Consideraciones

fundamentales de los subtipos

de
los
receptores
adrenrgicos en la insuficiencia
cardaca humana
Los antagonistas b-Adrenrgicos han revolucionado el tratamiento o manejo de la
insuficiencia cardaca en los seres humanos. Sin embargo, siguen siendo cuestiones
fundamentales en relacin con su uso. En la actualidad, existe un considerable debate
sobre el papel de las B 2 adrenorreceptores en la insuficiencia cardaca y si el incremento
del beneficio clnico puede obtenerse mediante el bloqueo de los receptores adrenrgicos
b 2, adems de B1-adrenoceptores. Las formas polimrficas de los b1 y b2 adrenrgicos
existen, la cual podra contribuir a resultados clnicos variables que son observados en los
antagonistas b adrenrgicos. Hay evidencia de estados de baja afinidad en los los
receptores adrenrgicos b 1 y receptores ventriculares adrenrgicos b3, y stos se
discuten en el contexto de la insuficiencia cardaca. Finalmente, hay pruebas
aparentemente paradjicas que la restauracin y la normalizacin de los b-Adrenrgicos
es beneficiosa en modelos animales con insuficiencia cardaca. Nosotros conciliamos este
punto de vista con el uso clnico actual y el beneficio comprobado de los antagonistas de
los receptores adrenrgicos b.

La insuficiencia cardaca y los antagonistas de los receptores adrenrgicos beta

La insuficiencia cardaca en seres humanos es un sndrome clnico complejo que se
caracteriza por el gasto cardiaco insuficiente, retencin de lquidos y las presiones
venosas elevadas .El corazn responde con una elaborada red, no del todo comprendida
de los cambios neurohormonales, bioqumicos y moleculares que permite que se
contraiga con mayor fuerza. Los Nervios simpticos cardacos se activan, lo que resulta
en un aumento de la "derrame 'de noradrenalina desde el corazn hacia el plasma, un
fenmeno que es un poderoso predictor de la mortalidad .Los niveles de adrenalina de
origen extraneuronal cardaca son tambin elevadas. La Noradrenalina y Adrenalina
activan alfa y beta receptores adrenrgicos en los corazones humanos, con b1 y b2
adrenoceptores que median una mayor contractilidad (efecto inotrpico positivo) y
aceleracin de relajacin (efecto lusitropico positivo).
Hasta mediados de la dcada de 1990 predomin la opinin de que la activacin del
sistema nervioso simptico era crucial para el mantenimiento adecuado de la presin

arterial y el gasto cardaco. En consecuencia, se utilizan a menudo agentes inotrpicos

positivos, incluyendo los agonistas de los receptores b adrenrgicos como la adrenalina,
noradrenalina, dopamina y dobutamina.
Estos medicamentos conservan un parte importante, pero limitado, papel y se reservan
generalmente para lograr apoyo a corto plazo de pacientes descompensados,
hemodinmicamente inestables.
El uso 'paradjica' de los antagonistas de los receptores B adrenrgicos en la insuficiencia
cardaca fue iniciado por Finn Waagstein y sus colegas en 1975 que observaron una
mejora clnica en siete pacientes con insuficiencia cardaca despus de la administracin
de cualquiera de estos frmacos como Practolol o Alprenolol. Estos compuestos fueron
administrados en la premisa de que iban a aliviar la taquicardia que se considera que es
perjudicial para el estado hemodinmico .Despus de un perodo considerable de
escepticismo, a gran escala, los ensayos controlados aleatorios con Metoprolol ,
Carvedilol y Bisoprolol a mediados de la dcada de 1990 reportado una mejora
hemodinmica y una reducida morbilidad y
mortalidad. En consecuencia, los
antagonistas de los receptores B adrenrgicos fueron establecidos en el tratamiento de la
insuficiencia cardaca.
Los antagonistas b-adrenrgicos pueden clasificar de acuerdo a su perfil farmacolgico.
Los antagonistas selectivos B1 adrenrgicos como el Metoprolol y Bisoprolol tienen mayor
afinidad por los b1 adrenoceptores que por los b2 adrenrgicos. El Carvedilol tiene un
perfil farmacolgico ms amplio y bloquea b 1, b2 y alfa 1 adrenoceptores con la orden de
afinidad as: b1 adrenoceptor > 1 adrenoceptor > b2-adrenrgicos y una relacin de
afinidad relativa 1:2.4:7.3 .El Carvedilol se considera que puede ser relativamente no
selectivo para b1 y b2 adrenorreceptores en comparacin con el Metoprolol y Bisoprolol,
que son no selectivos en las dosis usadas clnicamente.
Hay muchas preguntas sobre los receptores b adrenrgicos y el uso de los antagonistas
de los receptores b adrenrgicos en la insuficiencia cardaca humana. Posiblemente el
punto ms controvertido es si existe ventaja clnica para el bloqueo de los receptores b2
adrenrgicos, adems de B1-adrenoceptores. En esta revisin, se discute el papel de los
receptores b2 adrenrgicos cardacos y los argumentos presentes y contra el bloqueo y la
estimulacin de este subtipo de receptor. Aunque el uso de los antagonistas de los
receptores b adrenrgicos en la insuficiencia cardaca reduce la morbilidad y la mortalidad
en general, la mejora clnica es heterognea. Esto podra ser debido a polimorfismos en
estos dos subtipos de receptores adrenrgicos.
En la actualidad, las intervenciones teraputicas en las B-adrenrgicos pueden dirigirse a
cualquiera receptor b1-adrenrgicos o ambos B1- y b2-adrenrgicos. Sin embargo, hay
dos formas de b1 adrenoceptor (B1h y B1L), que difieren en su farmacologa. Adems,
hay pruebas de que los ventrculos humanos contienen B3-adrenoceptores. Se discuten
las implicaciones de stos en la insuficiencia cardaca.
Por ltimo, los mecanismos endgenos que regulan negativamente y desensibilizan los
receptores b adrenrgicos en los corazones humanos embotan los efectos crnicos de la
estimulacin de los receptores b adrenrgicos. Como siempre, estos mecanismos son
incompletos ya que la activacin de los b1 y b2 adrenrgicos todava provoca potentes
efectos cardio-estimulantes en pacientes con insuficiencia cardaca terminal. Se podra
argumentar que los antagonistas de los receptores b adrenrgicos proporcionan un medio

ms eficaz para atenuar la va de sealizacin de los receptores b adrenrgicos. Sin

embargo, hay evidencia para apoyar la opinin aparentemente paradjica que la
restauracin y la normalizacin del sistema b-adrenrgicos se asocia con una mejora en
modelos animales de insuficiencia cardaca. En esta revisin se intenta reconciliar este
punto de vista con el uso actual de los antagonistas de los receptores adrenrgicos b en
la insuficiencia cardaca.

Figura 1. Caractersticas del sistema nervioso simptico cardaco. (K) -noradrenalina

liberado de terminales nerviosas simpticas se complementa mediante la circulacin de
adrenalina (K).La liberacin de noradrenalina (K) es modulada por facilitadores, b2
adrenrgicos presipnaticos y autoinhibitorios, y alfa 2 adrenrgicos pre sinpticos. Un
polimorfismo de supresin del autoinhibidor 2c adrenoceptor reduce su funcin. En la
insuficiencia cardaca, la actividad del sistema nervioso simptico aumenta, con el
consiguiente aumento de la concentracin plasmtica de noradrenalina. La noradrenalina
activa b1 adrenoceptores postsinpticos que se acoplan a una va clsica estimulatoria
Gs- cAMP. La Gs activa a la adenilato ciclasa (AC), que cataliza la formacin de AMPc,
que, a su vez, activa la protena quinasa dependiente de AMPc (PKA). La PKA fosforila
protenas que contribuyen en el aumento de la fuerza de la contraccin y la aceleracin de
la relajacin. Hay dos formas de b1 adrenoceptores (b 1H y b1L). En el corazn humano, los
b2 adrenrgicos tambin se acoplan a la va Gs-cAMP .Recientemente, se ha
demostrado que los b1 y b2 adrenorreceptores son un par de vas de sealizacin
adicionales que son de inters en la enfermedad cardaca. Estos incluyen la estimulacin
de los receptores adrenrgicos b2 en las vas de sealizacin Gi. Los agonistas activados
b2 adrenrgicos por la va de sealizacin Gi, la cual tiene efectos anti-apoptticos
putativos a travs de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)-protena quinasa B (PKB) de
sealizacin, que se ha demostrado en animales. El antagonista b2 adrenrgico

ICI118551 reduce los miocitos ventriculares humanos con acortamiento mximo y la

duracin de la contraccin. Los b1 adrenrgicos mediados por el aumento de Ca++ y
estimulados por el complejo Ca++- calmodulina dependiente de la protena quinasa II
(CaMKII) de sealizacin pro-apoptticos en los animales.
NOTA: Los antagonistas en parntesis no se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia
cardaca. RY2 canales de rianodina RY 2 canales del receptor.

Adrenrgicos b1
Sin lugar a dudas, la propiedad fundamental requerida de los antagonistas de los
receptores adrenrgicos b-en la gestin de la insuficiencia cardiaca es bloquear B1adrenoceptores abrogar efectos cardiotxicos de noradrenalina que estn mediadas a
travs de la activacin de este receptor. Todos los antagonistas de b de los receptores
adrenrgicos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, incluyendo
Carvedilol, Metoprolol y Bisoprolol, bloquea B1-adrenoceptores a las dosis utilizadas
clnicamente. Basado en la teora receptor de ocupacin, las concentraciones estimadas
de (-)noradrenalina (concentracin intersticial 5-10 nM) y () -adrenalina [4% de ()
noradrenalina] en la insuficiencia cardaca, las afinidades de estos catecolaminas para
adrenoceptores a1 [ () -noradrenalina, 200 nM y () adrenalina, 160 nM], los receptores
adrenrgicos b1 [() -noradrenalina, 20 nM y () adrenalina, 20 nM] y los receptores
adrenrgicos b2 [() -noradrenalina, 400 nM y () -adrenalina, 20 nM], y las densidades
relativas de los receptores en defecto del corazn (b1, b2-adrenrgicos: los receptores
adrenrgicos: A1-adrenrgicos, -0.5: 0,25: 0,25), se ha argumentado que la mayora de
los efectos de las catecolaminas endgenas son mediados por la activacin de B1adrenoceptores. Adems se clarifica el papel patolgico de B1-adrenoceptores
determinado a partir de ratones transgnicos en los que hay un aumento de 15 veces en
el nmero de B1-adrenoceptores en el corazn. Estos animales presentan una mejora
inicial de la funcin del corazn [dP / dt max (la velocidad mxima de incremento de
desarrollo de la presin ventricular izquierda)] seguido por un deterioro progresivo que
incluye insuficiencia hipertrofia y el corazn, compartiendo caractersticas similares con la
insuficiencia cardaca en seres humanos. Observaciones similares se han hecho con ms
altos niveles de expresin (aumento 20-60 veces), incluyendo la hipertrofia de los
cardiomiocitos, la fibrosis intersticial de reemplazo, la apoptosis, la disfuncin contrctil y
muerte sbita. Adems, hay dos formas de B1-adrenrgicos, b1H y b1L-adrenrgicos, en
los corazones humanos, y el Carvedilol bloquea ambos subtipos.
B2 Adrenrgicos
El estudio COMET es el nico ensayo clnico a gran escala para comparar los efectos de
dos antagonistas de los receptores adrenrgicos b-en pacientes con insuficiencia
cardaca. En este estudio, 3029 pacientes fueron aleatorizados para recibir Carvedilol o
Metoprolol tartrato de liberacin inmediata, adems de los tratamientos habituales para la
insuficiencia cardaca [angiotensina (AT) inhibidores de la enzima convertasa menos que
est contraindicado, diurticos, ya sea con o sin los Digitlicos, receptor AT1 antagonistas
y vasodilatadores]. El ensayo mostr que el Carvedilol reduce la mortalidad por todas las
causas (6% absoluta, el 17% relativo) ms de 5 aos. Aunque algunos toman esto para
indicar una ventaja de bloqueo no selectivo de B2 y B1-adrenoceptores, esto no es
estrictamente vlida porque Carvedilol tambin bloquea a1-adrenrgicos, inhibe la
biosntesis de la endotelina-1 y tiene un efecto neutro sobre sensibilidad a la insulina.
Adems, el ensayo cometa es controversial debido a la preparacin de Metoprolol
utilizado, que estaba en la forma de tartrato de liberacin inmediata, en lugar de succinato

de liberacin sostenida utilizado en el ensayo MERIT-HF , y porque las dosis relativas de

Carvedilol y Metoprolol tartrato bloquean receptores B1-adrenrgicos en diferentes grados
Por lo tanto, no se ha determinado clnicamente si el bloqueo de ambos B1 y b2
adrenrgicos es beneficiosa en comparacin con el bloqueo selectivo de b1adrenoceptores. Por lo tanto, la pregunta sigue siendo si es beneficioso bloquear los
receptores adrenrgicos cardacos b2 en pacientes con insuficiencia cardaca.
Consideraciones para el antagonismo
Los estudios in vitro en trabculas ventriculares humanos intactos, muestran que la
activacin selectiva de b2-adrenrgicos con adrenalina aumenta la fuerza contrctil y
acelera la relajacin. Esto est asociado con la fosforilacin de fosfolamban y la troponina
I, que es consistente con la implicacin de la va de cAMP-protena Gas quinasa A (PKA)
[. Al igual que con B1-adrenoceptores, la capacidad de estimulacin b2-adrenoceptor para
aumentar la fuerza contrctil y acelerar la relajacin requiere procesos dependientes de
ATP. Estos incluyen procesos que estn asociados con el retculo sarcoplsmico Ca2CATPasa para transportar Ca2C desde el citosol al retculo sarcoplsmico (que est
regulada por la fosforilacin de fosfolamban) y las interacciones dependientes de ATP
entre actina y miosina. Por lo tanto, es probable que sea perjudicial en un corazn
insuficiente que se ve comprometida por una reduccin en la disponibilidad de energa
libre debido a la actividad reducida de la creatina fosfoquinasa y la desaceleracin de ADP
refosforilacin activacin de b2-adrenrgicos y B1-adrenoceptores. Las opciones
teraputicas tales como los agonistas de los receptores adrenrgicos b-que mejoran los
sntomas de la insuficiencia cardaca, a expensas de un aumento en el gasto de energa
cardiaca, se podra esperar que empeorar el pronstico. La activacin de b2adrenoceptores despus de la infusin de salbutamol aumenta la dispersin de la
duracin QTend-intervalo en sujetos control y en pacientes con enfermedad de la arteria
coronaria. Esto refleja las variaciones regionales en la repolarizacin ventricular y un
aumento general en la repolarizacin heterogeneidad que se correlaciona con el riesgo de
arritmias, muerte sbita cardiaca y la mortalidad total en algunos estudios. Por lo tanto, los
pacientes con niveles elevados circulantes de adrenalina y noradrenalina, tales como los
de la insuficiencia cardiaca, estn en riesgo de desarrollar arritmias que se activan por
estimulacin de los receptores adrenrgicos b2. Tales arritmias ventriculares se observan
en los perros con infartos de miocardio anterior cicatrizadas que estn sometidos a un
protocolo de ejercicio seguido de corto plazo oclusin de la arteria coronaria circunfleja
izquierda. Curiosamente, se evoc un mecanismo dependiente noncAMP- de arritmias
ventriculares. La relevancia de esto en los pacientes con insuficiencia cardaca isqumica
que son tratados con bloqueo selectivo b1-adrenoceptores frente selectivo bloqueo breceptores adrenrgicos no ha sido determinada, pero se argumenta que el bloqueo
selectivo de las B-adrenrgicos ofrece una mayor proteccin contra la muerte por
fibrilacin ventricular tras infarto agudo de miocardio. La activacin de b2-adrenrgicos
por adrenalina provoca una mayor incidencia de contracciones arrtmicos inducidas
experimentalmente en comparacin con la activacin de B1-adrenoceptores por

noradrenalina en un modelo in vitro de la arritmia de la aurcula derecha en los seres

humanos.

Recuadro 1. Estados de baja afinidad de los B1 Adrenrgicos (B1L adrenrgicos)

Se han propuesto dos estados distintos de la b1-adrenoceptor: B1h es activada por
noradrenalina y bloqueada con alta afinidad, por ejemplo, ya sea nanomolar o
concentraciones subnanomolares de Propranolol y Pindolol; B1L se activa mediante
concentraciones de Pindolol mucho ms altas (400 veces) que las requeridas para
bloquear B1h y se bloquea con baja afinidad por Propranolol. En la insuficiencia cardaca
humana, tanto b1L y b1H adrenrgicos estn desensibilizados y regulados a la baja. El
Bucindolol y Carvedilol no son selectivos para b1- y b2-adrenrgicos. Aunque las causas
bucindolol vasodilatacin no tiene ningn beneficio de supervivencia. Esta falta de efecto
puede estar relacionado con su capacidad para activar B1L-adrenrgicos, que es proarritmognica en modelos animales. Por el contrario, bloques de Carvedilol B1Ladrenrgicos. Queda por determinar si esto es beneficioso en pacientes con insuficiencia
cardaca.