MECANISMOS DE CAMBIO GENTICO

Traducido a partir de:

http://www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/bmsi/bmsi-lectures.html

1. Mutacin
Una mutacin es una alteracin en la secuencia de ADN. Puede implicar desde un
pequeo evento como la alteracin de un solo par de bases nucleotdicas hasta la
ganancia o prdida de cromosomas enteros. Puede ser causada por daos producidos
por qumicos, por radiacin o por errores durante la replicacin y la reparacin del
ADN.
Una consecuencia de las mutaciones puede ser una enfermdedad gentica, sin
embargo, aunque en el corto plazo puede aparecer como una algo perjudicial, a largo
plazo las mutaciones son esenciales para nuestra existencia. Sin mutacin no habra
cambio y sin cambio la vida no podra evolucionar.
Mutaciones Somticas o Germinales?
Al considerar las consecuencias genticas de una mutacin, lo primero a tener en
cuenta es donde ocurre la mutacin. La mayora de nuestras clulas son somaticas y
en consecuencia la mayor parte de las mutaciones ocurren en este tipo de clulas. Una
nueva mutacin slo tiene consecuencias genticas para la siguiente generacin si
ocurre en una clula de la lnea germinal, existiendo una posibilidad de ser heredada.
Esto no implica que las mutaciones somticas no sean importantes. El cncer ocurre
como una consecuenia directa de la mutacin somtica y el envejecimiento tambin
puede ser causado al menos en parte por la acumulacin en el tiempo de mutaciones
somticas.
Diferentes tipos de mutacin ocurren con diferentes frecuencias
Tipo de Mutacin

Mecanismo

Frecuencia por
divisin celular

Mutacin Puntual

1. Errores en la Replicacin del

ADN
2. Dao en el ADN por
Qumicos Mutagnicos o por
Radiacin y Reparacin
Incorrecta del ADN

~10-10/par de
bases
~10-5/gen
~0.5/clula

Deleciones o Inserciones
submicroscpicas

1. Recombinacin Desigual
2. Incorrecta Alineacin
Durante Replicacin del ADN
3. Insercin de Elementos
Mviles
4. Dao en el ADN por
Qumicos Mutagnicos o por
Radiacin y Reparacin
Incorrecta del ADN

Incluidas en las
anteriores

1. Recombinacin Desigua
Deleciones, Translocaciones l2. Dao en el ADN por
o Inversiones Visibles al
Qumicos Mutagnicos o por
Microscopio
Radiacin y Reparacin
Incorrecta del ADN
Prdida de un Cromosoma
Completo

6 x 10-4

Segregacin Incorrecta durante

1 en 100
la Mitosis

La mayora de las grandes mutaciones imponen una desventaja en la tasa de

crecimiento o de sobrevida de la clula en la cual ocurren y en la descendencia de esa
clula, la cual en consecuencia no contribuir significativamente al cuerpo. La
excepcin obvia es, nuevamente, el cncer.
Mosaicismo
Si una mutacin como una prdida cromosmica occurre tempranamente durante el
desarrollo, los descendientes de la clula pueden representar una fraccin significativa
del individuo, el cual al estar compuesto de clulas de ms de un genotipo es un
mosaico gentico.
La Mayora de las Mutaciones son Recesivas
Por qu ocurre esto? Porque la mayor parte de los genes codifica para enzimas. Si un
gen es inactivado la reduccin en el nivel de actividad de la enzima puede no ser
superior al 50% ya que el nivel de transcripcin del gen remanente puede aumentarse
por regulacin en respuesta a cualquier aumento en a concentracin del sustrato.
Asimismo, la protena en si misma puede estar sujeta a regulacin (por fosforilacin,
por ejemplo) de tal forma que su actividad pueda ser aumentada para compensar
cualquier falta en el nmero de molculas. En cualquier caso, a menos que la enzima
controle la velocidad del paso limitante en la ruta bioqumica, una reduccin en la
cantidad de producto puede no imortar.

En el caso de la Fenilcetonuria, es necesario reducir el nivel de la enzima a menos del

5% para que algn efecto sea aparente en el fenotipo. Esta enfermedad es causada
por mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenialanina hidroxilasase, la cual
convierte el aminocido fenilalanina a tirosina. Si un individuo es homocigota para
alelos que eliminen completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina
no podr ser metabolizada y aumentar sus niveles en sangre hasta un punto en el
cual comienza a ser daina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar esta
condicin en los recin nacidos mediante el anlisis de una pequea gota de sangre
(Test Guthrie). Este estudio ha revelado que existen pocas personas con una condicin
conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles
moderadamente altos fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina hidroxilasa
constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar de esto, son aparentemente
perfectamente saludables y no sufren de las anormailidades cerebrales causadas por la
falta total de la actividad enzimtica.
Qu hace Dominante a una Mutacin?
Haploinsuficiencia
En este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para realizar un
trabajo completo. Quizs la enzima producida sea la responsable de regular la
velocidad del paso limitante en una reaccin de una ruta metablica. La Telangiectasia
Hemorrgica Hereditaria (THH) es una displasia vascular autosmica dominante que
lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucosa y vsceras,
provocando ocasionalmente la muerte por sangrados incontrolados. Es causada por
una mutacin en el gen ENG, que codifica para la endoglina, protena receptora del
factor beta del transformacin del crecimiento (TGF-beta). Quizs el TGF-beta no sea
capz de ejercer un efecto suficiente en las clulas cuando slo est presente la mitad
de la cantidad normal del receptor.
Efecto Dominante Negativo
El producto del gene defectuoso interfiere con la accin del alelo normal. Esto ocurre
porque la protena debe formar un multmero para ser activa. Un componente
defectuoso insertado en el multmero puede destruir la actividad de todo el complejo.
Un ejemplo puede ser la Osteognesis imperfecta.
Ganancia de Funcin
Es imposible imaginar que por una mutacin un gen pueda ganar una nueva atividad,
pero quiz el sitio activo de una enzima pueda ser alterado de tal forma que desarrolle
especificidad por un nuevo sustrato. Si esto es as, cmo puede ocurrir la evolucin?
Ejemplos en gentica humana de of genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero
un ejemplo est dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B est
determinada por 7 cambios nucleotdicos que llevaron a cambios en 4 aminocidos.
Probablemente slo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad
entre las enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-Dgalactosiltransferasa. Tambin hay muchos ejemplos de la evolucin humana donde
muchos genes se han duplicado y en consecuencia han divergido en sus
especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeo grupo de 3 genes
relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un gen
relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea funcional. Las
relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos son inhibidores de
proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente diferentes debido a que

tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas y estn bajo una regulacin
diferente.
Dominancia a nivel organsmico pero Recesividad a nivel celular
Algunos de los mejores ejemplos de esto se ecuentran en el rea de la gentica del
cncer. Un ejemplo tpico sera el de un gen supresor de tumor como en
retinoblastoma.
2. Mutaciones puntuales
Cubren una variedad de mutaciones desde cambios genuinos en un par de bases hasta
pequeas deleciones e inserciones. Un cambio en un solo par de bases puede no tener
consecuencias genticas drsticas, pero por otro lado, puede causar un efecto
dominante letal. La primera alterantiva es por lejos ms probable. Por qu? Porque el
95% of ADN es no codificante y un cambio en una sola base que ocurra en este ADN es
improbable que tenga algn efecto. Adems, debido a que el cdigo gentico es
degenerado, las mutaciones que ocurran en la posicin de la tercera base en un codn
no tendrn consecuencias respecto a los aminocidos codificados.
La figura muestra
una pequea regin
de una secuencia
codificante con una
variedad de
mutaciones posibles.

Sustitucin de Aminocidos
Un cambio en un solo aminocido puede no ser importante si es conservativo y ocurre
fuera del sitio activo de la proteina. De lo contrario puede tener consecuencias severas.
La sustitucin de valina por cido glutamico en la posicin 6 de la cadena
polipptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en

homocigotas debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas

concentraciones de O2.
Las protenas del Colgeno constituyen una familia de molculas estructuralmente
relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos includidos la piel y
los huesos. La molcula madura del colgeno est compuesta d 3 cadenas
polipeptdicasunidas en una triple hlice. Las cadenas se asocian primero por su
extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este
plegado, las cadenas de colgeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminocidos:
glicine - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de
aminocidos). Una mutacin puntual que cambie un solo aminocido puede
distorsionar la asociacin de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la
formacin de la triple hlice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena
mutante puede evitar la formacin de la triple hlice, an cuando haya 2 monmeros
de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequea cantidad de colgeno
funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condicin
dominante letal osteognesis imperfecta.
Mutaciones con Corrimiento del Marco de Lectura (Frame Shift) y Mutaciones
sin Sentido.
Las mutaciones sin sentido corresponden a la insercin prematura de un codn stop en
la secuencia de un gen. Puede ser un cambio en un solo nucletido, como en la Figura
de arriba,donde el codn CAG que codifica glutamina (Q) ha mutado al codn stop
TAG. Alternativamente, la mutacin puede estar dada por la delecin o insercin de un
nmero de nucleotidos no divisible entre 3, lo cual corre el marco de lectura y que por
azar generar generalmente rpido un codn stop. En la Figura, se observa que el
mismo nucleotido C ha sido deletado en la ltima lnea provocando un corrimiento del
marco abierto de lectura y una rpida terminacin. El gen TSC1 de la esclerosis
tuberosa contiene un repetido directo de 4 nucletidos, AAAGAAAG. Se han identificado
4 mutaciones independientes en las que 1 repetido se ha perdido or delecin de AAAG,
lo que lleva a un corrimiento del marco del marco de lectura y a una prematura
terminacin de la cadena.
Delecin de Tripletes
Este tipo de mutaciones remueve exactamente un aminocido del polipptido (lo que
puede cambiar un aminocido en un sitio de mutacin). La mutacin ms comn en la
Fibrosis Qistica es la delta F508 que consiste en la delecin del aminocido nmero
508: una fenilalanina.
Sitios de Corte y Empalme (Splicing)
Mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin pueden surgir por mutaciones
que interfieren con el splicing del mRNA. El comienzo y final de cada intron en un gen
estn definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucletido muta en una de
las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionar ms, con las consecuencias
predecibles para el mRNA maduro y la protena codificada. Hay muchos ejemplos de
estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la
beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.

3. Deleciones e Inserciones
Pequeas (menores a 10kb)
Las deleciones o expansiones de un pequeo nmero de nucletidos ocurren de vez en
cuando. Algunas deleciones ocurren completamente al azar, pero muchas son causadas
por errores en la alineacin de repetidos cortos durante la sntesis del ADN (Replication
slippage).
El 25% del genoma humano est compuesto por ADN repetido. La mayor parte de l
est concentrado en los centrmeros y en las regiones heterocromticas, pero una
gran cantidad est en forma de ADN repetido disperso. Hay varios tipos de este ADN,
pero los 2 tipos principales lo constituyen las secuencias Alu y los elementos repetidos
L1. Estas secuencias son muy importantes desde el punto de vista evolutivo. Estos
elementos pueden transponerse va un intermediario de ARN, por lo que nuevas copias
pueden insertarse al azar en el genoma del husped. A veces, si la insercin ocurre en
un exn, o en una regin control, puede causar una mutacin. Inserciones recientes de
este tipo son eventos bastante raros, pero se ha descrito un ejemplo en el gen de la
neurofibromatosis tipo 1 (NF1) donde una secuencia Alu se ha insertado en el intrn 5.
Esto evita un splicing apropiado por lo que el exn 6 queda fuera del mRNA maduro,
originando un corrimiento del marco de lectura y a un codn stop prematuro. El
paciente era resultado de una nueva mutacin, ya que ninguno de sus padres portaba
el alelo mutante. La presencia de numerosos repetidos puede, sin embargo, tener
otros efectos. Si dos elementos Alu estn cercanos en el genoma, pueden alinearse en
forma incorrecta durante la meiosis y si ocurre un evento de recombinacin, la
consecuencia ser un gameto ya sea con menos o ms copias del elemento y de la
secuencia de ADN involucrada.
Algunos genes estn duplicados Ya se mencion el caso del cluster alfa-1-antitripsina.
Un ejemplo mucha ms conocido es el de los genes de las alfa globinas, que se

encuentran en un cluster en el cromosoma 16, en humanos. Hay 2 copias muy

estrechamente relacionadas del gen de la alfa globina en el adulto, alpha1 y alpha2,
que estn separadas por un gap de slo 3.7kb. Si se produce insuficiente alfa globina,
habr un exceso de beta globina en los eritrocitos y se formarn tetrmeros de
hemoglobina (beta)4 (conocida como Hb H) o, en el embrin, hemoglobina (gamma)4
(Hemoglobina Barts). Ninguna de estas hemoglobinas liberar oxgeno a los tejidos,
causado la devastadora enfermedad llamada alfa talasemia. Esta es una de las
enfermedades genticas ms comunes y su causa ms comn es la condicin de
homocigota para la delecin del gen de la alfa globina. Esta mutacin recurrente ocurre
por una mala alineacin de los 2 genes de la alpha globina durante profase meiotica,
seguida de un crossing over desigual.

Grandes pero Submicroscpicas (menores a 1Mb)

Casi la mayora de los casos de ichthiosis ligada al X surgen por una delecin total del
gen STS, que codifica para la esteroid-sulfatasa. Esta enfermedad est causada por
una mutacin que parece ser recurrente. El gen STS est rodeado por 2 copias d
elemento repetido. Se cree que a veces durante la meiosis estas 2 copias, sobre la
misma cromtida, se alinean y recombinan dando lugar a la escisin del ADN entre
ellas.

Aveces, las deleciones pueden cubrir ms de un gen. Cuando esto ocurre se tiene un
ejemplo de Sndrome de Genes Contiguos. Por ejemplo, algunos pacientes con
Esclerosis tuberosa tambin sufren de rin poliqustico. Los 2 loci TSC2 y PKD estn
adyacentes en el cromosoma 16 y pueden ser deletados simultneamente.
Citogenticas
Algunas deleciones son tan grandes que son visibles en preparaciones bien extendidas
de cromosomas metafsicos. Cuando una cantidad suficiente del genoma es deletada
como para ser visible de esta forma, los sntomas son generalmente muy severos
debido a que una gran cantidad de genes (probablemente ms de 100) se han perido.
Expansin de Trinucletidos
La causa herdada ms comn de retardo mental es un sndrome originalmente
conocido como Sndrome Martin-Bell. Los pacientes son generalmente del sexo
masculino, tienen una caracterstica cara elongada y numerosas anormalidades que
incluyen testculos muy agrandados. El patrn de herencia de esta enfermedad fue
difcil de determinar al principio. Generalmente se comportaba como una condicin
recesiva ligada al X pero a veces se manifestaba en mujeres y ocasionalmente se
encontraban hombres portadores no afectados. En 1969 se descubri que si clulas de
pacientes se cultivaban en un medio deficiente en cid flico, sus cromosomas X
generalmente mostraban una constriccin secundaria cerca del extremao del brazo
largo El nombre del sndrome fue cambiado a Sndrome X-Frgil. El patrn de herencia

permanece sin aclararse. Eventualmente se determin que la mutacin corresponde a

una expansin de trinucletidos en el gen FMR1 (Fragile site with Mental Retardation)
en el sitio de la constriccin secundaria. Como en el caso de la distrofia miotnica
pueden ocurrir premutaciones asintomticas (eran la causa de los hombres
transmisores). Slo cuando los cromosomas premutados eran transmitidos a travs de
las mujeres ocurra la expansin al alelo totalmente mutante y se observaba el
fenotipo. Varias enfermedades han sido asignadas a mutaciones por expansin de
trinucletidos, entre las que se encuentra la enfermedad de Huntington.

IBLIOGRAFA CONSULTADA
Eldridge F.E. Cytogenetics of the Livestock. AVI Publishing Company, Inc. 1985
Griffiths A.J.F. et al. Gentica. 5 Edicin. Interamericana-Mcgraw-Hill. 1995
Hare W.C.D.; Singh E.L. Citogentica de la Reproduccin Animal. Ed. Acribia. 1984
Klug W.S.; Cummings M.R. Conceptos de Gentica.5 Edicin. Prentice Hall. 1999
Tamarn R.H. Principios de Gentica. Ed. Revert. S.A. 1996

SITIOS INTERNET
www.ndsu.nodak.edu/instruct/mclean/plsc631/lanalysis5.htm
veghome.ucdavis.edu/classes/bisICI/syllabis.html
www.css.orst.edu/classes/css43002/02.htm
http://nitro.biosci.arizona.edu/courses/
http://www.pdg.cnb.uam.es/cursos/
http://alces.med.umn.edu/rawtm.html
http://alces.med.umn.edu/websub.html
http://www-genome.wi.mit.edu/cgi-bin/primer/primer3.cgi/primer3_www.cgi

FUENTE: http://uvigen.fcien.edu.uy/utem/camgen/04links.htm
https://books.google.com.mx/books?
id=p3DCb9lTLx8C&pg=PA235&lpg=PA235&dq=aminoacidos+que+sustituyen+a+la+m
etionina&source=bl&ots=Y-0KYSPgUN&sig=CHjl7EqbNQPRUO_-

I4pXPU2lJ9k&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwjk9Lyv7uXPAhXE4SYKHdNhCio4ChDoAQgzMA
Y#v=onepage&q=aminoacidos%20que%20sustituyen%20a%20la
%20metionina&f=false

https://www.youtube.com/watch?v=vAtdvsXVNuc
https://www.youtube.com/watch?v=ChhfCRYtAnY

https://youtu.be/QzhzbufIs78
https://youtu.be/skR4ezYNqJQ
Los Intrones y los exones son parte de genes. Los Exones cifran para las protenas,
mientras que no hacen los intrones. Una gran manera de recordar esto est
considerando los intrones como series de intervencin y los exones como
seriesexpresadas. (1)
Segn investigadores, hay un promedio de 8,8 exones y 7,8 intrones por gen humano.
(5)

Cules son exones?

Los Exones son parte de DNA que se convierten en el ARN de mensajero maduro
(mRNA). (6) El proceso por el cual la DNA es utilizada mientras que un modelo para
crear el mRNA se llama transcripcin.
Este mRNA entonces experimenta otro proceso llamado la traslacin donde el mRNA se
utiliza para sintetizar las protenas, va otro tipo de ARN llamado molcula de la
transferencia (tRNA). (7)

Cules son intrones?

Los Intrones son parte de los genes que no cifran directamente para las protenas. (2)
Los Intrones pueden colocar de tamao a partir de los aos 10 de pares bajos a 1000's
de pares bajos. (3)

Dnde se encuentran los intrones?

Los Intrones se encuentran comn en eucariotas multicelulares, tales como seres
humanos. Son menos comunes en eucariotas unicelulares, tales como levadura, e
incluso ms raro en bacterias. (1)
Se ha sugerido que el nmero de intrones que los genes de un organismo contienen
est relacionado positivo con su complejidad. se es cuanto ms intrones que un
organismo contiene, ms complejo el organismo es. (4)

Cmo se quitan los intrones?

Los Intrones estn presentes en la transcripcin inicial del ARN, conocida como premRNA. Necesitan ser quitados para que el mRNA puedan dirija la produccin de
protenas. el Pre-mRNA, por lo tanto, experimenta un proceso, conocido como
empalmando, para crear el mRNA maduro. (6, 8)
Es vital que los intrones sean quitados exacto, pues cualquier nucletido de sobra del
intrn, o la cancelacon de los nucletidos del exn, puede dar lugar a una protena
defectuosa que es producida. Esto es porque los aminocidos que componen las
protenas se ensamblan juntos basaron en los codones, que consisten en tres
nucletidos. Un retiro impreciso del intrn puede dar lugar as a un mutgeno
'frameshift', as que significa que el cdigo gentico sera ledo incorrectamente. (3)
Esto se puede explicar usando la frase siguiente como metfora para un exn: SE
MENEA EL CAT GRANDE DEL TAN. Si el intrn antes de que este exn fuera quitado
impreciso, de modo que el B estuviera no ms presente, despus la serie llegaron a
ser ilegibles: ANC DE OBT HEB IGT EN (6)

El Empalmar del ARN

El empalmar del ARN, tambin conocido como ARN que tramita, ocurre en los sitios
especiales del empalme. stos tienden a comenzar con el dinucletido GU en el 5'
extremo y AG en el 3' extremo. (8, 12)
El proceso es realizado por las pequeas ribonucleoprotenas nucleares (snRNPs), que
se conocen comn como snurps. Atan al 5' y a 3' los extremos del intrn y hacen el
intrn formar un bucle. El intrn entonces se quita de la serie y los dos exones
restantes se conectan juntos. (6, 12)

El empalmar Alternativo
El empalmar de la Opcin refiere a la manera que diversas combinaciones de exones
se pueden ensamblar juntas. Esta idea primero fue propuesta por Gualterio Gilbert. l
propuso que las diversas permutaciones de exones podran producir diversos isoforms
de la protena. stos a su vez tendran diversa substancia qumica y actividades
biolgicas. (9, 10)
Ahora se piensa que entre 30 y el 60% de genes humanos experimente empalmar
alternativo. Por Otra Parte, se dice que muchas enfermedades humanas se pueden
conectar con los problemas con empalmar. (11)
Un ejemplo de un gen humano que experimente empalmar de la opcin es fibronectin.
Sobre 20 diversos isoforms de fibronectin se han descubierto. stos todos se han
producido de diversas combinaciones de los exones del gen del fibronectin. (2)

Fuentes
1.

http://scidiv.bellevuecollege.edu/rkr/Biology211/labs/pdfs/BetaGlobin211.pdf

2.

Lodish, 2004) Quintas Ediciones de la Biologa Celular Molecular de Berk y otros

(. W.H. Freeman y Compaa

3.

http://dwb4.unl.edu/Chem/CHEM869N/CHEM869NLinks/bssv01.lancs.ac.uk/AD
S/BIOL253notes/Post-trans.html

4.

http://staffwww.fullcoll.edu/cyoung/notes/BIOL276%20Presentations/Solutions
%20Manual/Solutions_Manual_Chapter_14.pdf

5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15217358

6.

http://www.dartmouth.edu/~cbbc/courses/bio4/bio4-lectures/EukGenes.html

7.

http://www.nature.com/scitable/topicpage/translation-dna-to-mrna-to-protein393

8.

http://www.nature.com/scitable/topicpage/rna-splicing-introns-exons-andspliceosome-12375

9.

http://www.psychiatry.wustl.edu/Resources/LiteratureList/2002/January/Modre
k.pdf

10. http://www.mimg.ucla.edu/faculty/black/
%2829%29annurev.biochem.72.121801.161720.pdf
11. http://psb.stanford.edu/psb04/cfp-splicing.html
12. http://highered.mcgraw-hill.com/olcweb/cgi/pluginpop.cgi?
it=swf::535::535::/sites/dl/free/0072437316/120077/bio30.swf::How
%20Spliceosomes%20Process%20RNA
Last Updated: Jun 29, 2013