenalina desde la medula. Y
van en los mismos en el mismo momentos y preparados para lo mismo, para la
alerta y para la respuesta para estrs con todas las regulaciones que tiene
cortisol a nivel metabolico lento y algunos casos a travs de sus
neuroesteorides rpido. Acuerdensen que los glucocorticoides tienen ese anillo
A, que puede metabolizarse a otro y este otro anillo si permite la accin de los
neuroesteorides a travs de receptores de membrana de respuesta mas rpida,
tan rpida como por ejemplo GABAa.
Cuando hay una disrupcin del eje hipotlamo-hipofisis-adrenal es que
ocurrieron cambios en los receptores que tenan y que estaban encargados de
censar si haba elevada liberacin de cortisol, lo mismo va a pasar con
noradrenalina, y qu va a pasar? Va a seguir liberndose cortisol en los
momentos de estrs.
El cortisol elevado causa una serie de daos cerebrales que ocasionaban
exitoxicidad, que puede ocurrir ah que da cuenta de todo esto? Disminucin
en el nacimiento de las clulas, Qu pasa? Los glucocorticoides van aumentar
o reprimir la expresin de genes que codifican de diferentes protenas,
protenas que van a estar involucradas en todo esto, por ejemplo protenas que
van a estar involucradas en el citoesqueleto porque se necesitan protenas de
citoesqueletos para que las neuronas granulares (las neuronas granulares eran
precursoras de neuronas en el giro dentado del hipocampo adulto)
*Areas mas importantes del hipocampo son CA1, CA2, CA3 y giro dentado.
Para que sern las nuevas neuronas en el hipocampo? Para la memoria
antergrada.
Se sabe que estas nuevas neuronas migran a otras zonas como la zona
subventricular y para eso o se sabe que uso tienen.
La adolescencia del cerebro termina a los 27 aos.
El nucleo del rafe se sintetiza serotonina de todo el organismo, para todos los
nucleos y para el resto del organismo principalmente las clulas
enterocromafines, el plexo mienterico que se le llama. Por eso cuando estamos
estresados tenemos problemas de coln.

Son 250 mil neuronas de serotonina aqu, aqu estn todos los somas, todos los
cuerpos neuronales y todo lo que va a venir para aca son axones y dendritas.
No hay neurona en el cerebro que no tenga receptores de serotonina. Los
receptores de serotonina son 7 tipos y en total son 14 porque algunos tienen
subtipos.
El 5HT3 es el nico que es canal ionico los dems son acoplado a protena G.
Las nicas neuronas presinpaticas que liberan serotonina tienen sus cuerpos
aqu quiere decir que todas las otras neuronas que tienen receptores para
serotonina no liberan serotonina. Y que neuronas principalmente cableaban el
cerebro, la corteza principalmente? Las piramidales, y estas liberan glutamato.
Casi todos los nucleos cerebrales se comunican a travs de glutamato (corteza,
hipocampo y amgdala). Despus tenemos ya en el area lmbica los que
empiezan a cambiar, el rea tegmental ventral: dopamina; la sustancia nigra,
el nucleo estriado: dopamina (el nucleo estriado un poco GABA); y el nucleo
acumbens se va a comunicar con GABA, entonces ese es el tipo de neurona
que tiene.
Entonces todas esas neuronas van a tener en sus dendritas y sus axones van a
tener receptores para serotonina es decir serotonina va a estar modulando la
liberacin de neurotransmisores en distintos nucleos cerebrales. Y GABA
sabemos que tambin est repartido entre varios nucleos cerebrales actuando
como? Liberado en neuronas mas chiquititas llamadas interneuronas (las otras
son neuronas de proyeccin que van de un nucleo para otros) que frenan as
lugares chiquititos.
Sinaptosoma, esto es el axn de la neurona presinaptica y espina dendrtica de
la neurona postsinaptica.
Una interneurona es algo chiquitito que va a estar haciendo sinapsis (en el
caso de las gabaergicas van al primer tercio del axn de una neurona
glutamatergica y eso es muy importante porque nos permitia explicar porque
las benzodiacepinas y cualquier otro modulador alosterico positivo del receptor
GABAa postsinaptico es capaz de frenar un potencial de accin de una neurona
glutamatergica que ya haba iniciado, es por eso que podemos parar un estatus
epilptico con benzodiacepinas si es que el paciente no es dependiente de las
benzodiacepinas y ya no tiene ningn receptor funcional), la primera neurona
serotoninerigica esta en el nucleo del rafe y la segunda neurona esta en
cualquier lado.
Receptor 5HT1A, es un autoreceptor, quiere decir que si tenemos
autoreceptores super dinmicos ah presto a la accin, ese es el fenotipo de la
persona osea nacio con receptores muy sensibles a los niveles de serotonina,
esa persona va ser depresivo porque va haber un feedback negativo, ya que
censa los niveles de serotonina y deja de liberar serotonina.
La segunda neurona va a estar en cualquier parte por ejemplo, hipocampo,
septum, amgdala, reas corticolimbicas. (decamos que a amgdala tenia

neuronas que liberaban glutamato, la amgdala es el nucleo que a nosotros nos

determina la sensacin de miedo, alerta y peligro, la amgdala tiene el
privilegio de comunicarse directamente con la corteza, hay otros nucleos que
tienen que pasar por el hipocampo, por el hipotlamos antes de poder hablar
con la corteza, el hipotlamo se comunica con la corteza solo de noche y la
amgdala cuando quiere, es por eso que la amgdala habla el cerebro
escucha y esa es bsicamente la consecuencia de una amgdala
hiperestimulada de fobias, estrs post traumticos, ansiedad generalizada.
Los receptores de serotonina involucrados en los efectos adversos de
antidepresivos.
Funciones de los receptores de serotonina que van a estar en distintas
neuronas
-

Vasomotricidad: Migraa, asociado a los receptores 1 A O 1B.

Conducta sexual: 1 A
Depresion, ansiedad, ingesta de alimentos: 2C
Si alguno de estos receptores esta fallando, recuerden que pueden estar
experimentando una desregulacin en el eje hipotlamo-hipofisisadrenal, por ejemplo algunos empiezan a comer por ansiedad.

Los antidepresivos bloquean los transportadores de serotonina, noradrenalina y

dopamina, no todos hacen eso hay algunos que bloquean todos los receptores
de serotonina como por ejemplo SSRI, partimos con el mas antiguo fluoxetina
aunque el primero fue el fluoxamina (este provocada tanto vomito que no salio
al mercado y salio la fluoxetina y luego sacaron la formulacin retard de
fluoxamina para que ingrese lentamente, adems se hubiera podido hacer en
profarmaco si es que se conoca el sitio de accin, recuerden que convertir un
frmaco en profarmaco es lo mismo que hacer tecnolgicamente un retard) ,
despus viene sertralina, paroxetina, citalopram y escitalopram, esos son los
SSRI. Son definitivamente los mas utilizados en clnica, el mas usado ahora, el
gold estndar es la sertralina. En realidad cuando uno mira riesgo/beneficio
para la profe es sertralina porque es barato, tiene una moderada inhibicin de
enzimas, con la moderada basta, mas si la persona no esta muy medicada, si la
persona estuviera muy medicada ah es recomendable el escitalopram pero si
no, no es necesario (en la depresin leve?)
Tenemos otros que son inhbidores de los transportadores de serotonina y de
noradrenalina SNRI, aqu son menos, aqu es la venlafaxina (Inhibidor selectivo
de la recaptura de noradrenalina y serotonina).
En que se diferencian estos de los antidepresivos tricclicos? Que no son
selectivos porque adems los antidepresivos tricclicos (amitriptilina) no se
usan mucho, los SSRI son lo primero que se utilizan, los otros ya no se utilizan
tanto porque producen alteraciones cardiovasculares, el nico que se esta
utilizando mas de ese grupo es la mirtazapina, pero la mirtazapina todava es
una droga mas sucia que los antidepresivos tricclicos comn y corriente

porque adems de ser inhibidor de la recaptura de noradrenalina, de

serotonina, es antagonista muscarinico, de histamina adems es mucho mas
mutilmodal? Porque es un poco agonista parcial de algunos receptores de
serotonina y antagonista de los receptores 5HT2 (este es otro mecanismo,
bloqueo de los receptores 5HT2 como droga sucia pero como droga limpia la
trazodona). Ahora esta surgiendo otro antidepresivo llamado vortioxetina?,
era un medicamento que estuvo en europa del este, tambin es un multimodal
pero dentro de la recaptura de serotonina, noradrenalina y de antagonistas de
receptores 5HT1 y 5TH7, agonista parcial mas o menos de esos y vamos a ver
que importancia tiene esos receptores. Hay otro antidepresivo que bloquea
transportadores de noradrenalina y dopamina y este se utiliza mas como un
inhibidor del habito tabaquito porque aumenta niveles de dopamina en el
nucleo acumbens (circuito de recompensa, tiene poquitos nucleos cerebrales,
tiene el nucleo del rea tegmental ventral (VTA) el cual libera dopamina en un
nucleo que se llama acumbens y este libera GABA a esta misma, el nucleo
acumbens tiene receptores de dopamina y por lo tanto tambin tiene que tener
receptores para GABA, y GABA tambin se comunica con otros intermedios, no
se puede comunicar con la corteza por lo que se libera GABA para el
hipocampo y para la amgdala, y si libera
GABA que va hacer entonces el nucleo acumbens? Va a frenar el potencial de
accion en un axn por lo tanto se retarda la liberacin del neurotransmisor que
le tocaba liberar a la amgdala, se nos acabo el miedo y sentimos placer, pero
ese placer se demora en llegar porque tiene que tramitarse a travs el
hipocampo blabl.
La liberacin de dopamina nos da placer, entonces es bueno que tengamos
antidepresivos que bloquean la recaptura de dopamina?, si porque el paciente
con depresin no siente nada.
Estos antidepresivos van a estar la modulacin la liberacin de dopamina,
glutamato, acetilcolina mediante aumentos de serotonina principalmente.
Todos esos receptores que estamos mencionando son receptores acoplados a
protena G y van a tener cascadas de segundos mensajeros que van a estar a
la larga modulando respuestas a travs de CREB (elementos de respuesta de
AMPc). Vamos a tener aumento de expresin de genes, Inmediat early gen,
como C-fos (si uno quiere saber si una neurona esta prendida o apagada se
usan anticuerpos anti C-fos), esos Inmediat early gen van a llevar a la
expresin de otros genes que codifican para otras protenas que hacen muchas
cosas, como promover neurogenesis en el giro dentado, previenen apoptosis a
nivel corticohipocampal mediante cascadas de receptores de serotonina y
noradrenalina, Cunto tiempo va a pasar desde que el individuo se tome el
antidepresivo y ocurra esto? Semanas, para que todo el cuadro de depresin
empiece a remitir debe pasar un mes completo, para que algunos sntomas de
la depresin o alguno de los componentes del sndrome depresivo empiece a
aliviarse deben pasar 2 semanas, los sntomas cognitivos se alivian primero, y
los cognitivos van a estar mediando por receptores 5HT7, 5HT6 Y 5HT4.

Nucleos.
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Nucleo dorso medial del hipotlamo

Nucleo paraventricular del hipotlamo PVN, no es un nucleo aparte si no
es un lbulo del hipotlamo, tiene receptores 5HT2C y cuando esos
receptores se activan dentro del hipotlamo hay liberacin de
neuropeptidos, del CERF, que permite la activacin de la ACTh en la
hipfisis y esto ocurre en el estrs. Se debera administrar sertralina pero
se debera administrar otro. La activacin de los receptores 5HT2C
produce aumento de cortisol, que cosa lo disminuira? Debera ser un
antagonista, la trazodona (haba un medicamento que mezclaba la
trazodona y uno para el colon irritable), a ese nivel como creen ustedes
esta el sueo del paciente? Disminuido, la trazodona producen sedacin
(nefazodona y la mirtazapina tambin)

*Test de la frenecion con dexmetasona, una persona que tiene su ciclo

circadiano normales, tiene sus niveles de cortisol elevados por la maana y
disminuido por la tarde, entonces una persona que tiene este ciclo daado no
es capaz de responder a un elevado nivel de cortisol. Entonces si una persona
que tiene un ciclo normal y yo le doy un glucocorticoide potente un organismo
normal frenara la produccin de glucocorticoide endgeno por lo que al tomarle
una muestra de sangre al dia siguiente de la ingesta del glucocorticoide sus
niveles de cortisol deberan estar disminuidos. Si una persona esta haciendo un
cuadro de ansiedad y ya una disrupcin del eje hipotlamo-hipofisis-adrenal
vamos a ver los niveles de cortisol aumentados. Esta es la forma de ver si una
persona esta haciendo una ansiedad generalizada pendiente a la depresin o
hay una depresin con un componente de ansiedad generalizada porque ya
hay un dae en el eje.