Professional Documents
Culture Documents
tk
TEMA 1: Introduccin a la biofarmacia y farmacocintica
1. Evolucin histrica
2. Concepto de biodisponibilidad
3. Concepto de Biofarmacia
4. Historia de la Biofarmacia
5. Concepto de Farmacocintica
6. Historia de la Farmacocintica
7. Sistema LADME
7.1. Liberacin
7.2. Absorcin
7.3. Distribucin
7.4. Metabolismo
7.5. Excrecin
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
8. Cintica de los procesos LADME
6.1. Conclusiones
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
9. Estudio de los procesos ADME
9.1. Qu datos son necesarios para hacer los estudios ADME?
9.2. Cmo se realiza un estudio ADME?
9.3. Conceptos de linealidad cintica y homogeneidad cintica
9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
9.4. Construccin de curvas en los estudios ADME
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin intravascular
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin extravascular
TEMA 2: Mtodos de anlisis farmacocintico de los datos experimentales
1. Modelos farmacocinticos compartimentales
2. Modelos farmacocinticos fisiolgicos
3. Anlisis mediante momento estadstico
4. Parmetros farmacocinticos
4.1. Primarios o bsicos
4.2. Secundarios o derivados
4.3. Relacin entre parmetros primarios y secundarios
5. Valores farmacocinticos
TEMA 3: Anlisis mediante modelos compartimentales lineales
1. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa rpida (niveles
plasmticos)
2. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa rpida (datos de
excrecin urinaria)
2.1. Curvas directas o distributivas.
2.2. Curvas acumulativas
3. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (niveles plasmticos)
3.1. Consideraciones generales
3.2. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de infusin: estudio y expresin
matemtica
3.2.1. Concentracin en el estado de equilibrio estacionario
3.2.2 Tiempo de infusin para conseguir la meseta teraputica
1
farmayuda.tk
3.3. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de postinfusin: estudio y expresin
matemtica
3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusin
3.4.2. Fase de infusin
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
4. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (datos de excrecin urinaria)
5. Modelo monocompartimental. Administracin por va extravasal (niveles plasmticos)
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
2. Fraccin de dosis absorbible
3. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin (ka). 2 mtodos
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP
farmayuda.tk
1. Evolucin histrica
-Caso 1:
En el ao 1968 en USA se administraban cpsulas de cloranfenicol 500mg (de 3 laboratorios
diferentes). Se encontraban que, dependiendo de qu laboratorio perteneciera la cpsula, la
respuesta era cuantitativamente diferente. Investigando encontraron que los PA tenan distinta
forma cristalina y por tanto, diferente solubilidad. Por tanto, aunque el PA era el mismo, unos
tenan ms solubilidad que otros. Un PA que es poco soluble en la sangre tendr un efecto
retardado sobre el organismo.
-Caso 2:
En el ao 1969-70 en Australia se preparaban cpsulas de fenitona (100mg). Hasta estos
aos la respuesta teraputica era adecuada pero en ese momento, se produjo en pacientes
australianos graves signos de intoxicacin. El CaSO4 (sulfato de calcio) absorbe el PA y por tanto
se produce una absorcin (por parte del organismo) menor de la esperada. Se utiliz en su lugar
lactosa, que no absorbe el PA.
-Caso 3:
En el ao 1971-72 en USA se administraron comprimidos de digoxina a igual dosis y se vio
que las respuestas eran cuantitativamente diferentes. Se vio que en unos laboratorios preparaban
un tamao determinado de partcula del PA o bien tenan diferencias en el proceso de compresin
de la forma farmacutica.
Despus de estos sucesos, se puede decir que 2 o ms preparados qumicamente
equivalentes pueden contener exactamente la misma cantidad de frmaco y cumplir adems con
las exigencias de todo orden prescritas por la farmacopeas y comportarse, en cambio, de forma
muy distinta en cuanto a eficacia.
3
farmayuda.tk
La respuesta teraputica de un medicamento no slo es funcin de su actividad
farmacolgica intrnseca, sino que tambin el comienzo, duracin e intensidad del efecto
teraputico de un frmaco en el organismo estn condicionados por una serie de factores que
dependen de: el sistema biolgico al que se administra (factor fisiolgico-fisiopatolgico), las
caractersticas fisicoqumicas del frmaco (que tiene que ver con el PA y son los factores
fisicoqumicos) y la forma farmacutica utilizada para su administracin (factores galnicotecnolgicos).
Una forma farmacutica no solo debe tener una buena presentacin, unas caractersticas
de estabilidad adecuadas tanto del PA, como de la forma en s, una dosificacin exacta... una
forma farmacutica, adems, debe ser capaz de poner a disposicin del organismo el/los PA
que contiene. Esto es lo que constituye el concepto de biodisponibilidad: el PA contenido en una
forma farmacutica debe ser biodisponible.
2. Concepto de biodisponibilidad
La biodisponibilidad hace referencia a la absorcin, tanto en magnitud como en
velocidad, de un PA.
Para que un frmaco ejerza su efecto teraputico es necesario que:
1. Llegue a su lugar de accin (biofase).
2. En el lugar de accin alcance las concentraciones adecuadas.
El farmacutico debe conocer las relaciones entre frmaco, forma farmacutica y organismo.
Estas relaciones las estudia la biofarmacia.
Paralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia que estudia la
absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. Esta ciencia es la farmacocintica. Estudia
lo que le pasa al frmaco dentro del organismo.
La biofarmacia y farmacocintica tienen una metodologa comn o muy similar. Los
resultados que se obtienen de los dos tipos de estudios son superponibles y complementarios.
3. Concepto de Biofarmacia
Definiciones de biofarmacia por 3 autores diferentes:
Wagner: ciencia que estudia la influencia de la formulacin sobre la actividad
teraputica de un medicamento.
Ritschel: ciencia que trata de las propiedades fsicas y qumicas del PA, de las
propiedades de la forma de dosificacin y del organismo, y de la efectividad biolgica del
medicamento despus de su administracin.
APhA: ciencia que estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los
medicamentos y el uso de esta informacin para conseguir un ptimo de actividad
farmacolgica o teraputica de un medicamento en la clnica.
4. Historia de la Biofarmacia
Es una disciplina creada, elaborada y desarrollada por farmacuticos.
Iniciador: Gerard Levy acu en 1960 el nombre
(Biopharmaceutics = farmacia galnica).
Gran terico: John G. Wagner.
de
Biofarmacia
farmayuda.tk
Propulsor: Sidney Riegelman.
Divulgador: W.A. Ritschel.
Otros:
Amrica: Benet, Garret, Nelson, Higuchi, Gibaldi, Doluisio.
Europa: Rowland, Pl Delfina, Hirtz, Aiache.
5. Concepto de Farmacocintica
La farmacocintica es la ciencia del seguimiento que estudia la velocidad a la que
transcurren todos los procesos que sufre el frmaco desde que entra en el organismo hasta que
sale de l (a diferencia de la biofarmacia que veamos que era desde que se administraba). Por
entrar entendemos que es cuando atraviesa las membranas celulares.
La farmacocintica es la ciencia que estudia cuantitativamente la evolucin temporal de los
frmacos en el organismo.
La farmacocintica es la ciencia que estudia la velocidad a la que transcurren los procesos
ADME: absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.
Definiciones de Farmacocintica por 3 diferentes autores:
Wagner: ciencia que estudia la evolucin temporal de las concentraciones y
cantidades de los frmacos y sus metabolitos en los fluidos biolgicos, tejidos y excretas
(orina) as como la respuesta farmacolgica, y construye modelos adecuados para
interpretar los datos obtenidos.
Gibaldi: ciencia que estudia la evolucin temporal de los niveles de los frmacos y
sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorio del organismo, y las
relaciones matemticas necesarias para interpretar tales datos.
Rowland: ciencia que estudia cuantitativamente la evolucin temporal de un
frmaco y sus metabolitos en el organismo y desarrolla modelos adecuados para
interpretar los datos obtenidos.
La informacin que proporciona permite predecir las concentraciones de un frmaco tras su
administracin al organismo y establecer regmenes de dosificacin apropiados y conforme a las
caractersticas de cada paciente.
La farmacocintica es una disciplina indispensable en la evaluacin de la biodisponibilidad;
desempea un papel fundamental en los estudios biofarmacuticos.
farmayuda.tk
6. Historia de la Farmacocintica
La farmacocintica es una ciencia elaborada por fisilogos y farmaclogos en Alemania.
Precursor: Torsten Teorell (1937): public 2 artculos donde pretenda explicar la
evolucin de una serie de ecuaciones matemticas.
Harmust Dost: acu su nombre en 1953
Krugr-Thimer (1960): inici las bases de cmo establecer los regmenes de
dosificacin.
Otros: Wagner, Gibaldi, Rowland
El conjunto de las tres disciplinas (tecnologa farmacutica, biofarmacia y farmacocintica)
permite fabricar medicamentos eficaces, seguros y estables.
7. Sistema LADME
1. Sistema LADME:
Describe la trayectoria que sigue un frmaco desde que es
administrado al organismo hasta que sale de l.
Describe la evolucin temporal de un frmaco en el organismo
desde su administracin hasta su eliminacin.
2. Sistema ADME:
Describe la trayectoria que sigue un frmaco desde que entra en el
organismo hasta que sale de l.
Describe la evolucin temporal de un frmaco en el organismo
desde su entrada hasta su eliminacin.
El primer proceso es la liberacin (el frmaco debe liberarse al lugar de absorcin). Una vez
que atraviesa las membranas, llega a la sangre (circulacin general o sistmica). Despus se
distribuye (proceso de distribucin) a diferentes sectores: lquido intersticial (agua), lquido
intracelular (agua) o depsitos no acuosos. El nico proceso estrictamente reversible es el
proceso de distribucin.
El frmaco se metaboliza al llegar a las clulas produciendo (o no) metabolitos activos que
vuelven a la sangre. El frmaco se excreta: a nivel de orina, bilis, heces (frmaco inalterado y/o
metabolitos).
Conceptos generales:
Los dos procesos que determinan la entrada del frmaco son la liberacin y la
absorcin.
Los dos procesos que determinan la salida/eliminacin son el metabolismo y/o la
excrecin.
El proceso de distribucin y los procesos de metabolismo y excrecin se
conocen, por conveniencia, como disposicin del frmaco.
La sangre es el elemento que canaliza la entrada y la salida del frmaco y adems
es el elemento central que distribuye el frmaco a los sectores que va a alcanzar.
7.1. Liberacin
La liberacin de un frmaco supone la cesin del frmaco desde la forma de dosificacin
en el que est formulado al lugar donde se va a absorber. Est constituido por 3 etapas:
1. Disgregacin de la forma farmacutica. El comprimido se disgrega, convirtindose
en grnulos. Podra disgregarse an ms (microdisgregacin) hasta polvos y cristales.
2. Disolucin del PA. Cuanto mayor es la superficie que puede alcanzar el PA
despus de haberse disgregado, mayor es la disolucin. Los polvos y cristales son los
que se disuelven ms rpido (polvos > grnulos > comprimidos). Es la ms importante ya
que ningn frmaco est en disposicin de absorberse si no se ha disuelto previamente.
3. Difusin del principio activo, una vez disuelto, hasta la membrana absorbente. La
6
farmayuda.tk
difusin consiste en llevar los componentes hasta la membrana absorbente, NO la
atraviesan!
Estas 3 etapas no existen en el caso de administracin intravenosa/intracardiaca en el que
no hace falta atravesar ninguna membrana, ya que pasa directamente al torrente sanguneo.
En el caso de un jarabe, nicamente sera necesaria la 3 etapa (ya que ya est disuelto). Si
fuese una suspensin, s que sera necesario la 2 etapa, ya que tiene que disolverse.
7.2. Absorcin
La absorcin es el segundo proceso del sistema LADME (a partir de aqu los procesos los
estudia la farmacocintica). Es el proceso por el cual el frmaco pasa desde el lugar de
absorcin hasta la circulacin general o sistmica.
Suponiendo la absorcin en el tracto gastrointestinal. El frmaco ya est disuelto y se
encuentra frente a la membrana gastrointestinal, en este momento el frmaco puede sufrir
posibles prdidas presistmicas.
Existen sistemas enzimticos a este nivel que pueden metabolizar algunos frmacos. Por
tanto, podra eliminarse parte del frmaco por metabolismo. Aunque puede haber otras causas: el
frmaco es inestable en esta etapa y se degrada (aqu la prdida no es por metabolismo sino por
degradacin).
Tambin puede ocurrir que se absorba parte de la molcula y dicha parte se excrete.
Concepto: puede ser que no lleguen todos los miligramos que hemos administrado.
Si administramos 100mg, podemos perder 10mg por prdida presistmica a nivel de la
membrana gastrointestinal. Estos 90mg llegarn a la sangre, a travs de los capilares van a la
vena mesentrica, a su vez a la porta y a su vez al hgado (rgano metabolizador por excelencia).
Llegado a este punto, podra ocurrir una prdida presistmica a nivel heptico (en este caso sera
prdida por eliminacin). Suponemos que perdemos 20mg, quedando 70mg viajando. Salen del
hgado a travs de la vena heptica hasta la vena cava inferior y de aqu al corazn, del corazn
al pulmn y en el pulmn existen equipos enzimticos capaces de metabolizar frmacos y podran
darse prdidas presistmicas. Aqu perdemos otros 20mg, quedando 50mg que vuelven al
corazn y entraran en la circulacin general (hemos perdido el 50% - la biodisponibilidad sera el
50%).
Adems de la va de los capilares sanguneos, el frmaco puede tomar otra ruta. Es posible
que la molcula pase por difusin a los capilares linfticos (en vez de a los sanguneos), que a
travs de los vasos linfticos de mayor tamao llegar al canal torcico. Del canal torcico pasa a
la vena subclavia izquierda y de ah al corazn, luego al pulmn, que vuelve al corazn y va a la
circulacin general.
Si se absorbe por va linftica se evita la prdida presistmica a nivel del hgado. Esto
es muy interesante, ya que se podran sintetizar frmacos unidos a molculas grandes para que
viajen a travs de esta va y evitar las prdidas del efecto de primer paso por el hgado.
Resumen: Las prdidas presistmicas pueden ser por eliminacin (efecto de primer paso)
que darn lugar a metabolitos (que pasarn a circulacin general - ojo si el metabolito es
activo/txico!) o por otras causas. Los principales rganos metabolizadores son el PULMN y el
HGADO.
nicamente se considera absorbida aquella parte de la dosis administrada que es
susceptible de llegar a la biofase (lugar de accin) y ejercer su accin (dosis absorbible).
Desde el punto de vista farmacocintico, la palabra absorbida indica que el frmaco ha llegado a
circulacin general. De los 100mg administrados inicialmente, 50mg sera la dosis absorbida.
7
farmayuda.tk
Resumen liberacin-absorcin:
La liberacin determina la llegada del frmaco en forma absorbible (disuelto) al
lugar de accin.
La absorcin determina la llegada del frmaco a la circulacin general.
Estos dos procesos determinan la entrada del frmaco en el organismo. Todos los
factores que influyen en estos dos procesos van a afectar a la respuesta farmacolgica.
7.3. Distribucin
Una vez que el frmaco se encuentra en la circulacin general, el frmaco es distribuido
desde la sangre a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder, incluido
su biofase o lugar de accin.
Fenmenos que ocurren a nivel del proceso de distribucin:
1. Pueden existir, en la propia sangre, uniones especficas del frmaco a otros
compuestos como: protenas plasmticas (el ms importante para la inmensa mayora de
frmacos), la hemoglobina, a la pared de los eritrocitos, etc. De ah que la concentracin
sangunea no tiene porqu ser igual a la concentracin plasmtica. Es importante indicar
con qu fluido estamos trabajando: sangre, plasma, suero, orina, etc. ya que la
concentracin no va a ser la misma a pesar de haber administrado la misma dosis del
frmaco. Consideraciones a tener en cuenta sobre la unin de frmacos a protenas
plasmticas:
a. La unin es generalmente reversible (unin tipo Van der Waals uniones dbiles). Las uniones fuertes (tipo covalentes) son raras. Puede tener una
gran influencia en el comportamiento farmacodinmico y farmacocintico del
frmaco. nicamente es capaz de distribuirse el frmaco libre, ya que es capaz
de atravesar membranas. El plasma se comporta como almacn del frmaco si
ste es afn a las protenas del plasma (ya que estar unido a las protenas). Un
frmaco que no tiene afinidad por las protenas plasmticas tendr, a priori
(porque hay otros factores que influyen), una mayor magnitud de la distribucin
al haber ms frmaco libre.
b. Protenas
implicadas
en
estas
uniones:
la
albmina
(mayoritariamente, es capaz de interactuar con frmacos neutros, cidos y tambin
bsicos), la alfa-glicoprotena cida es capaz de desarrollar uniones entre
frmacos principalmente de naturaleza bsica; las lipoprotenas (que son de gran
tamao, son capaces de desarrollar uniones con frmacos liposolubles,
generalmente bsicos), las globulinas (alfa, beta y gamma - las 2 primeras ( y
) son capaces de desarrollar uniones con sustancias endgenas y con
sustancias exgenas que tengan estructuras similares a los endgenos, como los
esteroides; la -globulina tiene poca importancia a nivel de interacciones con
frmacos; tiene ms inters en las interacciones con antgenos).
2. El frmaco libre pasa al espacio intersticial e intracelular. A este nivel existe
albmina (pueden darse uniones frmaco-albmina). Dentro de las clulas, los
frmacos pueden desarrollar interacciones con componentes acuosos de la propia
clula o con componentes no acuosos (cidos nuclicos, protenas).
Llega un momento en el que se establece un equilibrio que se denomina equilibrio de
distribucin (aunque no es un autntico equilibrio, se le denomina as). El equilibrio se produce
entre lo que entra a las clulas y lo que vuelve a la sangre.
La distribucin del frmaco ser ms rpida a los sectores que estn mejor perfundidos,
es decir, los que tengan mayor aporte sanguneo (los que estn bien irrigados) tendrn una mayor
8
farmayuda.tk
magnitud de distribucin.
Factores que influyen en la distribucin de los frmacos:
1. Las propiedades fisicoqumicas del frmaco
2. La fijacin a protenas plasmticas
3. La afinidad del frmaco por los tejidos
4. El flujo sanguneo a los tejidos
5. La permeabilidad de las membranas.
La digoxina y algunos antidepresivos tricclicos tienen gran afinidad por las protenas
plasmticas, pero tambin por los tejidos.
Si un frmaco presenta mayor afinidad por los tejidos que por las protenas del plasma, la
magnitud de la distribucin ser, a priori, elevada.
Con solo el dato de la afinidad al plasma, no podemos saber la magnitud de la distribucin.
7.4. Metabolismo
El metabolismo es el proceso por el cual un frmaco es transformado en el organismo en
otro(s) compuesto(s), generalmente, ms polar y por tanto, ms fcilmente excretable.
Existen 2 tipos de reacciones metablicas en nuestro organismo: fase 1 (hidrlisis,
oxidaciones - generan metabolitos menos activos que el frmaco original) y fase 2 (en la que los
metabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados compuestos del organismo, como el
cido fosfrico). Estas reacciones se producen en el retculo endoplasmtico.
Desde el punto de vista de la magnitud de la distribucin, s un frmaco es ms polar tendr
ms dificultad para atravesar membranas y por tanto, la magnitud ser ms pequea.
Factores que influyen en el metabolismo:
Genticos: diferencias entre acetiladores lentos y rpidos.
Fisiopatolgicos: edad (uno de los factores ms importantes), sexo, patologas
que afectan al hgado o a los rganos metabolizadores.
Externos o ambientales: uso del tabaco. Si los factores externos aceleran el
metabolismo: fenmeno de induccin enzimtica. Si lo enlentecen: inhibicin enzimtica.
Cualquier factor externo es o bien uno o bien otro. Hay frmacos que inducen su propio
metabolismo (autoinduccin enzimtica)
7.5. Excrecin
La excrecin es el proceso por el cual los frmacos y/o sus metabolitos salen desde el
sistema circulatorio al exterior del organismo. Pueden excretarse por la saliva, leche materna,
sistema renal (es el principal), etc.
Mecanismos de la excrecin renal (3 procesos):
Filtracin glomerular: las protenas no pueden atravesar el glomrulo.
Dependendiendo de si el frmaco est o no unido a protenas podr o no atravesar el
glomrulo.
Reabsorcin tubular: el frmaco podra ser reabsorbido a nivel del tbulo renal en
funcin de las caractersticas fisicoqumicas que tenga el frmaco (coeficiente de reparto,
pH, forma ionizada: la no ionizada es capaz de atravesar membranas).
Secrecin tubular
Factores que influyen en la excrecin renal:
9
farmayuda.tk
Adems de la excrecin renal, existe la excrecin por va biliar: hay frmacos que se
excretan por la bilis, pero por sus caractersticas fisicoqumicas (solubilidad) pueden ser
reabsorbidos otra vez a nivel de duodeno. Con lo cual se produce un ciclo de reabsorcin
superpuesto al principal (ciclo enteroheptico).
El ciclo enteroheptico de efecto de primer paso (no tiene nada que ver con el concepto
de efecto de primer paso; no significa que el frmaco se metaboliza) indica la absorcin
despus de haber sido reabsorbido.
La excrecin por leche materna tiene su importancia por la lactancia.
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
Cualquier factor que incida en la Liberacin y Absorcin va a condicionar la
actividad del frmaco.
Distribucin + Metabolismo + Excrecin = Disposicin del frmaco.
Los procesos LADME son procesos CONSECUTIVOS (si el frmaco no se libera,
no se absorbe. Si no se absorbe, no se distribuye. Si no se distribuye, no se excreta, etc).
Pero a la vez son procesos SIMULTNEOS en el sentido de que un frmaco que se libera
en una forma farmacutica determinada, se absorbe y se distribuye, y a su vez hay otra
molcula de ese frmaco que se est absorbiendo y distribuyendo (de forma paralela).
dQ/ dt=k Qn
Todos estos procesos tienen un signo, pero si el proceso es LADME, el signo es siempre
negativo. Esto significa que la velocidad disminuye conforme lo hace la concentracin (ej: la
velocidad de absorcin disminuye conforme disminuye la concentracin en el lugar de absorcin).
Los procesos LADME se ajustan a 3 tipos de cintica:
1. Cintica de ORDEN UNO: es la cintica tpica de los procesos PASIVOS LADME.
La absorcin ser de orden 1 siempre que se produzca por
10
farmayuda.tk
mecanismos pasivos: difusin pasiva. Si se produce por transporte activo o
difusin facilitada no sera una cintica de orden 1.
El proceso de distribucin y de excrecin son procesos de orden 1.
La secrecin no es un proceso pasivo.
La expresin matemtica correspondiente a la cintica de orden 1 es la siguiente (n=1):
dQ/dt=k Qn
Si n es 1 indica que el orden del proceso es 1. La frmula
que nos queda (para n=1) indica que la velocidad de absorcin es proporcional a la
concentracin del frmaco en el lugar de absorcin.
dQ/dt=k Q
La velocidad del proceso es directamente proporcional a
la concentracin de frmaco remanente en el lugar donde se produce ste.
Derivando la expresin anterior:
C=C0 ekt
C es la concentracin remanente; C0 es la concentracin
inicial en el tiempo 0; k es la constante de velocidad; t es el tiempo transcurrido.
Grfica: si representamos concentracin frente a tiempo, la
ecuacin que satisface la grfica es monoexponencial o monofsica (una sola
exponencia).
Tomando logaritmos a los dos lados de la ecuacin:
log C=log C0
k
t
2.303
k
).
2.303
-1
1 (t ).
2. Cintica de ORDEN CERO: es la cintica que siguen los procesos del sistema
LADME cuando se SATURA el mecanismo actuante. Esto tiene lgica si recordamos el
concepto de orden de una cintica: el orden es mayor cuanto mayor afecta la
concentracin a la velocidad a la que se produce el proceso, es decir, si la clula tiene 2
receptores para un frmaco en concreto, por muchas molculas que haya, nicamente
pasarn 2 molculas de frmaco a la vez (la concentracin no influye en la velocidad, por
eso decimos que es de orden 0). La cintica de orden 0 puede producirse por 2 causas:
Causas naturales: por ejemplo, cuando se satura algn sistema
biolgico relacionado con un proceso activo del sistema LADME (absorcin por
transporte activo: si se satura el transportador que se encuentra en la membrana, el
proceso puede presentar una cintica de orden cero). Tambin puede ser por
competencia con otro frmaco, etc.
Causas artificiales: provocadas por nosotros. Si diseamos una
forma de dosificacin que libere el frmaco de una forma sostenida (el frmaco se
libera a velocidad constante) sera un proceso de orden 0. Otro ejemplo: si
administramos el frmaco por va intravenosa: la incorporacin (NO se absorbe)
del frmaco se realiza a velocidad constante (no es un proceso LADME
exactamente, ya que estamos incorporando el frmaco directamente al torrente
circulatorio).
La frmula correspondiente a la cintica de orden 0 sera:
11
farmayuda.tk
dC/dt=k 0
La velocidad del proceso es constante e
independiente de la concentracin de frmaco remanente en el lugar
donde transcurre este, ya que Q elevado a 0 es 1 y desaparece de la
ecuacin.
k es la constante intrnseca de velocidad de ese
proceso. El 0 indica que es una constante de orden cero.
NO cambia con la concentracin remanente.
Cintica tpica que siguen los procesos activos del
LADME cuando se satura el mecanismo actuante.
Las unidades de la k0 son concentracin/tiempo
(las constantes de velocidad siempre van en minsculas).
Grfica: si representamos concentracin frente a
tiempo, se obtiene directamente una recta (no hace falta tomar los
logaritmos). Existe una proporcin lineal entre las concentraciones y los
tiempos. El concepto es que en la cintica de orden 1, como la variable
concentracin no desapareca de la ecuacin, la representacin grfica no
era una recta (la concentracin vara con el tiempo), pero cuando la cintica
es de orden 0, como la variable concentracin ha desaparecido (y k no vara
con el tiempo) aparece directamente una recta cuando la representamos.
Derivando la expresin anterior obtenemos:
C=C0 k 0 t
3. Cintica de ORDEN MIXTO o cintica de Michaelis-Menten: cintica que siguen
los procesos ACTIVOS del sistema LADME
dC V m C
=
dt
K m +C
dC/dt es la velocidad del proceso.
C es la concentracin remanente.
Vm es la velocidad mxima a la que puede ir.
Km es la constante de Michaelis-Menten del proceso
(es K mayscula; NO es una constante de velocidad).
Si medimos la concentracin de frmaco remanente y
representamos la concentracin frente a los tiempos, observamos que la
relacin no es lineal (tiene forma de palo de hockey).
Grfica: si representamos los logaritmos frente al
tiempo, obtenemos una grfica diferente
Es tpica de los procesos activos LADME: la absorcin
por transporte activo, siempre que NO se sature el transportador; los
procesos de metabolismo son activos todos ellos; la excrecin por secrecin
tubular, etc.
En funcin de la relacin Vm/Km:
Si C<<Km: si la concentracin de frmaco donde
ocurre ese proceso activo del LADME es mucho menor que K m, la
velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentracin
de frmaco remanente en el lugar donde transcurre este (se puede
despreciar el valor de C quedando):
dC
=k ' C
dt
Siendo Vm/Km = k.
k corresponde
aparentemente de orden uno.
un
proceso
12
farmayuda.tk
Se corresponde con la parte final de la
grfica (pie del palo de hockey).
Esto se da para la mayora de los
frmacos a dosis teraputicas.
Si C>>Km: en este caso despreciamos Km frente a C,
de tal manera que nos queda una nueva expresin:
dC
=V m
dt
La velocidad de ese proceso es
constante en el tiempo. Vm se asemeja a la k0 (constante de orden
cero).
En la grfica estaramos en las
concentraciones ms altas (parte superior del palo de hockey).
A
concentraciones
elevadas,
la
velocidad del proceso es constante e independiente de la
concentracin de frmaco remanente en el lugar donde ocurre ste
(hay una relacin lineal).
Si C Km (aproximadamente igual a Km):
No podemos simplificar nada.
En la grfica nos situamos a
concentraciones intermedias.
6.1. Conclusiones
Si el proceso es pasivo: cintica de primer orden.
Si el proceso es activo (para la mayora de los frmacos) con cintica de MichaelisMenten (C<<Km): cintica aparente de primer orden.
En vista a lo anterior podemos afirmar que todo proceso LADME, sea activo o
pasivo va a seguir: o bien una cintica de primer orden o bien una cintica de primer orden
aparente.
La cintica global de un proceso es la suma de todas las cinticas y no la media.
Se calcula para los frmacos que tienen varios mecanismos de absorcin o eliminacin..
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
Los procesos LADME son interdependientes y consecutivos.
Cuando 2 procesos LADME son consecutivos, y el primero de esos procesos transcurre
a menor velocidad que el segundo, se dice que el primer proceso es un paso limitante o
factor limitativo del segundo proceso. Es decir, la velocidad del segundo est condicionada por el
primero (la constante de velocidad est condicionada por el primero).
Ej. 1: para los procesos de liberacin y absorcin: existe dependencia estricta. Suponemos
que un frmaco se libera con una cintica de orden 1 (con una constante k L de liberacin) y se
absorbe mediante un proceso cuya cintica es tambin de orden 1 (por ejemplo, difusin pasiva) y
la constante de este proceso de absorcin es k A. Suponemos que el frmaco se libera a menor
velocidad que la velocidad a la que el frmaco puede absorberse. Como la velocidad de
liberacin es menor que la velocidad de absorcin: kL<<kA. En estas circunstancias, la
liberacin del frmaco es factor limitativo de su absorcin y por tanto, kA toma el valor de kL.
La liberacin puede ser factor limitativo de la absorcin pero NUNCA la absorcin podr ser factor
limitante de la liberacin!!!
Ej. 2: referido a los procesos de liberacin y absorcin: suponemos que la cintica del
proceso de liberacin (kL) es de orden 0 y la cintica del proceso de absorcin (k A) de orden 1. La
13
farmayuda.tk
velocidad de liberacin es menor que la de absorcin (k L<<kA). La liberacin del frmaco es factor
limitativo de su absorcin. Por tanto, k A toma el valor de kL y adems el proceso de absorcin (de
orden 1) se convierte en orden 0 (en el caso anterior los dos tenan el mismo orden y no haba
posibilidad de que el orden se viera condicionado).
farmayuda.tk
9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
Suponiendo Vp (volumen en el cual el frmaco est distribuido en el plasma); Vt (volumen en
el tejido); Qp (cantidad de frmaco en el plasma) y Qt (cantidad de frmaco en el tejido).
La velocidad de desaparicin del frmaco en el plasma, que es de primer orden, vendr
dada por la siguiente expresin:
d Qp
=k Q p
dt
t.
Si integramos la expresin matemtica anterior, la ecuacin que la satisface es la siguiente:
kt
A: Q p=(Q p)0 e
d Qt
=kQt
dt
Qt es la cantidad remanente de frmaco en el tejido en cualquier momento.
Las k de desaparicin del frmaco en el plasma y en el tejido son las mismas.
Integrando la expresin anterior:
kt
B: Qt =(Qt )0 e
Qt 0
Q p 0
Qt
=
Qp
Reordenando la expresin anterior:
Qt 0
Q p 0
Qt
15
C t 0
C p 0
Ct
farmayuda.tk
C t 0
C p 0
Ct
=
Cp
La concentracin que existe en un tejido concreto, en un determinado instante, es
proporcional a la concentracin que existe en plasma en ese mismo momento (situacin de
equilibrio).
Ct =cte C p
Esto se traduce en que cualquier cambio en el plasma se refleja en el tejido. Si la
concentracin en plasma disminuye un 35%, en el tejido tambin disminuir un 35%.
C p 0
Ct 0=cte
farmayuda.tk
Intravascular (intravenosa es la ms utilizada): se introduce el frmaco
directamente en el torrente circulatorio. No existe proceso de absorcin y la distribucin no
se puede cuantificar porque es infinita. Por lo tanto, las curvas de nivel plasmtico (c.n.p)
reflejan la eliminacin. De todos los procesos ADME, solo podremos estudiar los de
metabolismo y excrecin (eliminacin en conjunto), aunque en las curvas no distinguimos
qu parte es excrecin y qu parte metabolismo.
Extravascular (oral, subcutnea). S que existe absorcin pero la distribucin no se
puede caracterizar porque es infinita. Por lo tanto, las curvas reflejan la absorcin y la
eliminacin (metabolismo+excrecin). Observar como aqu s que se puede distinguir los
dos procesos absorcin/eliminacin: la primera parte de la grfica se corresponde con la
absorcin (la concentracin aumenta), mientras que la segunda parte corresponde a la
eliminacin (la concentracin disminuye).
Frmaco que presenta dinmica de distribucin. Segn el tipo de administracin:
Intravascular. No existe absorcin. Las curvas nos permitirn estudiar la
disposicin (distribucin, metabolismo y excrecin) aunque no podemos distinguir entre
los diferentes procesos. Se observa el proceso general de disposicin.
Extravascular: s que existe absorcin y tambin la disposicin (distribucin +
metabolismo + excrecin).
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin intravascular
Existen dos vas de administracin: extravenosa e intravenosa. La intravenosa a su vez se
divide en dos: rpida (bolus intravenoso) y la infusin endovenosa (con bolsa gotero - velocidad
constante). (ver grficas en adi)
Frmacos que NO presentan dinmica de distribucin:
a. Si administramos el frmaco por una va de administracin intravenosa rpida
(bolus intravenoso).
b. Si administramos el frmaco por perfusin intravenosa (velocidad constante). T es el tiempo
de infusin (una vez que cesa la incorporacin del frmaco).
Frmacos que presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). Representando concentracin frente a tiempo (curva
multiexponencial). Si representamos logC frente a tiempo, inicialmente existe una relacin
no lineal y luego, a partir de un cierto valor de tiempo, se establece una relacin lineal.
b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). El perfil es aparentemente idntico a
los frmacos que no presentan dinmica de distribucin. Las diferencias se observan al
representar los logaritmos. Si representamos logC frente a tiempo, despus de cesar,
todava sigue una relacin no lineal.
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin extravascular
Frmacos que NO presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). La representacin de concentracin frente al tiempo es
multiexponencial.
b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). La representacin de los logaritmos
frente al tiempo es biexponencial o bifsica (al principio es exponencial pero luego hay
linealidad).
Frmacos que presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). La representacin de concentracin frente al tiempo es
multiexponencial (similar a los que no presentan dinmica de distribucin).
b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). La representacin de los logaritmos
frente al tiempo: poco despus del mximo se produce una relacin lineal. Si prolongamos
el tramo recto hasta cortar con el eje de ordenadas, aparece una joroba por encima de
17
farmayuda.tk
ese tramo (esto es lo que lo diferencia con los que no presentan dinmica de distribucin).
Ambos frmacos, tanto los que presentan dinmica de distribucin como los que no, se
distribuyen, pero las caractersticas de distribucin son diferentes.
Los frmacos que presentan dinmica de distribucin, NECESARIAMENTE, presentarn
caractersticas de un modelo que ser multicompartimental (dos o ms compartimentos),
puesto que el concepto de dinmica de distribucin implica que el frmaco no se
distribuya de forma instantnea a todos los sectores, y esto ocurre SIEMPRE que el
frmaco sea de dos o ms compartimentos, es decir, multicompartimental. En este
caso, todos los sectores sern el compartimento central y el resto de
compartimentos, que sern los denominados perifricos y su nmero depende del
modelo
a
estudiar
(bicompartimental1
compartimento
perifrico,
tricompartimental2 compartimentos perifricos). Al haber varios sectores, el
equilibrio de distribucin se alcanzar a tiempo 0 en el compartimento central, pero no
en el compartimento perifrico, puesto que para que el frmaco llegue al
compartimento perifrico, tendr que pasar por el central y eso cuesta un tiempo t,
que es siempre mayor que 0.
Por otro lado, si el frmaco NO presenta dinmica de distribucin, NECESARIAMENTE,
presentar caractersticas de un modelo que ser monocompartimental, puesto que el hecho de
que NO haya dinmica de distribucin implica que el frmaco se distribuye de forma instantnea a
todos los sectores desde el momento en que se administra, y esto ocurre SIEMPRE que el
frmaco sea monocompartimental. En este caso, todos los sectores es nicamente uno porque
el frmaco es monocompartimental y por eso se alcanza el equilibrio instantneamente, porque
slo hay un compartimento que abastecer.
18
farmayuda.tk
farmayuda.tk
El cerebro est muy bien irrigado, pero la barrera hematoenceflica slo deja pasar
frmacos liposolubles. Quien confiere las caractersticas de uno, dos o tres compartimentos al
organismo, es el propio frmaco y no el cerebro.
El modelo tricompartimental supone un compartimento central y 2 perifricos (profundo y
superficial). El equilibrio tarda en alcanzarse ms que un modelo bicompartimental.
4. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos son caractersticos del frmaco y son los parmetros
que reflejan la cintica de los procesos LADME. NO se modifican con la dosis (suponiendo
farmacocintica lineal). Hay dos tipos: primarios y secundarios.
4.1. Primarios o bsicos
Son aquellos que dependen de las variables fisiolgicas que afectan al proceso que ese
parmetro representa, y NO se modifica ms que con esas variables. Se modifica nicamente
cuando se modifican las caractersticas del proceso ADME que representa. NO dependen de otros
parmetros primarios.
Proceso a estudiar
Absorcin
farmayuda.tk
o sistmica: ka = constante de velocidad de absorcin.
Si estamos estudiando la magnitud de esa absorcin, el parmetro usado es
F, que es la fraccin de dosis que llega inalterada.
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Eliminacin
Q = Q p + Q1 + Q 2 + Q3 + Q n
c. V es el volumen de cada uno de los sectores y se representa como
V1, V2, V3... Vn (Vp es el volumen en el plasma).
d. Si dividimos las cantidades (Q) entre los volmenes (V) obtenemos
las concentraciones:
Q
Q
Q
Qp
=C 1 =C1 2 =C 2 ... n =C n
Vp
V1
V2
Vn
(C sin ninguna letra adicional representa la concentracin en plasma)
e. Despejando Q:
Ct
=cte
C
(Ct = concentracin en un tejido)
h. Esta constante en realidad es un coeficiente de reparto. Existen
varios: por ejemplo entre el hgado y el plasma, entre un tejido y el plasma, etc.
Cuando el coeficiente de reparto es la unidad, la concentracin es la misma en los
dos lados donde se reparte (plasma e hgado, plasma y tejidos, etc). El coeficiente
21
farmayuda.tk
de reparto se representa como K p (la p hace referencia al plasma y separado por
una coma, se representa el segundo tejido donde se reparte. Ej: K p,t es el
coeficiente de reparto entre el plasma y un tejido)
Ct
=K p ,t
C
i.
Ct
=K p ,1 (entre el plasma y el sector uno)
C
Ct
=K p ,2 (entre el plasma y el sector dos)
C
Ct
=K p ,n (entre el plasma y n sectores)
C
j.
C1 =C K p ,1 C2 =C K p ,2 C n=C K p , n
k. Sustituyendo en la frmula del punto f (del guin de estos apuntes)
C, C1, C2, Cn por los correspondiente valores de C del punto j:
Q=C[cte]
n. Esta constante es lo que llamamos volumen de distribucin.
Despejando la constante:
Q
=cte
C
(las unidades de la constante pueden variar)
o. Este volumen de distribucin se define de dos formas:
i. Farmacocintica: el volumen de distribucin es la
constante de proporcionalidad entre la cantidad de frmaco existente
en el organismo y la concentracin plasmtica de ese frmaco cuando
se alcanza el equilibrio de distribucin o cuando el sistema alcanza la
homogeneidad cintica (el volumen de distribucin implica un equilibrio).
ii. Fisiolgica: el volumen de distribucin representa el
volumen hdrico (de plasma, sangre, etc.) en el que sera necesario
disolver la cantidad de frmaco presente en el organismo, cuando se
alcanza el equilibrio de distribucin, para conseguir una concentracin
igual a la que existe en el plasma.
p. Realmente este volumen es un volumen aparente de distribucin
porque muchas veces no se corresponde con el volumen hdrico (plasma, sangre...)
normal del organismo. (El volumen de distribucin puede ser 300 L, pero
evidentemente no hay 300 L en nuestro organismo, por eso decimos que
representa una magnitud de distribucin).
V =V p +V T
fu
f uT
farmayuda.tk
frmaco presenta gran afinidad por las protenas del plasma, habr poco frmaco
libre capaz de disolverse y, a priori, la magnitud de distribucin ser pequea. (V es
el volumen aparente de distribucin, Vp es el volumen que ocupa en el plasma, VT
es el volumen que ocupa en los distintos sectores a los que es capaz de
distribuirse, fu es la fraccin libre en plasma a la que es capaz de distribuirse, f uT es
la fraccin libre de frmaco en los tejidos). Si un frmaco est muy unido a tejido,
quiere decir que fuT es muy pequeo y por tanto el volumen de distribucin
aumento.
r. Un frmaco que se une mucho a protenas plasmticas tendr un fu
bajo (hay poco frmaco libre en plasma porque est unido a protenas) y por
consiguiente un volumen aparente de distribucin menor. Por el contrario, si se
une mucho a tejido, tendr un fuT bajo y el volumen aparente de distribucin
aumentar.
s. Ejemplo: administramos dos frmacos con la misma cantidad
(1000mg). Suponemos que ambos frmacos llegan a la circulacin general, se
distribuyen y se alcanza la homogeneidad cintica. En este momento, vemos que
en el plasma para el primer frmaco (A), de esos mil iniciales, se encuentran
100mg y 900mg en el tejido. Para el frmaco B hay 10mg en plasma y 990mg en
los tejidos. El volumen plasmtico son 3L para ambos (Vp=3L), la concentracin
plasmtica es de 33 mg/L para el A y 3.3 mg/L para B. El volumen aparente ser de
30 L para el primer frmaco y 300 L para el segundo. Con esto vemos que,
administrando la misma cantidad, tienen diferente volumen aparente de
distribucin. Este fenmeno lo explica la frmula del punto p: cuanto mayor es el
cociente fu/fuT, mayor ser el volumen aparente de distribucin.
2. El aclaramiento total (Cl) representa la eliminacin del frmaco (se puede
determinar con curvas de nivel plasmtico).
Cl=
dQ /dt
C
farmayuda.tk
quiere decir que sea ms importante que el aclaramiento renal.
i. Cuando concretamos un rgano, la velocidad de eliminacin es la de
ese rgano.
j. Unidades del aclaramiento: capacidad/tiempo (L/h, L/min...). A veces
tambin se utiliza capacidad/tiempo por unidad de peso (L/h/kg).
4.2. Secundarios o derivados
Derivan de los primarios y se modifican cuando se modifican los parmetros primarios
(volumen y aclaramiento). Estudiamos 2 que se relacionan con los primarios y dependen tanto del
volumen como del aclaramiento.
1. Constante de velocidad de eliminacin de los frmacos: rige la velocidad de
eliminacin del frmaco en el organismo y se representa como k (minscula).
dQ
=kQ
dt
1
a. Las unidades sern:
o t-1 (tiempo recproco)
t
b. En teora el valor de k, para los principios activos que conocemos,
puede oscilar entre 0 e infinito. Si es 0: no se elimina; si es infinito: nada ms entrar
al organismo se elimina (de forma instantnea). La inmensa mayora de las
constantes de velocidad de los PA oscilan entre estos dos valores. En la prctica se
eliminan entre 0.01 h-1 y 3 h-1 (el primero es de eliminacin lenta y el segundo de
eliminacin rpida).
2. Semivida biolgica o semivida de eliminacin (t): representa el tiempo necesario
que tiene que transcurrir para que cualquier concentracin plasmtica (a cualquier
tiempo) de un frmaco se reduzca a la mitad. Tiene unidades de tiempo real: minutos,
horas, das...
Relacin entre k y t
La velocidad de eliminacin de un frmaco en un organismo es
dQ
=kQ . Si dividimos
dt
entre V a los dos lados de la expresin obtendremos la concentracin plasmtica del frmaco
dQ
Q
=k
.
dtV
V
Siendo Q/V la concentracin (C):
dC
=kC .
dt
ln
C
=ln C 0k (t+t ) .
2
farmayuda.tk
ln 2
t =
k
dQ
=ClC .
dt
dQ
=kQ
Recordando la frmula:
dt
Cl=
dQ/dt
. Se reescribe la expresin
C
(despejamos dQ/dt):
los que los 2 primeros miembros son iguales (dQ/dt), por tanto las igualamos, obteniendo:
kQ=ClC k=Cl
C
Q
Siendo C/Q el volumen aparente a la menos uno (el volumen nos va a quedar abajo
dividiendo):
V=
Q
1 C
=
por ello:
C V Q
k=
Cl
V
t =
t =
ln 2
k
obtenemos la
ln 2 V
Cl
5. Valores farmacocinticos
Los valores farmacocinticos NO son parmetros, son todos aquellos valores de
concentracin (concentracin a tiempo cero, cualquier concentracin plasmtica...) y el rea
bajo la curva (que en el fondo tambin es un valor de concentracin). Se modifican con la dosis
(si administramos ms dosis, la concentracin de frmaco ser mayor).
25
farmayuda.tk
dQ/dt=kQ
Q=Q 0 ekt
cantidad inicial: que ser igual a la dosis administrada). Esta ecuacin nos indica la evolucin
temporal de la cantidad de frmaco en el organismo y permite predecir qu cantidades habr en
el organismo a distintos tiempos.
Como solamente podemos muestrear la sangre y la orina (en el hombre) tenemos que
transformar o adaptar la ecuacin, para ello dividimos a los dos lados entre V:
kt
Q Q0 e
=
V
V
C=C0 ekt
26
farmayuda.tk
Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo se observa una relacin lineal de
tal forma que la ecuacin que satisface la recta es:
logC=logC 0
k
t . El punto de corte
2.303
k
.
2.303
kt
Ct =C 0 ekt
Ct +1=C 0 ek(t +1)
Pasamos C0 al otro miembro y dividimos las dos ecuaciones.
C t /C 0
ekt
ekt
= k(t+1 ) = kt k
C t +1 /C0 e
e e
Separamos el exponente e-k(t+1) en e-kte-k. De modo que ahora se puede simplificar (se va C0
y e-kt). Invertimos la ecuacin entera:
C t +1 k
=e
Ct
Esta expresin indica que la concentracin de frmaco en plasma que existe a un tiempo
dado es una fraccin constante de la concentracin existente en la unidad de tiempo anterior.
Por tanto, e-k representa la fraccin de frmaco que queda en plasma en un momento
dado, referida a la que haba en la unidad de tiempo anterior.
Cuanto mayor es k, menor es e -k y viceversa. Por ejemplo: para k=2, e -2=0.13; para k=3, e3
=0.04 (en otras palabras, cuanto mayor es el exponente, menor es el resultado numrico
obtenido).
Ejemplo: tenemos 2 frmacos: el clordiazepxido (k de eliminacin de 0.074 h -1) y la
nitrofurantona (k=2.1 h-1).
e-k para el clordiazepxido es 0.93 (93%) y para la nitrofurantona 0.12 (12%). Esto quiere
decir que cada unidad de tiempo que transcurre, la concentracin de frmaco en plasma es el
93% (para el clordiazepxido) y el 12% (para la nitrofurantona) de la que haba en la unidad de
tiempo anterior. Esto nos da una idea de si el frmaco se elimina rpido o lento.
Ahora le aadimos el trmino t al exponente, de tal manera que nos queda: e -kt . Dividiendo
kt
Q=Q0 e
entre
kt
C=C0 e
Q C
kt
= =e
Q0 C 0
Q0 es la dosis administrada (se representa como D).
27
farmayuda.tk
Q C
= =ekt
D C0
Considerando la dosis (
Q kt
=e
), e-kt es la fraccin de dosis remanente en el
D
C
kt
=e
), la e-kt sera la fraccin de frmaco que
C0
queda en plasma en cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.
e-kt se expresa en porcentaje:
Si trabajamos con dosis porcentaje de dosis remanente en el organismo en
cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.
Q
100=ekt
D
Si trabajamos con concentraciones porcentaje de frmaco remanente en
plasma en cualquier momento, tras la administracin rpida del frmaco.
C
100=ekt
C0
Modificacin de parmetros:
Cl
Cl
semivida
semivida
AUC
C0
farmayuda.tk
dQ
=k e Q+k x Q
dt
Sacamos factor comn Q:
dQ
=Q(k e +k x )
dt
Con estos datos se pueden construir dos tipos de curvas: directas (o distributivas) y
acumulativas. Para la mayor parte de los autores, con que se excrete un 10% se puede construir
una curva, es decir, que el >10% (fraccin de medicamento) se elimine inalterado por orina.
Ventajas e inconvenientes de las curvas de excrecin urinaria con respecto a las curvas de
niveles plasmticos:
Ventajas
Inconvenientes
d Qu
=k e Q
dt
d Qu
dt
Q0 ekt .
d Qu
=k e Q 0 ekt
dt
Esta ecuacin es la expresin matemtica de la curva de excrecin directa o distributiva. Es
una curva monoexponencial.
d Qu
dt
U t =k e Q0 ekt
Ut es una velocidad instantnea (con los distintos valores de U t y tiempo obtendremos la
29
farmayuda.tk
grfica, pero esto en la prctica es imposible, ya que los datos se obtienen en intervalos de
tiempo: entre las 6h y las 8h, etc. NO podemos calcular velocidades instantneas sino
velocidades medias). En el punto medio del intervalo, la velocidad media se parecer lo
mximo posible a la velocidad instantnea. Como hemos dicho que se obtienen intervalos de
tiempo, vamos a estudiar los incrementos de tiempo. Teniendo en cuenta que:
d Q u Qu
dt
t
d Qu
dt
no es igual al
Qu
t
Qu
=k e Q0 ek t
t
Qu
es la cantidad de frmaco
Representando Ut (dQu/dt) con respecto al tiempo t* obtenemos una curva cuya pendiente
-kt*
es: e
Si tomamos logaritmos a los dos lados de la ecuacin obtenemos una recta cuya ecuacin
es:
log U t =log[k e Q 0 ]
t
2.303
Extrapolando la recta hasta cortar el eje de ordenadas, el valor de la ecuacin toma el valor
de log [k e Q 0 ]
y la pendiente es
k
2.303
Intervalos
Qu
Qu/t
t*
0-4
A/4
4-8
B/4
8 - 12
C/4
10
12 - 18
D/6
15
18 - 24
E/6
21
24 - 48
24
F/24
36
Inconvenientes
farmayuda.tk
2.2. Curvas acumulativas
Partimos de la misma ecuacin:
d Qu
=k e Q
dt
d Qu
=k e Q 0 ekt
dt
Aqu lo que hacemos, a diferencia de las curvas directas, es integrar de 0 a infinito la
expresin anterior. La ecuacin que satisface la expresin diferencial es:
Q u=
( k e Q 0)
kt
(1e )
k
Qu es la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por orina al cabo de un tiempo dado
(cantidad acumulada de frmaco inalterado que se excreta por orina). ke es la constante de
excrecin renal (orden 1). k es la constante de eliminacin total. Q0 es la cantidad de frmaco
inicial (bolus).
Representando Qu frente a t (ver grfica)
A tiempo infinito (suficiente tiempo para que ocurra tal cosa) e -kt va a tender a 0 (cuanto ms
grande es t, menor es el resultado, ya que el exponente es negativo, hasta que se hace 0) y
podemos despreciar e-kt frente a 1, quedando:
Qu =
Q u
k e Q 0
k
Qu
Qu >Qu
Los tiempos que se representan son los tiempos finales de los intervalos (no son tiempos
medios. Si el intervalo de recogida de muestra es entre las 4 y las 6h, entonces el tiempo que se
coge es 6h y no 5).
Si k e =k (todo el frmaco se excreta inalterado, es decir, un frmaco que no se ha
metabolizado) entonces:
Qu =D=Q0
Explicacin de lo anterior:
Qu =
k e Q 0
k
si k e =k , entonces el cociente e =1 Qu =Q0=D
k
k
Q u=
( k e Q 0)
kt
(1e )
k
k e Q0
por Qu :
k
Sustituimos
Qu=Qu (1ekt )
Multiplicamos
Qu
por el parntesis:
Qu=Qu Qu ekt
Pasamos Q u
k t
Qu Qu =Qu e
La cantidad de frmaco remanente que queda sin excretar (de forma inalterada) por
31
farmayuda.tk
Si representamos
una pendiente igual a la de la curva de los niveles plasmticos y similar a la curva directa, es decir,
la pendiente vale: e-kt
Si representamos los logaritmos de estas diferencias, obtendramos una recta (relacin
k
. El punto de corte con el eje
2.303
log Qu
k
t
2.303
Qu
Qu
Qu Qu
0-4
...
4-8
A+B
...
8 - 12
12
A+B+C
...
12 - 18
18
A+B+C+D
...
18 - 24
24
A+B+C+D+E
...
24 - 48
48
A+B+C+D+E+F
...
Qu
Qu
se determina experimentalmente.
Inconvenientes
farmayuda.tk
das. Requiere mucho tiempo para una
buena determinacin de Q u .
Si cuantificamos una muestra mal, el error se
arrastra (se acumula) y se reflejar en el valor
U t =k e Q0 ek t
2. Usando regresin lineal: necesitamos los logaritmos de las velocidades y los tiempos
medios:
k
k
t
2.303
log U t =
log [ e Q 0 ]
3. Grficamente:
A partir de los puntos que nos proporciona el enunciado, dibujamos la recta en papel
semilogartmico, representando log U t frente a t*. La ecuacin de la recta ser:
log U t =log[k e Q 0 ]
El punto de corte es
log[k e Q0 ]
k
t
2.303
y la pendiente
k
2.303
tg =
k
k =tg 2.303
2.303
t =
ln 2
k
farmayuda.tk
Clculo de parmetros con las curvas acumulativas: k e, k y tprocedimiento sigmaminus
1. Usando regresin no lineal: requiere excrecin urinaria mxima y tiempos finales.
Qu Qu =Qu ek t
k
t
2.303
3. Grficamente:
tg =
k
k =tg 2.303
2.303
k e Q 0
Q u k
k e =
Para calcular ke despejamos de esta ecuacin: Q =
k
Q0
ln 2
La semivida se calcula igual que en las curvas directas: t =
k
Q u por
f e=
Qu
f e=
D
k e Q0
queda:
k
ke
k
f e=
ke V C lR
=
kV
Cl
C lR =
d Qu /dt
C
34
farmayuda.tk
d Qu
=C l R C
dt
C lR =
d Qu /dt
C
Despejamos la velocidad:
d Qu /dt=C l R C
Sabemos que d Qu /dt , adems de ser C l R C , es keQ:
k e Q=C l R C
Despejando ke:
k e=
C l R C
Q
k e=
C lR
V
C l R =k e V
2. Un segundo mtodo lo aplicamos cuando conocemos la velocidad de excrecin
urinaria (Ut - que se obtiene a partir de las curvas de excrecin urinaria) y las
concentraciones plasmticas (C).
Partiendo de la expresin del aclaramiento renal:
d Qu /dt
C
Sabemos que d Qu /dt es Ut por tanto:
U
C lR = t
C
C lR =
C lR =
Qu / t
Qu / t=C l R C
3. Un tercer mtodo lo aplicamos cuando tenemos las cantidades de frmaco
excretado inalterado en intervalos de tiempo
t2
Qu t 1
35
farmayuda.tk
curva
t2
t1
AUC
C lR =
d Qu /dt
C
d Qu=C l R Cdt
ClR es una constante y a la hora de integrar, puede salir de la
integral (no se integra). Integramos entre dos tiempos cualesquiera (t1 y t2):
t2
Q =C l R Cdt
t2
u t1
t1
t2
Cdt
t1
el aclaramiento ClR):
Qu tt 21
AUC tt 21
C l R=
t2
] y de reas, si representamos
Qu
frente a C*
Qu
AUC tt 21
Qu tt 21=C l R
Qu tt 21=C l R Cdt
0
Q u
C lR =
AUC
El aclaramiento extrarrenal se calcula por diferencia a partir del total: Clx = Cl - ClR
infusin
36
farmayuda.tk
Con la administracin por infusin endovenosa lo que se pretende conseguir es un nivel de
concentracin de frmaco en el organismo que sea eficaz y mantener ese nivel a lo largo del
tiempo.
Si representamos C frente a t desde que empezamos a infundir el frmaco, a principio
aumentan los niveles plasmticos de frmaco y llega un momento en que los niveles se hacen
asintticos con el eje de abscisas (horizontal), es decir, se alcanza lo que se conoce como meseta
teraputica (est definida por un valor de concentracin concreto). En otras palabras, se alcanza
un nivel de concentracin que es constante en el tiempo.
A un tiempo T (T = tiempo de infusin // no confundir con t minscula), en el que dejamos de
infundir el frmaco, los niveles plasmticos empiezan a descender.
La meseta debe estar comprendida entre la concentracin txica (que est por encima de la
meseta) y la concentracin mnima eficaz (que est por debajo de la meseta). Matemticamente:
CME < meseta < CT
El frmaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). A esta velocidad
de infusin del frmaco se le denomina K 0 (la K es mayscula ya que es una velocidad y no una
constante). K0 es la velocidad de entrada del frmaco al compartimento (al organismo).
Aqu no podemos hablar de ninguna absorcin, ya que nosotros incorporamos el frmaco
(la cintica es de orden 0).
Representando C frente a t (ver grfica), se observan 3 tramos definidos: el de subida (a), la
meseta teraputica (b) y el de bajada (c).
a. En el tramo a (de aumento de la concentracin), la velocidad de perfusin es mayor
que la velocidad de eliminacin: K0 > kQ (recordatorio: kQ era dQ/dt, es decir, la
velocidad).
b. En el tramo b (meseta teraputica), la velocidad de perfusin se iguala a la de
eliminacin: K0 = kQ. En la meseta ocurre un estado de equilibrio estacional: la velocidad
a la que entra el frmaco es igual a la que sale. Tambin se denomina nivel asinttico. Lo
que se igualan son las VELOCIDADES y NO las constantes de velocidad.
c. En el tramo c (bajada), lo nico que ocurre es la eliminacin: kQ
Vamos a estudiar dos curvas:
Fase de infusin (hasta tiempo T) que comprende los tramos a+b. Representa la
entrada de frmaco en el organismo (por infusin) y la salida del mismo por eliminacin.
Fase de postinfusin (desde tiempo T) que comprende el tramo c. Representa la
salida del frmaco del organismo por eliminacin.
3.2. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de infusin: estudio y expresin
matemtica
En la fase de infusin introducimos un frmaco a una velocidad X. Planteamos la variacin
de la cantidad de frmaco en el organismo en el tiempo. El frmaco vara en la unidad de tiempo
porque entra y sale, por tanto:
dQ/dt =K 0 kQ
Integrando esta expresin desde 0 a infinito, la ecuacin que la satisface es la siguiente:
Q=
K0
(1ekt )
k
37
Q K0
=
(1ekt )
V kV
farmayuda.tk
C=
K0
(1ekt )
Cl
Q ee K 0
=
=C ee
V
kV
Cee es la concentracin plasmtica asinttica en el estado de equilibrio estacionario,
depende de la velocidad de infusin (K0) y del aclaramiento, ya que kV=Cl.
C ee=
K0
Cl
farmayuda.tk
K K V
. La cantidad se modifica si se
Qee = 0 = 0
k
Cl
C=
K0
(1ekt )
Cl
C=C ee (1ekt )
Llamamos n al nmero de semividas biolgicas desde que infundimos el frmaco hasta
un tiempo t.
n=
t
t=nt
t
C=C ee (1eknt )
Y sustituimos t por ln2/k:
kn
C=C ee (1e
ln 2
k
La constante k se simplifica:
C=C ee (1enln 2)
Sabemos que
ln 2
es :
1 n
1
C=C ee
Pasamos Cee a la izquierda y obtenemos un cociente entre concentracin plasmtica
alcanzada en cualquier momento (C) y la concentracin alcanzada en la meseta teraputica (C ee).
Este cociente nos da la fraccin de nivel estacionario alcanzado a un tiempo t.
1 n
1
C
=
C ee
Si damos valores a n, cuando transcurran n semividas, qu porcentaje de meseta se
habr alcanzado?
n
% meseta alcanzada
39
farmayuda.tk
1
50
75
87.5
3.3
90
93.75
96.9
98.4
99.2
A efectos prcticos nos quedamos con n=5 y n=7. Cuando se alcanza el 97% de la meseta
se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.
Pregunta tpica Durante cuanto tiempo hay que tener un frmaco para alcanzar la meseta
teraputica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya se alcanza el estado
de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7 semividas. Se calcula el tiempo
necesario para 5 semividas.
Si 2 o ms frmacos presentan la misma semivida biolgica, qu va a ocurrir con
el tiempo de consecucin de la meseta teraputica? Va a ser igual para los dos.
Tenemos 2 frmacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital
(semivida de 5 das). Durante cunto tiempo deben perfundirse para alcanzar una meseta
teraputica? Dependiendo de cuntas semividas creamos que tienen que pasar para que
se alcance la meseta (se ha calculado para:+ 3,3 - 5 - 7)
Penicilina:
3.3x30 = 100 minutos
5x30 = 150 minutos
7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7
semividas
Fenobarbital:
3.3x5 = 17 das
5x5 = 25 das
7x5 = 35 das
Si queremos mantener la meseta teraputica durante 7h, durante cunto tiempo
hay que perfundir el frmaco? Suponiendo que la semivida del frmaco son 3h: 7x3h=21h
(en 21h se alcanza la meseta porque ya han pasado 7 semividas, y ahora queremos
mantenerla 7h). A 21h hay que sumarle 7h de mantenimiento: 21+7=28h.
Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento, se observa un
escaln en la grfica (una segunda meseta) que est por debajo de la primera meseta
porque si el aclaramiento aumenta, al estar en el denominador, la concentracin
disminuye. El aumento del aclaramiento suele producirse en frmacos con autoinduccin
enzimtica.
3.3. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de postinfusin: estudio y expresin
matemtica
El esquema es el mismo que en el de la fase de infusin, pero ya no entra ms frmaco en
el organismo (no hay K0).
La cantidad de frmaco cambia nicamente porque sale del organismo (la velocidad de
cambio ser la velocidad de eliminacin). Pueden suceder 2 cosas:
40
farmayuda.tk
1. Que se alcance la meseta y luego dejamos de infundir.
2. Que no se llegue a alcanzar la meseta debido a que cesamos prematuramente la
infusin.
La ecuacin de partida para las 2 situaciones es
dQ/dt =kQ
Si integramos desde 0 a infinito:
kt
Q=Q0 e
Q=Q ee ek t '
C=C ee e
kt '
Q=Q T e
C=CT ek t '
K0
(1ekT )
Cl
C=
K0
(1ekT ) ek t '
Cl
k t '
b.
C=C ee e
2. Usando regresin lineal:
a.
b.
k
t ' (si no se alcanza el equilibrio)
2.303
k
logC=log C ee
t ' (si se alcanza el equilibrio)
2.303
logC=log C T
3. Grficamente:
a. Si NO se consigue la meseta teraputica durante la fase de
infusin:
i. Clculo de k:
1. Si representamos el logC frente a t
obtenemos una recta con pendiente -k/2.303 y la ecuacin es:
logC=log C T
k
t '
2.303
2. La constante de eliminacin se calcula
41
farmayuda.tk
a partir de la tangente. Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la
pendiente (la tangente) entre esos dos puntos.
tg = k/2.303
ii. Clculo de la semivida:
1. Cogemos una concentracin cualquiera
y su concentracin mitad. La diferencia entre los tiempos de las dos
concentraciones ser la semivida.
2. Una vez obtenida la semivida por esta
manera calcularamos la k a partir de
k=
ln2
t
CT =
K0
(1ekT )
Cl
teraputica
ii. Clculo de la semivida: igual que si no se alcanza la
meseta teraputica
iii. Clculo de V y Cl:
1. Cee se determina experimentalmente y
despejamos el aclaramiento de Cee=K0/Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos
el volumen de k=Cl/V
C=
K0
(1ekt ) sustituimos Cee=K0/Cl y queda:
Cl
kt
C=C ee (1e )
CC ee =C ee e
(cambiamos el signo multiplicando todo por -1):
C +C ee =C ee ekt
(reordenamos):
C eeC=Cee ekt
Esta expresin es monoexponencial. Para trabajar con esta ecuacin se tiene que alcanzar
la meseta teraputica (para saber el valor de C ee). Si representamos C eeC frente al tiempo
obtenemos una curva monoexponencial. La pendiente vale e-kt.
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veramos una relacin
lineal:
1. Cuando se alcanza la meseta teraputica:
42
farmayuda.tk
a. Usando regresin no lineal:
kt
C eeC=Cee e
k
t
2.303
c. Grficamente:
i. Clculo de k: a partir de
k
t
2.303
C=
K0
(1ekt )
Cl
C=
K0
(1ekt )
Cl
K0
K
K
1
1
(1ekt ) dt= 0 T + (ekT 1) = 0 T + (ekT 1)
Cl
Cl
K
kV
k
0
0
Fase de postinfusin (T a ):
kT
1e
k 2 V
K0
C
k
k
CT ekt dt= T CT = 0 (1ekT )= 0 (1ekT )(AU C T )=
k
Cl
kV
( AU C T0 )= Cdt =
Cdt =
T
( AU C )=
43
farmayuda.tk
Por lo tanto:
kT
1e
K 0
K0
1
T + ( ekT 1) +
kV
k
D
K 0 T =D prefusin T = perfusin
K0
kT
1e
K0
K
D
1
( AU C 0 )= 0 perfusin + (ekT 1) +
kV
K0
k
D
D
( AU C 0 )= perfusin = perfusin
k V
Cl
( AU C 0 )=
El rea total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento. Ocurre lo
mismo que en el bolus intravenoso. El aclaramiento no depende de la va de administracin,
por lo que el rea bajo la curva slo depende de la dosis.
Tras administrar un frmaco por infusin endovenosa a velocidad constante,
independientemente de si se alcanza o no la meseta teraputica, el rea total (AUC) de niveles
plasmticos obtenida tras la administracin por perfusin a velocidad constante representa el
mismo valor que el obtenido tras la administracin en el bolus, siempre que la dosis sea la
misma:
Esto se cumple siempre que
AU C bolus= AU C perfusin
Dbolus=D perfusin
farmayuda.tk
en el tiempo, es decir, que la velocidad de perfusin debe ser constante en el tiempo.
La K0 y el Cl son los que gobiernan la meseta:
D =Cee V
Qee
K 0=C ee Cl Cee =
K0
Cl
Bolus intravenoso:
Qbolus=Q0 ekt
Qbolus es la cantidad aportada por el bolus. Si es un bolus, entonces
Q0=D*
Infusin endovenosa:
Q perfusin=
K0
(1ekt )
k
Qtotal=D ekt +
Ctotal =
K0
(1ekt )
k
D kt K 0
e +
(1ekt )
V
kV
Sabemos que Cl = k V:
kt
1e
)
D kt K 0
C total = e +
V
Cl
Ejemplo:
k=0.421 h-1
V=10L
Cl=4.21 L/h
Se quiere alcanzar desde el principio Cee=9.5 mg/L Qu dosis de choque necesitamos
administrar? Para mantener esa concentracin a qu velocidad debemos perfundir?
D*=CeeV=9.510 = 95 mg
K0=CeeCl=9.54.21 = 40 mg/h
Qu ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? Qu ocurre si dispongo de 75
mg?
kt
1e
)
D kt K 0
C total = e +
V
Cl
D* es CeeV
C=
C ee V kt K 0
e + (1ekt )
V
Cl
C=
K 0 kt K 0
e + (1ekt )
Cl
Cl
45
farmayuda.tk
C=
K 0 kt K 0 K 0 kt
e + e
Cl
Cl Cl
K
C= 0 =C ee
Cl
K0
Cee
Qee
t90%
D*
Q u
D
k
f e= e
k
Cl
f e= R
Cl
f e=
f e=
En la meseta teraputica:
t ee
f e =
La meseta se alcanza porque la velocidad de administracin es igual a la de eliminacin.
K 0=kQ
K 0=kQ ee
K K V
Qee= 0 = 0
k
Cl
(Ut)ee se puede obtener experimentalmente:
t ee
f e =
46
farmayuda.tk
Ejemplo: Calcule la fe cuando un frmaco se administra por infusin endovenosa a 10 mg/h si se
sabe que en la meseta se excreta a una velocidad de 3 mg/h:
t ee
f e =
dQ
=ganancias prdidas=k a QakQ
dt
0
Q=
k a FD kt k t
( e e )
k a k
a
k
V( ak )( ekt ek t )
k FD
C= a
C=I(e
Donde
vale
k a t
)
k
V( ak )
k a FD
farmayuda.tk
a-b: velocidad de absorcin mayor que velocidad de eliminacin:
kaQa>kQ
b: equilibrio estacionario: kaQa=kQ (velocidad de absorcin igual a
velocidad de eliminacin)
b-c: hay menos cantidad absorbible: kaQa<kQ
c-d: solo hay eliminacin: kQ
Hasta un tiempo t (todo lo que hay antes del tramo c) coexisten
absorcin y eliminacin.
El tramo a-b-c es la fase absortiva de la curva: existe absorcin y
eliminacin.
El tramo c-d es la fase postabsortiva: solo existe eliminacin. El
tramo c-d de las curvas plasmticas lo podemos predecir puesto que conforme
aumenta t (a partir del tramo c), ek t tiende a 0 ms rpidamente que ekt
porque ka > k, y por tanto, para tiempos muy largos (tramo c-d) podemos
considerar que:
a
C=
k a FD
kt
e
V(k ak)
C=I ekt
Si tomamos logaritmos, a partir de un tiempo t (cuando termina la fase absortiva) existe una
relacin lineal entre las concentraciones y los tiempos. La ecuacin de la recta sera:
logC=log
k a FD
k
t
V(k ak ) 2.303
logC=logI
Lo que va entre corchetes se denomina
k
t
2.303
I ( I
de interseccin). El log I
I , es decir:
es la
k
V( ak )
k FD
I= a
k a t
e
C=I
Fase postabsortiva:
Grficamente:
logC=logI
logC=logI
k
t
2.303
k
t
2.303
k
. Si extrapolamos la
2.303
pendiente hasta el eje de ordenadas obtenemos el logI .
siempre):
tg =
La pendiente vale
k
2.303
k =tg 2.303
48
farmayuda.tk
ln 2
t =
. Tambin podemos coger un valor cualquiera y buscar su valor
k
mitad y ver el tiempo que tarda esa concentracin en reducirse a su mitad,
ese tiempo sera la semivida.
Clculo de AUC
k a FD
k FD
1 1
( ekt ek t ) dt= a
( )=
V(k ak)
V (k ak ) k k a
V ( ak )(
AUC=
k ak
)
k a k
k a FD
AUC =
FD
Vk
AUC =
FD
Cl
F Dev
Cl
F D biv
AU C biv=
Cl
F D piv
AU C piv=
Cl
AU C ev =
F=
AU Cextravasal
AU C bolus
k a t
e
C=I
logC=logI
k
t
2.303
3. Grficamente:
a. Representamos logC frente a t:
logC=logI
k
t
2.303
tg =
k
2.303
c. Despejamos k. Conociendo k podremos calcular la semivida:
49
farmayuda.tk
ln2
k=
.
t
F D ev
Cl
F Dev
Cl=
AU Cev
AU C ev=
Cl /F=
Dev
AU C ev
F D ev
Cl
=
k AU C ev k
Dev
V
=
F AU C ev k
V=
2. Despejamos el volumen desde esta expresin (es un clculo grfico y no es tan exacto).
k a FD
V(k ak)
k FD 0
V= a
I(k ak )
I=
d Qa
=k a Q a
dt
Integrando desde 0 a infinito:
k a t
Qa 0 e
Qa =
farmayuda.tk
Semivida de absorcin (ta)
Se define como el tiempo necesario para que cualquier cantidad en el lugar de absorcin se
reduzca a la mitad. Tiempo necesario para que cualquier cantidad, que es susceptible de
absorberse, se nos reduzca a la mitad.
Se relaciona con la k de velocidad de absorcin.
t a=
ln 2
ka
Qa 0 e
Qa =
y despejamos ka de ah.
C=I(e e
)
Para este mtodo es imprescindible suponer que la
absorcin y la eliminacin son de primer orden aparente, es decir,
cuando estamos en cintica lineal (ka>>k).
Conforme aumenta el tiempo, el trmino ek t
tiende a 0 ms rpidamente que e-kt.
A partir de un determinado momento, la curva refleja
la eliminacin del frmaco en otra ecuacin ms sencilla: C=I ekt
Tomando logaritmos obtendremos la ecuacin:
a
k
t . La extrapolacin de la curva corta en el eje de
2.303
ordenadas y el valor del punto de corte es logI .
logC=logI
farmayuda.tk
k
logC=logI
t , sustituimos t por
2.303
A partir de
Cresiduales= I ek t
a
Tomando logaritmos:
logCresiduales= logI
ka
t
2.303
Situaciones en la prctica:
Las rectas correspondientes a las
fases de eliminacin y de absorcin se cortan a tiempo 0; ambas
tienen la misma ordenada en el origen (I). En esta situacin, cuando
se cortan a tiempo cero, es cuando se dice que no existe tiempo (o
periodo) de latencia en la absorcin.
Tambin puede ocurrir que las rectas
correspondientes a las fases de eliminacin y de absorcin tengan
distinta ordenada en el origen (I e I respectivamente). Se cortan a
un tiempo t diferente (mayor) de cero. En este caso se dice que
existe tiempo de latencia.
Qu es el tiempo o perodo de
latencia (t0)? Es el tiempo que transcurre desde que se
administra un frmaco por va extravasal hasta que comienza su
absorcin. Empieza su absorcin cuando empiezan a aparecer
niveles de frmaco en la circulacin general. Este tiempo de
latencia (o retardo en la absorcin) se debe fundamentalmente al
proceso de liberacin del frmaco (liberacin lenta) o a otros factores
propios del organismo (vaciado gstrico: cuando hay alimentos, el
vaciado gstrico es ms lento). Hay que tener en cuenta que si hay
tiempo de latencia, el valor de tmax cambia. Concretamente, si nos
dicen que tmax es igual a 5 pero hay tiempo de latencia (t 0), que vale
2. Pues tmax realmente no valdr 5 sino 5-2=3. Esto es as porque t max
se calcula a partir de cuando comienza la absorcin, es decir, a partir
de t0 (se corre el eje Y hasta t0).
La I de la ecuacin de Bateman se
corresponde al punto de corte entre las dos rectas, NO a la
interseccin con el eje de ordenadas! Al considerar el punto de corte
I fuera del eje de ordenadas, hay que restarle al tiempo, un
tiempo t.
k(t t 0)
C=I(e
k a (tt 0)
e
)
-kt
Cextrapoladas= I e
Cresiduales= I ek t
a
farmayuda.tk
= I ek t
Despejamos t0 de estas ecuaciones y queda:
I ek
ak
t0
I'
)
I ''
t 0=
kk a
ln(
Resumen del mtodo de residuales: este mtodo lo que nos permite es calcular la k a. Para
ello, lo que haremos ser calcular la semivida de una recta que obtendremos de restar los
valores de la recta extrapolada (que se extrapola desde la fase final de la curva hasta
cortar el eje Y) y los valores experimentales (es decir, los de la propia curva). La diferencia
de estos dos valores nos darn otros, que si los representamos, obtendremos una recta. Si
calculamos la semivida en esta nueva recta, obtendremos la semivida de absorcin (ta esto se hace fcilmente: cogemos una concentracin y su mitad y vemos cunto tiempo ha
pasado de una a otra). Una vez obtenida la semivida, despejamos ka de:
ka =
ln2
t a
d Qa d Q
=
dt
dt
por la ecuacin: -
d Qa
= kaQa
dt
d Q
dt
= kQ
d Qa
= ka(Qa)max
dt
d Q
= kQmax
dt
d Qa d Q
=
dt
dt
ka(Qa)mx = kQmx
Vamos a calcular (Qa)max y Qmax por
separado y luego pondremos sus valores correspondientes en esta
ecuacin.
La ecuacin que indica la evolucin
temporal de la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin es:
53
farmayuda.tk
k a t
Qa 0 e
Qa =
Q a 0=FD
queda:
Qa=F D ek t
a
Qa mx =FD ek
tmx
Q=
k a FD kt k t
( e e )
k a k
a
tmax:
Qmax =
k a FD k t
(e
ek t )
k ak
max
Sustituimos
max
(Qa)max
Qmax en
la
k
1
ln ( a )
k ak
k
k
2.303
t max=
log( a )
k ak
k
t max=
C=I(e
k a t
) , multiplicamos
dC
=Ikekt + I k a ek
dt
dC
=0). Podemos sacar factor comn
dt
y pasarlo al otro
k e
I .
k a tmax
=k a e
farmayuda.tk
mayor ka, el tmax disminuye. Conforme la ka es ms lenta, el tmax aumenta. Si las
constantes de eliminacin no varan, las cadas de la fase postabsortiva son
paralelas.
Clculo de ka a partir de la expresin de tmax.
Necesitamos conocer k y tmax, que se calculan grficamente: tmax se calcula
por tanteo mirando los valores entorno al mximo, mientras que k se calcula
en torno a la bajada de eliminacin.
Clculo de Cmax.
A partir de C=I(ekt ek t )
entonces
Cuando t = tmx
a
kt max
Cmax =I(e
k a t max
ecuacin:
kt max
k e
ek
Despejamos
t max
de
esta
k a t max
=k a e
k a tmax
k k t
e
ka
max
punto 2:
k k t
e
ka
kt
e
Cmax =I
max
max
ekt
max
k
ka
1
kt
Cmax =I(e
)
max
equivalente ( I =
Sustituimos
por
su
valor
k a FD
) y podemos simplificar ka y (ka-k):
V(k ak)
FD k t
Cmax =
e
V
max
farmayuda.tk
igual el valor de la absorcin. Este mtodo NO tiene en cuenta la
absorcin!
Vamos a trabajar con cantidades. La cantidad de
frmaco absorbida a cualquier tiempo (At) ser: la que existe en ese
momento ms la que se ha eliminado hasta ese momento. A esta cantidad
eliminada la denominamos Qe.
At=Q+Qe
La cantidad presente en el organismo en un
determinado momento se relaciona con la concentracin plasmtica a
travs del volumen: Q=CV
Por otro lado:
Cl=
d Qe /dt
C
d Qe
=Cl C
dt
Qe =ClAUC
A t =CV + kV Cdt
0
Cdt
t
C+ k
0
A t=V
Si F=1 A =D (dosis)
A =FD (dosis til o
Si F1
absorbible)
La diferencia entre la cantidad de frmaco
absorbida a tiempo infinito ( A ) y la cantidad de frmaco absorbida
a cualquier tiempo (At), es la cantidad de frmaco que permanece en el
lugar de absorcin en cualquier instante (A), es decir, la cantidad
remanente en el lugar de absorcin (susceptible de absorberse).
d Qa
= kaQa
dt
Integramos de 0 a infinito:
Qa = (Qa)0 e- k a t
56
farmayuda.tk
(Qa)0 es la cantidad de frmaco en el lugar de
absorcin a tiempo 0, entonces: (Qa)0 = F D.
A A t =FD ek t
Si F1 A =FD (dosis til o absorbible):
a
A A t =A ek t
a
k a
). La ecuacin sera:
2.303
log( A At )=log A
Por tanto:
ka
t
2.303
C
AU
A =Vk
C
AU
Ct + k
A t =V
C
AU
(mtodo
de
trapecios
para
ambas),
Ct
At :
C
AU
(concentraciones
A A t =A ek t
a
A :
k a t
A A t A e
=
A
A
A
1 t =ek t
A
a
57
At
A
tiempo t.
farmayuda.tk
es la fraccin de dosis absorbida a un
At
A
(1
At
) 100=100 ek t
A
a
log (1
At
k
) 100=log 100 a t
A
2.303
Situacin en la prctica:
La representacin grfica de los
porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos es
una curva monoexponencial (una recta en escala semilogartmica).
La representacin grfica de los
logaritmos de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos es una recta lineal. Presenta una cintica
de absorcin de orden cero.
La representacin grfica de los
porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos
tiende a la recta en la porcin inicial, presenta una aparente
curvatura en los tramos medios, y sta se hace muy notoria en los
finales (palo de hockey - cintica de absorcin de Michaelis-Menten).
5. Deconvolucin (no lo estudiamos).
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
Hay una serie de fenmenos que se observan en las curvas de nivel plasmtico que pueden
considerarse reglas, es decir, que se cumplen siempre.
Condiciones o supuestos:
Los
frmacos
tienen
que
comportarse
en
el
organismo
como
monocompartimentales.
Que la ka >> k
Que las dosis administradas por esas distintas vas sean las mismas dosis.
Que F = 1 para ese frmaco.
Que el aclaramiento y el volumen no varen entre las administraciones de ese
frmaco.
Tienen que cumplirse los 5 anteriores. Con que cambie uno ya no vale.
Reglas:
1. Primer fenmeno que se observa: desplazamiento del valor de la interseccin.
Para 3 ka diferentes, representamos el logC frente al tiempo. Si extrapolamos las 3 curvas
(una para cada ka), vemos que conforme la ka es ms lenta, el valor de la interseccin
con el eje Y es ms alto (aumenta el valor de logC). Sabemos que la interseccin es
I=
k a FD
. Si ka disminuye,
V( k ak)
inverso
es
ms
fcil
que
aumenta
(F=1):
58
farmayuda.tk
1 V(k a k ) 1 V
k
=
= (1
) . Si ka disminuye, el cociente
I
Dk a
I D
ka
tanto,
hace 0 y
k
aumenta y por
ka
I=
k
k a se
D
=C 0 .
V
C=
D kt
e
; pero si
V
Cmax =
Cmax =
D kt
e
V
max
FD k t
e
V
max
. En el caso de que
t=t max
Cmax =
D kt
e
V
C0 =
max
2 t
e
) .
Partimos de la funcin de Bateman (generalizada con lambda): C=I(e
Para que esta ecuacin represente la curva de niveles plasmticos de la va extravasal, lambda1
tiene que ser menor que lambda2 (lambda2 equivaldra a k a y lambda1 equivaldra a k, porque
decimos que para la mayora de los frmacos ka>>k. Pero qu pasa si esto no es as?)
1. Primer supuesto: si ka>>k, lambda2 (que es ka) >> lambda1 (que es k). Esto es lo
normal.
2. Segundo supuesto: si ka<<k, lambda1 (que ser ka) << lambda2 (que ser k)
Esto se conoce como FLIP-FLOP, es decir, que lo que calculamos en la fase final de la
curva es lambda2 (ka) y no lambda1 (k). Esto es as porque si k a << k, la cintica de absorcin
condiciona la cintica de la eliminacin (puesto que el frmaco no puede eliminarse ms rpido de
59
farmayuda.tk
lo que se absorbe). Entonces, en el fondo no estamos calculando la k sino k a. Y si calculamos la ka
por el mtodo de los residuales (procedimiento para estudiar las diferentes fases de la curva)
estaremos calculando la k de la eliminacin (k).
Aplicamos el modelo flip-flop cuando el frmaco se absorbe ms lento de lo que se elimina y
las constantes se calculan cambiadas.
La pregunta es: cmo sabemos si ka>k o si ka<k? Si administramos el frmaco por va
intravenosa rpida y calculamos la constante de velocidad (solo hay una y va a ser k)
estaremos calculando lambda1. Si recalculamos lambda1 y lambda2 para el mismo frmaco,
pero en extravasal, veremos qu valor de lambda se aproxima ms a k. El que ms se
aproxime ser k y el otro, por descarte, ser ka.
Modificacin de parmetros
V
Cl
ka
Cmax
tmax
AUC
60