18/08/2016

PapeldadeficinciadevitaminaDemcomplicaesextraesquelticas:preditorderesultadodesadeouMarcadordeEstadodeSade?

BiomedResInt.20152015:563.403.

PMCID:PMC4436443

Publicadoonline2015maio5.doi:10,1155/2015/563403

PapeldadeficinciadevitaminaDemcomplicaesextraesquelticas:
preditorderesultadodesadeouMarcadordeEstadodeSade?
IdrisGuessus 1,2,3,*
1
UnidadedePopulaoEpidemiologia,DepartamentodeMedicinaComunitriaeCuidadosPrimriosemedicinadeemergncia,GenebraHospitaisda
Universidade,1214Genebra,Sua
2
InstitutodeMedicinaPreventivaeSocial(IUMSP),HospitalUniversitriodeLausanne,1010Lausanne,Sua
3
DepartamentodeEpidemiologiadaEscoladeSadePblicadaUniversidadedeEmory,Atlanta,GA1518,EUA
*IdrisGuessus:Email:idris.guessous@hcuge.ch
EditordoAcademic:DomenicoSantoro
Recebeu201430deoutubroAceito201509dejaneiro.
Copyright2015IdrisGuessus.
EsteumartigodeacessoabertodistribudosobaLicenaCreativeCommonsAttribution,quepermiteusoirrestrito,distribuioereproduoem
qualquermeio,desdequeaobraoriginal,devidamentecitada.

EsteartigofoicitadoporoutrosartigosemPMC.

Abstrato

Vamospara:

ArelaodevitaminaDcomcomplicaesextraesquelticas,taiscomodoenascardiovasculares,cnceredoena
autoimune,degrandeinteresse,considerandoseuspapisemprocessosbiolgicosfundamentaiseaelevada
prevalnciamundialdedeficinciadevitaminaD.Noentanto,asrelaescausaisentrevitaminaDecomplicaes
maisextraesquelticassofracos.Atualmente,umdebateacaloradosobreavitaminaDestsendoconduzidade
acordocomduashipteses.Nestareviso,nsapresentamososdiferentesargumentosquesugeremumpapel
importantedevitaminaDdeumaformamuitoamplatipodecomplicaesextraesquelticas(hiptese#1).Em
seguida,apresentamresultadosderecentesmetaanlisesdeensaiosclnicosrandomizadosqueindicamumafalta
deassociaodevitaminaDcomgrandescomplicaesextraesquelticas(hiptesen2).Discutimosquestes
diferentes(porexemplo,acausalidade,confundindo,invertacausalidade,errodeclassificao,erandomizao
mendeliana)quecontribuemparaofavorecimentodeumahiptesesobreooutro.Emboraemltimaanlise,
apenasumahipteseestivercorreta,prevemosqueosresultadosdosensaiosclnicosrandomizadosemcursoser
poucoprovvelqueconciliarosespecialistasdivididas.

1.Introduo

Vamospara:

Nossereshumanos,avitaminaDmaiscirculantesintetizadaapartirdocolesterolapsaexposioluz
ultravioletaB(UVB)naluzsolar,enquantoqueumaquantidademenorderivadodedietaesuplementos
dietticos.Dietacontribuiapenasentre10%e20%a25nveis(OH)D,mastornasemaisimportantequandoa
exposioaluzdosolbaixo[1].OpeixeaprincipalfontealimentardevitaminaDemsereshumanos.
UmresumodaasnteseeometabolismodavitaminaD,queforamdescritosemdetalheemvrioslivrosdetextoe
avaliaes[16],soapresentadasabaixo.Calcitriol,ou1,25dihidroxivitaminaD[1,25(OH)2D],aforma
hormonalmenteactivadavitaminaDquederivadoapartirdosseguintestrsfontes:aluzsolar,dietae
suplementosdietticos(Figura1).
figura1
FontesdevitaminaDeosprimeirospassosdasntesedevitaminaD.

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ExistemdoisprecursoresdehormonasactivasdevitaminaD,vitaminasD3(colecalciferol)eD2(ergocalciferol).
AvitaminaD3sintetizadanapeleapsaexposioluzUVB.AradiaoUVBsolar(comprimentodeondade
315nma290)penetranapeleeconverte7dihidrocolesterolemprvitaminaD3porfotlise,querapidamente
convertidoemvitaminaD3[4].AvitaminaD3podetambmserobtidoapartirdealgumasfontesalimentarese
suplementosdietticos.AvitaminaD2(ergocalciferol)derivadasomenteapartirdadieta(enodeUVB).Tanto
avitaminaD3eD2,entramnacirculaosanguneaesoatradosparaaprotenadeligaovitaminaD
(VDBP).
AvitaminaDnacirculaotransportadoparaofgado,queondeconvertidopelavitaminaD25hidroxilase
em25hidroxivitaminaD[25(OH)D].EstaprimeirahidroxilaocatalisadapelaenzimaCYP27A1.Estaforma
devitaminaDpensadoparaserbiologicamenteinactivaedeveserconvertidosnosrinspor25(OH)Dum
hidroxilaseparaasuaformabiologicamenteactiva,a1,25(OH)2D[2].Estasegundahidroxilaocatalisada
porCYP27B1,queestlocalizadonamembranamitocondrialinternadasclulasdotbuloproximaldosrins.O
24hidroxilaodeambos25(OH)Dea1,25(OH)Dparaformar24,25(OH)De1,24,25(OH)Do
mecanismoprimrioeoprimeiropassoparaainactivaodemetabolitosdevitaminaD.
FunesgenmicosenogenmicodevitaminaD.AsacesdavitaminaDsoemgrandepartemediadapelas
funesgenmicas.AvitaminaDinteragecomoreceptordevitaminaDnuclear(VDR).VDRumreceptor
nuclearinduzidaporligandoqueregulaaexpressodemaisde900genesaolongodogenoma[7,8].Isto
influenciaatranscriodegenesquerespondemaocomplexoVDRvitaminaD.1,25(OH)2DVDBPdissociase
dosoroeentranaclula.Dentrodaclula,queseligaeactivaVDR,eocomplexoVDRvitaminaDtransloca
desdeocitosolparaoncleo,ondeseunepeloparceiroreceptorderetinideX(RXR)[6].Ocomplexode1,25
(OH)2DVDRRXRligaseasequnciasespecficasnasregiespromotorasdosgenesalvoquesodenominados
elementosderespostavitaminaD(VDREs),queconduzpromooemodulaodaexpressodosgenesalvo.25
(OH)Dmenosactivodoquea1,25(OH)D2,devidosuamenorafinidadeparaoVDR.
AvitaminaDtambmtemalgumasfunesderespostarpidanogenmicas.Emtermosdassuasfunesno
genmicas,funcionacomoumahormonaesteride,activandoviasdetransduodesinalqueestligadoa
receptoresdevitaminaDnasmembranascelulares.

2.Hiptese1:associaocausalvitaminaDcomComplicaes
extraesquelticas

Vamospara:

2.1.DeficinciadevitaminaDeAssociatedSazonalePadresGeogrficos
2.1.1.AaltaprevalnciadedeficinciadevitaminaD Aelevadaprevalnciamundialdedeficinciade

vitaminaDfrequentementeapresentadocomosendoclaramenteassociadacomaaltacargadecomplicaes
extraesquelticas.NaEuropa,amdianosoro25(OH)Dnveis(fatordeconversopara25(OH)D:1ng/mL=
2.496nmol/L)relatadoemestudosdebasepopulacionaltmvariadode18ng/mL(29nmol/L)emItliaa30
ng/mL(75nmol/L)naNoruega,massogeralmentemuitobaixas[9].Umarevisorecentededeficinciade
vitaminaDnaEuropacentralconcluiuque25nveis(OH)Dso,emmdiaabaixode30ng/mL[10].Emtodo
omundo,estimasequeumbilhodepessoastmdeficinciadevitaminaD[11],eafetamaisde40%dosEUAe
homenseuropeusemulheres[12].Estaaltaprevalnciatambmfoirelatadoemumestudosuo,quecalculou
umaestimativapopulacionaldedeficinciadevitaminaDdeacordocoma25(OH)nveissricosD,relatandoque
39,5%dapopulaotem25nveis(OH)Dde<20ng/ml(<50nmol/L)(deficinciadevitaminaD)[13].
claro,aprevalnciadadeficinciadevitaminaDeinsuficinciadependedadefinioutilizada.Vriasdefinies
dedeficinciadevitaminaDexistem,algunsdosquaissoapresentadosnaTabela1.Asrazesparaasdiferenas
entreestasdefiniessoparcialmentedevidoaosresultados,paraosquaisosnveisdecortedefinidasforam
diferentes(porexemplo,fraturassea,hormniodaparatireide(PTH)nvel,cardiovasculares(CV)eventose
cncer).Obviamente,muitopoucoprovvelqueosriscosdestesresultados,todasaumentamaomesmonvelD
25(OH).DadaagrandevariaonasdefiniesdedeficinciadevitaminaD,Pilzetal.sugeriramquea25(OH)
Dconcentraoidealparaosresultadosglobaisrelacionadoscomasadevariade40nmol/La120nmol/L[14
].Naverdade,umagamamaisprecisapareceserentre40e80nmol/L,deacordocomumestudorecenteque
sugereapresenadeumacurvaemJentreonveldevitaminaDeamortalidadetotal[15].Debatessobrea
concentraoidealdevitaminaDaumentaramapsapublicaodorelatriode2011doInstitutodeMedicina
(IOM)[16].AOIMsugeriuqueumde25(OH)nvelinferiorDdeveserutilizadoparadefiniradeficinciade
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vitaminaDequeumnvelde25(OH)Ddeorigem,de20ng/mL(50nmol/L)desejvelparaoossoesade
geral[16].EmboraadeficinciadevitaminaDdefinidocomoumsorode25(OH)Dde<20ng/mL(50nmol/
L)evitaminaDinsuficinciadefinidocomoum(OH)Ddonvelde25entre20e29ng/mL(5075nmol/L)
tmsidoamplamenteutilizadosemestudosepidemiolgicos,adefiniodeinsuficinciadevitaminaDmais
controverso.Denota,a(OH)level25Ddepelomenos20ng/mL(50nmol/L)foiescolhidopelaOIM,com
subsdiosalimentaresrecomendadasde600UI/diadevitaminaDparaosindivduoscomidadeentre170anose
800UI/diaparaaquelescomidadeentre71anosemaisvelhosparaatenderaosrequisitosdepelomenos97,5%
dapopulao.Noentanto,outrasdefiniesdedeficinciadevitaminaDeinsuficinciasopropostosnadoena
renalMelhorarosResultadosglobais(KDIGO)orientaes[17]OsnveissricosdevitaminaDso
consideradascomoadequadoquandoaconcentraode25(OH)Dsuperiora30ng/ml,osnveisentre1530
ng/mLsoconsideradasinsuficientes,evaloresquesomenoresdoque15ng/mLdefinirodiagnsticode
deficinciadevitaminaD(Tabela1).
tabela1
ExemplosdediferentesdefiniesdestatusdevitaminaD.

VriosfatorestmsidopropostosparaexplicaraaltaprevalnciadedeficinciadevitaminaD,umdosquaisa
ingestodevitaminaDinsuficiente[18].Usandodadosdeumestudode10anostendncia(19992009,N=
9320),realizadoemGenebra,Sua,deAbreuetal.descobriramquepoucomaisde10%dosparticipantes
conformescomasrecomendaesdietticasparaaingestodevitaminaD[19].Estaconclusoestavaem
conformidadecomosdadosquesugeremqueavitaminaDumadasvitaminasessenciaisequeasuaingesto
abaixodonvelrecomendado[18,20].Estaingestoinsuficientedemicronutrientescrnicaemumapopulao
semoaparecimentodesinaisclnicosimediatostpicode"fomeoculta"[20,21].
2.1.2.Latitudeetempere AvitaminaDfrequentementeapresentadocomoolinkqueexplicaamaioriadas

correlaesobservadasentrelatitudeetemperecomcomplicaesextraesquelticas.AmaiorpartedavitaminaD
produzidanapeleapartirde7desidrocolesterolporexposioluzsolarUVB,quevariadeacordocomalatitude
eestaodoano[3].UVBdiminuiapartirdoequadorparaasregiespolares[22].Aaproximadamente0de
latitude(ouseja,doEquador,porexemplo,aRepblicadasSeicheles),umaltonvelderadiaoUVDbenefcio
vitaminaestpresente,quevariaapenasligeiramenteaolongodoano.Poroutrolado,emcercade40grausde
latitude(porexemplo,Suia,comumalatitudede47),onvelderadiaoUVDvitaminaeficazvariamuito
duranteoanoediminuisubstancialmenteduranteoinverno[23].
Estudosecolgicostmrelatadoumacorrelaoinversadedoenaisqumicadocoraocomaluzsolareum
padrosazonaldamortalidadepordoenacardacacoronria[24].Nscontribuiuparaomaior(N=230.000de
15pases)emaisabrangente(ndicedemassacorporal,circunfernciadacintura,pressoarterial,dealtatotal
(HDL)elipoprotenasdebaixadensidade(LDL),triglicridesenveisdeglicose)estudojrealizadoparaavaliara
sazonalidadedosfatoresderiscocardiovascular[25].Osresultadossugeriramqueafactoresderisco
cardiovascularesapresentamumpadrosazonal,comnveismaisbaixosocorrendoduranteoveroeosnveis
maiselevadosduranteoinverno,oquesugerequepelomenospartedamodelaopodeserdevidoaalteraesno
ar/temperaturaexterior,apoluiodoar,eexposioluzsolare,portanto,asdiferenasnosnveisdevitaminaD
[25].
Padresgeogrficosesazonaisdeincidnciaemortalidadeporcncertambmforamrelatadosemestudos
ecolgicos[26,27],sugerindoumacorrelaoentreaexposioluzsolar(e,portanto,avitaminaD)ecncer.
2.2.VDRReceptor,VDRGene,eextrarenais1alfahidroxilase
AampladistribuiodeVDRemsereshumanos,ainflunciadavitaminaDemmaisdoque3%dogenoma
humano,eapresenaextrarenalde1alfahidroxilasesofrequentementeapresentadoscomofactoresexplicandoa
muitolargainflunciadavitaminaDnasadeenadoena[20].
VriossistemasbiolgicostmVDResosensveisvitaminaD.Umavezqueumadasprincipaisfunes
biolgicasdestavitaminaodemanterahomeostasedoclcio,respostastpicasocorremnosintestinoserins,que
ondea1,25(OH)2DRVDregulagenes,conduzindoaumaumentodaabsorodeclcioefosfato.Outraaco
tpicadevitaminaDasupressodasntesedePTH,1,25(OH)2DVDRnasglndulasparatirides.Noentanto,
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umestudorecenterelatouqueocomplexode1,25(OH)2DVDRcontrolaaexpressodegenesesntesede
mRNAsquenoestorelacionadoscomahomeostasedoclcio.Defato,umadasrazesparaorecenteinteresse
crescentenopapeldavitaminaDemcomplicaesextraesquelticasevidnciadequeVDRsoamplamente
distribudosportodotecidoshumanosemergente.AlistadetecidosnosquaisVDRsodistribudosincluio
sistemahepatogastrointestinal(porexemplo,oclon),osistemarespiratrio(porexemplo,ospulmes),osistema
nervosocentral(porexemplo,neurnios),dosistemacardiovascular(porexemplo,oscardiomicitos),eosrins[
28].Assim,otecidoedistribuioVDRcelularampla.Amaioriadostecidoshumanosetiposdeclulasso
sensveisa1,25(OH)2D[29,30].Porexemplo,avitaminaDVDRcomplexocontrolaaexpressodegenes
envolvidosnainibiodosistemareninaangiotensina(RAS),oqueinfluenciaapressosangunea,assimcomo
genesquepromovemasecreodeinsulinaeaproliferaoediferenciaocelular[3134].
VDRabundnciaeatividadeparecemdesempenharpapisimportantesnasrespostasindividuaisa1,25(OH)2D.
AlgunsabundnciaeatividadeVDRsodeterminadospelaVDRpolimorfismos(ouseja,variaesgenticasque
ocorremcomumafrequnciade>1%[35])[5].OVDRgeneencontrasenocromossoma12[36].Asequncia
decodificaodaprotenaVDRcompostoporoitoexes,ediversos(>60)polimorfismosgenticos,foram
identificados[5,37].Estespolimorfismospodemalteraraactividadedetranscrioe,assim,VDRabundnciae
podemmodulararespostacelularpara1,25(OH)2D.Emparticular,existeumstiopolimrficonaextremidade5
'doVDRgeneFokIC/T.Estepolimorfismo,emcontrastecomosoutrosVDRvariantes,resultaemuma
sequnciadeaminocidosalterada[5,37].AFokIaleloCgeraumaprotenaVDRmaiscurtodoqueoaleloT,e
estaprotenamaiscurtapensadoparasermaisactivodoqueomaislongo[5].Outropolimorfismoimportante
oCdx2VDRpolimorfismo,queestlocalizadonaregiopromotoradoVDRgenedoexo1.OCdx2VDR
polimorfismotemsidoassociadocomaactividadedetranscriodeVDRnotractointestinal.OaleloT
demonstrouat70%maioractividadedetranscrioemcomparaocomoaleloC[38].
Estimouseemprimeirolugarqueonmerode1,25(OH)2Dgenesalvoprimrionaordemde100500por
tecido,masparecehavermuitosmaisVDRgenmicostiosportipodeclula(entre1000e10000)deligao[29
].Noentanto,comosalientouCarlberg,algunsdessessitespodemnoterfunesespecficasespoderepresentar
orudo[29].
Asobservaesdequeextrarenal1,25(OH)2D,tambmpodeserproduzido(extrarenal1alfahidroxilase)eque
a1,25(OH)2Dpodeactuarlocalmentenostecidosondeproduzido(actividadesautcrino/parcrino)tambm
suportamopotencialpapeldavitaminaDnacomplicaesextraesquelticas[39].
2.3.Evidnciasdeestudosmoleculareseanimais
OsestudosmoleculareseanimaisestabeleceramassociaesdevitaminaDcomcomplicaesextraesquelticas.
Dadaaabundnciadeliteraturadisponvelsobreestetpico,vamosapresentarbrevementealgunsdosprincipais
mecanismosenvolvidosemcomplicaesextraesquelticascrnicasespecficas,masfrequentes,ouseja,doena
cardiovascular(DCV)(pressoarterialalta,doenacardacacoronriaeacidentevascularcerebral),diabetestipo
II,cnceredoenarenalcrnica(DRC).
2.3.1.Doenacardiovascular:pressoarterialelevadaedoenaarterialcoronariana Evidnciamolecular

revelouefeitosde1,25(OH)2Dsobreosmecanismosrelacionadoscomapressodosangue[34].Estes
mecanismosincluemainibiodirectade1,25(OH)2DdoRAS.VDRexpressanoaparelhojustaglomerulare
modulaasntesederenina.RatosfaltaVDRsohyperreninemicepresentecompressoarterialelevadae
hipertrofiacardaca[40].Emcontraste,asobreexpressodeVDRnoaparelhojustaglomerulardoratolevaa
hyporeninemia[41].Almdisso,avitaminaDpodemregularapressosanguneaatravsdaprevenodo
hiperparatiroidismosecundrio[42],equepareceterumefeitodirectosobreasclulasvasculareseafuno
endotelial[43].
DiferentesmecanismostmsidopropostosparaexplicaraassociaodevitaminaDcomadoenacoronriado
corao[44],algunsdosquaissoindirectos.AvitaminaDpodeestarrelacionadadoenacardacacoronria
pelapressoqueafetaosangue,controleglicmico,ouPTH.Outrosmecanismospropostosestomaisdiretamente
relacionadosaterosclerose,tecidoscardacosevasculatura.Estudosemanimaistmrealadoasfunesde
vitaminaDnaremodelaodoscardiomicitosemrespostalesoeaaterosclerose,bemcomonorelaxamento
cardacoecontractilidade[45].OsnveissricosdevitaminaDparecemestarinversamenterelacionadocomo
graudecalcificaovascularemindivduosemriscodedoenaisqumicadocorao[44,46].AvitaminaD
podeconferirprotecocontraaateroscleroseecalcificaovascular,afetandodiretamenteasclulasdomsculo
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lisovascular(VSMC).EstavitaminaprovocauminfluxodeclcioagudaemVSMCquepossaminibirasua
proliferao[47].AvitaminaDpodetambmserassociadocomadoenacardacacoronriaporregulao
negativacitocinasprinflamatrias(porexemplo,TNFeIL6)earegulaopositivadecitocinasanti
inflamatriasdeIL10[44].
2.3.2.TipoIIdiabetesecncer HumgrandeinteressenospapisdevitaminaDnasuscetibilidadedediabetes

tipoIIesndromemetablica[47].OsefeitosdavitaminaDnadiabetestipoIIpoderiasermediadaporseupapel
nopncreasfunocell,resistnciainsulina,ouinflamao[33,4850].Comrelaoaocncer,estudos
utilizandomodelosanimaistmmostradoquebaterparaforaVDRinduzmuitostiposdecancros,incluindomama,
prstataeclon[26,51].Recentemente,umbaixonveldevitaminaDfoimesmopropostocomoummodulador
daligaoentrediabetesecncer[52].
2.3.3.DoenaRenalCrnica DRCdefinidacomoapersistnciade3oumaismesesdeanormalidades

estruturaise/oufuncionaisdorim[53].DRCestassociadacomumriscoaumentadodedoenacardaca
isqumica,acidentevascularcerebral,doenavascularperifrica,anemia,doenassea,doenarenalemfase
terminal,eamortalidade.Mecanismos(paraalmdasrelacionadascomparatormnioouclcio),peloquala
vitaminaDpodeestarassociadaaDRCestoresumidosnaFigura2.AinsuficinciadevitaminaDse
correlacionacomoriscodemortalidadeentreospacientescomDRCeprovasfoirevistoemoutrolugar[54,55].
Porexemplo,umarecentemetaanlisede20estudosobservacionaismostraramtratamentocomvitaminaDpara
serassociadocomdiminuiodoriscodetodasascausasemortalidadecardiovascularempacientescomDRCno
necessitandodediliseepacientescomdoenarenalterminal(DRT)dialtica[55].Estametaanlisetambm
destacouanecessidadedeensaiosclnicosrandomizadosbemdesenhadosparaavaliarformalmenteosbenefcios
desobrevivnciadevitaminaD.
Figura2
MecanismoshipotticosprincipaisdeaodavitaminaDnadoenarenal
crnica.Mecanismosrelacionadoscomparatormnioeclcionoso
exibidos.VSMC=clulasdemsculolisovascularRAAS=renina
angiotensinaaldosteronasistemaNFB=nuclear...
UmdosmecanismosqueassociamavitaminaDcomDRCenvolveanuclearfactorB(NFB)via.NFB
umafamliadefactoresdetranscrioquefuncionacomoumreguladordemestredarespostaimune[56].Ela
regulaumagrandevariedadedegenesenvolvidosnainflamao,proliferaoefibrogneseeconhecidaporter
umpapelimportantenadoenadorim[57].Ainibiodirectade1,25(OH)2Ddo(NFB)viatemsido
relatada.AmbosRASeNFBpromoveraproduodefatoresprinflamatrioseprfibricos,aumentaro
estresseoxidativoepodocytesdanos.
2.4.Evidnciasdeestudosobservacionais
Guessusetai.Anteriormente,revisamosaevidnciadospapisdevitaminaDemhipertenso,doenacardaca
coronarianaeacidentevascularcerebral[34].Foradequatroestudosprospectivosobservacionaisidentificados,
doistmrelatadoumaassociaoinversaentre25(OH)Dehipertensorisco,umnoencontraramtalassociao,
eumencontrouumaassociaonemcomhipertensonemcomalteraesnapressoarterial.Nveismaisbaixos
devitaminaDforamencontradosparaserassociadaaumaumentodoriscodeenfartedomiocrdionumestudo
prospectivodehomenscomidadesentre4075anos[58].Nveismaisaltosde1,25(OH)Dforamassociados
comumadiminuiodoriscodeacidentevascularcerebralentreosparticipantesemumestudodecoorterealizado
naFinlndia[59].
2.5.ImpactoEconmicodecorrigirdeficinciadevitaminaD
Finalmente,umpotencialenormebenefcioeconmicoresultantedacorreo(anveldapopulao)dedeficincia
devitaminaDmuitasvezesapresentada.PartindodoprincpiodequeadeficinciadevitaminaDest
causalmenteassociadaacomplicaesextraesquelticas,temsidosugeridoqueumaumentonosnveisdosorode
25(OH)Ddetodososeuropeusa40nmol/L(alcanadaporumadosediriade20003000IUdevitaminaD)
reduziriaoscustosdecuidadosdesadeporat17%,oquerepresentaumareduode187.000milhesdeeuros/
ano[20,60].Assim,umanicainterveno,simplespoderiaterumgrandeimpactosobreaeconomiados
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cuidadosdesade.Noentanto,essacrenadependentedeumarelaocausaldevitaminaDcomcomplicaes
extraesquelticasqueestlongedeseraceitocomodescritoabaixo.

3.Hiptese2:AvitaminaDnocausalmenteassociadaa
complicaesextraesquelticas

Vamospara:

AcrenadequeavitaminaDnocausalmenteassociadaacomplicaesextraesquelticasbaseiase
principalmentenaausnciadeevidnciasrobustasdestaassociaodeensaiosclnicosrandomizados(ECR),sobre
osefeitospotencialmentedesfavorveisdesuplementaodevitaminaDesobreosprecedentesdeoutrasvitaminas
eantioxidanteensaios.
3.1.Ensaiosclnicosrandomizados
Atdata,amaioriadasassociaesdevitaminaDcomcomplicaesextraesquelticasrelatadosporestudosno
experimentaisnoforamreplicadosemensaiosclnicosrandomizados.Porexemplo,osresultadosdeestudos
transversaiseprospectivosobservacionaissobreaassociaoinversadaingestodevitaminaDou25(OH)Dcom
pressoarterialnoforamconfirmadosemensaiosclnicosrandomizados[34].Apenasumemcadatrsensaios
clnicosrandomizadosidentificadosencontraramumadiminuiodapressoarterialnobraointerveno,masa
suplementaodiriaincluatantoavitaminaD3eclcio(novitaminaDnica)[61].Doisensaiosclnicos
randomizados,destinadaessencialmenteadeterminaroefeitodasuplementaodevitaminaDsobreoriscode
fraturarelataramefeitosconflitantesdestavitaminanadoenacardacacoronria[62,63],enenhumRCTavaliou
oefeitodasuplementaodevitaminaDnadoenacoronriacomoumresultadoprimrio.Trivedietal.no
encontraramnenhumefeitodasuplementaodevitaminaDemcurso[62].
ParaavaliarapresenadeviesesnasassociaesdevitaminaDcomdiversosresultadosesquelticase
extraesquelticas,Theodoratouetal.Efetuamosumarevisodeprovasobtidasapartirderevisessistemticase
metaanlisesobservacionaiseensaiosclnicosrandomizados(ouseja,umarevisoguardachuva)[64].Maisde
260revisessistemticasoumetaanlisesqueinclurammaisde130resultadosforamexaminados.Estegrupotem
relatadofaltadeprovasaltamenteconvincentedeumaligaoclaradevitaminaDcomqualquerresultado.Mesmo
paraascomplicaessseas,osautoresconcluramqueRCTsqueexaminaramavitaminaDsomente(sem
suplementaodeclcio)noconseguiramdemonstrarefeitosprotectoresdasuplementaodevitaminaDem
fraturasoudesce.Almdisso,umsequencialmetaanlisede2014julgamento(ouseja,aanlisequemodeloua
precisomudananasestimativasdeefeitoscomoensaiossorelatadoseosefeitosprovveisderesultadosde
ensaiosfuturossobreocorpoexistentededados)mostrouqueosefeitosdasuplementaodevitaminaDsobreas
complicaesextraesquelticasestoabaixodolimitedefutilidadede15%[65,66].Assim,estudosfuturosno
sosusceptveisdealteraraconclusodenenhumaassociaocausal.
Umareviso2009narrativaestimouqueoaumentodosoromnimodurantetodooanode25(OH)Dpara100
150nmol/L(40a60ng/mL)impediriacercade58.000novoscasosdecncerdemamae49.000novoscasosde
coloretalcnceracadaanoemosEUAeCanad[67].Noentanto,omaisrecente(2011)metaanliseconcluiu
que,devidoaospotenciaisdadosdeconfusoinerentesaestudosobservacionaiseosdadoslimitadosobtidosa
partirdeensaiosclnicosrandomizados,aevidnciaactualmenteinsuficienteparatirarconclusessobreaeficcia
dasuplementaodevitaminaDparaaprevenodocancro[68].Arevisode2014onveldevitaminaDe
CVDpeloReinoUnidoNutritionSocietyconcluiuqueosdadosquesustentamumarelaocausalentreosnveis
devitaminaDeDCVsomisturadoseambgua[69].Conclusessemelhantesforampublicadosdeforma
independenteem2011pelacomissonorteamericanaDRI[16],pelaTaskForceEndocrine[70]e,mais
recentemente,poroutros[65,7174].Emtermosdesadeendcrinoedoenas,asevidnciasdisponveisno
mostramqueasuplementaodevitaminaDdiminuiconsistentementeoriscodediabetestipoII,doenade
Addison,oudoenaautoimunedatiride[75].
Emumametaanlisedeestudosobservacionais(2014N=73)eensaiosclnicosrandomizados(N=22)de
vitaminaDemortalidadecausadasporcomplicaesextraesquelticas,Chowdhuryetal.encontraramevidncias
deque25(OH)Dinversamenteassociadocomoriscodemortedevidoacomplicaesextraesquelticas,mas
nofoiencontradanenhumaevidnciadetalrelaoemECR[76].Aanliseestratificadatemsugeridoquea
suplementaocomvitaminaD3enoD2reduztodasascausasdemortalidade[76],masamaioriadosestudos
includosnaanliseestratificadarelatouumaaltapontuaoparaoriscodevis.

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Nogeral,asconclusesdasmetaanliseserelatriosestoemcontrastecomoutroscomentriosrecentes,que
concluramqueasuplementaoadequadadevitaminaDumfatorprofilticoimportanteparaaimunidade,auto
imunidade,doenascardiovasculares,cancro,fertilidade,gravidez,demnciaemortalidade[77].Porconseguinte,
amaioriadoscientistastmreconhecidoqueaprevalnciadadeficinciadevitaminaDelevada(embora,como
discutidoacima,adefiniodevitaminaDnouniversalnormalidade)Noentanto,combasenafaltadeprovas
robustas,algunstmquestionadoseumproblemadesade[78].
3.2.EfeitosdesfavorveisdevitaminaD
AvitaminaDpodeterefeitosdesfavorveis.Porexemplo,podepotencialmentecontribuirparaarigidezarteriale
hipertenso.Richartetai.[79]propuserammecanismosdarenalversusaactivaoextrarenaldevitaminaDem
relaoaterosclerose,endurecimentoarterialehipertenso.Osmacrfagosemlesesaterosclerticaspode
localmenteactivar25(OH)Dparaformarocalcitriol,quepoderiaactuarcomoumasubstnciavasoactivae
prooxidativeemVSMC.Outrapreocupaoestrelacionadacomcasosgravesdehipercalcemiaobservadosem
crianascomCYP24A1mutaes[80].Preocupaesultrapassamacomplicaesextraesquelticasporquea
evidnciarecentetambmsugeriuquealtasdosesdevitaminaDpodeaumentarosriscosdefraturasequedas[81,
82].
3.3.Vitaminas,antioxidanteseTerapiadeReposioHormonalPrecedentes
Ceticismosobreocurativoe/oupotenciaispreditivosdevitaminaDparacomplicaesextraesquelticastambm
foiampliadapelainvestigaorelacionadacomavitaminaanterior,emqueaevidnciarelatadaemestudosde
observaonofoireplicadoemensaiosclnicosrandomizados[83].EACsdebetacaroteno,vitaminaAe
vitaminaEnoforamreplicadosresultadosdeestudosobservacionais[84].Piorainda,ensaiosclnicos
randomizadostmrelatadoquealgunsantioxidantesevitaminascomsupostosefeitosfavorveis(combaseem
estudosobservacionais)nofatodeterefeitosdesfavorveis(combaseemensaiosclnicosrandomizados).Em
2008,oestudoSELECTdevitaminaEeselnionaprevenodocncerfoiinterrompidoprematuramenteporque
ogrupodeintervenofoimais(emboranoestatisticamentesignificativa)propensosadesenvolvercncerde
prstata[85].Isto,naturalmente,ecoaaexperinciaeasliesaprendidascomaIniciativadeSadeestudoda
Mulher(WHI)naterapiadereposiohormonal(TRH)[86].Estejulgamentofoiinterrompidoprematuramente
quandoumaumentonocncerdemamainvasivoalcanadosignificnciaestatstica.Esteensaiotambm
encontraramaumentosemataquescardacosederramesnogrupodeinterveno.Estasconclusescontrastam
drasticamentecomasconclusesdeestudosepidemiolgicosanteriores,queindicaramafaltadeumaligao
convincenteentrecncerdemamaeHRTerelataramqueHRTreduzeventoscardiovasculares[87].

4.Questesfavorecerumahiptesesobreooutro

Vamospara:

4.1.Causalidade
UmpontoimportantenodebatesobreoimpactorealdadeficinciadevitaminaDemcomplicaes
extraesquelticasse25(OH)Dpertenceaocaminhocausal.Emoutraspalavras,fazum25(OH)Ddoenabaixo
causaousimplesmenteumefeitosecundrioquerdaexposio(porexemplo,ocomportamentosedentrioou
obesidade)oudoenas(porexemplo,cancrooudoenaautoimune)?EnquantoumRCT(ouseja,oparadigma
supremoparaainvestigaoepidemiolgica[88])omelhordesenhodeestudoparadeterminaracausalidade,
fatoresderisco,taiscomo25nveisbaixos(OH)D,nopodeseravaliadocomestetipodejulgamentoporrazes
ticasbvias.Estudosobservacionais,quesopropensasaresultadosesprios,soentoconduzidos.Estaedio
dodesenhodoestudotocentralquealgunsepidemiologistasclassificaramocampoemdescritivosproblemas
(ouseja,umparmetrodeocorrnciaestrelacionadacomumdeterminantesemumainterpretaocausalda
relao)ecausaisproblemas[88].Ainterpretaocausaldarelaodeumparmetrodedesfecho(diabetestipo
II)aumdeterminante(25(OH)D)podeserdada,desdequearelaocondicionadatodooconjuntode
potenciaisfatoresdeconfuso(conhecidosedesconhecidos).Estacondicionalidadeexigidamelhorperseguido
porrandomizao[88]e,portanto,ousodeensaiosclnicosrandomizados.
4.2.Causationconfusoereverso
Confundimentoacontecequandooefeitode,pelomenos,umfatorestranho(porexemplo,ndicedemassa
corporal,IMC)misturadacomoefeitodeumaexposiodeinteresse(25(OH)D),distorcendoassima
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estimativadoltimo[89].ComrelaovitaminaD,alistadepossveisfatoresdeconfusoconhecidosmuito
grandeeincluiosseguintesprincipais.(1)Idade:aproduodevitaminaDatravsdapelediminuicomaidade[2
].(2)IMC:asrazesparaarelaoinversaentreoIMCenvelD25(OH)nosocompletamentecompreendidos,
masagorduranapeleparecediminuiraeficciadasntesedavitaminaD,quepodesersequestrodevidoa7
desidrocolesterol.Denota,estarelaoinversatambmpodeserconfundidaporumadiminuionaexposioao
sol(porexemplo,umadiminuiodaactividadefsicaaoarlivreoucomorbidades).(3)Latitudeeasestaes:
teoricamente,pessoasquevivememregiesmaisprximasdoequadordeveapresentarsecomnveismais
elevadosdesntesedevitaminaDdoqueaquelesqueresidememregiesdistantesdoequador.Naprtica,no
entanto,porquemaisde90%devitaminaDresultadaluzsolar(naausnciadesuplementao),osnveisde
vitaminapresentetambmdependerdecomportamentosculturais(roupaaoarlivre,otempogasto,eoshbitosde
banhodesol).Nogeral,osrelatriossobreoefeitodalatitudeemnveissricosde25(OH)Dtmsido
inconsistentes[9092].Umacorrelaopositivaentre25(OH)DelatitudefoiencontradoemA(25pases
europeus)anliseconjunta,enquantoqueamaiortaxadedeficinciadevitaminaD25(OH)temsidoobservada
emparticipantes(Scottishmaiorlatitude)numacruzadaBritnicaestudodecorte[91].Noentanto,aanlise
metaregressionrecentenoencontrouumainflunciadalatitudeem25denvel(OH)D[92].(4)Apigmentao
dapele:asembalagensetamanhosdemelanossomasnosqueratincitosinfluenciaraescuridodapele.Pigmentos
escurosnapelereduzirasuacapacidadedesintetizaravitaminaDdaluzsolaremat95%[22].Estefato
provavelmenteexplicaporqueosafroamericanostmmenorde25(OH)Ddoqueosbrancosnohispnicosem
osEUA[22].Apigmentaodapelemaisescuraemindivduosqueresidemnosuldacomparaocomospases
donortedaEuropapodeestarsubjacenteamaiorprevalnciade25dedeficinciadevitaminaD(OH)naEuropa
doSul[93].(5)Dieta:dietascontmtipicamenteapenaspequenasquantidadesdevitaminaD(vitaminaD3e
vitaminaD2).OpeixeaprincipalfontealimentardevitaminaDemsereshumanos.Trsonasdesalmocozido
e3,5onasdecavalacozidafornecem90%e86%,respectivamente,daingestodiriarecomendadadevitaminaD
(400600unidadesinternacionais/dia),enquantoque3,5onasdecarnecozidaforneceapenas4%do
recomendadoingesto.(6)protectorsolarOccasional:usodefiltrosolarporcrianaseadultosjovensno
provvelqueadeficinciadevitaminaD,masousocrnicodefiltrosolarporidosostemsidomostradopara
diminuira25(OH)DecausardeficinciadevitaminaD.(7)Altitude,poluiodoar,oznio,horadodia,e
coberturadenuvens:emaltitudesmaiselevadas,aradiaoUVBmaisforteporqueasconcentraesdeaerossis
epartculassomenores.ApoluiodoardiminuiaradiaodavitaminaDbenefcio.Ozono,horadodia,eda
nuvemcapatambminfluenciarradiaodavitaminaDbenefcioe,portanto,afotossntesedevitaminaD.Outros
fatorespotenciaisincluem(ouseja,alteraes,hereditriasemodificveisnaexpressodegenesquenoafectam
assequnciasdeADN)genticoseambientaisvariaesquetmsidoimplicadosemassociaocomavitaminaD
quepodemcontribuirparaavariabilidadeinterindividualdosimpactosdasuadeficinciae/ousuplementao[29
,94].Desconsiderandoseosfatoresdeconfusopotenciaisdesconhecidos,totalmenteresponsvelportodosesses
potenciaisfatoresdeconfusoconhecidospraticamenteimpossvel(confusoresidual)amenosquea
randomizaousada.
TEMPORALIDADEemcritrioscausaisreferesenecessidadedequeacausaprecedeoefeitonotempo
(sequnciacausal)[89].Assim,causalidadereversarefereseaumasituaoemqueumresultadoprecedeefaz
comqueumaexposioemvezdeocontrrio[95].Autieretai.Efetuamosumarevisosistemticadestatusda
vitaminaDeproblemasdesadeeconcluramqueasdiscrepnciasentreosestudosobservacionaisede
intervenoindicamqueabaixade25(OH)Dummarcador,noumacausa,deproblemasdesade[96].Estes
autorespropuseramquenomeadamenteavastagamadedesordensassociadascombaixosnveisde25(OH)D
explicadopelofactodequeosprocessosinflamatriosenvolvidosnaocorrnciadadoenaecursoclnicoreduzir
de25(OH)D.Outrosgrupostmenfatizadoque25(OH)DumbiomarcadorconfiveldoestadodevitaminaD
apsuminsultoinflamatriaaguda[97].
Emboraaanlisedesubgrupodeumarecentemetaanlisedeestudosobservacionaistmsugeridoquea
associaoinversade25(OH)Dcomamortalidademaisforteempopulaescombaixaprevalnciade
suplementaodevitaminaDou25(OH)Dnveisbaixos[76],esteachadopodeaindaseratribudaainverter
causalidade,comdoenassubjacentesmaisgravesaserassociadacomnveismaisbaixosde25(OH)D.
4.3.Arandomizaomendeliana
Arandomizaoemestudosdeobservaonopossvel,masexisteumaalternativa,quedenominado
randomizaomendeliana(MR).MRestsendocadavezmaisutilizadosparasuperaraconfusoecausalidade
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reversaparaexplorarosefeitoscausaisdeumaexposiosobreumadoenaemestudosnoexperimentais.O
conceitodeMRreferesedistribuioaleatriadosalelosnomomentodaformaodosgametas.Poranalogia
comofatodequeaatribuioaleatriadeumtratamentoemumRCTtornaconfusoimprovvel,umavariante
genticadeinteressenodeveserassociadaafatoresdeconfusoconhecidosedesconhecidos[98,99].Exames
deRMforamrealizadosparainferircausalidadeparaavitaminaDeascomplicaesextraesquelticas,taiscomo
pressoarterialelevadaediabetestipoII.Variantesgenticasquealteramespecificamente25(OH)Dnveis,que
geralmentesoidentificadasemestudosdeassociaodogenoma(GWAS),sogeralmenteutilizados.Por
exemplo,Kunutsoretai.terusado4variantes(noDHCR7,CYP2R1,CG,eCYP24A1genes)comovariveis
instrumentaisemumapequenaamostra(desconhecidoN),nodemonstrarumpapelcausalda25(OH)Dna
etiologiadahipertensoarterial[100].Vimaleswaranetai.usaramosmesmos4variantes,masconsideraram
pontuaesallicaseutilizadoumagrandeamostra(N=146581),relatandoquecadaaumentode10%em
geneticamenteinstrumentado25(OH)concentraodeDestassociadocomum8%dediminuioprobabilidades
dehipertenso[101].Usandoasmesmasvariantescomomencionadoacima,masnoconsiderandopontuaes
allicas,Yeetai.tmtambmestimouasassociaescausaisunconfoundedde25(OH)concentraoDcomos
riscosdediabetestipoIIeoutrostraosdeglicemiautilizandoumaabordagemMR[102],relatandoestimativas
MRderivadosinsignificantesparaadiabetestipoIIetraosdeglicemiaesugerindoqueoassociaoentre25
(OH)Deadiabetestipo2nocausal.
Denota,nosocomumentereconhecidocondiesnecessriasparaMRparafornecerumainfernciacausalem
epidemiologiaobservacional[98,99].Umacondioqueosinstrumentosgenticos(porexemplo,DHCR7
variantes)afectaroresultado(porexemplo,complicaoextraesqueltico)porquaisqueroutrosmeiosqueno
atravsdaexposio(25(OH)D),quenoocasonoquedizrespeitosdoenashumanascomplexascomuns.
Almdisso,nosepodeexcluirqueumaverdadeiravariantedecausalidadepodemestaremdesequilbriode
ligaocomosinstrumentosgenticos(variantesgenticas)utilizados.Osresultadosobtidosusandoaabordagem
MRdeve,portanto,serinterpretadoscomcautela.
4.4.Errodemedioeclassificaoincorreta
4.4.1.de25(OH)DumbombiomarcadordavitaminaAingestoe/oufunoD? 1,25(OH)2D,a

formaactivadavitaminaD,masporcausade25(OH)Dpossuiumameiavidamuitomaislongacirculao,
circulaemconcentraesmaiselevadas,emenosinfluenciadaporoutrashormonas,taiscomoaPTH,usado
paradeterminarostatusdavitaminaD.Devidosualongasemividaemcirculao,25(OH)Dreflecte
fornecimentovitaminaDeutilizaoduranteumperododetempo.Circulantes25(OH)Dtambmummelhor
marcadordeexposioavitaminaDdoqueasestimativasindiretasdeexposiodevitaminaDcombase
unicamentenadieta,quenolevamemconsideraofontesdeluzsolar[103].
Noentanto,talcomodiscutidonoutrolocal[104],desorode25(OH)concentraodeDinfluenciadapor
vriosfactores,taiscomoaquantidadedevitaminaDemitidoparaofgado,aquantidadede25(OH)Dproduzida
pelofgado,eametadevidade25(OH)Dnosoro.Estesfactoresestoseinfluenciadoporvriosdeterminantes
(exposioluzsolar,absorointestinal,gorduracorporal,actividadede25hidroxilase,produoVDBPno
fgado,etc.)[104].Prenticeetal.salientaramqueporquenveissricosde25(OH)Dtempoucainteraocom
VDR,podeserumbombiomarcadordaingesto,masnodafuno[104].Portanto,outrosbiomarcadoresda
funodavitaminaDtmsidopropostos(porexemplo,a1,25(OH)2D/25(OH)Digual,1,25(OH)/24,25
(OH)2Drcio2D,e>3525(OH)Dmetabolitosadicionaisformadaspelocorpo).Noentanto,avaliaresses
biomarcadoresemgrandesestudosepidemiolgicosdifcil.Almdisso,medidasseriadasnosmesmosindivduos
soideais,masraramentevivel.Portanto,nodeexcluirque25(OH)D,quandoutilizadocomoum
biomarcadordecomplicaesextraesquelticas,forneceassociaesenviesadossemelhantesamuitosoutros
biomarcadores,talcomodemonstradonumaavaliaosistemticarecentede56metaanlisesdebiomarcadores
cardiovascularesemergentes(porexemplo,AprotenaCreactivaehomocistena)[105].
Mesmosensconcordamosque25(OH)Dsuficientementeligadasa1,25(OH)Dativaeomelhormarcador
destatusdavitaminaDsemelhanteaodaconclusodeumametaanliserealizadaporTzoulakietal.[105],
importantenotarqueosresultadosvariammuitodependendodoensaioutilizado[106,107].Cromatografia
lquidaacopladaespectrometriademassastandem(LCMS/MS)continuaaseratcnicapadroparamedira25
(OH)D[106,108].
4.5.AdeficinciaemrelaosuplementaoeVidaCursoPerspectiva
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DiferentesfatoresquepoderiamexplicarafaltadereplicaonospoucosRCTsdosresultadosrelatadosporvrios
estudosobservacionaistmsidodiscutidas.Porexemplo,temsidosugeridoqueoimpactodadeficinciade
vitaminaD(talcomodeterminadoemestudosdeobservao)noomesmoqueoefeitodasuplementaode
vitaminaD(talcomodeterminadoemensaiosclnicosrandomizados),particularmenteemparticipantescomos
nveisdevitaminaDsuficientes[109].Outrosgrupostmsugeridoquearelaode25(OH)Dcomoriscode
complicaesextraesquelticaspoderiaserobservvelapenasembaixosnveisde25(OH)D[26,109].Davis
tambmsugeriuqueoriscoassociadoaobaixostatusdavitaminaDpodeserconferidamaiscedonavidaeque
estudoscirculantesde25(OH)Demadultosnoabordamoperododetempomaisrelevantesdeexposio[26].
AvitaminaDpodedesempenharumpapelcentraldurantetodaavida,nosnahomeostasedoclcioeo
metabolismoesqueltico,mastambmnodesenvolvimentodeinfecoedoenaautoimuneeprogresso[104].
ComentriosforampublicadossobrevitaminaDeosresultadosfuncionais,especificamenteemlactentesecrianas
jovens[110],adolescentes[111],eidosos[112].

5.PorqueOsresultadosdeensaiosclnicosrandomizadosemcurso
seroNodeveconciliarasduasescolasdepensamento

Vamospara:

Cincoensaiosclnicosrandomizados(osCAPS,vital,NoSade,encontrareensaiosVidaveja[20]paramais
detalhes)estoemandamentoem9pases(Figura3)paradeterminarosimpactosdasuplementaodevitamina
Dsobreascomplicaesextraesquelticas.Amaioriasobemfinanciadosesuficientementepoderparadetectar
umimpactosignificativo,seexistiralgum.Maisde42.000participantesseroincludascomumpotencialde
208,116pessoasano,eUS$22milhesforaminvestidosapenasparaojulgamentoVITAL[113].Noentanto,
vriosespecialistasjapontaramlimitaesfataisquepossaminvalidarosresultados(negativosounulos)destes
estudos[69,114117].Estaslimitaesincluemoseguinte:(i)asdosesdesuplementaodevitaminaDso
demasiadobaixos,easdosesmaiselevadasdevemsertestados(ii)ocontrasteem25(OH)Ddeadmissoentreos
doisbraosdadainsuficientequecontrolamgruposestoaproduzir25(OH)D,mesmonaausnciade
interveno(iii)ade5anosdeacompanhamento(quealgunsespecialistastmatribudoabasearsemaisnociclo
definanciamentodaconcessodoquenociclodavitaminaD)muitocurta(iv)aconcentraoptimade
vitaminaDpodenoseramesmaparatodasascomplicaesextraesquelticasconsideradas(v)osparticipantes
estoincludosindependentementedasua(OH)Dnvel25nalinhadebase,eamaioriadosparticipantesjtm
umnvelptimoD25(OH)antesdoiniciodainterveno.OsefeitosdavitaminaDprovavelmentedependerda
situaodalinhadebasedevitaminaDe(vi)osensaiosfuturosnososusceptveisdealteraragrupada(null)
estimajrelatadopormetaanlises.
Figura3
Pasesondegrandesensaiosclnicoscontroladosestoactualmenteemcurso
paradeterminaroimpactodasuplementaodevitaminaDsobreas
complicaesextraesquelticas.CAPS,EUAVITAL,EUADoSade,
ustria,Alemanha,Finlndia,Frana,Portugal,SuaENCONTRAR,...
Nsgostaramosdeacrescentaraestaslimitaesoriscopotencialde"reversomdica",queumfenmeno
descritoporPrasadetal.envolvendoaidentificaodefalhascomprovasefaltadevontadedeconsiderarqueuma
intervenopodeserineficaz[118].Acreditamosqueareversomdicaaindamaisprovveldeacontecerseos
julgamentosemcursorelatamefeitosnulos(emvezdeefeitosnegativos,comonoensaioWHI).

6.ResumoeComentriosfinais

Vamospara:

Estedebateemgrandepartealimentadapeladivergnciaclssicaentreosresultadosobservacionaise
experimentais[119].Estudosobservacionaissopropensosareverternexodecausalidadeedeconfuso.As
associaesentreosnveisdevitaminaDeascomplicaesextraesquelticasemestudosobservacionaispoderia
simplesmenteindicamqueavitaminaDumindicador"simples"doestadodesadeequeemcomparaocom
indivduossaudveisassuntosmaisdoentespodemterumnveldevitaminaDinferioroustatus.Adiversidadedos
sistemasbiolgicoscomosquaisadeficinciadevitaminaDtemsidoassociada(cardiovasculares,diabetes,
depresso,doenasneurodegenerativas,cncer,etc.)poderiaaindasugeremqueestavitaminaummarcadordo
estadodesade,emvezdeumpreditorderesultadosdesade.Noentanto,aampladistribuiodeVDRemseres
humanoseainflunciadavitaminaDemmaisdoque3%dogenomahumanopoderiaexplicarassuasgrandes
efeitossobreasade.
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RCTsavaliandoaeficciadasuplementaodevitaminaDnareduodecomplicaesextraesquelticasestoem
andamento.Ensaiosaindaestorecrutandoparticipantes,eosprimeirosresultadosnoestarodisponveisantesdo
ano2017.Osimpactosdosensaiosclnicosrandomizadosemcursosobreaprticaclnicaso,naturalmente,difcil
deprever,masexistempelomenostrscenriosdaseguinteforma:resultadosfavorveisesignificativasso
relatadospelasECAs(cenrioa)nohresultadosfavorveisousignificativassorelatados(cenrioB)ou
resultadosdesfavorveissorelatados(cenrioC).Todasestassituaespodemounopodemserseguidaspor
alteraesapropriadasnaprticaclnica.Dependendodasituao,aprticacomumdalinhadebase,ea
capacidadedealteraonaprticacomum,autilizaodevitaminaDcomoumbiomarcadorpodeserumsucesso
oufalha,comopropostoporIoannidis[120].Senoforumsucesso,avitaminaDpodeeventualmentesetornar
umbiomarcadordoseguinte:(i)"falhadetipoB"ocorre"quandoumbiomarcadormostraumagrandepromessa
emumoumaisestudosiniciais,masasreivindicaessoencontradosmaistardeparaestarerradoouexageradas,
eobiomarcadoreventualmentenuncafoiimplementadonaprticaclnica"(ocenrioa,naprtica,emquea
vitaminaDdosagemnojcomum)(ii)"falhadetipoD"ocorre"quandoumbiomarcadormostrapoucaou
nenhumapromessa,mas,noentanto,comentusiasmopromovidoparausoclnicooupopulaogeneralizada"
(cenrioC,naprtica,emqueavitaminaDdosagemjcomum)e(iii)"dotipoAfalha"ocorre"quandoum
biomarcadormuitousadoquejfoiimplementadanaprticaclnicamostraseemgrandeparteintil,oumesmo
prejudiciale,portanto,precisaserabandonada"(cenrioC,naprtica,emqualavitaminaDdosagemjcomum,
masaprticacomumpodeseralterado).
Determinando25doses(OH)D,naausnciadeevidnciarobustaparecejserumaprticacomumemosEUA,
ondeasvendasdesuplementosdevitaminaDaumentaramdeUS$50milhesem2005paraUS$600milhes
em2011[121]eondecomentaristasjadvogammdicosparapararmediesonerosasde25(OH)Dem
pacientesassintomticosforadascondiesesquelticasrelacionadascomo[83,122,123].
Finalmente,emboraanossaanliseincidiusobrecomplicaesextraesquelticasediscutiramosdesafios
relacionados,estedebatepodenoserlimitadascomplicaesextraesquelticaspormuitotempo,maspodeem
breveincluemcomplicaessseas.Defato,evidnciasrecentessugeremqueavitaminaDpodenoserto
essencialcomosepensavaanteriormenteparamanterasadesseaeprevenodequedas[6466,124].
VitaminaD(vitaminasolar)provvelquesemantenhaumtpicoqueimandonosprximosanos.

Reconhecimento

Vamospara:

EstetrabalhofoiapoiadopelaSwissNationalScienceFoundation(FN33CM30124087eFN33CM30140331).

Conflitodeinteresses

Vamospara:

Oautordeclaraquenohconflitodeinteressesreferenteapublicaodesteartigo.

Referncias

Vamospara:

1.HolickM.VitaminaD:BiologiaMolecular,FisiologiaeAplicaesClnicas:NutrioeSade.HumanaPress
1999.Evoluo,funesbiolgicas,esubsdiosalimentaresrecomendadadevitaminaDpp.116.(Nutrioe
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2.HolickMFAwardMcCollumLecture,1994:.VitaminahorizontesDnovaparaosculo21doAmerican
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