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Biofarmacia y Farmacocintica |Lic. Marvin A.

Gonzlez
Unidad III: Farmacocintica

Tema: Farmacocintica Modelo no Lineal

La linealidad farmacocintica puede ser definida como una "proporcionalidad


directa de las velocidades de transferencia entre los diferentes compartimientos y
las concentraciones o diferencias de concentraciones".
En farmacocintica, un sistema lineal tiene una consecuencia importante: el rea
bajo la curva de concentracin sangunea en funcin del tiempo, despus de una
administracin intravenosa, es funcin directa de la dosis administrada. Es decir, si
la dosis de un frmaco produce un valor determinado de rea bajo la curva, una
dosis doble o triple producir un valor doble o triple, respectivamente, del rea
bajo la curva.
Numerosos frmacos, en ciertas condiciones experimentales, no conservan esta
linealidad, es decir, los parmetros farmacocinticos presentan desviaciones
cuando se administran diferentes dosis y el proceso cintico est regido por la
magnitud de la dosis. La no linealidad se reconoce, justamente, por las
desviaciones farmacocinticas que pueden producirse. Adems del rea bajo la
curva tambin pueden alterarse la constante de velocidad de eliminacin y la vida
media biolgica del frmaco, como consecuencia de desviaciones en la
distribucin del frmaco.
Respecto a la mayora de los frmacos, las desviaciones de la linealidad de sus
relaciones dosis-concentracin se consideran despreciables en el rango de dosis
empleado en teraputica y se supone que la distribucin del frmaco se realiza en
forma uniforme y ms rpida que la velocidad de eliminacin, correspondiendo
esta ltima a un proceso cintico de primer orden.
Tambin suelen observarse desviaciones de la linealidad en la cintica de
absorcin, ocasionadas posiblemente por una baja solubilidad del frmaco en los
fluidos gastrointestinales, por una baja cintica de disolucin o, si la absorcin se
realiza mediante un transporte activo, por una saturacin de este proceso.
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El reconocimiento de la no linealidad farmacocintica puede hacerse
administrando dos dosis diferentes de un frmaco a un mismo individuo en dos
ocasiones distintas. La curva de concentracin plasmtica, en ambos casos,
puede diferir notablemente, sobre todo en la pendiente de la fase de eliminacin.
Por otra parte, las reas bajo la curva de concentracin sangunea en funcin del
tiempo, al ser medidas difieren de lo esperado. En general, cuando no existe
linealidad farmacocintica, la concentracin plasmtica mxima del frmaco puede
ser menor o mayor que lo esperado al aumentar la dosis.
Las principales causas para el comportamiento farmacocintico no-lineal son tres:

la magnitud de la dosis administrada (farmacocintica dosis-dependiente),


cronofarmacocintica (tiempo-dependiente),
interacciones con otros frmacos administrados (variaciones en fu).

Estos fenmenos pueden detectarse al normalizar los niveles plasmticos


respecto de la dosis (principio de superposicin), en donde una farmacocintica
normal presenta una recta paralela al eje x, mientras que en casos de
farmacocintica no lineal eso no ocurre. Se debe aadir que existen procesos
farmacocinticos gobernados por una actividad enzimtica susceptible de
saturarse a concentraciones altas de frmaco.
Profundizando, se puede observar que la farmacocintica no-lineal se da cuando
existen variaciones a nivel de la distribucin, el metabolismo y la eliminacin: en la
distribucin se puede dar una saturacin en la unin a protenas plasmticas, a
tejidos y los sistemas de transporte; en el metabolismo puede saturarse el Clint as
como la unin a protenas plasmticas y la modificacin del flujo sanguneo
heptico; y en la eliminacin pueden verse modificados el pH urinario y el volumen
de orina, y darse una saturacin de los mecanismos de excrecin.

Farmacocintica dosis-dependiente
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Si existe una nica enzima responsable de la eliminacin del frmaco y es
saturable no podr ser alcanzado el estado de equilibrio estacionario.
Generalmente existe ms de un mecanismo responsable de la eliminacin del
principio activo, aunque si se saturan se acumular frmaco en el organismo.

Farmacocintica tiempo-dependiente
La cronofarmacocintica obedece a los ciclos circadianos, como los enzimas
metabolizadores, funcin renal, pH urinario, concentracin de alfa-glicoprotena
cida (aumenta con el estrs), el gasto cardaco, etc. Es de gran importancia en la
administracin de frmacos, como los antineoplsicos, que dan una respuesta
radicalmente diferente si se administran a diferentes horas del da.
Un caso clnico

Paciente recibe 300mg de fenitona durante dos semanas: Cp= 5mg/L.


Se aumenta dosis a 400 mg: Cp =15 mg/L
Con una dosis de 500 mg el paciente experimenta efectos adversos.
Cp >> a 20 mg/L
Aumento no lineal dosis/concentracin

Principio de la superposicin

La concentracin plasmtica y la cantidad de frmaco y sus metabolitos


excretados en la orina, a cualquier tiempo dado, aumentan en proporcin

directa con el incremento de la dosis, ya sea simple o mltiple.


Corrigiendo por la dosis los valores se superponen a todos los tiempos.

En cintica lineal se cumple que:

Funciona el principio de la superposicin.


La dosis administrada produce un cambio proporcional en algunos
parmetros.

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Farmacocintica no lineal
Ocurre cuando las concentraciones teraputicas estn cerca de la concentracin
en que se saturan algunos sistemas.
Qu procesos farmacocinticos pueden saturarse? Todos: A, D, M y E
Farmacocintica no lineal a nivel de la absorcin

Transporte saturable

Ej: Vit B2 - Vit B12 - Amoxicilina

Metabolismo presistmico

Ej: propanolol
nitrendipino

Dosis Cantidad

% de la

ciclosporina tacrolimus -

(mg)

Absorbida dosis

0.5

0.4

80

Problemas de solubilidad

Ej: griseofulvina-

2.0

0.9

45

carbamazepina

Absorcin GI de

5.0

1.3

26

Vitamina B12

10

1.5

15

50

2.0

200

3.3

1.6

500

6.0

1.1

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Absorcin no lineal de Amoxicilina
Dosis (mg) F

250

0.8

500

0.6

750

0.4
<< que las

1000

anteriores

Amoxicilina

ABC

Dosis
Amoxicilina
Posibilidades:
a.- Problemas de solubilidad
b.- Problemas de transporte
Parte se absorbe por difusin y parte por TA
Al saturarse el transportador, lo que se absorbe mediante ese mecanismo
permanece constante
Comportamiento terico en que slo hay TA y ste se satura, o bien, hay
problemas de solubilidad.

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Etanol

Alcohol

Cpl

Veloc

Cl

(mg/l)

Metabolizacin

(l/h)

(g/h)

7000

9.9

1.4

5000

9.8

2.0

3000

9.7

3.2

1000

9.1

9.1

500

8.3

17

200

6.7

33

100

5.0

50

50

3.3

67

10

0.91

91

dehidrogenasa, que tiene capacidad limitada.


Vm = 10 g/hr; Km = 100 mg/L.
Etanol no se une a protenas plasmticas.
Efectos se manifiestan a concentraciones de 250 mg/L.
5.000 mg/L:coma letal.
A concentraciones altas la velocidad de eliminacin se hace constante (Vm)
Etanol: Vm = 10 g/h, Km = 100 mg/l

Salicilatos
Dosis en que se administra el AAS
Antiagregante plaquetario: 100 mg diarios
Analgsico y antipirtico: 2 g diarios
Antirreumtico: 4-8 g diarios

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