METODOLOGA PARA EL DESARROLLO TECNOLGICO

DE UN COMPRIMIDO DE POLVO VEGETAL.

ESTUDIO DE UN CASO
Marta Zoe Lemus Rodrguez, Martha Estrella Garca Prez, Amaury Chong Quesada

Laboratorio Farmacutico "Oriente"

La obtencin de un comprimido de polvo vegetal como un producto farmacutico terminado, ofrece

diversas dificultades tecnolgicas motivadas por las caractersticas fisicomecnicas negativas
implcitas en la naturaleza de este material.
Se impone el uso de procedimientos que aproximen al tecnlogo formulador a la consecucin
exitosa del objetivo perseguido con un mnimo de tiempo y recursos.
En el presente trabajo se brinda una metodologa general, ejemplificada a travs de un estudio de
caso, que conjuga el diseo de experimentos con una adecuada evaluacin preliminar del polvo,
para llegar a la mejor formulacin prototipo del comprimido desde el punto de vista integral.
La metodologa fue validada mediante el escalado industrial realizado en un lote del producto
estudiado.
Palabras clave: manzanilla, compresibilidad, fluidez.
_____________________

To obtain a tablet of vegetable powder as a finished pharmaceutical product offers diverse

technological difficulties motivated by the implicit negative mechanical physical characteristics in
the nature of this material.
It is very important the use of procedures that approach the formulator technologist to the
successful attainment of the objective pursued with a minimum of time and resources.
A general methodology is showed in the present work, exemplified through the study of a particular
case that conjugates the design of experiments with an appropriate preliminary evaluation of the
powder, to arrive to the best prototype formulation of the tablet from an integral point of view.
The methodology was validated by means of scaling up carried out in a lot of the studied product.
Key words: manzanilla, compressibility, fluidity.

Introduccin
Es un hecho, que la industria de productos
naturales se encuentra en crecimiento. En el ao
2000 las ventas totales de estos productos se
incrementaron en un 7,5 %. Algunos segmentos,
tales como las denominadas "especialidades farmacuticas" experimentaron un crecimiento excepcional, con un incremento en su venta del 11 %.
Dado que las condiciones de produccin, el control de calidad, las materias primas e ingredientes
utilizados, as como el envasado y presentacin
muestran un mejoramiento continuo, la confianza
del consumidor es cada vez ms elevada, lo que
conduce a la actual demanda en alza de los productos naturales. Ms an, el crecimiento de las investigaciones cientfico-tcnicas en este campo han
cambiado el panorama de la industria, inspirando a
los fabricantes a desarrollar nuevos productos.

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Dentro de las formas de dosis farmacuticas,

los comprimidos ocupan un lugar de preferencia
en general, de modo tal que puede afirmarse que
es la tableta la forma de dosis ms ampliamente
usada en la medicina actual, la que incluye la
medicina natural.
Entre las ventajas, generales y particulares,
que ofrecen los comprimidos como forma de
dosis de un producto natural se encuentran:
- Ventaja de la va oral respecto a que permite la
autoadministracin, no utilizada como rutina
en los parenterales, lo que la convierte en el
mtodo ms importante de administracin de
sustancias bioactivas destinadas a lograr efectos sistmicos, de modo que se usa en el 90 %
de estos productos.
- Dosificacin exacta.
- Costo ms bajo de todas las formas de dosis
orales.

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- Mayor estabilidad.
- Factibilidad para el empleo de la planta completa, en lugar de extracciones de sta; lo que
ofrece la posibilidad de incluir en la formulacin la totalidad del fitocomplejo que la integra, contribuyendo esto a una mayor actividad
biolgica debido a la interaccin y potenciacin
de los diferentes principios activos.
En contraposicin a lo anterior, pudieran citarse, entre otras, las desventajas siguientes:
- Drogas que se oponen a la compresin en
forma de comprimidos densos y resistentes a la
abrasin a que deben ser sometidos durante su
manipulacin en el envasado y transportacin,
debido a su naturaleza amorfa o a su caracterstica de baja densidad o floculenta.
- Drogas hidrofbicas, esto es, de pobre humectacin y lenta desintegracin/disolucin, lo
que conspira contra su biodisponibilidad.
- Drogas que requieren altas dosis, con las consiguientes dificultades organolpticas y tecnolgicas que esto ocasiona.
Todas estas dificultades, o la combinacin de
algunas de ellas, pueden dar al traste con el
objetivo de obtener un comprimido adecuado.
Justamente, los polvos de las plantas medicinales, es decir, las drogas vegetales, pueden ofrecer
estos retos al farmacutico formulador a la hora
de disear y fabricar un producto natural comprimido con ese origen; mxime, que para
conseguir vencer algunos, puede favorecerse
el deterioro de propiedades cuya obtencin es
representada por otros, como sucede por ejemplo, con la cohesin vs la desintegracin de un
comprimido.
Encontrar el compromiso correcto, tratndose
de drogas vegetales, no es a menudo un trayecto
directo y fcil de seguir; por lo que los mtodos
de ens ayo y error no permiten al formulador
conocer cun cerca est cualquier formulacin
particular de la solucin ptima. Por ello lo
aconsejable es el empleo de procedimientos de
diseo experimental, de modo que mediante el
anlisis estadstico se obtenga la mejor formulacin con el mnimo de gasto de tiempo, recursos y esfuerzo.
En el presente trabajo se presenta una metodologa general, cuyo objetivo es proporcionar una

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gua que permita al tecnlogo orientarse primero

y disear despus los experimentos a escala de
laboratorio, que pueden conducir a la mejor frmula prototipo de un comprimido de polvo vegetal, ejemplificada a travs del desarrollo tecnolgico del comprimido del polvo de flores de
manzanilla, planta medicinal de amplio uso, a
modo de estudio de caso.

Desarrollo de la metodologa. Estudio

de caso
Materiales
En la experimentacin se utilizaron las siguientes materias primas: manzanilla flores
(MINAGRI, Cuba); dixido de silicio coloidal
<Aerosil V-200> (Degussa, Alemania); celulosa
microcristalina <Microcel> (Blanver, Brazil);
polivinilpirrolidona <Kollidon 25> (BASF, Alemania); estearato de magnesio (N/M, China);
alcohol etlico clase A (Tecnoazcar, Cuba); sacarosa (Tecnoazcar, Cuba); gelatina (Gelco. S.
A, Colombia); acacia (BDH Chemicals Ltd.,
Reino Unido) y lactosa monohidratada (D.M.V,
Holanda).

Mtodos
Estudio de pre-formulacin
Habindose comprobado el cumplimiento de
las especificaciones de calidad botnicas y fsico-qumicas de la droga vegetal, y corroborado
en la literatura su eficacia e inocuidad se procedi a obtener la informacin experimental y bibliogrfica acerca de las propiedades
fisicomecnicas y la estabilidad del polvo de
flores de manzanilla, las cuales tienen influencia
sobre las caractersticas fsicas del comprimido y
el proceso de fabricacin, especialmente si la
droga vegetal (componente activo) constituye la
mayor parte de la forma terminada, como es el
caso. Al final del estudio se hicieron las recomendaciones pertinentes para la etapa de diseo y
formulacin del comprimido, sobre la base de los
resultados obtenidos.

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El esquema seguido fue el siguiente:

Caractersticas fisicomecnicas
Se evaluaron experimentalmente en la droga
vegetal, a travs de mtodos y criterios tecnolgicos adecuados que se resean. Los parmetros
determinados fueron:
- Densidad a granel o de vertido
- Densidad de asentamiento
- Propensin por comprimir*
- Fluidez*
* Mediante el ndice de compresibilidad y la
relacin de Hausner /1/
Estabilidad de la droga vegetal
Se calific frente a los agentes ambientales
procedentes.
Compatibilidad droga-excipientes
Se realiz a travs de la evaluacin comparativa entre la droga vegetal y las formulaciones del
comprimido.
Conteo microbiolgico
Se evalu el comportamiento microbiolgico
de la droga vegetal a travs de la formulacin de
la forma terminada o forma de administracin
que recibe el consumidor.

Estudio de diseo y formulacin

Experimentacin realizada
Se realiz la experimentacin preliminar o de
orientacin mediante pruebas de granulacin
hmeda del polvo de flores de manzanilla con
cuatro agentes aglutinantes en seis variantes diferentes: sacarosa en masa, mezclada al 10 % en
forma de polvo, usndose agua como humectante
(Sac.m); sacarosa en solucin acuosa al 63 % (Sacs );
polivinilpirrolidona en masa, mezclada al 10 %,
en forma de polvo usndose alcohol al 70 % como
humectante (PVPm); polivinilpirrolidona al 10 %
en solucin hidroalcohlica al 70 % (PVPs ); acacia en solucin acuosa al 15 % (Acac) y gelatina
en solucin acuosa al 15 % (Gel).
Posteriormente, y acorde con los primeros
resultados obtenidos, se seleccionaron cuatro de
las variantes probadas, que se aplicaron a
granulados con base de dixido de silicio coloi-

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dal por ser reportado este excipiente como auxiliar eficaz de la compresibilidad de drogas vegetales /2/ incluyndose una variante adicional que
utiliza la polivinilpirrolidona compartida en masa
al 5 % y solucin al 10 % (PVPm+ PVPs ) con la
propia base.
Por ltimo, se dise un experimento factorial
22 x 31 . Los factores empleados fueron: aglutinante (A), vehculo del aglutinante (V) y diluente (D)
tambin denominado "relleno". Los niveles del
primer factor se corresponden con el mtodo de
adicin del aglutinante a la tableta, emplendose
las propuestas hechas por el fabricante de la
polivinilpirrolidona utilizada (BASF) /3/, los niveles del segundo se relacionan con el uso de PVP
al 10 % en soluciones acuosas e hidroalcholicas
al 70 % como vehculo del aglutinante para contrastar las ventajas que ambos aportan como solventes recomendados para polvos insolubles,
adicionalmente a la excelencia del agua como
humectante y a la propiedad desinfectante del
alcohol al 70 %, lo que resulta apropiado para un
material de esta naturaleza; y los niveles del
tercer factor, con el empleo de dos diluentes de
uso muy frecuente en la formulacin de comprimidos: celulosa microcristalina y lactosa, recomendados por su origen natural para productos
fitoteraputicos /2/. La variable respuesta fue la
resistencia a la fractura del comprimido, aunque
se analizaron otros aspectos de tipo econmico y
tecnolgico para arribar a conclusiones con un
enfoque integral. Los experimentos se realizaron
en orden aleatorio, a dos rplicas, estimndose el
error mediante un anlisis de varianza para un 95 %
de confiabilidad usando el Programa
STATGRAPHICS Plus. Versin 2.1 para
Windows. Para las interacciones que resultaron
significativas se emple la prueba de rangos
mltiples de Duncan a un 95 % de confiabilidad.
A partir de la informacin resultante de aplicar el test de Duncan se eligieron dos categoras
que cumplieron con el rango de aceptacin de la
dureza de los comprimidos, realizndose el anlisis integral de las formulaciones agrupadas en
cada una. Esto se hizo tomando en cuenta los
dems parmetros que conforman las especificaciones de calidad, as como la estabilidad del
producto en el tiempo y el costo de la formulacin.

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Granulados y comprimidos
El mtodo de preparacin utilizado fue la va
hmeda en equipos de laboratorio, a partir del
principio activo (droga vegetal) micropulverizado
en molino Fitz Mill Manesty modelo D con malla
adecuada.
La calidad de las formulaciones preparadas se
comprob a travs de ensayos fsicos a los comprimidos: uniformidad de peso, desintegracin,
friabilidad, resistencia a la fractura as como por
el ensayo fisicoqumico de identificacin
cromatogrfica respecto a una solucin de referencia que contiene el fitocomplejo de la droga
vegetal. /4/
Criterios de evaluacin tecnolgica de
polvos y granulados
ndice de compresibilidad y relacin de
Hausner
Estos parmetros son medidas de la propensin de un polvo o granulado a ser comprimido,
basados en la importancia relativa de las
interacciones interparticulares. Tambin la fluidez del material se califica a travs de los mismos. /1/
Para su determinacin fue necesario evaluar la
densidad a granel (Dg) y la densidad de asentamiento (Da). La primera es la densidad del material vertido o libremente vaciado a un recipiente
de medida volumtrica. Se determina por medicin del volumen (Vo) de una masa conocida (m)
de una muestra del material, previamente tamizado para eliminar los aglomerados segn la frmula:
Dg = m/Vo (g/mL)

La segunda es la obtenida despus del

"golpeteo" a que se somete el recipiente conteniendo el material, cuando se eleva y se deja caer
sucesivamente a una distancia fija. Si el volumen
final "asentado" es Vf, entonces:
Da= m/Vf (g/mL)

En ambos ensayos se utiliz el mtodo I de la

USP 25 (2002) modificado acorde con la naturaleza del material segn se recomienda /1/,

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seleccionndose una masa de muestra de 40 g ,

tanto para el polvo de las flores de manzanilla
como para los granulados elaborados a partir de
la droga vegetal. Fue empleado un cilindro graduado de 250 mL, con apreciacin de 2 mL.
En el ensayo de densidad de asentamiento se
emplearon 50 golpes, con un recorrido de 6 cm,
lo que fue validado, tomndose como criterio que
el volumen final asentado debe ser el resultado de
que las dos ltimas mediciones difieran en no ms
del 2 %. Las determinaciones fueron replicadas dos veces en cada caso, tomndose el valor
medio.
El Indice de Compresibilidad (IC) del material se calcul a partir de la diferencia en porciento
entre el volumen a granel (Vo) y el de asentamiento (Vf) respecto al primero. La expresin del
mismo es:
IC= [(Vo-Vf) / Vo] x 100

(1)

Otros autores denominan este ndice como

ndice de consolidacin de Carr, expresado en
funcin de las densidades a granel y de asentamiento del material, segn la expresin:
ICarr=[ (Da-Dg) / Da] x 100

(2)

Partiendo de que la masa de material ensayada

(m) es la misma para obtener ambas densidades,
tenemos que (1) es la expresin simplificada de (2).
En la medida en que la densidad de asentamiento de un material est cercana a su densidad
a granel, mayor es su tendencia a comprimir, lo
que se denota en un IC menor. Por el contrario, si
ste aumenta, ello se traduce en densidades a
granel y de asentamiento cada vez ms diferentes
y por ende, la tendencia a comprimir empeora.
La Relacin de Hausner (RH) se expresa como
la relacin entre el volumen a granel (Vo) y el de
asentamiento (Vf), lo que resulta de la relacin
entre la densidad de asentamiento y la densidad a
granel: RH = Da/Dg = Vo/Vf. La misma se interpreta, en cuanto a la propensin del polvo o
granulado por comprimir, del mismo modo que el
ndice de compresibilidad: a mayor RH, menos
propenso a comprimir es el material y viceversa.

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En cuanto a su fluidez, otra importante propiedad por el inters que reporta para el formulador, los
criterios para evaluarla, tomados de la literatura especializada, se muestran en las tablas 1 y 2.
Tabla 1.
Criterio de Evaluacin del ndice de Compresibilidad
IC

FLUJO

5-10

EXCELENTE

10-15

BUENO

*15-20

REGULAR O ACEPTABLE

20-30

POBRE

30-40

MUY POBRE

> 40

EXTREMADAMENTE POBRE

*La adicin de un deslizante debe mejorar el flujo.

Tabla 2.
Criterio de Evaluacin de la relacin de Hausner
RH

FLUJO

< 1,25

BUENO

> 1,50

POBRE

1,25 - 1,50

ACEPTABLE, CON ADICIN DE DESLIZANTE

Criterios de evaluacin de los comprimidos

La calidad de los comprimidos fue evaluada segn se muestra en la tabla 3.
Tabla 3.
Criterios de calidad de los comprimidos
NDICE

LMITE

Resistencia a la fractura diametral (kgf)

Friabilidad

(%)

Tiempo de desintegracin (min)

30

Uniformidad de unidades de dosis

No ms de 2 comprimidos de 20 se

(por variacin de peso)

desvan en ms del 5 % del peso

promedio y ninguno en ms del 10 %

Identificacin cromatogrfica respecto a la solucin de Segn tcnica del fabricante4

referencia que contiene el fitocomplejo de la droga vegetal.

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Resultados y discusin
Resultados del estudio de preformulacin
La tabla 4 muestra los resultados obtenidos en
la caracterizacin fsico-mecnica del polvo de
manzanilla, flores con una humedad residual de
7,1 %. Su fluidez y propensin a comprimir,
teniendo en cuenta los valores del ndice de
compresibilidad se calific de MUY POBRE,
respecto a la relacin de Hausner, se calific de
POBRE.
Acorde con la informacin experimental y
bibliogrficamente obtenida en el estudio de

preformulacin, as como tomando en cuanta la

dosis prevista para el comprimido, de 300 mg del
polvo de flores de manzanilla, se consider como
va de fabricacin ms apropiada la GRANULACIN HMEDA; ya que la adicin de un agente
aglutinante resulta imprescindible para mejorar
la propensin a comprimir del polvo y su fluidez,
con secado por fluidizacin a baja temperatura
(menor de 35 0 C).
Por iguales razones, se defini disear el comprimido segn los parmetros del troquel de "
(12,7mm) cncavo normal, que cuenta con la
capacidad requerida para el caso que nos ocupa:
alta dosis y necesidad de adyuvantes.

Tabla 4.
Caracterizacin fisicomecnica

PARMETRO

RESULTADO

Densidad a granel (Dg)

0,173 g/mL

Densidad de asentamiento (Da)

0,266 g/mL

I.C

34,9 %

R.H

1,53

Resultados del estudio de diseo y

formulacin
En las pruebas preliminares de granulacin
hmeda con varios agentes aglutinantes se evalu
que la mejora en las propiedades de flujo y
propensin por comprimir de la manzanilla materia prima (Manz. m.p) se produce en el siguiente
orden: sacarosa (s) < polivinilpirrolidona (s) <
polivinilpirrolidona(m) < gelatina < sacarosa(m) <
acacia, segn los valores obtenidos para el ndice
de compresibilidad y la relacin de Hausner.
A partir de los resultados obtenidos, en los
granulados con base de dixido de silicio coloidal se observ que el comportamiento del flujo y
la propensin a comprimir mejoraron an ms
respecto a la manzanilla m.p en el siguiente orden:

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Sac(m)< PVP(m) < PVP(s) < PVP(m)+PVP(s)< Gel.

El Anlisis de Varianza (ANOVA) realizado
sobre la respuesta (resistencia a la fractura de los
comprimidos), obtenida en los experimentos acorde con el modelo factorial diseado evidenci
que existe influencia significativa por parte de
los factores Aglutinante (A) y Vehculo (V); de
las interacciones de primer orden: AglutinanteVehculo (AV), Aglutinante-Diluente (AD), Vehculo-Diluente (VD) as como de los tratamientos. La interaccin de segundo orden:
Aglutinante-Vehculo-Diluente (AVD) result no
significativa.
Al resultar significativas las interacciones
de primer orden, se sometieron al Test de
Rangos Mltiples de Duncan, siendo evalua-

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das las formulaciones como "Categora I" las

que resultaron estadsticamente iguales de
dureza mayor y as sucesivamente, por Categora, en orden decreciente de dureza de los
comprimidos.

Discusin de los resultados de los estudios

de preformulacin, diseo y formulacin
El empleo de la va de granulacin hmeda,
as como de aglutinantes considerados "fuertes"
tales como gelatina, acacia y sacarosa est justificado por la necesidad de mejorar las propiedades desfavorables de fluidez y propensin a la
compresin de la manzanilla materia prima (tabla
4). La capacidad como agentes cohesionantes de
los mismos se demostr en la experimentacin
realizada por su tendencia al lmite inferior del
rango de IC y RH (tablas 1 y 2) coincidiendo con
lo reportado en la literatura /5, 6/ por lo que se
aplicaron en la segunda fase de la experimentacin (los granulados con base de dixido de
silicio coloidal) excepto el primero de ellos, la
acacia, que no obstante presentar el mejor valor en
ambos indicadores, se desech por su tendencia a la
contaminacin microbiana /5/, teniendo en cuenta
que la diferencia que se observ respecto a los
dems de su categora (sacarosa y gelatina) no se
consider como altamente significativa. De las dos
variantes de sacarosa se escogi la adicionada en
masa, por arrojar el mejor resultado.
En esta segunda fase se determin ensayar
adems, la polivinilpirrolidona (PVP) incluida su
variante compartida en masa y solucin, porque
a pesar de observarse que sus valores de IC y la
RH tienden al lmite superior del rango (tablas 1
y 2), presenta importantes ventajas como son:
solubilidad tanto en agua como en alcohol, inercia qumica, no endurecimiento en el tiempo del
comprimido y no afectacin de su desintegracin,
as como estabilidad microbiolgica, aspectos que
la hacen de gran inters para el formulador de una
droga vegetal en forma comprimida. /5/
Los resultados obtenidos en estos granulados,
evaluados en cuanto a la fluidez y propensin
por comprimir, arrojaron escasa diferencia en el
IC y la RH de la PVP respecto a la gelatina cuya

18

presencia en este tipo de producto se ha reportado que propicia el desarrollo de los microorganismos /2/, por lo que se defini utilizar la primera como agente aglutinante en el diseo
experimental final. Es de notar que se comprob
la influencia beneficiosa reportada del dixido de
silicio coloidal /2/, de modo que los indicadores
evaluados (IC y RH) se encuentran en estos
granulados ms cercanos al lmite superior del
rango ACEPTABLE.
Acorde con el ANOVA realizado a los valores
de resistencia a la fractura de los comprimidos,
considerada como la respuesta en cada formulacin, segn el plan factorial que se dise y a la
significacin obtenida en todas las interacciones
secundarias, se defini realizar el Test de Rangos
Mltiples de Duncan en cada una para discriminar entre las formulaciones, una vez categorizadas
segn la dureza de los comprimidos.
Analizando integralmente las formulaciones
agrupadas en la categora I, las cuales ofrecen
una dureza mayor de los comprimidos obtenidos,
se desecharon las que ofrecieron un tiempo de
desintegracin igual o mayor de 15' (50 % del
lmite de aceptacin de 30'). Producto de este
anlisis dentro de la categora I se eligieron dos
formulaciones candidatas de las cuales se seleccion la ms econmica.
Dado que el rango de dureza de los comprimidos representado por la categora II de la prueba
de Duncan pudiera ser considerado como aceptable por ser la dureza mayor de 4 kgf, se evaluaron
tambin integralmente las formulaciones correspondientes que no haban sido analizadas, de
modo que pueda contarse con una segunda opcin, acorde con el comportamiento de los comprimidos durante su estudio de estabilidad. De
ellas, se desecharon las que presentaron una
friabilidad superior al 50 % del rango permitido
quedando dos formulaciones candidatas de esta
categora de las cuales se eligi la ms econmica.
La discriminacin final se realiz atendiendo
a ventajas tecnolgicas relacionadas con el uso
del alcohol al 70 % como lquido granulador.En
el caso estudiado, dicha frmula est compuesta
por polivinilpirrolidona en solucin hidroalcohlica al 70 % y celulosa microcristalina compartida en masa y lubricante.

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Validacin de la metodologa propuesta

La validacin se llev a cabo a travs del escalado industrial de un lote de 100 000 comprimidos fabricado
a partir de la frmula prototipo seleccionada en el trabajo experimental realizado en el laboratorio. El mismo
cumpli con la calidad especificada, segn se observa en la tabla 5.

Tabla 5
Comportamiento del lote de escalado industrial del producto comprimidos de manzanilla

ndice de calidad

Resultado

Lmite

1. Descripcin
Color

Pardo amarillento (no uniforme)

Olor

Caracterstico de flores de manzanilla

Forma

Responde

Biconvexa

Dimetro

12,7 mm

Peso nominal

550 mg

2.Uniformidad de peso

3. Tiempo de desintegracin
4. Identificacin
cromatogrfica

(525-563) mg No ms de 2 comprimidos de un total de 20 con

desviacin mayor del 5 % del peso promedio y
ninguno con desviacin mayor del 10 %.
5

? 30

Responde

Deben aparecer al visualizar con lmpara UV, una

mancha azul fluorescente cercana al frente del
solvente y una mancha marrn rojiza (tercer tercio) y
despus de atomizar con solucin de anisaldehdo en
orden ascendente, una mancha pardo/verde
amarillenta, dos manchas de color violeta, una de
color carmelita intenso y otra de color rojizo o rojo
violeta, fitocomplejo fundamental que se corresponde
con el hallado en la solucin de referencia. Otras
manchas adicionales pueden aparecer a lo largo del
cromatograma.

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Ello permiti el registro del producto ante la autoridad regulatoria correspondiente, as como la
puesta a punto de la tecnologa de fabricacin para su produccin masiva.

Conclusiones
La metodologa propuesta para el desarrollo tecnolgico de comprimidos de polvo vegetal permite
arribar a la mejor frmula prototipo con el menor consumo de tiempo y recursos durante la
investigacin.

Bibliografa
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