MECANISMOS BIOQUMICOS Y PROTECTORES DE LA EPIDERMIS.

Citocinas:
Las citoquinas son glucoproteinas sintetizadas y secretadas por las clulas nucleadas, que
actan sobre la misma clula (autocrina), en las clulas vecinas (yutacrina) y a distancia
(paracrina) o en la circulacin general (ecrina).
Las citoquinas presentan una amplia accin sinrgica y antagnica con inhibidores
especficos.
Las citoquinas cumplen una funcin reguladora, en la respuesta inmune celular y humoral,
adems en la inflamacin, la quimiotaxis, a respuesta en la fase aguda, regresin tumoral y
en la hematopoyesis.
Las interleuquinas o interleucinas son citoquinas producidas, en forma principal por los
linfocitos y fagocitos mononucleares.
Los factores de crecimiento (FC), son sintetizados por las clulas, se encargan de regular la
formacin y desarrollo de los tejidos y de acuerdo a su accin pueden estimular o inhibir la
proliferacin de los mismos.
En la piel, los queratinocitos, sintetizan 29 factores de crecimiento, entre los que destacan
el de macrfagos, fibroblstico, transformador de diferenciacin y crecimiento de plaquetas,
insulnico.
El queratinocito sintetiza adems interleuquinas, designadas con los nmeros, 1, 3, 4, 5, 7
8, 10 y 13; adems se encargan de elaborar el inhibidor del receptor de la interleuquina 1.
Las interleuquinas son estimuladoras, reguladoras o inhibidoras son funciones y
estructuras, como el hgado, msculo, tejido adiposo, seo, mdula sea, mastocitos,
linfocitos, neutrfilos y macrfagos.
La interleuquina 1, se localiza en piel, considerndose su mayor reservorio, puede producir
fiebre, hasta poner en accin la cascada de interleuquinas.
Otra sustancia sintetizada por el queratinocito es el factor de necrosis tumoral tipos alfa y
beta, presenta una accin citotxica y necrtica, sobre, lneas celulares tumorales.
El interferon gamma, es sintetizado por los linfocitos T, inhibe la proliferacin del
queratinocito.
Una vez que ha ocurrido el asentamiento cutneo de linfocitos, stos atraviesan la dermis
hasta llegar a la epidermis. En su trnsito, son activados por las citocinas producidas por las
diferentes poblaciones celulares residentes. Los queratinocitos son las clulas ms
abundantes en la epidermis y durante algn tiempo se consider que no participaban en la
respuesta inmunitaria cutnea, ahora se sabe que tienen una funcin activa en las
reacciones inmunolgicas e inflamatorias y son una fuente importante de citocinas. Se ha
propuesto que los queratinocitos y sus productos (IL-1b, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNFa y TGFb)
son los encargados de transformar los estmulos externos en seales internas. La capacidad
de maduracin que permite a las clulas de Langerhans aumentar su funcin
inmunoestimuladora depende del GM-CSF y TNFa. Por tanto, los queratinocitos son capaces
de ser activados, ya que estas clulas in vivo e in vitro no expresan molculas MHC clase II
de forma constitutiva. Sin embargo, despus de la exposicin de los queratinocitos al IFNg
se induce la sntesis del MHC-II y son capaces de ofrecer seales coestimuladoras a los
linfocitos T, ocasionar su proliferacin y, conjuntamente con el potencial de presentacin
antignica de las clulas de Langerhans, lograr la activacin de la inmunidad adaptativa
cutnea.
Tejido linfoide cutneo (SALT)
La piel es una barrera anatmica importante contra el ambiente externo. Constituye el
rgano ms grande del cuerpo, y tiene un papel decisivo en las defensas inespecficas
(innatas). La capa epidrmica (externa) de la piel consta en mayor medida de clulas
epiteliales especializadas llamadas queratinocitos, que secretan varias citocinas las cuales
pueden actuar para inducir una reaccin inflamatoria local. Diseminadas entre la matriz de
clulas epiteliales de la epidermis se encuentran clulas de Langerhans, un tipo de clula
dendrtica que internaliza antgeno por fagocitosis o endocitosis. Como ya se mencion, las
clulas de Langerhans maduran entonces y migran de la epidermis a los ganglios linfticos
regionales, donde actan como activadores potentes de clulas TH vrgenes. Adems de

clulas de Langerhans, la epidermis tambin contiene los llamados linfocitos

intraepidrmicos, que son en su mayora clulas T.
Algunos inmunlogos consideran que participan en el combate de antgenos que ingresan a
travs de la piel, una funcin para la cual estn bien ubicados. La capa drmica subyacente
de la piel tambin contiene clulas T y macrfagos diseminados. Al parecer, la mayor parte
de estas clulas T drmicas son clulas previamente activadas o clulas de memoria.

Langerhans
Clulas dendriticas, DC
Origen y localizacion. Derivan directamente de la celula madre de la medula, CD34+,
Su funcin principal es la captura y presentacin de Ag. Identificadas en 1868 por Paul
Langerhans, Las clulas de Langerhans, las primeras en ser descritas, se originan en la
medula y se dirigen a la piel en donde se ubican a la espera de Ag. Se caracterizan por
presentar en su citoplasma los granulos de Birbeck.
Constituyen de un 5% a 8% de las celulas de la epidermis.
a) Las clulas de Langerhans reconocen PAMP y, al hacerlo, inician un proceso de
maduracin que les permite desprenderse de las clulas aledaas a las que estn adheridas
y entrar a los canales linfticos, viajar por ellos a los ganglios linfticos y ubicarse cerca de
los LT para presentarles el Ag que hayan capturado en la periferia.
Al presentarlos a los LT, los activan para que inicien una respuesta inmune adquirida, b)
Actan tanto en los mecanismos de inmunidad innata como adquirida, c) Participan en el
desarrollo de algunos tipos de tolerancia a molculas propias, d) Fagocitan cuerpos
apoptoticos. e) Activan a las NK. f) Juegan un papel importante en la regulacin de la
respuesta inmune contra parsitos y, segn el Ag que estos les presenten, orientaran la
respuesta especfica hacia LThl o Th2 g) Estas clulas tienen la capacidad de diferenciar
entre molculas extraas y propias y generar tolerancia hacia las ltimas. Si fallan en esta
funcin, facilitan la aparicin de afecciones autoinmunes.
Presentacin de antgenos a los linfocitos T.
Las clulas dendrticas son el principal reservorio de los antgenos cuando se administran
in situ; este hecho, junto a su gran capacidad de estimulacin de linfocitos T vrgenes, hace
que tengan una funcin muy importante en la inmunogenicidad. Las clulas de Langerhans
(CL), al activarse, migran rpidamente a los ganglios linfticos donde se acumulan en la
paracorteza y entregan el antgeno de la piel a los ndulos linfticos por medio de los vasos
linfticos aferentes.37 Las CL inducen una vigorosa proliferacin de linfocitos T
sensibilizados o vrgenes, y participan en la fase de inmunoestimulacin de la respuesta
inmunitaria al presentar el antgeno a los linfocitos T vrgenes, lo cual los transforma en
linfocitos T de memoria. Recientemente se demostr que las CL pueden expresar un
pptido antignico asociado a MHC-I capaz de inducir una respuesta antgeno-especfica de
linfocitos T citotxicos CD8+38 y funciones efectoras, como la produccin de citocinas y
citotoxicidad; adems, la capacidad de presentacin antignica hacia estos linfocitos se
asocia con superantgenos bacterianos, que contribuyen a la eosinofilia y la produccin de
IgE en la dermatitis atpica.
Activacin de la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos T.
Los linfocitos T derivan su nombre de su sitio de maduracin en el timo. Durante este
proceso, la clula T adquiere la capacidad de expresar en su membrana una molcula nica
de unin a antgeno llamada receptor de clula T. A diferencia de los anticuerpos unidos a
membrana de los linfocitos B, que pueden reconocer antgeno libre, los receptores de los
linfocitos T slo reconocen antgeno unido a protenas de membrana llamadas molculas del
complejo mayor de histocompatibilidad. Las molculas del MHC que intervienen en este
proceso de reconocimiento (llamado presentacin de antgeno) son glucoprotenas
genticamente diversas (polimrficas) presentes en las membranas celulares. Existen dos
tipos principales de molculas MHC: las de clase I, que son expresadas prcticamente por

todas las clulas nucleadas de los vertebrados, y las de clase II, que son expresadas slo
por unos cuantos tipos celulares que se especializan en la presentacin de antgeno.
Cuando un linfocito T reconoce antgeno asociado con una molcula MHC sobre una clula,
en circunstancias apropiadas el linfocito prolifera y se diferencia en diversas clulas T
efectoras y clulas T de memoria.
Existen dos subpoblaciones bien definidas de clulas T: clulas T colaboradoras (TH) y
clulas T citotxicas (TC). Las clulas T colaboradoras y las citotxicas pueden distinguirse
entre s por la presencia de glucoprotenas de membrana CD4 o CD8 en sus superficies. Las
clulas T que exhiben CD4 generalmente funcionan como linfocitos TH, mientras que las que
exhiben CD8 por lo general funcionan como linfocitos T C. Por tanto, la proporcin entre
clulas TH y TC en una muestra puede estimarse determinando el nmero de clulas T CD4_
y CD8_. Esta proporcin es de alrededor de 2:1 en sangre perifrica humana normal. El
reconocimiento de complejos antgeno-MHC por una clula TC desencadena su proliferacin
y diferenciacin en una clula efectora llamada linfocito T citotxico (CTL) o en una clula
de memoria. El CTL tiene el papel vital de vigilar las clulas del cuerpo y eliminar a
cualquiera que exhiba antgeno extrao en complejo con MHC clase I, como es el caso de
clulas infectadas por virus, clulas tumorales y clulas de un injerto de tejido ajeno.
Las clulas T reguladoras se identifican por la presencia tanto de CD4 como de CD25 en sus
membranas.

Reparacin Tisular
Inflamacin.
La inflamacin representa la compleja reaccin de defensa del organismo ante la
accin de diferentes agentes nocivos de procedencia mecnica, fsica, qumica o
bacteriana. La respuesta inflamatoria se compone de varios mecanismos con el
objetivo de eliminar los agentes nocivos o inactivarlos, limpiar el tejido y establecer
condiciones ptimas para los sucesivos procedimientos proliferativos.
En la inflamacin se aprecia primero, una permeabilidad vascular con acumulacin de
clulas, en el sitio afectado, y se forma un cogulo fibroglobular que es la matriz para
los fenmenos histolgicos.
Entre 2 y 4 horas despus de que se produzca la lesin, y dentro del marco de las
reacciones inflamatorias, se indica la migracin de leucocitos o fagocitos hasta la
regin tisular daada, que se encuentran capacitados para fagocitar restos tisulares,
adems de material y grmenes exgenos.
Los leucocitos migran hacia el espacio de la herida por un complejo de procesos de
reconocimiento celular por parte de las clulas endoteliales y de los componentes de la
matriz, a travs de molculas especficas de adhesin (selectinas, integrinas, etc)
Las citosinas y los FC promueven la expresin de molculas de adhesin sobre
poblaciones endotelilaes y leucocitarias. As, los neutrfilos y los monocitos son
reclutados de la circulacin sangunea gracias a los cambios moleculares que se
originan en la superficie de las clulas endoteliales que se ubican en el lugar de la
herida.
Seguidamente se verifican fuertes uniones moleculares mediadas por integrinas del
tipo B2 que detienen las clulas y permiten la diapdesis.
Los neutrfilos llegan a la regin unos minutos despus de la lesin, los cuales
intervienen la produccin de citosinas proinflamatorias para la activacin local de
fibroblastos y queratinocitos. Tambin se encargan de liberar sustancias mensajeras

estimulantes de la inflamacin, las citosinas TNF-a e ILs, fagocitan bacterias y liberan

enzimas proteolticas que se encargan de eliminar regiones daadas del tejido.
Despus de 24 hora se produce la migracin de monocitos a la regin de la lesin
gracias a factores quimiotcticos (TNF-B, PDGF y FGF). Los monocitos se transforman
en macrfagos, los cuales intervienen en la cicatrizacin, en la fagocitosis y en la
presentacin de antgenos a los linfocitos. Los macrfagos liberan una gran cantidad de
citosinas (que son mediadores de la inflamacin como la IL-1 y TNF-a) y FC en la regin
lesionada que estimulan la deposicin de protenas de la matriz, la angiognesis y la
reepitelizacin (regeneracin).
Si se produce una infeccin, la migracin de leucocitos se mantendra y se intesificara
la fagocitosis, prolongndose la fase inflamatoria y retrasndose la curacin de la
herida.

Regeneracin.
Se refiere a la proliferacin de clulas y tejidos para reemplazar las estructuras
perdidas.
Para que se lleve a cabo, la regeneracin se requiere de la presencia de clulas de
reserva del tejido afectado y que adems tenga la capacidad de sustituir los elementos
perdidos en un tiempo mximo de 14 das, tiempo suficiente para que se realice la
cicatrizacin.
Los rganos y tejidos complejos no se regeneran tras la lesin, por lo que este trmino
se emplea para procesos como el crecimiento del hgado tras una reseccin parcial o
necrosis, aunque este caso corresponde a un crecimiento compensador ms que una
verdadera regeneracin.
Los tejidos con una elevada capacidad proliferativa, como el sistema hematopoytico y
los epitelios de la piel o del tubo digestivo, se renuevan de forma constante y pueden
regenerar tras una agresin, siempre y cuando sus clulas madre no se destruyan.
Se requiere de la capacidad celular de multiplicarse y diferenciarse a la misma
velocidad, tanto en la epidermis como en la dermis, la restitucin es completa, cuando
se pierde esta relacin se presenta la cicatrizacin con la perdida de la funcin
especializada.

Reparacin. (Cicatrizacin).
Si una lesin tisular es intensa o crnica y da lugar a dao en las clulas
parenquimatosas y epitelios as como en el armazn estromal, o si resultan lesionadas
las clulas que no se dividen, no puede efectuarse la reparacin por regeneracin sola.
La reparacin entonces se produce por sustitucin de las clulas no regeneradas por
tejido conjuntivo o por una combinacin de regeneracin de algunas clulas y
formacin de cicatriz.
La cicatrizacin es la restitucin de la continuidad anatmica.

La cicatrizacin requiere de una organizacin del tejido conjuntivo, conformado por las
clulas, fibras (colgeno, reticular y elastina) y a la sustancia fundamental, para
reconstruir el tejido perdido.
La cicatrizacin en condiciones normales se presenta de dos formas:

Sin prdida de tejido, donde los bordes se unen y adhieren por un cogulo de
fibrina con escaso sangrado. La cicatrizacin es lineal y se conoce como de
primera intensin.
Con prdida de sustancia sin que exista contacto entre los bordes, el espacio de
separacin es ocupado por tejido de granulacin que es epidermizado y se le
denomina, cicatrizacin de segunda intencin o de granulacin.

La reparacin comienza en las 24 horas siguientes a la lesin por migracin de

fibroblastos e induccin de fibroblastos y proliferacin de clulas endoteliales. Entre el
tercer y quinto da, aparece un tipo de tejido especializado denominado tejido de
granulacin (Tiene aspecto macroscpico granular blando de color rosa como el que
se encuentra debajo de una costra de una Heredia cutnea). Se caracteriza por la
proliferacin de fibroblastos y nuevos capilares delicados de paredes delgadas
(angiognesis), en una MEC laxa. El tejido de granulacin acumula despus matriz de
tejido conjuntivo lo que a la larga lleva a la formacin de una cicatriz que con el tiempo
puede remodelarse.
Entonces, la reparacin por depsito de tejido conjuntivo consta de cuatro procesos:

Angiognesis
Migracion y proliferacin de dibroblastos
Depsito de MEC (formacin de cicatriz)
Maduracin y reorganizacin de tejido fibroso (remodelado).

Remodelacin del tejido.

La cicatrizacin es un proceso que va de la periferia al centro.
En condiciones normales, la piel se encuentra en un proceso continuo de remodelacin
con respecto a la formacin de fibras de colgena, reticulina y elastina, adems de la
proliferacin de fibroblastos, y los queratinocitos para mantener una integracin
completa de la piel.
En esta fase comienza la maduracin de las fibras de colgeno. La extensin de la
lesin se reduce, disminuye la presencia vascular y el contenido de agua en el tejido
neoformado (por el edema previo), que gana consistencia y se transforma finalmente
en un tejido reparado.
Para que el tejido neofroamdo sea sustituido por una cicatriz son necesarios cambios
en la MEC; el PDGF, FGF y diversas citosinas (IL-1, TNF-a) inducen la secrecin de
metaloproteinasas (MMP) por parte de los fibroblastos, macrfagos y neutrfilos que
degradan colgeno y otras protenas de la MEC. La ruptura del colgeno se hace a nivel
de la triple hlice A por la colagenasa intesticial.
Una vez formadas, las MMP son inhibidas por sus inhibidores tisulares (TIMP). Los TIMP
son importantes en la regulacin de la actividad de la colagenasa. En conjunto, las

MMP y las TIMP son esenciales para la remodelacin del tejido por procesos de sntesis
y degradacin.
La retraccin de las fibras colgenas slo desempea un papel secundario en la
reduccin del espacio lesionado en las heridas cutneas.
Una vez los fibroblastos finalizan sus actividades de secrecin se transforman en
fibrocitos (reposo) y miofibroblastos. La contraccin de los miofibroblastos reduce la
superficie de la herida considerablemente y conduce a que la zona de reparacin
incompleta se mantenga lo ms reducida posible.
La vascularizacin de la herida decrece hasta que queda un tejido fibrtico acelular.

Dermatitis atpica
Dermatosis reactiva pruriginosa, cronica y recidivante, la cual se manifiesta por una
dermatitis aguda o cronica (eccema) que afecta principalmente los pliegues; se presenta
durante la lactancia, tiende a desaparecer despues de esta, y reaparece en escolares; es
excepcional en adultos.
Etiopatogenia
Inmunitarios. En 80% de los enfermos hay cifras altas de IgE que orientan hacia el origen
atopico. Se ha encontrado relacion entre reactividad de IgE y cromosoma
11q. Muchos de los afectados presentan disminucin transitoria de IgA durante los primeros
meses de vida. Respecto a la inmunidad celular se ha notado disminucion de linfocitos T;
por ello, estos enfermos presentan gran susceptibilidad a infecciones. Existe una alteracin
en el equilibrio Th 1-Th 2, con predominio de respuesta Th 2 (interleucina [IL]-4, IL- 5, IL-10,
IL-13 y factor estimulante de colonias de granulocitosmacrofagos [GM-CSF]) en la fase
aguda, que estimula la produccion de IgE; en contraste hay respuesta Th 1 (IL-12 e IFN-)
en la fase cronica, que suprime la produccin de IgE y estimula la produccion de
anticuerpos IgG, importantes en la regulacion del proceso infl amatorio.
Esto afecta la maduracion de celulas B y favorece el cambio funcional de IgM a IgE. Han
quedado implicadas en la atopia las mutaciones que afectan la funcion de la region
promotora de quimosinas RANTES (17q11) y los polimorfi smos que aumentan la funcion en
la subunidad del receptor de la IL-4 Se observan muchos cambios funcionales en
diferentes celulas: de Langerhans, queratinocitos, eosinofilos y mastocitos. Se desconoce
cuales son los mediadores pruritogenos; es probable que la estimulacin excesiva de los
linfocitos T produzca el aumento de la IL-4 y haga que liberen citocinas que intervendrian
en la patogenia. Hay prurito nocturno en todas las fases del sueno, y se sugiere que
neuropeptidos como la sustancia P podrian liberar mediadores de los mastocitos, capaces
de producir vasodilatacion y prurito.
Dermatitis por contacto.
Etiopatogenia
Puede originarse debido a cualquier sustancia u objeto que este en contacto directo con la
piel. El mecanismo de produccin es por irritante primario o por sensibilizacion; si interviene
la luz puede ser fototoxica o fotoalergica, y hay un tipo inmediato de reaccion por contacto.
En la dermatitis por contacto con irritante primario, venenata o no inmunitaria, no hay
sensibilidad previa. La susceptibilidad es individual, y puede originarse por irritantes debiles
o potentes (toxica), o por factores mecnicos o fisicos como frio y calor. La que sobreviene

por irritantes debiles se debe a acumulacion por accion repetida y prolongada de una
sustancia; la toxica se presenta al primer contacto (cuadro 5-1).
En general se produce dano celular si la sustancia se aplica por tiempo y en cantidad sufi
cientes, y de estos depende la intensidad de la reaccion. La dermatitis por sensibilizacion, o
alergica, aparece en individuos con sensibilizacion previa; se produce una reaccion
inmunitaria de tipo IV (hipersensibilidad tardia). Hay una fase de induccion que dura cuatro
dias a varias semanas. El alergeno suele ser un hapteno que penetra la epidermis, se une a
una proteina cutanea y forma un antgeno completo, que es procesado por las celulas de
Langerhans y presentado a las celulas T, con proliferacion subsiguiente