La Inmunidad Innata A La

La inmunidad innata a la infeccin por
Toxoplasma gondii
Felix Yarovinsky
Resumen | Toxoplasma gondii es un protozoo parsito de importancia mundial. En el
laboratorio, T. gondii se utiliza con frecuencia como modelo para estudiar los mecanismos
patgenos de T helper 1 (TH 1) inmunidad mediada por clulas a las infecciones
intracelulares. Sin embargo, descubrimientos recientes han demostrado que type1 la respuesta
inmune innata que implican interfern - clulas(IFN ) -produccin asesinas naturales (NK) y
los neutrfilos, en lugar de IFN - que producen Tcells, predeterminan resistencia del husped
a T. gondii. Esta revisin se resumen los receptores Toll-like (TLR) dependientes de los
mecanismos que son responsables del reconocimiento de parsitos y para la induccin de
IFN produccin por las clulas NK, as como los datos emergentes acerca de
los mecanismos de TLR-independiente que conducen a la IFN eliminacin
mediada de T. gondii.
Toxoplasma gondii es un protozoo
apicomplejo para-
Deteccin innata de T. gondii
que puede infectar a todos los mamferos y aves, normalmente Participacin de los TLR. Reconociendo
parsitos protozoarios
sitio
a travs de alimentos contaminados

de los mamferos
(Cuadro 1).
El parsito tiene es una tarea complicada para la ma inmunitario
recibido considerable atencin tem cientfica y mdica. Esto es en parte debido a que la mayora de la clsica
ya que causa una enfermedad grave en molculas microbianas y virales inmunocomprometidos que son
detectadas por innata
individuos, como los pacientes con SIDA. En otro modo receptores inmunes no se encuentran en patgeno
eucaritico
adultos sanos, este parsito intracelular se controla gens 5. En lugar de ello, el sistema inmune innato ha
evolucionado
por el sistema inmune y permanece en un estado latente a reconocer T. gondii detectando un conjunto distinto
de moles
en el cerebro, aunque en casos raros puede causar ecules que es nicamente presente en protozoos parsitos 69.
uvetis. Sin embargo, en pacientes con SIDA, la rrollo Adems, T. gondii se detecta indirectamente a travs de
la
rrollo de un estado inmunodeprimido conduce al reconocimiento de eventos de dao tisular que se asocian
la reactivacin de la T. parsitos gondii y a la infeccin parasitaria con 10. Los ratones que carecen de la Tolllike
desarrollo de toxoplasmosis. Receptor de parsito no controlada (TLR) adaptador de sealizacin diferencial
mieloide
la replicacin se produce, lo que hace que el cerebro ciacin protena-respuesta primaria en peligro la vida 88
espectculo (MYD88)
dao que se caracteriza por abscesos cerebrales y produccin defectuosa de la interleucina-12 (IL-12) y IFN
reas necrticas.
tras T. infeccin gondii y son altamente susceptibles
Estas observaciones clnicas, junto con la de la infeccin por este parsito 11. Esta observacin dio lugar a
conocimiento de que los resultados de infeccin por VIH en clulas T CD4
inducida por TLR MYD88 es esen-
de la idea de que la activacin
agotamiento, han llevado al desarrollo de un modelo en cial para la resistencia del husped a T. gondii 11. Se
plante la hiptesis
que la activacin de clulas T se cree que determinar el que la activacin impulsada por TLR de MYD88 en
dendrticas
resultado de T. infeccin gondii. Como tal, las clulas cientficas (DCS) conduce a la activacin de IL-12
dependiente
la comunidad se ha centrado principalmente en la exploracin de
que son necesarios para el anfitrin
y las respuestas de clulas T CD8
las
clulas CD4
T helper 1 (1) T H clulas,
a este parsito 1-3. En los ltimos aos la supervivencia durante la
infeccin parasitaria 12,13. De todos modos, eso

aos, tambin se ha avanzado en la identificacin de la recientemente se demostr que la IL-12 no protege a
tratamiento
T. gondii factores de virulencia que regulan el anfitrin de los ratones deficientes en MyD88 inmunes
de T. infeccin gondii y que
4
respuestas. Sin embargo, una apreciacin del papel de la activacin de las DC en MYD88 promueve la
produccin de IFN?
el sistema inmune innato de acogida en el control de los de las clulas asesinas naturales (NK), pero no de las
clulas T 14.
parsito se est quedando atrs. Esta revisin tiene como objetivo llenar Sin embargo, el modelo inicial para
el TLR-conducido
esta brecha en el conocimiento, cubriendo la mayor activacin de las DC innata era extremadamente fructfera
e inici una
mecanismos inmunes que son esenciales para promover la serie de experimentos bioqumicos que tuvo como
objetivo identificar
interfern- (IFN) mediada por la proteccin del husped frente a las vas moleculares responsables de la
activacin
T. gondii.
respuestas innatas de a T. gondii. Como veremos ms adelante,
Nature Reviews | INMUNOLOGA
Volumen 14 | DE FEBRERO DE 2014 | 109
2014 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados
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Recuadro 1 | rutas principales de infeccin humana T. gondii
Hay tres formas principales de adquirir la infeccin por Toxoplasma gondii (vase la figura):
en primer lugar, la transmisin por alimentos; en segundo lugar, transmisin de animal a
humano (zoonosis); y en tercer lugar, la transmisin vertical (congnito). Infecciones
transmitidas por los alimentos es ms comnmente causada por la ingestin de carne poco
cocida que contiene bradizotos enquistadas. Sin embargo, los seres humanos y el ganado
se pueden infectar por la ingestin accidental de suelo que contiene T. gondii ooquistes como
consecuencia de frutas y verduras mal lavadas o por el agua que est contaminada con
ooquistes potable. ovocitos T.gondii se desprenden de las heces de gatos infectados en el
medio ambiente o una caja de arena. Cajas de arena contaminados son de especial inters
para las mujeres embarazadas, como una infeccin por primera vez durante el embarazo
puede dar lugar a la transmisin del parsito al feto una condicin que se conoce como toxoplasmosis congnita. A pesar de que la exposicin
de los adultos al parsito rara vez resulta en una enfermedad grave, la toxoplasmosis
congnita puede conducir a enfermedades neurolgicas y oculares graves en los nios. Las
formas raras de transmisin que no se representan aqu incluyen la transmisin del parsito
durante el trasplante de rganos y transfusiones de sangre. Se ha estimado que al menos un

tercio de la poblacin humana del mundo ha sido expuesto al parsito, pero la importancia
relativa de las diferentes vas de infeccin es desconocido.
T. gondii es un parsito intracelular obligado. Despus de la exposicin al parsito, la
infeccin se divide en aguda y crnica etapas. La fase aguda de la infeccin se caracteriza
por la replicacin de taquizoitos, que son las formas de rpida replicacin del parsito. A
medida que la infeccin progresa, los taquizotos se diferencian en bradizotos, que son las
formas replicantes lenta del parsito. Bradizotos en forma de quistes (bradizotos
enquistadas) son responsables de establecer las fases crnicas de la infeccin. En un
modelo de ratn de infeccin, por va intraperitoneal bradizotos inyectados diferencian
rpidamente en taquizotos, difundir en el tejido perifrico y establecer una infeccin
persistente dentro de 2 semanas de la infeccin. Aunque la ingestin del parsito es una
ruta fisiolgica principal de la infeccin por T. gondii, inyeccin experimental de quistes en
los resultados de la cavidad peritoneal en etapas de infeccin idnticos pero no pasa por la
respuesta de la mucosa al parsito.
Los seres humanos

Animales
domesticos
bradizotos
enquistadas
(alimentos y las
enfermedades
transmitidas por el
agua)
ooquistes
Congnito
Feto
toxoplasmosis
Inducido por
taquizoitos
Ratones
ooquistes
(en las heces)
enquistadas
bradizotos
gatos
ooquistes
Estructuras ovoides que contienen dos esporocistos, cada uno de los cuales contiene cuatro esporozoitos. Los esporozoitos pueden entonces convertirse taquizotos o
bradizotos.
Los gatos arrojan fecal
Ooquistes de Toxoplasma gondii en el suelo, pasto y agua. La pared de ooquistes es una estructura de mltiples capas extremadamente resistente que protege el
parsito de daos mecnicos y qumicos, que permite al parsito sobrevivir por largos perodos de tiempo.
Reproduccin sexual
en el husped definitivo felina
ooquistes
mltiples TLR estn involucrados en la deteccin de T. gondii y que se libera de forma pasiva de los
parsitos. T. gondii proAhora es evidente que TLR11 es un principal filin sen- innata es una protena esencial para el
parsito
7:
condicional
sor para el T. parsito gondii en roedores (Fig. 1). TLR11 supresin de profilina en T. gondii revel que esta
protena
reconoce la protena de unin a la actina no convencional regula la motilidad del parsito y la invasin de la
clula husped 7. Como
profilina, que se libera por los parsitos a travs de un T. gondii es un patgeno intracelular obligatoria,
insuficiencia
desconocido mecanismo de 6,7. El bloqueo de la secrecin de protenas en invadir las clulas husped, debido
a la deficiencia profilina
T. gondii no impidi el reconocimiento mediada por DC en la prdida de viabilidad parsito. Por lo tanto,
mediada por TLR11
de profilina, lo que sugiere que TLR11 detecta deteccin profilina de T. gondii profilina se ajusta a la idea
general de que
110 | FEBRERO 2014 | VOLUMEN 14
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profilina
TLR12
TLR11
UNC93B1
Endolysosome
UNC93B1
TLR12
UNC93B1
UNC93B1
ADN
ARN
TLR7
UNC93B1
TLR1
UNC93B1
TLR9
MYD88
UNC93B1
UNC93B1
TLR2
GPI
IRF8
IL-12
NF- B
TLR4
p65 p50
IL-12
e IFN
Clula dendrtica
Figura 1 | TLRs involucrado en el reconocimiento de T. gondii. Toll-like receptor 11 (TLR11) y TLR12 son los principales receptores
para el Toxoplasma gondii -derivado profilina protena. Aunque muchas clulas expresan TLR11 y TLR12, factor de IFN-8 reguladora
(IRF8)
clulas dendrticas (DC), en particular CD8
DC, tienen un papel fundamental en la deteccin de T. gondii profilina y en la
posterior induccin de la produccin de IL-12 aguas abajo de Differention mieloide protena-respuesta primaria 88 (MYD88). Una nueva
va de sealizacin dependiente de MyD88 que depende de la activacin de IRF8 es una explicacin de la potente induccin de IL-12
expresin de CD8 alpha
DC que han sido expuestos a T. gondii, pero la conexin directa entre MYD88 y IRF8 no ha sido
establecido. Adems, tanto TLR7 y TLR9 se han implicado en la deteccin de T. gondii de ARN y ADN genmico,
respectivamente. Homlogo B1 UNC93 (UNC93B1), una protena del retculo endoplasmtico residente, tiene un papel central en la
funcin de todos los TLRs endosomal representados y es esencial para la resistencia a T. gondii. Adems de TLRs endosomal, TLR2 y
TLR4 participan en la deteccin de T. gondii glicosilfosfatidilinositol (GPI) durante la infeccin. IFN , el interfern ; NF- B, factor
nuclear B.
los microbios se detectan a travs del reconocimiento directo de las molculas esenciales que
son nicamente presente en los microorganismos 5,15. Una vez dentro de las clulas
husped, T. gondii profilina es principalmente prescindible para la replicacin del parsito o
salida de las clulas infectadas 7. As, el sistema inmune innato detecta un evento temprano
que est asociada con la invasin para-sitio y la motilidad. Adems, es de inters sealar que
el reconocimiento mediada por DC de T. gondii pro-filin se produce antes de la interaccin
16,17
directa con el parsito, a travs del "deteccin a distancia"
estrategia. Los seres
humanos no tienen el gen para codificar TLR11 funcional
(recuadro 2),
y los principales
sensores que son responsables de T. gon - deteccin dii por las clulas inmunes innatas
humanos son todava
para ser revelada. Tampoco se sabe si T. gondii profilina se puede reconocer en la

ausencia de TLR11 por otras clases de receptores o si T. gondii profilina puede
inducir la activacin inflamasoma.
Cooperacin de endosomal TLR11 y TLR12. Hasta ahora, al menos tres modelos
se han sugerido para la inmunidad regulado TLR11 a T. gondii (Fig. 1). Los
experimentos de laboratorio propio revelaron que directa interaccin-cin de
TLR11 y T. gondii profilina dentro endoLys-osomes conduce a la contratacin de
MYD88 y para la iniciacin de cascadas de sealizacin corriente abajo inmunes y
que esto depende de la asociacin de TLR12 con
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Recuadro 2 | Especies diferencias especficas en TLR11, TLR12 y
TLR13
El 11 (TLR11) familia de receptores Toll-like incluye tres TLRs estrechamente
relacionados, TLR11,
TLR12 y TLR13, todos los que se localizan dentro de los compartimientos
endosomal. Aunque todos
de la TLR11 miembros de la familia se expresan en ratones, TLR11 humano es
un no funcional
pseudogen y los seres humanos carecen por completo TLR12 y TLR13. Un
punto importante relacionado
a las secuencias de TLR11 y TLR12 es que el Centro Nacional de Biotecnologa
Informacin (NCBI) de base de datos contiene una secuencia de ADN
paraTLR11 que es en realidad el
secuencia para TLR12 y viceversa.
tanto TLR11 y T. gondii profilina 6,16,18. En una
en la muerte del parsito de clulas

autnomas tambin ha sido sugerido sobre la base de la colocalizacin de
UNC93B1
y la vacuola 22, pero este mecanismo
Recientemente fue despedido por los
autores originales 20.
TLR7 es un receptor para los ARN
de cadena simple que
son producidas por los virus de
ARN 23,24. Adems, TLR7
puede detectar ARN bacteriana en los
endolisosomas de con25
DC convencional. La uridina y ribosa,

que son los dos
la definicin de las caractersticas de ARN,
son necesarias y suficiente para la estimulacin de TLR7 y un
alternativa
modelo tiva se sugiri que tanto TLR11-TLR12

heterodmeros y homodmeros TLR12 son suficientes para
DC capacidad de respuesta
a T. gondii profilina 19.Finalmente, en una
solo hundidos corta

ARN funcionan como agonistas de TLR7 en
una secuencia-dencia
pendent manera que siempre que contengan
varios uriDines en las proximidades 26. Por lo tanto,
no es sorprendente que
TLR12 heterodmero promueve la activacin de MYD88
T. gondii RNA es capaz de inducir la

activacin de TLR7, como
incluso ordenadores de ARN puede
desencadenar la activacin de TLR7 27. Sin
embargo,
no est claro cmo TLR7 regula la
inmunidad a T. gondii
en respuesta a T. gondii, TLR7 y TLR9 pueden inducir

ciente
y por lo que su funcin es slo aparente en

ausencia de
tercer modelo se sugiri que, aunque la TLR11-
TLR11. TLR7 no se expresa en

+
DC
28,
sufi- activacin MYD88 para compensar una falta de
CD8a
TLR11 mediada por el reconocimiento del parsito 20.Es

de inters para
son el principal responsable de subconjunto

DC T. gondii reco-
que
en cuenta que, aunque TLR11 es un pseudogen en el ser

humano
nocimiento. Por otra parte, los DC

CD8a convencionales que
expresar altos niveles de TLR7
genoma, TLR12 no est presente en el genoma humano.
28)
(REF.
dejar de producir IL-12
in vitro o in vivo cuando se estimula

As, aunque el endosomal TLR11-dependiente y
con T. gondii o con
Sistema de reconocimiento de TLR12 dependiente es

central para el anfitrin
Antgeno de taquizoitos soluble
defensa en ratones, no es aplicable a innata humana

defensa inmune contra T. gondii.
Los modelos de la Gazzinelli
20
6,18
Yarovinsky
gondii
T. (Stag) 6,29.
Estas preguntas sin respuesta son
tambin pertinentes para
TLR9, que fue descubierto como un
receptor para unmethADN ylated que tiene motivos CpG
derivados de bacterias
30
y de los virus. Aunque se pens que el

laboratorios estn de acuerdo en que la TLR11-TLR12
motivo CpG
complejo heterodmero es una unidad sensorial central para que es esencial para la estimulacin TLR9,
la recoel azcar DNA
nocimiento de T. gondii profilina por pases en desarrollo
del ratn. Bioqumico
columna vertebral de 2 'desoxirribosa

tambin media TLR9 reco-
experimentos utilizando el extracelular altamente

purificada
nicin 31. TLR9 tambin puede reconocer
filin-TLR11 y complejos profilina-TLR12 se
carece de ADN detectable citosina
el ADN del husped32,33. Por lo tanto,

se espera que los oligonucletidos sintticos
dominios de TLR11 y TLR12 han demostrado que hay una que contienen
secuencias presentes en
la interaccin receptor-ligando directa entre T. gondiipro- la T. gondii genoma son capaces
de inducir la activacin de
TLR9 20. Adems, T. gondii
filin y TLR11 o TLR12, y que la formacin de pro-
produce18. Un
modelo alternativo propuesto conjuntamente por la Ghosh
y Sher
metilacin 34, que

destaca como un objetivo putativo para
mediada por TLR9
iniciacin de cascadas de sealizacin inmune en ausencia
reconocimiento in vivo. Sin embargo, por

razones que no hacemos
entender, la activacin de TLR9 en
respuesta a T. gon -
de TLR11 (REF. 19). Sin embargo, este modelo es en

contraste con
experimentos que muestran que las DC de TLR11
deficientes
los ratones no producen IL-12 y otras citoquinas,
incluyendo
dii no se detecta fcilmente en los pases en

desarrollo que expresan TLR9,
y el cebado mediada por IFN de pases en
desarrollo es esencial
para la induccin de la respuesta mediada
por TLR9 a
laboratorios sugiere que solo TLR12 es suficiente para la
A vacuola rodeada por una
T. purificada gondii profilina 6,7,16,21. Adems, TLR11

pero
ADN T. gondii 20. Adems, las DC no

infectadas son
la principal fuente de IL-12
durante T. gondii infeccin 16.
vacuolar del parsito
No TLR12 recluta MYD88 para iniciar dependiente de

MyD88
Se necesitan ms estudios para comprender

cmo T. gon -
vacuola
ING IFNa, en respuesta a T. gondii extrae o altamente
18
membrana (PVM), que

forma
como resultado de la
invasin de
eventos aguas abajo de reconocimiento profilina de

sealizacin.
Cmo el complejo de sealizacin del receptor de TLR12
solo
dii ARN y el ADN pueden tener acceso a

los endolisosomas de
DC no infectadas.
Toxoplasma gondii en el
clula husped. Se forma
el PVM
contribuye a la produccin de citocinas en ausencia
durante la invasin activa

de la
de reclutamiento MYD88 no se ha explicado.
Vale la pena mencionar que TLR9

tiene una amplia influencia
cia en las respuestas inmunes a otros
parsitos protozoarios
de T. gondii. Adems de ADN, TLR9
tambin recono-
sede de clula y depende

de actina
polimerizacin
en T. gondii, pero
Roles para otros TLRs endosomal: TLR7 y TLR9.
no en el husped. El fisico
fuerza creada por el
parsito
Adems de TLR11 y TLR12, varios otros TLRs
noce haemozoin - un metabolito cristalina

de haemoglobina que es producida por un parsito
apicomplexan
inicia la formacin de una
Plasmodium falciparum, que es

han sido implicados en el reconocimiento de T. gondii.Eso filogenticamente
membrana, que rodea
se ha sugerido que la accin combinada de dos
el parsito intracelular
dentro de
endosomal receptores adicionales, TLR7 y TLR9, puede
la vacuola
y que difiere de
inducir la activacin MYD88 de proteccin en ausencia de
endosomal o
phagolysosomal
TLR11
membranas.
TLRs mal en la mediacin de la defensa del husped

aT. gondii es con-
(Ref. 20) (Fig. 1).
La participacin de estos endoso-
relacionada con T. gondii 35. Sin embargo,

si TLR9 directamente
interacta con haemozoin est actualmente
en debate, ya
se ha sugerido que slo haemozoin
transportes
ADN de la malaria a la endosoma, donde
TLR9 est presente 36.
consistente con el papel observada para UNC93 homlogo
Adems, el dao intestinal que es causada

por paraSITIC la infeccin puede provocar la
activacin por TLR9 intestinal
Antgenos de
taquizoitos soluble
B1 (UNC93B1), una protena de tipo chapern que regula
bacterias 10,37,38. Este mecanismo de

activacin espectador TLR9
(Ciervo). Un extracto
el trfico de TLRs endosomal, en la regulacin de
vacin durante T. infeccin gondii tiene un
soluble
papel en la coordinacin
de Toxoplasma
gondii que
se obtiene por sonicacin
de
IL-12 dependiente de la resistencia del husped al

parsito 16. Un
NATing DC mediada por IL-12 de

produccin y posterior
La secrecin de IFN por las clulas
los parsitos.
alternativa funcin de TLR-independiente de UNC93B1
T CD4
112 | FEBRERO 2014 | VOLUMEN 14
10,39.
www.nature.com/reviews/immunol
C
O
M
E
N
T
A
R
I
O
S
La toxoplasmosis congnita
Una enfermedad que se produce cuando un nio en desarrollo es infectado por el parsito Toxoplasma gondii. El desarrollo
nio puede estar infectada durante el embarazo, trabajo de parto o el parto.
La deteccin de T. gondii por TLRs de la

superficie celular. Adems de
TLRs endosomal, superficie celular TLR2 y
TLR4 tienen tambin
ha implicado en el reconocimiento
de T. gondii. TLR2
funciona como un receptor inmune innato
general para la
glicosilfosfatidilinositol (GPI) anclas que la
cubierta
la superficie celular de mltiples parsitos
protozoarios, incluyendo
9,40,41
ING T.
gondii. Aunque la deficiencia
de TLR2 no lo hace
tener un efecto importante sobre la
produccin de IL-12 durante T. gon -
apicomplejos parsitos, mientras que los

restantes TLRs
contribuir a la respuesta inmune mediante
la deteccin de ms
seales inflamatorias genricos durante la
infeccin.Estas
resultados plantean una pregunta
importante acerca de la deteccin de
T. gondii por las clulas inmunes innatas
humanos.Aunque es
posible que la superficie celular TLR2 y
TLR4 o endosomal
TLR7 y TLR9 tienen un papel ms
importante en T.gondii
el reconocimiento en los seres humanos
que en ratones, es probable que, en el
infeccin dii 11, TLR2 regula el factor de

necrosis tumoral
ausencia de TLR11, una clara nismo TLRindependiente

nismo para las funciones de
(TNF) y ligando de quimiocinas CC 2 (CCL2) reconocimiento de parsitos en pases en
produccin
desarrollo humano,
por los macrfagos y neutrfilos,
9,42
respectivamente
y
monocitos y neutrfilos.
ambos de estos mediadores solubles son
esenciales para el anfitrin
resistencia a T. gondii 43-47. Expresin
TLR2 no se limita
La deteccin de T. gondii travs de TLRnismo independiente
para macrfagos y la activacin de esta

inmune innato
sensor en las clulas epiteliales tambin
desencadena la produccin de
quimiocinas
durante T. gondii infeccin 48. Sin embargo,
mecanis-. inflamosomas son sistemas de

sensores intracelulares
que cooperan con los TLR en
reconocimiento de patgenos, pero
los ratones que son deficientes en TLR2 slo

son susceptibles a
la infeccin con dosis muy altas
49
de T. gondii y el monte
una respuesta inmune intacta cuando estn
infectadas con
compartimento citoslico. La activacin

de la caspasa 1 y CAS
cargas parasitarias convencionales 11. De

esta constatacin
en tela de juicio la importancia biolgica de
TLR2 en acogida
defensa
contra T. gondii infeccin in vivo. TLR2 es
Nates el nicho para T. gondii invasin y

replicacin.En
Adems, la caspasa 1 tiene un papel
central en el procesamiento de IL-1
involucrado en el reconocimiento de una

amplia gama de patgeno
gens, principalmente bacterias Grampositivas 5.Adems,
mltiples molculas derivadas del husped
que se liberan durante
ing dao tisular puede desencadenar la
activacin de TLR2 50. los
que principalmente funcionar para detectar

ligandos microbianos en el
PASE 11 aguas abajo de los resultados de

activacin inflamosoma
en la induccin de una muerte celular que
pyroptotic eliminacin
y IL-18, que son citoquinas proinflamatorias que

estn involucrados en la defensa del
husped contra el parsito. En
Adems, los estudios genticos revelaron
que el intracelular
sensor de NLRP1 (NOD-, LRR- y
dominio- pirina
que contiene 1) influye en la
susceptibilidad a la rrollo
la susceptibilidad limitada de ratones

deficientes en TLR2 a T. gon -
rrollo de
que
infeccin dii sugiere que el fenotipo

observado es
Este miembro receptor de NOD-como

(NLR) de la familia puede ser
causado por la deficiencia en la respuesta a la

deriva Host-mol
ecules que se liberan
durante T. infeccin gondii. Esta
activado en T. gondii infectados con
posibilidad es apoyada por observaciones

similares que
Activacin NLRP1 por T. gondii son poco

conocidos,
han hecho conforme con las infecciones con

otros patogens,
reciente in vitro e in vivo utilizando el

ratn
y clulas de rata han establecido
la toxoplasmosis congnita
humana y
monocitos humanos 55,56.

Aunque los eventos aguas arriba que estn
asociados con
incluyendo Mycobacterium tuberculosis. defi- formalmente como un NLRP1

TLR2
ciencia tiene poco efecto sobre la resistencia
del husped a la infeccin baja
dosis, pero la infeccin con dosis altas
de M. tuberculosis
sensor inflamasoma para T. gondii que es

capaz de
resultados en la mortalidad rpida en ratones

deficientes en TLR2 51.
Por lo tanto, se necesitan ms estudios para
comprender la
funcin biolgica precisa de TLR2 en la
resistencia del husped
ing una infeccin 57. Aunque el propio

parsito no pudieron
inducir la activacin NLRP1 completa y
Adems requerido
cebado cional que fue mediada por
lipopolisacrido
a T. gondii. Tambin se desconoce si TLR1TLR2
(LPS), la deficiencia en NLRP1 dio lugar a

un pequeo aumento de
o heterodmeros TLR2-TLR6 median el

reconocimiento
susceptibilidad a T. gondii 57. Se

necesitan ms estudios para
entender cmo NLRP1 coopera con TLRs
en T. gon -
de T. gondii GPI, a pesar del hecho de que la

estructural
similitudes
52
entre T. gondii y P. falciparum GPI
sugieren que el heterodmero TLR1-TLR2
podra Medi
la induccin de la muerte celular y la

produccin de IL-1 durante
deteccin dii, as como para comprender

otro intra potencial
Los sistemas de reconocimiento celulares
que podran estar involucrados en el
comi el reconocimiento de T. gondii 53. Por

la deteccin inicial de T. gondii.
ltimo, adems
a TLR2, TLR4 tambin puede ser activado
por T. gondiiGPI
in vitro 9. Tanto TLR2 y TLR4 tambin
pueden activarse
Efectoras inmunes frente a T.

gondiirespuestas
por T. gondii -derivado protena de choque
La inmunidad CD8a
trmico 70 (HSP70) 54.
mediada aT. Gon-
La relevancia de estas observaciones para la

regulacin
dii. Un efecto importante aguas abajo del

apartado mediada por TLR
unidad DC IL-12
de la defensa del husped a T. gondii es clara, el reconocimiento del sitio que es esencial
ya que la deficiencia en
para la resistencia del husped es
TLR4 no tiene efectos evidentes sobre la
resistencia del husped o en el
la produccin de citoquinas pro-inflamatorias
en respuesta
la produccin de IL-12. El bloqueo de la

IL-12(referencias 58-60)
o genticamente la ablacin de la IL-12
subunidades IL-12p40
(Ref. 61)
o IL-
12p35 (REF. 62) da como resultado el

desarrollo
En general, parece que una gama de TLRs, de la susceptibilidad aguda
a T. gondii, que es similar a
incluyendo
la observada en los ratones deficientes en
dos TLRs de la superficie celular (es decir,
+
MyD88 11.CD8a DCS se
TLR2 y TLR4) y
a T. gondii infeccin 11.
cuatro TLRs endosomal (es decir, TLR7,

TLR9, y TLR11
TLR12), estn involucrados en la deteccin
innata de T.gondii
el tipo celular ms importante para la

induccin de TLR
dependiente de la produccin de IL-12 en
respuesta aT. gondii
la infeccin en ratones. La funcin de los

receptores es innatas
no slo para detectar la presencia de un
patgeno, sino tambin
descifrar su naturaleza. Adems, parece que
slo
reconocimiento de T. gondii profilina por
TLR11 y TLR12
proporciona especificidad innata
hacia T. gondii y relacionados
infeccin 6,11,29. Se demostr que

+
esplnica CD8a DCs, pero

No macrfagos u otros subgrupos de CD,
producen IL-12
dentro de varias horas de la inyeccin
Stag 29.experimentos
in vitro sugerido conclusiones similares y
mostraron que
+
CD8a DC iniciar la respuesta de la IL-12

aguas abajo de
C
O
M
E
N
T
A
R
I
O
S
bradizotos
Una forma de replicacin lenta de
Toxoplasma gondii. bradizotos en forma de quistes son responsables de la fase crnica de T. infeccin gondii.
Los quistes
Las estructuras que contienen bradizoitos. Los quistes crecen y permanecen intracelular pesar de las variaciones en su tamao. Quistes pequeos pueden ser tan
pequeos como
5 micras y puede contener slo dos bradizotos, mientras que los quistes mayores pueden contener cientos de bradizoitos.
la activacin mediada por TLR11 y mediada por TLR12 de MYD88
(refs 6,11).
Otros subconjuntos y macrfagos DC son
capaces de producir IL-12 en respuesta a T. gondii, pero su capacidad de respuesta es slo aparente despus de que se
estimularon con IFN - un proceso conocido como de cebado 63. Como IL-12 de produccin in vivo es principalmente
+
intacta en ausencia de IFN 29,64, se puede concluir que CD8a DCs son los principales sensores primarios
de T. infeccin gondii que inician la resistencia del husped IL-12 dependiente de al parsito.
+
La importancia de CD8a DCs como la fuente inicial de proteccin IL-12 se demostr por el anlisis de los ratones que
65
carecen de los factores de transcripcin de IFN regulador fac-tor 8 (IRF8)
o aquellos que carecen de cremallera de
+
leucina bsica factor de transcripcin ATF-como 3 (BATF3) 66. Deficiencia en bloques IRF8 CD8a desarrollo DC, y se
demostr que cuando los ratones deficientes en IRF8 fueron desafiados con T. gondii que no pudo producir IL-12 o IFN y
que sucumbi rpidamente a la infeccin, a pesar de los niveles de pro-ducing normales de TNF, IL-6, IL-1 e IL+
1 65. Parece que la capacidad de ingenuo CD8a DCs para ini-comi la produccin de IL-12 en respuesta a T. gondii se
produce porque IRF8 es un factor de transcripcin indispensable que regula tanto la IL-12p40 e IL-12p35 expresin aguas
abajo de TLR11 y activacin MYD88 18. Cmo funciona exactamente IRF8 es activado por TLR11 an no se sabe como,
en contraste con IRF5 y IRF7, que directamente interaccionen con las MYD88, no parece estar involucrado en el complejo
receptor TLR proximal
(referencias 67,68)
IRF8. La va de sealizacin IRF8, adems de factor nuclear-kB (NF-kB) mediada
por la transduccin de seales, se puede utilizar para explicar la prdida selectiva de IL-12 pero no de las otras citocinas proinflamatorias que se produce en ausencia de IRF8
(REF. 65) (FIG. 1).
Aunque IFN no INFLU-ENCE los niveles de expresin o

TLR11 TLR12, se induce la expresin IRF8 en los macrfagos y en CD8a DCs y permite a estas clulas para responder
a T. gondii profilina 18. Este modelo es consistente con la capacidad de recombi-nant IL-12 para compensar una
+
deficiencia de CD8a DCs; IL-12 activa la secrecin de las clulas NK de IFN 69,70, lo que conduce a la induccin de la
expresin IRF8 en macro-fagos y en CD8a DCs, y conduce estas clulas para convertirse en clulas IL-12 que secretan
+
potentes que compensan la deficiencia en el subconjunto CD8 DC. En general, las funciones IRF8 como un regulador
18
maestro de IL-12 expresin en respuesta a T. infeccin gondii aguas abajo de TLR11 y TLR12 activacin
(Fig. 1).
+
Una de las funciones necesarias para CD8a
DC en la secrecin de husped-protectora IL-12 se ha
demostrado de forma independiente en T. gondii infectados con BATF3- ratones deficientes. BAFT3
es expresada por tanto CD8a
y CD8a
selectivamente el desarrollo de la CD8a
DC convencionales, pero la falta de expresin BATF3 altera

+
DC convencional sub-conjunto sin afectar el subconjunto

71-
plasmocitoide DC (PDC), que est ausente en los ratones deficientes en IRF8

74. La reconstitucin de los
ratones deficientes en BATF3 con recom-nante IL-12 fue mostrado para proteger a los ratones de la infeccincin 66. Sin embargo, la IL-12 tratamiento tambin rescata en parte la aparicin de CD8a
ratones deficientes
74,75,
lo que complica la idea de que un papel para CD8a
DC in BATF3 -
DC en la resistencia del husped
a T. gondii se limita a su produccin de IL-12.

La regulacin de la sealizacin de IFN por MYD88 en clulas CD y T. Un papel importante para los pases en desarrollo
en el cebado de clulas T respuestas sugiere que existe un papel central para DC TLR de sealizacin en la induccin de
+
tanto CD4 yrespuestas de clulas T CD8 +. Esto es en parte debido a que la activacin mediada por TLR de las DC DC
regula la expresin de molculas coestimuladoras y citocinas
76,
y tambin es indis-pensable para la presentacin de
antgenos eficaz 77. Los experimentos que usan agonistas de TLR purificados revel que TLR-mediada resultados de
activacin MyD88 no slo en rpida DC matu-racin y la produccin de citoquinas pro-inflamatorias, pero tambin mejora
la presentacin de los anti-microbianos gens que estn asociados fsicamente con ligandos de TLR 77,78. Esto es
13
particularmente evidente para T. profilina gondii
y flagelina bacteriana 79,80. El uso de ratones en los que MYD88 se
inactiva selectivamente en los pases en desarrollo revel una determinada unfore-visto de la resistencia del husped
dependiente de TLR a T. gondii. Aunque estos ratones son altamente susceptibles a T. gondii infeccin 14, muestran slo
+
+
pequeas deficien-cie en la secrecin de IFN por tanto CD4 y CD8 clulas T14. Por lo tanto, aunque la activacin de
TLR en los pases en desarrollo es esencial para la resistencia del husped a T. gondii, este tipo de inmunidad innata no
regula las respuestas de clulas T a T. gondii
(Fig. 2).
MYD88 de sealizacin en otras clulas presentadoras de antgeno
(APC), incluyendo en los macrfagos y en las clulas B, tambin fue dis-pensable para T H 1 respuestas celulares durante la
infeccin parasitaria-cin 81. Los ratones que tienen deficiencias de MYD88 en ambos DCs y los macrfagos o en ambos
DCs y las clulas B se utiliza para descartar la posibilidad de que existe una redundancia en el requisito de TLR sealizacin
en estos tipos de clulas para conducir respuestas de clulas T 81. Esto est en contraste con estudios que utilizan ratones
que tienen deficiencia completa MYD88, que mostraron que estos animales son severamente comprometidos en T H 1
+
polarizacin de las clulas y en la activacin de las clulas T CD8 11,12,82. Hemos encontrado que las clulas T
81
intrnseca MYD88 sig-nalling es indispensable para T H 1 a las respuestas de clulas T. gon - dii , que es una explicacin
de por qu deficientes en MyD88 ratones estn comprometidas en su produccin de clulas T de IFN. Un sorprendente
conclusin de estos experimentos es que robusta activacin de clulas T no es suficiente para la resistencia del husped
14
a T. gondii si el reconocimiento del parsito por pases en desarrollo es compro-mised
. Adems, la sealizacin de TLR
en los pases en desarrollo, pero no en otros tipos de clulas, es esencial para la produccin de IFN temprana por las clulas
+
NK, pero la sealizacin de MyD88 celular intrnseca T regula la produccin de IFN por CD4 clulas T.
Efecto de deteccin innata fallado en la infeccin crnica.

Inesperadamente, el reconocimiento innato de la alteracin de T. gon - dii tambin tiene un efecto importante en el
+
+
resultado de la crnica etapa de la infeccin. A pesar de mostrar potente IFN pro-duccin por tanto CD4 y CD8 clulas
T, los ratones que tienen una ablacin DC-especfica de MYD88 tienen significativamente mayores cargas de parsitos en
14
forma de enquistadas bradizotos que los ratones de tipo salvaje
. Esto puede ser el resultado de los niveles ms altos parasitaemia durante la infeccin aguda, lo que resulta en la produccin de ms quistes , o puede ser un efecto directo de
reconocimiento innato que afecta a la infeccin crnica. Como un mecanismo potencial, esto puede indicar que existe un
requisito para las CD para iniciar una respuesta apropiada de clulas T para el parsito; sin embargo, los mecanismos por los
que se presentan los antgenos derivados de parsitos a las clulas T
114 | DE FEBRERO DE 2014 | VOLUMEN 14 www.nature.com/reviews/immunol
COMENTARIOS
TLR11
IL-12
intracelular
TLR12
T.
gondii infec
cin
parasitsfora
CD4
clula
sT
de clulas NK
corrient
e
continu
a
vescula
Parsito
destruccin
profil
ina
IFN
Gratis
taquizoitos
neutrfilos
macrfa
gos
El cebado de
+
CD8 clulas T
+
CD8
clula
sT
infectada DC
APC no profesionales
Prep
arado
para
intrac
elular
asesi
nato
Las clulas que no expresan constitutivamente molculas de MHC de clase II, pero que regulan al alza de MHC clase II tras la estimulacin con ciertas citocinas,
particularmente el interfern-. Ejemplos importantes de APCs no profesionales incluyen los fibroblastos y las clulas epiteliales tmicas.
Figura 2 | fuentes celulares de IFN durante T. gondii infeccin. Interfern- (IFN ) es crucial para la supervivencia
durante Toxoplasma gondii infeccin. La produccin de esta citoquina por clulas asesinas naturales (NK) depende del tipo
Toll reconocimiento del receptor 11 (TLR11) mediada de T. gondii profilina por las clulas dendrticas (DC). Tanto
CD4
derivadas de clulas y CD8 T
Tcell - derivado IFN es esencial para la resistencia a T. gondii durante la fase
crnica de la infeccin, pero la sealizacin en DCs TLR es prescindible para este Tcell - derivado IFN . En cambio, el
CD4
Tcell - intrnseca diferenciacin mieloide protena-respuesta primaria 88 (MYD88) va regula T helper 1
(T H respuestas 1) de clulas a parsito, y la activacin de CD8
Tcells est mediada por T.gondii antgenos que son
expresado en las DC infectadas. Los neutrfilos proporcionan
una importante fuente innata para IFN ; los mecanismos que regulan IFN de neutrfilos derivado de no se
conocen bien porque este IFN no est regulado por TLRs o por la interleucina-12 (IL-12).
por pases en desarrollo no se entienden completamente. La parasitosis que conduce al intercambio directo de
antgenos entre
vacuola phorous que contiene T. gondii en las APC infectadas del husped y los compartimentos de
parsitos
91-93
. A pesar de que
83,84
no se fusiona con los lisosomas

, por lo tanto T. gondii infectados con el trmino presentacin cruzada es
ampliamente utilizado para describir
DCs y los macrfagos no se degradan el parsito y este proceso, es probable que T. gondii antgenos son activamente
no es probable que funcione como APCs eficaces. secretadas por el parsito, transferidos de la membrana
Restringido presentacin de antgeno es ms exagera de este compartimento en la sala de emergencia de
acogida y luego
lizacin creada por la supresin activa de la maduracin de las DC y present eficazmente a CD8
dacin
85-87
macrfagos por el parsito
clulas T
94
. Adems,
. La incapacidad de la radation de parsitos fagocitados no es suficiente para
infectada APC para activar la maquinaria endolysosomal puede cebar de las clulas CD8
94
clulas T
respuestas de
. Intravital de imgenes de
+
ser superado por la estimulacin previa con IFN (que DC-CD8 interacciones de las clulas T ha demostrado
que los pases en desarrollo son los
es decir, el cebado), que se demuestra que IFN temprana es APC principales que se requieren para cebar un
+
CD8 clulas T a
requerido para la potente induccin de respuestas de clulas T para responder a T. gondii en vivo , pero estos
estudios tienen tambin
+
el parsito. CD8a reconocimiento DC-especfica de los parsitos sugiri inesperadamente que los pases en
desarrollo en lugar de espectador
conduce a la activacin de las clulas NK IL-12-dependiente y produccin DC infectadas son los principales
promotores implicados en las APC
cin de IFN, que permite a los pases en desarrollo para degradar T. gondii ing inmunidad contra el parsito de
95
la toxoplasmosis durante .
y presentar antgenos del parsito a las clulas T. Adems, el descubrimiento de un gran nmero de clulas no
infectadas que
la presentacin de antgenos como consecuencia de la absorcin de los muertos estaban en estrecho contacto
con el parsito y que haba sido
parsito es indistinguible de un Path- convencional inyectado con T. gondii protenas pueden proporcionar secreted
88
modo de presentacin de antgeno . En general, aunque no una explicacin para la aparente discrepancia
entre
examinado formalmente in vivo , es probable que la induccin in vivo y in vitro experimentos y puede avanzar
+
de CD4 respuestas de clulas T durante T. gondii infeccin es destacar que T. gondii - protenas secretadas
son selectivos
+
96
iniciados por los DC-priming IFN. objetivos de acogida CD8 respuestas de clulas T .
El anlisis detallado ha llevado a cabo para entender En general, no es un reconocimiento de que las clulas NK,
CD4
+
+
la induccin de CD8 respuestas de clulas T al parsito . Las clulas T CD8 ella y clulas T median
anfitrin IFN-dependiente
fue demostrado que las DC infectadas y vehculos blindados 'no profesional' proteccin a T. gondii y ellos mismos son
principalmente regulacin
+
puede cebar CD8 respuestas de clulas T contra secretada T. gon - RELAClONADAS por la sealizacin MYD88 que se
produce en los dos pases en desarrollo
89,90
+
dii antgenos
. T. gondii -Con clulas parasitforas y T (Fig. 2) . Aunque las clulas NK y CD4 clulas T
vacuolas en las clulas infectadas, incluidos los pases en desarrollo, establecen un estn involucrados
principalmente en la resistencia del husped durante la aguda
estrecho contacto con el retculo endoplsmico host (ER), las etapas de la infeccin, CD8
clulas T y en menor grado
C
O
M
E
N
T
A
R
I
O
S
CD4
clulas T son las principales clulas productoras de IFN que controlan los parsitos en
los cerebros de ratones infectados crnicamente. IL-12 es indispensable para la produccin de

97,98
IFN-ing dur fases tanto aguda como crnica de la infeccin
y, a pesar de la activacin
TLR11 dependiente de MyD88 regu-lates principios de la produccin de IL-12 por
+
6
CD8a DC , las Mecha-nismos que son responsables del mantenimiento de la produccin
de IL-12 durante la fase crnica de la infeccin son en su mayora desconocidos. Despus de
la infeccin con parsitos atenuados, IL-12-independiente y la produccin de IFN MyD88
+
17,99
independiente por CD8 clulas T es suficiente para controlar y eliminar los parsitos
,
pero este mecanismo no es suficiente para controlar la T. gondii cepas que son typi-camente
responsable de la infeccin humana y que son ampliamente estudiados en animales de
17
experimentacin
.
IFN
IRGs
IDO
iNOS
y GBPs
El
triptfano Arginina
NO
La inhibicin de la
Gondii
T. crecimiento
T. gondii
NO mediada
toxicidad
Destruccin
de
parasitsfora
vescula
parasitsfora
vescula
El papel de los neutrfilos en las respuestas inmunes mediadas por IFN.

Adems de las clulas NK y clulas T, que se est convirtiendo en rec-noci que hay un papel para principios de IFN que es pro-dujo por
100
los neutrfilos
. Esta fuente celular de IFN poco apreciado anteriormente proporciona una explicacin de por qu los ratones que
70
carecen de ambas clulas NK y clulas T no estn sus-ceptibles a T. gondii infeccin como ratones IFN-deficiente
. Aunque la
deficiencia combinada en las clulas NK y clulas T da lugar a una alta susceptibilidad a la infeccin, los ratones que son deficientes en
11,64,70
IFN son mucho ms susceptibles a T. gondii infeccin
. Parece que los neutrfilos derivado de IFN es independiente de IL-12 o
100
TLR activacin y, en cambio, est regulada por el TNF y la IL-1
. El papel central de la IL-1 en la regulacin de IFN productoras
de neu-trophils es una explicacin de por qu los ratones deficientes en MyD88 no pueden ser rescatados por la adicin de grandes
cantidades de IL-12 exgena (REF. 14) . Adems, hasta hace poco no estaba claro cmo TLR11 ratones deficientes, que no producen IL-12
6101
en respuesta a T. gondii , puede producir grandes cantidades de IFN
, que proporciona pro-teccin parcial durante la fase aguda de
6
la infeccin . El agotamiento de los neutrfilos o el bloqueo de IFN en ratones TLR11 deficientes en la susceptibilidad aguda a la
infeccin parasitaria y proporciona evidencia de la importancia biolgica de IFN de neutrfilos derivado, especialmente en ausencia de
TLR11 (Ref. 100) (Fig. 2) .

IFN mediada por mecanismos efectores innatos
La capacidad de IFN para eliminar T. gondii en las clulas infectadas se demostr muy pronto en experimentos utilizando macrfagos
102
humanos que se estimularon con IFN recombinante
. La purificacin parcial de las fracciones solubles que fueron producidos por los
leucocitos humanos en respuesta a antgenos de Toxo plasma o concanavalina A, complementado con experimentos IFN-bloqueantes,
102
estableci que IFN es el principal factor que mejora la capacidad de los macrfagos humanos para matar toxoplasma
. Adicionales
expe-mentos utilizando los macrfagos que haban sido aisladas de pacientes con SIDA mostraron que estas clulas eran capaces
103
de T. gondii eliminacin si estimulado por IFN
. Por lo tanto, IFN es una molcula efectora importante que se requiere para la
resistencia del husped al parsito y se han identificado al menos tres mecanismos de proteccin mediada por IFN
macrfagos
(Fig. 3) .
Figura 3 | mecanismos efectores de IFN eliminacin parsito mediada en infectados . Clulas interfern (IFN ) tiene
efectos pleiotrpicos en las clulas infectadas y los resultados en la reduccin de la replicacin del parsito mediante la
induccin de la expresin de las protenas inhibidoras indoleamine 2,3-dioxigenasa ( IDO) y sintasa inducible del xido ntrico
(iNOS), as como la expresin de las protenas efectoras GTPasas relacionadas con la inmunidad (IRGs) y protenas de unin a
guanilato-(Gbps). IDO agota triptfano, que es un aminocido esencial para Toxoplasma gondii crecimiento. iNOS, adems de
generar el xido ntrico metabolito altamente txicos (NO), restringe la replicacin del parsito por el agotamiento de arginina,
que es otro aminocido esencial para T.gondiicrecimiento. IRGs y GBPs son responsables de la destruccin de la vacuola
parasitfora, que es un orgnulo especial que contiene T.gondii que lo protege del mecanismo endolysosomal de eliminacin de
microbios. Una vez que la vacuola parasitfora est daado,T.gondii parsitos son vulnerables a la rpida eliminacin desde el
citoplasma de las clulas infectadas. El IFN mecanismos efectores inducibles se expresan de forma diferente en varios tipos de
clulas, pero la expresin de la IFN receptor tanto en clulas derivadas de mdula sea y clulas del estroma es esencial para
la proteccin del husped, como T. gondii puede infectar cualquier clula nucleada.
La induccin de la IDO. Previamente se ha establecido que IFN suprime el crecimiento de T. gondii a travs
104
de la induc-cin de la degradacin del triptfano
. El efecto antiproliferativo de IFN en T. gondii est
mediada por la induc-cin de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO)
105
, que convierte el triptfano en N -
formylkynurenine (Fig. 3) , lo que resulta en la inanicin de clulas debido a la deficiencia de este aminocido
104,105
esencial; la auxotrofa del triptfano de T. gondiihace que sea vulnerable a este host va de defensa
.
Sin embargo, la falta de susceptibilidad de los ratones deficientes en IDO a T. gondii infeccin disminuy marcadamente
inter-est en este mecanismo de proteccin mediada por IFN. Sin embargo, la identificacin de IDO2
(refs 106,107) ,
que est
codificada por un gen que est estrechamente relacionado con IDO (ahora conocido como IDO1) puede ser una explicacin
108
para la resistencia de los ratones deficientes en IDO1 al parsito
.
C
O
M
E
N
T
A
R
I
O
S
taquizoitos
formas Fast-replicantes de
Toxoplasma gondii que son responsables de la fase aguda de la infeccin.
Esto es particularmente evidente a partir de estudios que implican la inhibicin qumica de ambos IDO1 y IDO2
en T. gondii ratones infectados con: estos ratones no mostraron aguda suscepti-bilidad de T. gondii , pero fueron incapaces
108
de controlar T. gondiiparsitos durante la fase crnica de la infeccin
.
La produccin de NO. Un mecanismo mejor entendida de matanza parsito mediada por IFN depende de la va de bio109
qumica que resulta en la produccin de xido de nitrgeno (NO) a partir de L-arginina
. NO tiene efectos microbi-cidal
potentes en una amplia gama de microorganismos patgenos intracelulares filogenticamente Unre-RELAClONADAS,
incluyendo T. gondii . Aunque la mayora de los objetivos NO han sido identi-ficado en los patgenos bacterianos, que son
susceptibles de ser compartida porT. gondii . NO intermedios son molculas sin carga no polares que pueden cruzar
fcilmente las membranas e interactuar directamente con el parsito en la vacuola. NO modifica las protenas en tioles
reactivos, grupos hemo, clusters hierro-azufre, residuos fenlicos o de aminocidos aromticos, radicales tirosilo y
aminas. La inhibicin de las enzimas metablicas de NO constituye un importante mecanismo de citostasis mediada por
110
NO
.
Un mecanismo menos bien caracterizado de defensa del husped que est mediada por xido ntrico sintasa inducible
(iNOS) depende del agotamiento de arginina durante la sntesis de NO . T. gondii es un auxtrofo estricta arginina y obtiene
este aminocido desde el citoplasma de las clulas infectadas a travs de un no caracterizado amino cido trans111
111
porter
. La sntesis de NO resulta en la privacin de arginina y bloquea eficazmente T. gondii replicacin
. Inanicin
Arginina fue estudiado principalmente como un disparador metablica para la diferenciacin de los taquizoitos en latentes
111
112.113
Brady-zoitos
, pero tambin se ha implicado como un mecanismo de defensa del husped in vivo
.
El anlisis gentico de los ratones que son deficientes en iNOS revel un papel ms complejo para la resistencia del
husped mediada por NO a T. gondii en vivo . En contraste con los ratones IFN-deficiente que sucumben a la infeccin
durante la fase aguda de la replicacin del parsito, los ratones iNOS deficientes son capaces de controlar la replicacin del
61
parsito dur-ing esta etapa, aunque estos ratones finalmente sucumben durante la fase crnica de la la infeccin
. Estos
resultados llevaron a varias conclusiones importantes. En primer lugar, aunque NO tiene un papel en la eliminacin del
parsito, no es la principal molcula efectora aguas abajo que se desencadena por IFN durante la etapa aguda de la infeccin
en ratones. En segundo lugar, el requisito de NO para controlar la crnica, pero no las etapas agudas de la infeccin
parasitaria sugiere que el mecanismo efector clave responsable de taquizoitos elim-minacin en comparacin con la
eliminacin bradyzoite puede ser diferente y puede justificar una investigacin adicional. Por ltimo, el NO puede mediar un
efecto protector en el sistema nerv-ous central, que es el principal reservorio de bradizotos, pero puede tener un papel
limitado en los tejidos perifricos. Estos resultados son inesperados, ya que, aunque se requiere responsa-siveness de IFN
tanto por las clulas derivadas de la mdula y resistentes a la radiacin de hueso de la resistencia del husped al parsito, la
expresin de iNOS por los macrfagos que se originaron en la mdula sea, pero no por estromal resistente a la radiacin
114
clulas, contribuye a NO mediada parsito matar
.
Adems, el requisito de resistencia del husped dependiente de NO a T. gondii en ratones es la cepa especfica. C57BL /
6 ratones requieren la expresin de iNOS para prevenir la toxoplasmosis cerebral fatal, pero la produccin de NO es
115
prescindible para T.gondii de control en ratones Balb / c
. Incluso en / 6 C57BL ratones, el requisito para la produccin
mediada por iNOS de NO puede ser superado despus de la vacunacin con muy atenuada T. gondii parsitos. Estos estudios
+
muestran que la produccin de IFN-CD8 clulas T de memoria puede proporcionar una proteccin a largo plazo
116
contra T. gondii en ausencia de iNOS
. Es interesante observar que la expresin de ARNm para iNOS tambin se puede
- / 117
detectar en el cerebro de T. gondii infectados conIFNg
ratones
, lo que indica que existen mecanismos IFNindependientes para la produccin de NO. Sin embargo, la expresin de iNOS en los ratones IFN-deficiente no proporcion
117
proteccin contra T. gondii , y los tipos de clulas que expresan iNOS en ausencia de IFN son desconocidos
.
Por ltimo, los experimentos que se llevaron a cabo utilizando clulas humanas han demostrado que no se
118
requiere la produccin de NO por los fagocitos humanos de T. gondii de control

. Esto se explica
probablemente por un efecto dominante de las vas de IFN-dependientes alterna-tiva, en particular la induccin
mediada por IFN de IDO, en la eliminacin de T. gondii a partir de clulas humanas.
ROS. Adems de NO, intermediarios reactivos de oxgeno se han implicado en la eliminacin mediada por IFN
de T. gondii en un tipo especfico de clula y especfico de la especie hombre-ner. En particular, las especies reactivas de
oxgeno (ROS) desempean un papel en la eliminacin de parsitos en los monocitos humanos activados, y en macrfagos
119
de ratn
. Sin embargo, la produccin de ROS-cin no fue inducida en macrfagos humanos que fueron infectados con
120
el parsito
. Si los diferentes niveles de induccin de ROS en diferentes tipos de clulas determina la susceptibilidad
celular a la infeccin permanece a ensayar. Se ha demostrado que los monocitos humanos que producen altos niveles de
ROS son capaces de matar al parsito y de inhibir la replicacin intracelular de esos pocos organismos que permanecieron
con vida. Por el contrario, el fracaso de los macrfagos para producir ROS se correlaciona con la incapacidad de estas
120
clulas para matar o inhibir la replicacin intracelular de T. gon - dii
. Es interesante observar que las clulas
mononucleares de iso-RELAClONADAS de pacientes con enfermedad granulomatosa crnica ligada al cromosoma X tiene
120
una capacidad deteriorada para matar T. gondii
. A pesar de ello, el papel de ROS en T. gondiieliminacin permanece
con-controvertida. Otro trabajo sugiere que el asesinato de intra-celular T. gondii en los macrfagos activados de ratn no
121
parece ser dependiente de oxgeno porque el oxgeno txicos no llega a las vacuolas que contienen el parsito
.
IFN-inducibles IRGs y Gbps. Los relacionadas con la inmunidad GTPasas (IRGs) son una familia de protenas IFNinducible que son esenciales para la resistencia del husped contra una variedad de patgenos intracelulares,
122
incluyendo T. gondii
. Hay 21 miembros de esta familia en ratones y slo uno de cada ser humano, que es otro ejemplo
123
de las diferencias especficas de las especies en la inmunidad mediada por IFN-a patgenos intracelulares
. Se ha
sugerido que el sistema de resistir-ANCE IRG se ha perdido en los seres humanos como resultado de la evolucin divergente
123
de primates
.
C
O
M
E
N
T
A
R
I
O
S
ciclo sexual
la replicacin sexual de
Toxoplasma gondii se produce en el intestino del gato durante la etapa de enteroepiteliales del ciclo de vida del parsito, que se lleva cerca de 3-10 das. Replicacin
Sexual conduce a la produccin de ooquistes. Un husped en la que los parsitos se reproducen sexualmente es conocido como el husped definitivo, final o primaria.
Los ratones que carecen inducida por IFN

familia M pro IRG
protena 3 (IRGM3; tambin conocido como
IGTP) o Irgm1 (tambin
conocido como LRG47) son muy
susceptibles a T. gondii
infeccin y sucumben a la enfermedad letal
con igual o
incluso cintica ms llamativo que los
observados en IFNratones deficientes
124.125
, a pesar de mostrar
la induccin normal de
de IL-12, IFN y la produccin de iNOS; esto
sugiere una
funcin de clulas autnomas para estos
IRGs en la mediacin de parasite destruccin. La deficiencia de iRGD
(tambin conocido como
IRG47)
125
y GTPasa 1)
Recuadro 3 | T.gondii tipos de cepas
El ciclo sexual de Toxoplasma gondii se limita a felina

Los anfitriones y no ocurre en otros mamferos. este
sexual
ciclo en los gatos es responsable de la formacin de
distinta
las cepas de los parsitos, la mayora de ellas en el norte
Latina pertenecen a uno de los tres genotipos
principales: I, II y
III. La virulencia de la cepa aguda se correlaciona
fuertemente
con el genotipo del parsito; un parsito tipo I
es suficiente para inducir una tasa de mortalidad del
100% en los ratones (letal
, Irga6 IFN-inducible (tambin dosis de 100% (LD) = 1 organismo), pero mucho ms

conocido como IIGP1 alto
126
o IRGB6 (tambin conocido

127 128
como TGTP)
tambin aumenta la susceptibilidad
a T. gondii infeccin,
aunque no en la misma medida que la
deficiencia en cualquiera
Irgm1 o IRGM3. En condiciones de estado
estacionario, IRG
100
se requieren nmeros de tipo II o de tipo III de

taquizoitos
3
letalidad (LD 100 > 10 organismos). Parece que slo

unos pocos
factores de virulencia son los responsables de los
diferentes
la susceptibilidad de los ratones a la infeccin
parasitaria. Estas
las protenas se distribuyen en diferentes factores de virulencia han sido recientemente

ampliamente
compartimento celular
4.156
.
mentos, incluidos en el Golgi (en el caso de revisado en otros
Irgm1
y IRGM2)
129-131
, en el compartimiento
endolysosomal
(en el caso de Irgm1)
132
, en el retculo
endoplsmico
lum (en el caso de Irga6, IRGB6 y la funcionalidad de IRGM humano es evidente a partir
130,133IRGM3)
de la
Asociacin de polimorfismos inmediatamente aguas
135
o en el citosol (en el caso de IRGB6 y arriba de
129135
IRGD)
. La infeccin
149
. Si estos nismo
con T. gondii resulta en la altamente IRGM con la enfermedad de Crohn
carga coordinada de IRGs en nismos son aplicables a T. gondii eliminacin en
la T. gondii parasitemia humanos
vacuola tophorous
136
. El proceso se inicia
por IRGB6 clulas es desconocida.
y Irgb10, y luego es seguido por el
reclutamiento
Las protenas p65 guanilato vinculante (Gbps) son
de Irga6, iRGD y IRGM2 (Ref. 136) . Este
conjunto de otra familia de enzimas inducida por IFN que partici150
pat en la inmunidad contra T. gondii

. Tanto los
GRI protenas en la vacuola conduce a seres humanos y
vesiculacin de la membrana de la vacuola, ratones expresan Gbps (siete GBPs estn en el genoma
la interrupcin de la humano
vacuola y la eliminacin del parsito por
151
,y
lysosome- y 13 Gbps se encuentran en el genoma del ratn)
137,138
la degradacin mediada por

. Tal
ensamblaje coordinada
del GRI protenas pueden ser una
explicacin de la fuerte
susceptibilidad a la infeccin de las clulas
que son deficientes en una
uno de los miembros de la familia.
A pesar de su importancia en la mediacin
de la resistencia del husped
a T. gondii
125
Se cree que estas protenas participan en T. gondii respuestas inmunes especficas mediante la cooperacin
en IRGs
Parsito IFN mediada matar
144,152-154
Conclusiones y perspectivas
, Irgm1 no localizar a La identificacin de la clave de reconocimiento y

la T. gondii - efector
mecanismos que son necesarios para la resistencia
136
vacuola que contiene
. En su lugar, Irgm1 a T.gondii
parece funcionar como un regulador maestro no slo explica los principios bsicos de la inmunidad a
de la IRG- la
programa de defensa del husped parsito, pero tambin plantea una pregunta sobre la
139,140
mediada
. La falta de Irgm1 evolucin
conduce a la activacin incontrolada y de las defensas del husped a los parsitos
mislocalized de protozoarios. A pesar de los TLR
otros miembros de la familia del GRI, que se sensores son inmunes innatas en general, altamente
traduce en citoptico conservadas,
efectos debido a la sobreactivacin de la los miembros de la familia TLR11 TLR11, TLR12 y
endolysoso- TLR13
Mal y las vas autofgicas en (Que es un sensor para el ARN bacteriano) son
141
macrfagos
, excepciones y
142
Clulas T
y clulas madre
143
hematopoyticas
.
La importancia de IRGs en la determinacin
de la salida
alcanzado la mayora de las interacciones
husped-parsito es evidente a partir de la
anlisis de los factores de virulencia
4
en T. gondii . T.gondii puede
subdividirse en tres tipos de cepas
principales (Cuadro 3) y,
aunque muchos de tipo II y tipo III cepas
de T. gon dii estn controlados por IRGs, tipo I cepas
de T. gondii
contrarrestar este sistema de defensa del
husped. mapeo gentico
las estrategias identificadas ROP5 y ROP18
como el principal viru-
155
no estn presentes en varias especies animales

.Los
tres genes
son funcionales en ratones y en mltiples otras especies,
pero
TLR11 es el producto de un pseudogen en los seres
humanos y
los genes tanto para TLR12 y TLR13 estn ausentes de
el genoma humano
variabilidad
155
. An ms especies marcada
acin se ha establecido para el principal efector en

moles
ecules aguas abajo de IFN. Como se discuti
anteriormente, ms
de 21 genes efectores funcionales de la familia son IRG
no est presente en el genoma humano a pesar de su
importante
123
lencia factores producidos por cepas de tipo papel en la eliminacin de parsitos en ratones
.Por
I de T. gondiique lo tanto, hay una
inhibir la carga de IRGs en el parasitsfora gran variacin entre el ratn y las respuestas humanas
144,145
membrana de la vacuola
y as evitar a T. gondii a partir del reconocimiento de las fases
mediada-IRG efectoras. Eso
No se sabe por qu los humanos carecen de toda TLR11
127.146.147
T. gondii eliminacin
.
funcional
En contraste con los ratones, un papel para miembros de la familia y que sera beneficioso para
IRGs en las clulas humanas identificar
148
es an objeto de debate
. En primer lugar,
slo un homlogo IRG,
IRGM , est presente en el genoma
123
humano
.Adems,
IRGM es tan reducido en comparacin con
otros IRG
la fuerza impulsora detrs de esta variacin de las

especies. Esto es de
especial inters debido a TLR11 media el

reconocimiento
de mltiples otros parsitos apicomplexan que
representan
productos genticos y no est regulada por una gran amenaza para los seres humanos y los
123
IFN?
.Sin embargo, animales. El anlisis de
IRGM humana participa en la maduracin
del fagosoma profilina protenas aisladas de diferentes apicomplejo
y en la autofagia de bacterias parsitos revelaron que TLR11 funciones como
intracelulares. En adicin, directora
C
O
M
E
N
T
A
R
I
O
S
receptor
reconocimiento
de Plasmodium spp.,
que
por
estos
causan
patgenos,
malaria
6,7
. Malaria
con
la
excepcin
profilina
evita
6
el
reconocimiento por TLR11 a travs de mutaciones mal caracterizado .como

apicomplejo
parsitos son un grupo monofiltico antigua de pato-gens, la valoracin de los
beneficios de la inmunidad TLR11-dependiente y TLR11-independiente puede
arrojar luz sobre la interaccin husped-parsito a travs de mltiples especies.
Jordan, KA y Hunter, CA
1.
Reglamento de CD8
clulas T
respuestas a la infeccin con

parsitos protozoarios.
Exp. . Parasitol 126 , 318-325
(2010).
2.
Gaddi, PJ y Yap, la regulacin de

citoquinas GS
IL-12 dependiente de la resistencia del husped

aToxoplasma
38. Rose, WA, Sakamoto, K. & Leifer, CA TLR9 es
gondii . J. Biol. Chem. 286 , 3307 hasta 3.314

(2011).
importante para la proteccin contra el dao

intestinal
Pifer, R. & Yarovinsky, las respuestas innatas a

17. F.
Toxoplasma gondii en ratones y seres
humanos. Trends
y para la reparacin intestinal. Sci. Reps. 2 , 14

(2012).
Egan, CE, Cohen, SB & Denkers, EY Insights
39. en
inmunopatologa de la
toxoplasmosis. Immunol. Celda
Biol. 85 , 155-159 (2007).
3.
la IRF8 dependiente de IL-12 como respuesta

aToxoplasma
mecanismos de inmunidad
a Toxoplasma gondii .
gondii profilina. J. Immunol. 191 , 4818 a 4827

(2013).
6.
Koblansky, AA et al. El reconocimiento de la

19. profilina por Toll
como un desencadenante
infeccioso. Immunol. Cell Biol.90 ,
668-675 (2012).
Campos, MA et al. Alteracin de la produccin
40. de
citocinas proinflamatorias y la resistencia del
husped a
like receptor 12 es crtica para la resistencia del

husped a
infeccin aguda por Trypanosoma cruzi en

ratones
la inmunidad por Toxoplasma

gondii efectores de virulencia.
Toxoplasma gondii . Inmunidad 38 , 119-130

(2013).
carente funcional factor de diferenciacin

mieloide 88.
Andrade, WA et al. Accin combinada de cido

20. nucleico
J. Immunol. 172 , 1711-1718 (2004).
Takeuchi, O. y Akira, S. receptores

de reconocimiento de patrones
deteccin de los receptores Toll-like y TLR11 /

TLR12
y la inflamacin. Cell 140 , 805820 (2010).
heterodmeros imparte resistencia a Toxoplasma

gondii
respuestas en macrfagos por la
Yarovinsky, F. et al. TLR11

activacin de las clulas dendrticas
en ratones. Host Cell Microbio 13 , 42-53 (2013).
glycosylphosphatidylinositols de Plasmodium
por una protena profilina protozoo

Pimienta, M. et al. Las clulas dendrticas son
similar. Ciencia 308 ,
21. plasmocitoides
Krishnegowda, G. et al. Induccin de la

41. proinflamatoria
falciparum : receptores de clulas de

sealizacin,
1626-1629 (2005).
activado por Toxoplasma gondii para presentar el

antgeno
glicosilfosfatidilinositol (GPI) estructural
Este estudio define la primera

protena derivada de
y producir citoquinas. J. Immunol. 180 , desde

6229 hasta 6236
requisito, y la regulacin de la actividad de GPI.
T. gondii que funciona como un

inmunoestimulante
(2008).
J. Biol. Chem. 280 , 8.606-8.616 (2005).
ligando de TLR de mamferos,

especficamente para el ratn
7.
enfermedad inflamatoria del intestino

usandoToxoplasma gondii
Hunter, CA & Sibley, LD

Modulacin de la innata
Naturaleza Rev. Microbiol. 10 ,

766-778 (2012).
5.
Raetz, M. et al. Cooperacin de TLR12 y en

18. TLR11
Denkers, EY de linfocitos T
dependientes de efector
Los microbios Infect. 1 , 699-708

(1999).
4.
. Parasitol 27 , 388-393 (2011).
Melo, MB et al. UNC93B1 media la resistencia

22. del husped
Del Rio, L. et al. Toxoplasma

42. gondii desencadena mieloide
TLR11; T. gondii profilina es el

primer ligando identificado
a la infeccin por Toxoplasma gondii . PLoS

Pathog.
factor de diferenciacin de 88 dependiente de

IL-12 y
para TLR11.
6 , 1.001.071 (2010).
ligando de quimioquinas 2 (quimiotctica de

monocitos
Plattner, F. et al. Toxoplasma

profilina es esencial para
sede de la invasin celular y la
induccin TLR11 dependiente
23. Diebold, SS, Kaisho, T., Hemmi, H., Akira, S. &

Reis e Sousa, C. respuestas antivirales innatas por
medios
protena 1) las respuestas utilizando molculas

de parsitos distintos
y los receptores de acogida. J. Immunol. 172 ,
6.954 a 6.960
de una interleuquina-12 de
respuesta. Host Cell Microbio
de reconocimiento de ARN de una sola hebra

mediada por TLR7.
3 , 77-87 (2008).
Ciencia 303 , 1529-1531 (2004).
Este estudio define la funcin

biolgica esencial
para T. gondii profilina en la
invasin de parsitos mediante el
uso de una
hebra de ARN a travs de Toll-like receptor 7 y

8.
cepa del parsito con la

inactivacin condicional de
Ciencia 303 , 1526-1529 (2004).

Mancuso, G. et al. Reconocimiento bacteriana
25. por TLR7 en
proflin.
8.
Heil, F. et al. El reconocimiento especficas

24. segn las especies de un solo
(2004).
43. Chang, HR, Grau, GE y Pechre, JC
Papel de TNF e IL-1 en las infecciones
con Toxoplasma
gondii . Inmunologa 69 , 33-37 (1990).

44. Sibley, LD, Adams, LB, Fukutomi, Y. y
Krahenbhl, JL factor de necrosis
tumoral alfa disparadores
Campos, MA et al. La activacin

de Toll-like receptor-2
los lisosomas de las clulas dendrticas

convencionales.
actividad antitoxoplasmal de IFN- gamma preparado

macrfagos.
por las anclas de

glicosilfosfatidilinositol una
Naturaleza Immunol. 10 , 587-594 (2009).
J. Immunol. 147 , 2340-2345 (1991).
protozoo
parsito. J. Immunol. 167 , 416423
9.
receptor 7 se definen por la presencia de uridina
Hof, H. y Schluter, D. papel crucial de receptor

de TNF
Debierre-Grockiego, F. et al. La
activacin de TLR2 y
ribonucletidos. Eur. J. Immunol. 36 , 3256 a

3267
tipo 1 (p55), pero no de TNF receptor de tipo 2

(p75), en
TLR4 por
glycosylphosphatidylinositols
derivados de
(2006).
toxoplasmosis murino. J. Immunol. 160 , desde

3427 hasta 3436
Pisitkun, P. et al. Respuestas de clulas B

27. autoreactivos a
(2007).
antgenos de ARN-relacionados, debido a la

duplicacin de genes TLR7.
Benson, A., Pifer, R., Behrendt,

CL, Hooper, y LV
Ciencia 312 , 1669-1672 (2006).
Yarovinsky, F. bacterias
comensales Gut dirigir una
Edwards, AD et al. La expresin del receptor tipo

28. Toll en
respuesta inmune protectora

contra Toxoplasma
subconjuntos murinos DC: la falta de expresin

de TLR7 por
gondii . Host Cell Microbio 6 , 187196 (2009).
CD8
Este estudio revela que las

bacterias intestinales pueden
imidazoquinolinas. Eur. J. Immunol. 33 , 827-833
inducir inmunidad protectora

frente a T. gondii durante una
(2003).
respuesta de la mucosa al
parsito.
11.
Deckert-Schluter, M., Bluethmann, H., Rang,

45. A.,
(2001).
Toxoplasma
gondii . J. Immunol. 179 , 11291137
10.
Diebold, SS et al. Agonistas de cidos nucleicos

26. para Toll-like
DC se correlaciona con la falta de respuesta a
(1998).
Yap, GS, Scharton-Kersten, T., Charest, H. y
46. Sher, A.
Disminucin de la resistencia de p55- receptor
TNF y
ratones deficientes en p75 a toxoplasmosis
crnica a pesar
la activacin normal de la xido ntrico sintasa
inducible
in vivo . J. . Immunol 160 , 1340-1345 (1998).
47. Hunter, CA, Chizzonite, R. & Remington, JS
IL-1 es necesaria para la IL-12 para inducir la
produccin de IFN
Reis e Sousa, C. et al. In vivo la estimulacin

29. microbiana
por las clulas NK. Un papel para la IL-1 en la clula Tindependiente
Scanga, CA et al. Se requiere

MyD88: Cutting edge
induce la produccin rpida CD40 independiente

de ligando de
mecanismo de resistencia contra intracelular
para la resistencia a Toxoplasma

gondii infeccin y
interleucina 12 por las clulas dendrticas y su
patgenos. J. Immunol. 155 , 4347-4354

(1995).
redistribucin a las zonas de clulas

regula la produccin inducida por
parsitos IL-12 por
T. J. Exp.Medicina. 186 ,
Este estudio muestra que la IL - 1, junto

con IL - 12,
1819-1829 (1997).
es un mediador central de la activacin de

clulas NK en
clulas
dendrticas. J. Immunol. 168 ,
5997-6001 (2002).
Este estudio demuestra que la
molcula adaptadora
CD8
DCs
MYD88, que est aguas abajo de

los TLR e IL - 1
son el principal IL - 12 - la produccin de

clulas inmunes en una
receptor, es esencial para la

resistencia del husped a T .
respuesta a T. gondii .
gondii . Tambin es el primer

estudio que muestra la
30. Hemmi, H. et al. Un Toll-like receptor reconoce
susceptibilidad de MYD88 ratones deficientes para

microbiana
ADN bacteriano. Naturaleza 408 , 740-745

(2000).
Haas, T. et al. La cadena principal de azcar 2
31. 'DNA
infeccin.
Jankovic, D. et al. En ausencia de
12.
Este estudio revela por primera vez que
IL-12, CD4
T de clulas
respuestas a patgenos
intracelulares fallan por defecto a
una
desoxirribosa determina Toll-like receptor de

activacin 9.
Inmunidad 28 , 315-323 (2008).
respuesta a T. gondii .
Ju, CH, Chockalingam, A. y Leifer, CA
48. temprana
respuesta de las clulas epiteliales de la mucosa
duranteToxoplasma
gondii infeccin. J. Immunol. 183 , 7.420 a
7.427 (2009).
Mun, HS et al. TLR2 como una molcula
49. esencial para
inmunidad protectora contra Toxoplasma gondii
la infeccin. Int. Immunol. 15 , 1081-1087
(2003).
Erridge, ligandos endgenos de C. TLR2 y
50. TLR4:
T 2 patrn y son sede de proteccin

en un IL-10
-/-
agonistas o asistentes? J. Leukoc. Biol. 87 ,

989-999
Leadbetter, EA et al. Cromatina complejos de

32. IgG
MARIDO
13.
ajuste. Inmunidad 16 , 429-439

(2002).
activar las clulas B, mediante un doble

compromiso de IgM e
Yarovinsky, F., Kanzler, H., Hieny,

S., Coffman, RL y
Los receptores tipo Toll. Naturaleza 416 , 603607 (2002).
Sher, A. reconocimiento del

receptor Toll-like regula
clulas T
respuesta. Inmunidad 25 , 655-664

(2006).
14.
Reiling, N. et al. Borde de corte: Toll-like

51. receptor
Christensen, SR et al. Toll-like receptor 9

33. controles
inmunodominancia en un CD4
antimicrobiano
(2010).
Hou, B., Benson, A., Kuzmich, L.,

DeFranco, AL &
(TLR) 2- y reconocimiento de patgenos TLR4

mediada en
la produccin de autoanticuerpos anti-DNA en el

lupus murino.
resistencia a la infeccin por el aire

con Mycobacterium
J. Exp. Med. 202 , 321-331 (2005).
tuberculosis . J. . Immunol 169 , 3480-3484

(2002).
Gissot, M., Choi, SW, Thompson, RF, Greally,

34. JM
52. Debierre-Grockiego, F. & Schwarz, RT
Yarovinsky, F. coordinacin crtico

de inmunitario innato
& Kim, K. Toxoplasma

gondii y Cryptosporidium
reacciones inmunolgicas en respuesta a

apicomplexan
defensa contra Toxoplasma

gondii por las clulas dendrticas
parvum carecen detectable metilacin de citosina

del ADN.
glycosylphosphatidylinositols. Glycobiology 20 ,
respondiendo a travs de sus

receptores Toll-like. Proc.Natl
Eukaryot. Cell 7 , 537-540 (2008).
801-811 (2010).
Acad. Sci. EE.UU. 108 , 278-283

(2011).
35. Coban, C. et al. Toll-like receptor 9 innata media
53. Zhu, J., Krishnegowda, G., Li, G. & Gowda, DC
Este estudio demuestra el papel

de la sealizacin TLR en los
pases en desarrollo
la activacin inmune por el hemozoin pigmento

malaria.
respuestas proinflamatorias por

glycosylphosphatidyl-
y la regulacin de la inmunidad
protectora contra
J. Exp. Med. 201 , 19-25 (2005).
inositoles (GPI) de Plasmodium falciparum son

principalmente
T. gondii infeccin utilizando un

novedoso celular especfica MYD88
mediada a travs del reconocimiento de TLR2 /

TLR1.
36. Parroche, P. et al. Hemozoin Malaria es
condicional modelo de ratn

knockout. El papel
inmunolgicamente inerte, pero para mejorar

radicalmente innata
vemos que se necesita TLR de

sealizacin en los pases en
desarrollo para
respuestas mediante la presentacin de ADN de

la malaria a Toll-like
Exp. . Parasitol 128 , 205-211 (2011).
54. Mun, SA et al. Toll-like receptor 4 medie
9. receptor Proc. Natl Acad. Sci. Estados

sede de la proteccin a travs de
la IL - 12 -dependiente
Unidos 104 ,
tolerancia en macrfagos estimulados

con Toxoplasma
la activacin de las clulas NK,

pero no a travs de las clulas T derivadas
1919-1924 (2007).
gondii -derivado protena de choque trmico

70. Infect.Immun.
IFN expresin.
37. Hall, JA et al. DNA comensal lmites regulatorios
73 , 4634-4642 (2005).
Janeway, CA Jr. Al acercarse a la

asntota?
T conversin celular y es un adyuvante natural de

intestinal
Evolucin y revolucin en
inmunologa. Cold Spring
la respuesta inmune. Immunity 29 , 637-649

(2008).
a la toxoplasmosis congnita humana,

proinflamatoria
Harb. Symp. Quant. Biol. 1 , 1-13

(1989).
Referencias 10 y 37 muestran la actividad

adyuvante
respuesta de citoquinas, y el destino

de Toxoplasma gondii -
Pifer, R., Benson, A., Sturge, CR &

diecisis. Yarovinsky, F.
de la microbiota intestinal durante el sexo

oral T. gondii
monocitos. Infect. Immun. 79 , 756-766
infeccin.
(2011).
15.
Witola, WH et al. Influencias NALP1

55. susceptibilidad
las clulas infectadas por
UNC93B1 es esencial para la

activacin y TLR11
Nature
Volumen
14 | DE
FEBRERO
DE
Reviews | INMUNOLOGA
2014 | 119
COMENTARIOS
56.
Gov, L., Karimzadeh, A., Ueno,

N. y Lodoen, Mo
Tussiwand, R. et al. De clulas dendrticas

74. compensatoria
95.
John, B. et al. Dynamic Imaging de CD8

y
La inmunidad innata humana

para Toxoplasma gondii es
el desarrollo mediada por interacciones

BATF-IRF.
clulas dendrticas durante la infeccin

con Toxoplasma
mediada por el anfitrin de la

caspasa-1 y ASC y el parsito
Naturaleza 490 , 502-507 (2012).
gondii . PLoS Pathog. 5 , 3 (2009).
GRA15. MBio 4 , e00255-e00213
Seillet, C. et al. CD8
75.
DCs puede ser inducida en la
96.
clulas T
Koshy, AA et al. Toxoplasma co-opta clulas
(2013).
57.
ausencia de factores de transcripcin ID2,

Nfil3, y Batf3.
no invade. PLoS Pathog. 8 , 26 (2012).
NLRP1 es un sensor inflamasoma

para Toxoplasma
Sangre 121 , 1574-1583 (2013).
Este estudio revela que T. gondii puede manipular
gondii . Infect. Immun. 11 , 11

(2013).
58.
husped de TI
Ewald, SE, Chavarra-Smith, J. &

Boothroyd, JC
Iwasaki, A. y Medzhitov, R. Reglamento de

76. adaptacin
Gazzinelli, RT et al. Parsito

inducida por IL-12
inmunidad por el sistema inmune

innato. Ciencia 327 ,
estimula IFN temprano sntesis y

resistencia durante
291-295 (2010).
clulas husped no infectadas por inyeccin de

protenas en
su citoplasma.
97.
Wilson, DC et al. La regulacin diferencial de

effector-
infeccin aguda por Toxoplasma

gondii . J. Immunol.
153 , 2533-2543 (1994).
Este estudio muestra un papel
esencial para la IL - 12 en el
la activacin de IFN la
secrecin por NK y
CD4 clulas T.
59.
Ms suave, JM & Medzhitov, la regulacin de

77. R. En
la maduracin del fagosoma y presentacin de
antgenos.
La infeccin por IL-12 revel mediante el

seguimiento de
CD8 especficos Tgd057

Pathog. 6 ,
West, MA et al. Enhanced antgeno de las

78. clulas dendrticas
Hunter, CA, Candolfi, E.,

Subauste, C., Van Cleave, V.
capturar a travs de la remodelacin de la

actina inducida por los receptores Toll-like.
Y Remington, Estudios JS sobre el

papel de la interleucina-12
Ciencia 305 , 1153-1157 (2004).
en la toxoplasmosis murina
aguda. Inmunologa 84 ,
16-20 (1995).
CD103 CD11b
la
Khan, IA, Matsuura, T. & Kasper,

LH
sensibilidad de CD4 respuestas de clulas T a

bacteriana
La interleucina-12 aumenta la
supervivencia murino contra
flagelina. mucosas Immunol. 1 , 25 (2013).
clulas T. PLoS
1000815 (2010).
98.
Yap, G., Pesin, M. & Sher, A. borde de corte: IL-12

es
requerido para el mantenimiento de IFN produccin en
Atif, SM, Uematsu, S., Akira, S. & McSorley,

79. SJ
60.
y las respuestas de memoria central a Toxoplasma

gondii
clulas T que median la resistencia a la crnica

intracelular
clulas dendrticas regulan

patgeno, Toxoplasma gondii . J. Immunol. 165 ,
628-631 (2000).
99.
Scharton-Kersten, T., Caspar, P., Sher, A. &
toxoplasmosis
aguda. Infect. Immun. 62 , 16391642
61.
(1994).
interleucina-12-dependiente y independiente
Scharton-Kersten, TM, Yap, G.,

Magram, J. &
inmunidad. Eur. J. Immunol. 41 , 29-38

(2011).
vas de interfern produccin inducida por una
disbiosis cooperar en IFN eliminacin dependiente de
el patgeno
intracelular Toxoplasma gondii .
Clulas de Paneth. Naturaleza Immunol. 14 ,

136-142 (2013).
J. Exp. Med. 185 , 1261-1273

(1997).
Este estudio revela que MYD88 de

sealizacin en las clulas T,
resistencia a T. gondii .
64.
Raetz, M. et al., Inducida por el parsito T H 1

81. y clulas intestinales
el control de la infeccin
persistente, pero no aguda con
Este estudio establece un papel

para iNOS en acogida
63.
Denkers, EY Toxoplasma gondii : evidencia de
receptor para mejorar la adaptacin-flagelina

especfica
Sher, A. xido ntrico inducible es

esencial para el anfitrin
62.
Letrn, SE et al. Funciones TLR5 como un

80. endoctica
pero no en los pases en desarrollo, regula

T Hpolarizacin 1 clula.
Sukhumavasi, W. et al. TLR adaptador
82. MyD88 es
cepa del parsito atenuado. Exp. Parasitol. 84 ,

102-114 (1996).
100. Sturge, CR et al. Neutrophil- TLR-independiente
derivados de IFN es importante para la resistencia del husped
a
patgenos intracelulares. Proc. Natl

Acad. Sci. Estados Unidos
110 , 10711 hasta 10716 (2013).
Lieberman, LA et al. IL-23

proporciona una limitada
esencial para el control de patgenos durante

el sexo oralToxoplasma
Este estudio revela que los neutrfilos son una
mecanismo de resistencia a la
toxoplasmosis aguda en el
gondii infeccin, pero no la inmunidad

adaptativa inducida por
fuente importante de IFN , que se requiere para
ausencia de IL-
una cepa de vacuna del
12. J. Immunol. 173 , 1887-1893
parsito. J. Immunol. 181 ,
(2004).
3464-3473 (2008).
Trinchieri, G. La interleucina-12 y
la regulacin de
Sibley, LD invasin y la supervivencia

83. intracelular de
la resistencia del husped al parsito en ausencia

de
TLR11 - recogntion de profilina mediada.
101. Yarovinsky, F., Hieny, S. y Sher, A. Reconocimiento
de
resistencia innata y la inmunidad

adaptativa. Naturaleza Rev.
parsitos protozoarios. Immunol. Rdo. 240 ,

72-91
Toxoplasma gondii por TLR11 impide parasite-
. Immunol 3 , 133-146 (2003).
(2011).
inmunopatologa inducida. J. Immunol. 181 ,
Scharton-Kersten, TM et al. En
ausencia de
84. Mordue, DG, Hakansson, S., Niesman, I. y
8478-8484 (2008).
IFN endgenos , ratones desarrollan

irreprochable IL-12
Sibley, LD Toxoplasma gondii reside en una

vacuola
respuestas a Toxoplasma gondii ,

mientras que la falta de control
que evita la fusin con endoctica de la clula

husped y exocytic
Rubin, mediante la identificacin de interfern- como el
infeccin
las vas de trfico
linfoquina que activa los macrfagos humanos
102. Nathan, CF, Murray, HW, Wiebe, ME &
aguda. J. Immunol. 157 , 40454054
vesicular. Exp. Parasitol. 92,
(1996).
87-99 (1999).
metabolismo oxidativo y antimicrobiano
Este estudio establece que la

IL - 12 funciones
Este estudio revela que las vacuolas

parasitforas
actividad. J. Exp . Med. 158 , 670-689 (1983).
aguas arriba de IFN in vivo .
taquizoitos que contienen no estn

fusionados con el anfitrin
Este estudio establece que el IFN se requiere y

es
endolysosomal compartimentos.
suficiente para la induccin de la actividad

antimicrobiana
sesent
ay
Scharton-Kersten, T., Contursi,
cinco. C., Masumi, A.,
Sher, A. y Ozato, secuencia de
consenso K. El interfern
McKee, AS, Dzierszinski, F., Boes, M., Roos,

85. DS y
contra T. gondii en los macrfagos humanos.
vinculantes ratones deficientes en

protenas muestran deterioro
Pearce, EJ inactivacin funcional de

inmaduros
resistencia a la infeccin
intracelular debido a una primaria
clulas dendrticas por el parsito

intracelular Toxoplasma
Rothermel, CD & Rubin, por la activacin de tejido
gondii . J. . Immunol 173 , 2632-2640 (2004).
macrfagos de pacientes con SIDA: in vitro la

respuesta
103. Murray, HW, Gellene, RA, Libby, DM,
defecto de la interleucina 12
induccin p40. J. Exp.Medicina.
186 , 1523-1534 (1997).
86. Lang, C., Algner, M., Beinert, N., Gross, U. y

Luder, diversos mecanismos empleados por
CG
en la induccin de IL - 12 y la
resistencia del husped a
Toxoplasma gondii para inhibir IFN inducida

importante
T. gondii se establece en este

estudio.
histocompatibilidad la expresin de genes de

clase II complejo.
Toxoplasma gondii en fibroblastos humanos

mediante la induccin
Los microbios Infect. 8 , 1994-2005 (2006).
las clulas husped para degradar el

triptfano. Proc.Natl Acad.
Mashayekhi, M. et
66.
de SIDA macrfagos alveolares a linfoquinas y
Un papel esencial para IRF8

(tambin conocido como ICSBP)
al. CD8 alpha
clulas dendrticas son
la fuente fundamental de la
interleucina-12 que controla
Leng, J., carnicero, BA y Denkers,

87. desregulacin EY
interfern . J. Immunol. 135 , 2374-2377 (1985).
104. Pfefferkorn, ER interfern gamma bloquea el crecimiento de
Sci. EE.UU. 81 , 908-912 (1984).
infeccin aguda por Toxoplasma

gondii taquizoitos.
de la transduccin de seales de los

macrfagos porToxoplasma
Se trata de un estudio pionero que muestra una
Inmunidad 35 , 249-259 (2011).
gondii : progresos realizados y los avances

recientes.
IFN - mecanismo mediado por la restriccin de
Este estudio revela que la IL 12 es la produccin
Parsito Immunol. 31 , 717-728 (2009).
T. gondii crecimiento a travs de la inanicin

triptfano.
fucntion importante de las
clulas CD8 DC en la
mediacin de acogida
67.
68.
69.
Mordue, DG & Sibley, LD intracelular destino

88. de
105. Pfefferkorn, ER, Rebhun, S. & Eckel, M.
proteccin contra T. gondii .
vacuolas que contienen Toxoplasma gondii se

determina
Caracterizacin de un indoleamine 2,3-dioxigenasa
Honda, K. et al. La regulacin del

espacio-temporal
en el momento de la formacin y depende de

la
inducida por gamma -interfern en fibroblastos humanos

cultivados.
MyD88-IRF-7 de sealizacin
para robusta interfern de tipo I
mecanismo de entrada. J. Immunol. 159 ,

4.452-4459
J. Interferon Res. 6 , 267-279 (1986).
induccin. Naturaleza 434 , 10351040 (2005).
(1997).
106. Ball, HJ et al. Caracterizacin de un indoleamine
Takaoka, A. et al. Papel integral

de IRF-5 en el gen
Gubbels, MJ, Striepen, B., N. Shastri, Turkoz,

89. M. &
programa de induccin activados

por los receptores Toll-like.
Robey, EA clase I de histocompatibilidad
Naturaleza 434 , 243-249 (2005).
presentacin compleja de antgenos que se

escapan de
Gazzinelli, RT, Hieny, S., Wynn,

TA, Wolf, S. &
la vacuola de Toxoplasma gondii.
IDO2 es el objetivo bioqumico preferida de la
Sher, se requiere A. La
interleucina 12 para la
Infectar. Immun. 73 , 703-711 (2005).
antitumoral indoleamine 2,3-dioxigenasa inhibitoria
La induccin de linfocitos Tindependiente de interfern
por un parsito intracelular e

induce resistencia en
Dzierszinski, F. et al. Presentacin

90. de Toxoplasma
gondii antgenos por medio de la mayor
endgeno
protena de 2,3-dioxigenasa similares que se

encuentran en los seres humanos y
ratones. gnica 396 , 203-213 (2007).
107. Metz, R. et al. Nueva enzima catablica triptfano
compuesto D-1-metil-triptfano. Cancer Res. 67 ,

7082-7087 (2007).
Hosts deficientes de clulas

T. Proc. Natl Acad. Sci.Estados
Unidos 90 ,
histocompatibilidad de clase I en la va
6115-6119 (1993).
no profesional y profesional presentadora de

antgeno
enzimas catabolizing triptfano durante intracelular
Las referencias 47,58 y 69

establecen la IL - 12 como una
clulas. Infect. Immun. 75 , 5.200 a 5209

(2007).
infeccin. J. Infectar. Dis. 205 , 152-161 (2012).
citocina crucial que regula IFN

de clulas NK
Las referencias 89 y 90 establecen que las

clulas infectadas
108. Divanovic, S. et al. Funciones biolgicas opuestas de
109. Adams, LB, Hibbs, JB Jr., Taintor, y RR
son responsables de la activacin de
70.
produccin.
CD8
Hunter, CA, Subauste, CS, Van
respuestas a T. gondii .
clulas T
Krahenbhl, JL efecto microbiosttico de murinemacrfagos activados para Toxoplasma
Cleave, y VH
gondii . Papel
Remington, JS La produccin de interfern por naturales
clulas asesinas de Toxoplasma

gondii infectados SCID
los ratones: la regulacin de la
interleucina-10, interleucina-12,
Sina, AP, Webster, P. & Joiner, Asociacin

91. de KA
la clula husped retculo endoplasmtico y
las mitocondrias
con el Toxoplasma gondii vacuola parasitfora
para la sntesis de xidos de nitrgeno inorgnicas de

L-arginina. J. Immunol. 144 , 2725-2729 (1990).
110. Fang, FC antimicrobiana reactivas de oxgeno y
nitrgeno
y factor de necrosis
71.
tumoral . Infect. Immun. 62 ,
membrana:. una interaccin de alta

afinidad J. Cell Sci. 110,
especies:. conceptos y controversias Naturaleza Rev.
2818-2824 (1994).
2117-2128 (1997).
. Microbiol 2 , 820-832 (2004).
Hildner, K. et al. Deficiencia

Batf3 revela un papel crtico
92. Goldszmid, RS et al. Host ER-parasitsfora
111. Fox, BA, Gigley, JP & Bzik, DJ Toxoplasma gondii
para CD8 clulas dendrticas en la

inmunidad de clulas T citotxicas.
vacuola interaccin proporciona una va de

entrada de
carece de las enzimas necesarias para novo arginina
Ciencia 322 , 1097-1100 (2008).
antgeno presentacin cruzada en Toxoplasma

gondii -
la biosntesis de arginina y la inanicin desencadena

quiste
clulas dendrticas
72.
Schiavoni, G. et al. ICSBP es

esencial para la
desarrollo de tipo I de ratn
productoras de interfern
las clulas y para la generacin y
activacin de CD8
infectadas. J. Exp. Medicina. 206 , 399-410

(2009).
Blanchard, N. et al. Inmunodominante, de
93. proteccin
la formacin. Int. J. Parasitol. 34 , 323-331 (2004).

112. Butcher, BA et al. Toxoplasma gondii rhoptry
quinasa
ROP16 activa STAT3 y STAT6 que resulta en
clulas
73.
dendrticas. J. Exp. Medicina. 19

6 , 1415-1425 (2002).
respuesta al parsito Toxoplasma

gondii requiere
la inhibicin de citoquinas y 1 dependiente de la

arginasa-crecimiento
Tsujimura, H., Tamura, T. &

Ozato, K. borde de corte:
el procesamiento de antgenos en el retculo

endoplsmico.
el control. PLoS Pathog. 7 , 8 (2011).
secuencia de consenso de unin a

protenas IFN / IFN
factor regulador 8 impulsa el

desarrollo de tipo I
Gregg, B. et al. Localizacin subcelular de

94. antgenos influencias
113. El Kasmi, KC et al. Toll-like receptor-inducida

arginasa 1 en macrfagos frustra inmunidad efectiva
IFN-produccin de clulas
dendrticas plasmacitoides.
la activacin de clulas T durante la infeccin

aguda con
contra patgenos intracelulares. Naturaleza

Immunol. 9 ,
J. Immunol. 170 , 1131-1135

(2003).
Toxoplasma gondii . PLoS ONE 6 , 28 (2011).
1399-1406 (2008).
120 | DE FEBRERO
DE
2014 | VOLUMEN
14
www.nature.com/reviews/i
mmunol

La Inmunidad Innata A La

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La inmunidad innata a la infeccin por

Deteccin innata de T. gondii

a travs de alimentos contaminados

El parsito tiene es una tarea complicada para la ma inmunitario

tras T. infeccin gondii y son altamente susceptibles

de la idea de que la activacin

T helper 1 (1) T H clulas,

a este parsito 1-3. En los ltimos aos la supervivencia durante la

infeccin parasitaria 12,13. De todos modos, eso

respuestas innatas de a T. gondii. Como veremos ms adelante,

Nature Reviews | INMUNOLOGA

Volumen 14 | DE FEBRERO DE 2014 | 109

2014 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

durante el trasplante de rganos y transfusiones de sangre. Se ha estimado que al menos un

Los seres humanos

2014 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

clulas dendrticas (DC), en particular CD8

DC, tienen un papel fundamental en la deteccin de T. gondii profilina y en la

para ser revelada. Tampoco se sabe si T. gondii profilina se puede reconocer en la

Volumen 14 | DE FEBRERO DE 2014 | 111

2014 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

tanto TLR11 y T. gondii profilina 6,16,18. En una

en la muerte del parsito de clulas

DC convencional. La uridina y ribosa,

modelo tiva se sugiri que tanto TLR11-TLR12

solo hundidos corta

TLR12 heterodmero promueve la activacin de MYD88

T. gondii RNA es capaz de inducir la

en respuesta a T. gondii, TLR7 y TLR9 pueden inducir

y por lo que su funcin es slo aparente en

tercer modelo se sugiri que, aunque la TLR11-

TLR11. TLR7 no se expresa en

sufi- activacin MYD88 para compensar una falta de

TLR11 mediada por el reconocimiento del parsito 20.Es

son el principal responsable de subconjunto

en cuenta que, aunque TLR11 es un pseudogen en el ser

nocimiento. Por otra parte, los DC

genoma, TLR12 no est presente en el genoma humano.

dejar de producir IL-12

in vitro o in vivo cuando se estimula

con T. gondii o con

Sistema de reconocimiento de TLR12 dependiente es

Antgeno de taquizoitos soluble

defensa en ratones, no es aplicable a innata humana

y de los virus. Aunque se pens que el

columna vertebral de 2 'desoxirribosa

experimentos utilizando el extracelular altamente

nicin 31. TLR9 tambin puede reconocer

filin-TLR11 y complejos profilina-TLR12 se

carece de ADN detectable citosina

el ADN del husped32,33. Por lo tanto,

metilacin 34, que

iniciacin de cascadas de sealizacin inmune en ausencia

reconocimiento in vivo. Sin embargo, por

de TLR11 (REF. 19). Sin embargo, este modelo es en

dii no se detecta fcilmente en los pases en

laboratorios sugiere que solo TLR12 es suficiente para la

A vacuola rodeada por una

T. purificada gondii profilina 6,7,16,21. Adems, TLR11

ADN T. gondii 20. Adems, las DC no

vacuolar del parsito

No TLR12 recluta MYD88 para iniciar dependiente de

Se necesitan ms estudios para comprender