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ACTIVACIN DE LINFOCITOS B (viernes 14 de octubre del 2016)

Una vez que tenemos linfocitos maduros expresan inmunoglobulina D, salen a la


periferia y pueden ser activados y producir clulas plasmticas o clulas de memoria y
para esto se necesitan algunos elementos adicionales, las clulas B maduras, ms el
antgeno tienen que secretar el anticuerpo y despus de que los anticuerpos se
secretan, inicialmente son IgM hay que hacer correccin de estos anticuerpos, y el
siguiente paso es el cambio de clase y ah realmente los anticuerpos maduran su
afinidad, ya vimos en VIH como podemos usar la afinidad de los anticuerpos para decir
si la infeccin es tarda o reciente, otra aplicacin de la determinacin de la afinidad de
los anticuerpos es en el diagnstico de toxoplasmosis aguda en la mujer embarazada,
en la mujer embarazada hay un problema cuando ella pide el diagnostico de
toxoplasmosis, si le pide el diagnostico de toxoplasmosis a un mdico y sale 0+ si
tienen anticuerpos contra toxoplasma, una posibilidad sera ver si tiene IgM o IgG, si
tiene IgM e IgG estuvo infectada recientemente, infeccin aguda o si tuvo solamente
IgG estuvo infectada en el pasado pero no hay infeccin aguda, sin embargo en este
caso de la toxoplasmosis la IgM no desaparece despus de un mes como vimos en la
respuesta inmune primaria, la IgM dura + por ms de 12 meses, entonces si una
persona tiene IgM e IgG positiva no podemos decir si la infeccin fue reciente o en un
lapso de 12 meses.
Lo que hay que saber es si esa seora se infect durante el embarazo, pudo ser antes
del embarazo, si uno mide la afinidad de la inmunoglobulina G uno puede decir si fue
ms o menos antes o despus de 180 das. Antes o despus de tres meses eso se
hace midiendo la afinidad de los anticuerpos y finalmente vamos a ver como se
generan las clulas plasmticas y las clulas de memoria.
Los linfocitos B para la replicacin requieren la seal mediada por el reconocimiento
de antgeno y estos linfocitos adems de esta seal requieren una seal proestimulatoria, en el caso de las clulas B que reconocen antgenos timo
independientes, esa seal pro estimulatoria tiene que venir de los PAM, que pueden
encontrarse sobre esos carbohidratos, por un lado reconoce el receptor de antgenos
un epitope, y por el receptor de PAM puede recibir una segunda seal y esta clula
puede producir anticuerpos, pero lo usual es que la clula B reconozca el antgeno, lo
endocite lo procese y se lo presente a un linfocito T ayudador y este proceso hace que
el linfocito T ayudador secrete citoquinas, cuando hace reconocimiento antignico y
estas citoquinas son la segunda seal, que va a inducir los procesos de secrecin de
anticuerpos, el cambio de clase y la maduracin de la afinidad.
Finalmente si esta interaccin se da entonces vamos a tener la proliferacin de la
clona y la emisin de clulas de memoria, y la proliferacin de clulas plasmticas, las
interleucinas que secreta el linfocito T ayudador cuando reconoce el antgeno
presentado por el linfocito B, son la interleucina 4, 5 y 6 inicialmente.
Y este linfocito T ayudador es TH2 por que produce grandes cantidades de interleucina
4, y el TH1 produce el interfern gamma, la interleucina 4,5 y 6 entre otras cosas hace
que el anticuerpo de membrana ahora se transforme en una protena secretada,
induce la secrecin de anticuerpos, bueno el antgeno puede ser un carbohidrato de la
superficie por ejemplo el antgeno puede ser un carbohidrato y el antgeno puede ser

reconocido por un receptor de la clula B especfico para el carbohidrato endocitado el


virus completamente procesado y expresado, en este caso va a presentar epitopes
proteicos al linfocito T ayudador, aunque el linfocito B reconoce un carbohidrato, y el
linfocito T me va a proporcionar citoquinas al linfocito B y el linfocito B va a secretar
anticuerpos contra el carbohidrato, entonces los carbohidratos con ayuda de las
protenas con las cuales estn asociados en el microorganismo patgeno, pueden
inducir anticuerpos de tipo IgG o timo independiente, una bacteria igual puede ser
reconocida por su carbohidrato, su estructura tiene protenas, es endocitada, es
procesada y se presentan las protenas a los linfocitos T ayudador, y despus vamos a
tener linfocitos B produciendo anticuerpos tipo IgG o de otra clase con el carbohidrato
de la protena.
Bueno entonces otra vez va a suceder lo mismo esta protena es reconocida por el
carbohidrato, procesada por el linfocito B, que presenta epitopes proteicos al linfocito
T, y el linfocito T la va ayudar para que produzca anticuerpos y esto le da estabilidad y
tipo inmune contra la bacteria, recuerden que eso es un fenmeno que podemos
explotar para producir vacunas contra bacterias, que van a ser bloqueadas
fundamentalmente reconociendo carbohidratos de su superficie.
La cintica de la respuesta inmune primaria, inicialmente tenemos una fase de latencia
de aproximadamente 7 das, en la segunda semana empiezan a aparecer los
anticuerpos rpidamente, pero esto vara mucho dependiendo del tipo de infeccin
pueden aparecer en 7 das o hasta 3 semanas, cada infeccin tiene un curso
ligeramente diferente, despus de la fase logartmica la produccin de anticuerpos se
estabiliza, se llega a una fase estacionaria que dura ms o menos una semana, y
luego los anticuerpos declinan y pueden permanecer por un periodo relativamente
largo en cantidades muy pequeas.
Ante una re exposicin tenemos una respuesta mucho ms rpida, los anticuerpos
aparecen ms o menos despus de tres das, el incremento en la produccin de
anticuerpo es exponencial mucho ms rpido y el nivel de anticuerpos que se alcanza
es mucho ms alto que en la respuesta inmune primaria, los anticuerpos declinan
lentamente y pueden permanecer positivos por periodos variables de tiempo, tambin
dependiendo del tipo de infeccin, para tal accin ustedes tiene que leer la respuesta
inmune y ver ms o menos qu tipo de memoria inmunolgica confiere.
Como les comente por ejemplo cuando vean toxoplasmosis se van a dar cuenta que
esto no se cumple exactamente como les acabo de decir, ahora si la infeccin es una
infeccin crnica prolongada, esto no va a finalizar ah, sino que aqu va a ver una
prolongacin de este proceso y los anticuerpos se iran incrementando
permanentemente.
Pregunta: profe ese aumento va alcanzar una meseta o sigue creciendo siempre?
Respuesta: no ellos siempre van a llegar a un estadio de fase estacionaria, pero hay
personas que confieren inmunidad de por vida, la respuesta es permanente y nunca
ms nos volvemos a infectar.
Por ejmeplo si van ustedes a ver una persona que ha vivido en una rea donde hay
infeccin por plasmodium falsiparum, que causa la malaria, si esa persona vive en un

rea donde el parasito circula todo el ao, la persona en 5 aos, va tener una
respuesta inmune que va a ser que las infecciones por plasmodium falsiparum sean
ms moderadas, y ms o menos despus de unos 20 aos de vivir ah esa persona se
va a infectar y no va a tener sintomatologa y algunas veces llegan a ser inmunes no
se van a volver a infectar, pero si esa persona se va del lugar por dos aos y regresa
el cuerpo se infectara nuevamente como si fuera la primera vez .
En la respuesta inmune primaria los anticuepos son del tipo IgM, pero se van a liberar
al final clulas B productoras de IgG, adems clonas de memoria de linfocitos B
productores de IgG, pero la mayor cantidad de anticuerpos que nosotros detectamos
son IgM, de tal manera que la IgM quiere decir respuesta inmune primaria si estamos
hablando en trminos de una infeccin, la presencia de IgM define una infeccin
aguda.
En la respuesta inmune primaria va ver IgM y una activacin de nuevos linfocitos B
que han salido a la periferia y que pueden ser especficos para el antgeno, pero aqu
va activar clones de clulas B productoras de IgG, y la respuesta inmune secundaria
es a expensas de inmunoglobulina G.
Ahora como les comente en las infecciones prolongadas, esto lo van a ver con la IgG
ms abundante (seala una grfica), entonces el diagnostico de una infeccin en
curso se tendra por determinacin de la inmunoglobulina G, entonces a estos tipos le
toman una muestra de anticuerpos cuando fueron a consulta y luego despus de dos
semanas, donde tuvo que haber un incremento de inmunoglobulina G de al menos 4
veces, sea dos divisiones, esto sirve para decir si hubo o no hubo una infeccin por
microorganismo determinado, en el caso de la mujer embarazada y con sospecha de
toxoplasma gondi, esta posibilidad tambin la puedo utilizar, si hay ese incremento en
la inmunoglobulina G de dos divisiones dobles en periodo de dos semanas tiene una
infeccin activa en curso.
finalmente esta la afinidad de los anticuerpos, los anticuerpos de tipo IgM nunca
maduran su afinidad, recuerden que cuando tenemos produccin de anticuerpos
contra antgenos timo independientes van a ser siempre IgM, ah ustedes no pueden
hacer determinacin de la afinidad de los anticuerpos, los anticuerpos de tipo IgG con
el tiempo van incrementando su afinidad, y usualmente esto simplemente es para que
entendamos algo, ms adelante si yo tengo una baja dosis de inoculo antignico los
anticuerpos van a ser de mayor afinidad, cuando la dosis es baja los anticuerpos son
de mayor afinidad y cuando la dosis es alta los anticuerpos son de menor afinidad.
Normalmente ustedes pensaran que a mayor cantidad de antgeno ms respuesta y a
menor cantidad de antgenos menor respuesta. Ahorita veremos la explicacin de por
qu esto se da.
Bueno definitivamente lo ms importante de la determinacin de IgG y su afinidad es
que la IgG aumentara afinidad con el transcurso del tiempo y la determinacin de la
afinidad de los anticuerpos contra un determinado microorganismo, me permite decir si
la infeccin fue reciente o tarda.
Dos aplicaciones claras de la determinacin de la afinidad de los anticuerpos es el
diagnostico por VIH reciente o tardia, y diagnstico de infeccin aguda por toxoplasma

gondii en la mujer embarazada. Quiere decir infeccin aguda durante el embarazo,


porque es importante esto, por que si una mujer tiene una infeccin durante el
embarazo con toxoplasma gondii, por ejemplo si la infeccin fue en el primer trimestre
del embarazo, el aborto teraputico est permitido.
Bueno el proceso entonces de la respuesta inmune primaria es as una clona de
linfocitos B activada por su antgeno, es inducida a expandirse por accin de las
interleucinas producidas por los linfocitos T, el anticuerpo es secretado y vamos a
tener una expansin de clonas producidas al tiempo, estas clonas productoras de IgM
finalmente van a desaparecer y vamos a tener unas clonas que se van a transformar
de productoras de IgM a productoras de IgG, y estas clonas de inmunoglobulinas G
finalmente van a desaparecer y van a dejar unas clulas B productoras de IgG de alta
afinidad, y que han hecho reparo y estas van a ser clulas de memoria, ante una
segunda reexposicion ante el antgeno, vamos a expandir clulas nuevas especficas
para el antgeno y voy a tener un poquito de inmunoglobulina G en la respuesta
secundaria, pero estas clulas de memoria especficas para el antgeno y productoras
de IgG, y estas clonas se van a expandir mucho ms rpido que las clulas nuevas,
entonces la mayor cantidad de anticuerpos van a ser anticuerpos de tipo IgG,
nuevamente van a aparecer otras clonas de clulas B de memoria.
El linfocito B reconoce el antgeno por su sitio de unin de antgeno que est en la
regin variable de los anticuerpos y tiene unos co-receptores que se denominan
inmunoglobulinas alfa e inmunoglobulina beta, ya lo mencionamos en la clase anterior
esos co-receptores tienen unas colas citoplasmticas, que pueden ser fosforiladas y
son capaces de reclutar fosfotirosinkinasas, para despus poder hacer una cascada
de sealizacin que llega hasta el ncleo e induce la transcripcin de genes.
Sin embargo nosotros buscamos linfocitos B y los estimulamos con antgenos propios,
siempre los vamos a encontrar, si hacemos el experimento in vitro siempre vamos a
encontrar algunos linfocitos B productores de anticuerpos contra lo propio, pero en
nuestro sistema no se activa, por el contrario los linfocitos B circulantes que pudiera
reconocer el anticuerpo contra lo propio cuando lo reconocen se inactivan, ese
proceso se llama seleccin negativa perifrica, habamos hablado de que hay una
seleccin negativa central en la medula sea, y tambin se da el proceso de seleccin
negativa perifrica, la gran mayora de los antgenos provenientes del exterior y
asociados a microorganismos patgenos ya han activado el complemento y el
complemento al activarse deja muchas fracciones, de tal manera que por ejemplo,
tenemos un fragmento de una molcula antignica reconocida por el linfocito y
asociado a la fraccin Cd3 del complemento.
Todos los linfocitos tienen su receptor de antgenos y un co-receptor que est
constituido por la molcula CD81 (TAPA-1), CD 21 y CD 19, marcador de linfocitos B
en todos sus estadios, si le mando un recuento de las poblaciones de linfocitos a
nuestro paciente con leucemia, o con un linfoma y quieren ver si los linfocitos son B o
T, entonces le pueden mandar CD3 y CD 19 y pueden saber si el origen de esos
linfocitos es de una clona de clulas B o una clona de clulas T. este co-receptor a
travs de la molcula CD 21 se une al complemento y tiene cola citoplasmtica que
pueden ser fosforiladas y esto permite que el reconocimiento antignico hecho por el

linfocito B a travs de una molcula de la superficie, sea mucho ms efectivo que el


reconocimiento de un antgeno que no est marcado con complemento.
As nosotros podemos diferenciar si la molcula que reconocemos proviene de un
compuesto comn o un compuesto propio o proviene de un compuesto asociado a un
patgeno.
El reconocimiento antignico hecho de esta manera tiene la capacidad de activacin
10 mil veces mayor que el reconocimiento de sustancias extraas o propias en una
ausencia de marcadores de Catalyn CDA.
Si por alguna razn una molcula propia quedara recubierta de complemento y la
reconocemos con un linfocito B tendramos una enfermedad autoinmune, ahora si
hacemos eso y llegamos a desarrollar lo clonitas de clulas B contra los compuestos
propios, la nica forma de erradicarlas es erradicar el compuesto propio, no hay mas
forma de erradicarla, por eso las enfermedades autoinmunes son tericamente
incurables.
Explica una imagen, esta lamina ya la hemos explicado muchas veces cuando se hace
el reconocimiento antignico por parte del linfocito B y el linfocito B presenta al linfocito
T ayudador, el linfocito T reconoce antgenos especficamente los endocita y los
procesa, el reconocimiento antignico va a activar unas molculas que van a hacer
una cascada de sealizacin, entre ellas una molcula llamada BTTA y esto va a
inducir la expresin del receptor de la inteleucina2, se pegan al receptor de la
interleucina 2 los anticuerpos contra CD25 son anticuerpos para terapia
inmunosupresora, expresa el receptor de la interleucina 2 y adems de eso el linfocito
T va a activarse y va a expresar una molcula llamada ligando de CD40, esta
molcula va interactuar con una molcula que la expresa permanentemente el linfocito
B y esta molcula se llama CD40, adicionalmente se va a inducir la activacin de
genes que codifican para citoquinas, entre ellas la interleucina 2,4,5 y 6,
adicionalmente 7,9 y 15. 2,4,5 y 6 van a inducir la secrecin de anticuerpos por parte
del linfocito B y tambin va a expresar receptor para interleucina 1, entonces mediante
este proceso de interaccin del linfocito B con el linfocito T, vamos a producir
interlecucina 2 y produccin de sus receptores y expansin de la clona de linfocitos B ,
y adicionalmente la clona de los linfocitos T se va a expandir tambin.
Cuando hay interaccin CD40 y ligando de CD40 , se va inducir la activacin de la
proteinkinasas rap1 y rap2 para hacer recombinacin de ADN y hacer recambio de
clase, esto va acortar el segmento de la regin variable y se va a llevar a otro sitio,
donde est el gen que codifica para la regin variable de otro tipo de anticuerpos IgA,
IgG. Hay una inmunodeficiencia que se llama el sndrome de hipergammaglobulinemia
M y estos son nios que nacen sin ligando de CD40, cuando no hay ligando de CD40
va a faltar el recambio de clase y los nios producen mucha IgM pero no son capaces
de hacer inmunoglobulinas de otras clases, se llama el sndrome de hiper IgM estos
nios sufren de infecciones muy parecidas a la que sufren los nios con asplenia, no
tienen cantidades suficientes de IgG y tienen mltiples infecciones bacterianas por
bacterias encapsuladas, pero adems de esto los nios pueden sufrir infecciones por
microorganismos intracelulares , porque este mecanismo es de doble va, si se da la
activacin de CD40- ligando de CD40 tambin induce activacin en el linfocito T.

Adicionalmente el linfocito B en el momento de hacer su reconocimiento antignico va


a expresar una molcula llamada B7 y esta molcula B7 interacta con CD28, si el
linfocito B presenta antgeno y no expresa B7 el linfocito T no expresa CD28,
entonces el linfocito T ni el linfocito B se van a volver anergicos, despus vuelven a
reconocer antgenos y no reaccionan, no se activan, pues bien si el linfocito B y el
linfocito T reconocen el antgeno, en la ausencia de la interaccion B7 y CD28, tambin
vuelven a reconocer el antgeno ya no reaccionan, esto se puede usar en el trasplante
renal donde necesitamos tolerancia, esto se utiliza para la prevencin del rechazo de
trasplant. Ahora ustedes que piensan bloquear el receptor de la interleucina 2 o los
linfocitos B y T que estn reconociendo y activndose contra los antgenos del donador
especficamente, se bloquean los linfocitos que estn reconociendo antgenos
especficos porque si bloquean el receptor de la interlecucina 2 van a bloquear toda la
respuesta inmune toda la produccin de linfocitos B y T Porque si bloquean el receptor
de IL 2, van a bloquear toda la respuesta inmune: la produccin de linfocitos B,
linfocitos T y van a causar una inmunosupresin severa. Esta es una induccin de
tolerancia contra antgenos especficos, ese anticuerpo se utiliza y reemplaza
actualmente una droga que se utilizaba antes que es la ciprosforina, y se cree que
esto puede ser igual de eficiente.
Linfocitos B, linfocitos T inicialmente estn en G0; se da la presentacin y el
reconocimiento antignico, la interaccin B7-CD28, CD40-ligando de CD40 y la
produccin de interleucina. Cuando se produce IL-2, la clona de clulas B y la clona de
clulas T van a proliferar, se van a expandir. Las clonas de clulas B y clulas T se
activan al mismo tiempo; la primera clona de clulas T reconoce el antgeno, se
expande y produce IL-4 e INF-G que son las interleucinas de las dos clases
especializadas de linfocitos T, sin embargo, no son ni TH1 ni TH2, sino TH0. Pero en la
medida en que se produce la respuesta inmune secundaria, algunas de estas clulas
de memoria se han especializado para producir o IL-4 o INF-G; cuando ingresa por
segunda vez el antgeno, se va a producir linfocitos T de memoria y en este caso,
estos T de memoria ya van a ser especializados: van a producir o IL-4 o INF-G en
grandes cantidades, ms otras interleucinas.
Los antgenos timoindependientes no tienen la cintica de anticuerpos que vimos
adelante, solamente produce Ig-M, la respuesta inmune primaria contra un antgeno
timoindependiente es igual a una respuesta inmune secundaria, slo se produce Ig-M,
no habr recambio de clase ni maduracin de la afinidad.

EN AUSENCIA DE

Estas clonas, se activan


cooperacin con los
linfocitos T, inducen la produccin de Ig-M, pero se cree que en algunas
circunstancias las clulas dendrticas pudieran ayudar con citosinas para que los
linfocitos que estn reconociendo antgenos timoindependientes pudieran llegar a
producir Ig-G. De tal manera que lo que les dije en el principio de antgenos
timoindependientes (carbohidratos) = Ig-G y timodependientes (protenas) = Ig-M, no
es del todo cierto. Podemos producir Ig-G contra carbohidratos mediante la
presentacin con compuestos proteicos propios del microorganismo por un linfocito B
que reconoci carbohidratos, y otra forma de producir Ig-G es mediante las clulas
dendrticas. Sin embargo, siempre van a existir algunos antgenos timoindependientes
que siempre se van a comportar timoindependientes puros. Contra esos carbohidratos
no podemos producir anticuerpos del tipo Ig-G.

Secrecin de anticuerpos
La secrecin de los anticuerpos
requiere
de
un
mecanismo
molecular, porque primero el
anticuerpo es una protena de
membrana y despus porque es
una protena secretada. Este
mecanismo molecular es activado
por la IL-2, IL-4 e IL-6, y se
produce a nivel de los rganos
linfoides secundarios. Recuerden:
en el ganglio linftico el folculo
linfoide es el rea de clulas B,
paracorteza rea de cluas T, en la
vecindad de corteza y paracorteza
se activan linfocitos B y T. No
todos los linfocitos B que se activan ah van a ir a formar parte del centro germinal.
Recuerden que en bazo algunos van a los folculos y otros a la zona marginal. Ac
tambin se produce activacin de linfocitos e induccin de la secrecin de los
anticuerpos en las reas extrafoliculares y posteriormente en la mdula del ganglio
linftico.
Cmo se induce ese cambio? El ADN de la Ig-M tiene en su ltimo dominio (el que
codifica para la regin constante) un segmento que codifica para un pptido
hidrofbico que hace que la protena se ancle en la membrana y quede como protena
de membrana. Pero antes del inicio de la secuencia codificadora de este pptido, hay
una seal de poliadenizacin (donde termina la secuencia codificadora y se adicionan
colas de poliadenina, terminando el transcrito), despus del ppido hay otra seal de
poliadenizacin. En el linfocito virgen, la transcripcin se da siempre hasta la ltima
seal de poliadenizacin, con lo que habr ARNm que siempre van a producir Ig-M
con un pptido hidrofbico que se ancla en la membrana y esto lo hace ser constante,
pero cuando el linfocito recibe IL-2, IL-4 e IL-6, la poliadenizacin es la primera seal,
y al darse la primera seal no hay transcripcin del segmento hidrofbico

(transmembranal) por lo que se produce una protena sin el segmento transmembranal


y esa protena queda en el retculo y va a ser secretada. Entonces, el mecanismo
consiste en hacer poliadenizacin del transcripto de ARN antes del pptido Ig-M de
membrana por Y de esta manera vamos a obtener una protena secretada o una
protena de membrana. 44:10

El linfocito B pasa por tres estados de activacin:


1.
Linfocito B virgen o en reposo: no ha sido expuesto a los antgenos, tiene
una cantidad importante de Ig-M de superficie, expresa muchas molculas de MHC
clase II con el fin de activar su linfocito T ayudador, pero no secreta anticuerpos. l
puede ser estimulado para crecer, y si prolifera, su ADN que codifica para la regin
variable puede sufrir una alta rata de mutaciones (sufre hipermutacin somtica) y
puede sufrir recambio de clase.
2.
Plasmoblasto: cuando el linfocito B es activado. Tiene alta cantidad de Ig-G de
superficie, MHC II, secreta anticuerpos. Lo que quiere decir que an puede ser
activado por el linfocito T. Prolifera en presencia de antgeno, probablemente siga
siendo hipermutacin somtica y puede hacer recambio de clase.
3.
Clula plasmtica: ya no presenta o presenta muy poca Ig de superficie, por lo
que no puede ser reestimulada nuevamente por los antgenos. Ya no tiene MHC II, por
lo que no puede activar linfocitos T ayudadores. Es la clula que ms secreta
anticuerpos, pero ya no se expande con el estmulo antignico. Es una clula terminal,
no afina su anticuerpo por hipermutacin somtica y ya no hace recambio de clase
(porque ya ha interactuado con el linfocito T ayudador)

Ganglio linftico
Los linfocitos hacen este proceso en el ganglio linftico, recuerden la distribucin en el
ganglio linftico: paracorteza con T, ndulos linfoides con B y mdula con clulas
plasmticas. Recuerden que los linfticos aferentes drenan su contenido en el seno
subcapsular que es su continuacin; se recubren de clulas endoteliales que es
impermeable a microorganismos, pero pueden pasar macrfagos y clulas dendrticas
mediante diapdesis. Este seno subcapsular se contina con unos canales corticales
que terminan en la mdula del ganglio linftico, de tal manera que esta linfa que
ingres al seno subcapsular va a drenar su contenido a la mdula, pero al parnquima
del ganglio linftico no van a ingresar microorganimos ni sustancias de gran tamao.
En las clulas endoteliales del seno subcapsular hay unas fibras llamadas canales
reticulares que son haces de fibras de colgeno recubiertos por una membrana, los
cuales se encargan del transporte de molculas que no tengan ms de 80 Daltons y
ellos se enrollan en los capilares, de modo que los canales reticulares drenan linfa del
seno subcapsular a los capilares con el fin de que con las citocinas que lleve activen el
endotelio vascular. Una vez activado el endotelio vascular, ste va a permitir la entrada
de linfocitos: en resumen, los linfocitos entran cuando provienen citocinas desde el
sitio de la inflamacin.

Los antgenos de las clulas dendrticas llegan a la paracorteza y activan linfocitos T,


por su parte, en los folculos linfoides hay linfocitos B que han reconocido antgenos
por difusin. Una vez preactivados
ambos tipos de linfocitos, van a la
vecindad entre paracorteza y ndulos
para activarse entre s: linfocitos B
productores de Ig-M y linfocitos TH0
productores de IL-4, INF-Y, IL-2, IL-5, IL5. Algunos linfocitos B productores de
anticuerpos Ig-M en estado de
plasmoblastos van a migrar a la mdula y
van a formar unos acmulos llamados
focos primarios que van a empezar a
secretar Ig-M, mientras permanecen ah
por un tiempo prolongado. Otros
linfocitos B van a ingresar al folculo
linfoide, en donde van a formar el centro
germinal con un rea oscura a la periferia
denominada la zona del manto, hay otra
zona llamada la zona oscura, donde hay
muchos linfocitos pequeos que se ven
como un rea densa porque son de gran
proliferacin, y hay clulas dendrticas
foliculares que son clulas epiteliales sin capacidad de presentar MHC II pero que
tienen receptores para el fragmento FC de los anticuerpos y algunas fracciones del
complemento, por lo que antgenos que pudieron ya ser reconocidos por los
anticuerpos secretados por los plasmoblastos o antgenos que ya fueron marcados por
complemento, son retenidos por estas clulas dendrticas epiteliales. Luego est la
zona clara-basal, donde hay una cantidad menor de linfocitos, pero hay clulas
dendrticas foliculares nuevamente, macrfagos y muchos linfocitos muertos.
Finalmente, est a zona clara-apical donde van a estar los linfocitos B grandes que
son lo que se han transformado en clulas plasmticas productoras de anticuerpos de
las distintas clases dependiendo del tipo de antgeno y linfocitos B de memoria.

Estos linfocitos que estn proliferando van a hacer mutaciones en la regin variable.
Esas mutaciones pueden dar linfocitos B con receptores de mayor o menor afinidad y
va a competir por antgenos en las clulas dendrticas foliculares, recuerden que estas
clulas estn recubiertas de antgeno que ha sido fijado mediante complemento o
anticuerpos Ig-M. Ellas van a competir por antgeno y las clulas que generaron mayor
afinidad tienen mayor probabilidad de sentarse sobre estos sitios donde hay antgeno
y tienen mayor probabilidad de proliferar. Los linfocitos que hicieron mutaciones no
muy buenas y generaron receptores con menor afinidad, no pueden competir por el
sitio de unin antgeno y mueren por apoptosis y son fagocitados. Entonces, para
tener anticuerpos de alta afinidad es mejor que tenga pocos sitios de unin de
antgeno, porque de esa manera slo se unirn los anticuerpos ms especficos
gracias a que hicieron ms mutaciones que les confirieron mayor afinidad. Mediante
ese mecanismo podemos inducir la produccin de anticuerpos de alta afinidad.

Teraputicamente, mediante este conocimiento se explica por qu un mecanismo de


desensibilizacin que se utilizaba anteriormente era hacer una inyeccin masiva de
antgeno. Ej: si una persona es sensible a una determinada protena que se est
administrando, se desensibiliza inoculando dosis masivas de antgeno con esteroides
y la persona despus resista la inoculacin teraputica. Parece que las dosis masivas
de antgenos producen desensibilizacin o por lo menos anticuerpos de baja
sensibilidad.
Profe, para qu los esteroides?
Para que no haya la respuesta sistmica y luego un choque.
Finalmente, las clulas que estaban en el centro germinal que generaron clulas
plasmticas productoras de anticuerpos de alta afinidad de alguna de las clases de
anticuerpos, van a ser clulas que pueden viajar a la mdula sea y all encontrar
nuevamente clulas estromales que les presentan antgeno y van a producir
anticuerpo. Todo esto porque la mdula sea es un sitio de produccin de anticuerpos
y est infiltrado por clulas plasmticas, pero estas no deben ser ms del 5%. Si hay
ms del 5% de clulas mltiples hay mieloma mltiple, o por lo menos es un criterio
diagnstico para tal.
Finalmente, est el recambio de clase. Ya vimos que cuando los linfocitos se activan
mutuamente se activan las recombinasas RAG1 y RAG2, y eso permite hacer una
nueva recombinacin, y yo tengo un linfocito productor de Ig-M e Ig-D que tiene su
arreglo VDJ para la regin variable de la cadena pesada. Este linfocito recibi IL-4 en
grandes cantidades, y sta en presencia de recombinasas permite que el segmento
VDJ sea llevado frente al segmento que codifica para la regin constante de la Ig-E.
Va a haber recombinacin, este fragmento se pierde y vamos a tener un linfocito B
productor de Ig-E. Este linfocito B productor de Ig-E, al recibir IL-5 en grandes
cantidades, puede producir Ig-A. Solamente pueden hacer ms recambios de clase los
plamosblastos porque an expresan MHC y an pueden presentar antgeno y recibir IL
de los linfocitos T. Las clulas plasmticas son clulas terminales, producen un solo
tipo de anticuerpo por lo que ya no pueden hacer recambio de clase.
Distintos recambios de clase
Por este mecanismo se pueden hacer los distintos recambios de clase y lo que hace
que un linfocito B haga un recambio de clase determinado son los patrones de IL
producidas por los linfocitos TH.

El linfocito B recientemente se activaba, recibe IL-2, IL-4 e IL-5, y esta IL-2, IL-4
e IL-5 van a producir secrecin de los anticuerpos, usualmente Ig-M.
Si el linfocito B recibe mucho INF-G, va a producir Ig-G2 e Ig-G3 (estn en
poca cantidad) que son de la respuesta inmune celular.
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Si el linfocito B recibe el TGF-B, va a producir Ig-A.

Si el linfocito B recibe IL-4, va a producir Ig-G1 (abundante) importante en la


respuesta inmune humoral.
Cul seran las dos interleucinas que ms les interesan? (no s de cul cuadrito )
La IL-4 y el INF-Y, son las ms importantes. Si tiene una persona con mucha Ig-E,
pueden bloquear su alta produccin mediante el bloqueo de la IL-4. Si hay mucha Ig-E
puede pensarse en alergias y parsitos.
Carencia de Ig-G1 va a dar una hipogammaglobulinemia comn variable y puede ser a
causa de un defecto congnito.
Este es el resumen de cambio de clase de las inmunoglobulinas, se hace por
reconocimiento de factores de transcripcin que sealan el recambio, hay rearreglo
gentico del ADN en las regiones constantes, y est determinado por estas ILs.