Ciclosporina no tratamento da sndrome

nefrtica idioptica crtico-resistente e

crtico-dependente
Cyclosporine as a treatment of steroid-resistant and steroid-dependent idiopathic
nephrotic syndrome

Valderez R de Mello; Ana Claudia Guersoni; Dino Martini; Julio

Toporovski

Resumo:
Introduo: A ciclosporina A (CsA) a droga efetiva no tratamento das
sndromes nefrticas crticodependente (CD) e crtico-resistente (CR) da
criana, apesar de sua potencial nefrotoxicidade crnica. Esse estudo relata os
resultados de seu emprego em 33 crianas, 17 CR e 16 CD, estes com sinais de
intoxicao pelo corticide. Os exames histolgicos mostraram 21 pacientes
com leses histolgicas mnimas (LHM), 11 com glomerulosclerose segmentar e
focal (Gesf) e um com glomerulonefrite membranosa (GNM). Foram includos
neste trabalho apenas os casos que apresentassem, no mximo, 30% de fibrose
intersticial, com funes heptica e renal normais. Mtodos: A CsA foi utilizada
na dose de 5 mg/kg/dia em duas tomadas associadas prednisona em dias
alternados, sendo realizados controles sricos por radioimune ensaio (RIE)
monoclonal, procurando manter nveis moderados da droga entre 50 ng/ml
e150 ng/ml por um perodo de trs a 12 meses. Resultados: Dos pacientes
crtico-resistentes (CR), 53% (nove crianas) entraram em remisso completa,
e 30% (cinco crianas) evoluram com remisso parcial. Em 29,4% (cinco
crianas) pde ser retirado o corticide. No grupo crtico-dependente (CD), a
remisso ocorreu em 100% (16 crianas) dos casos, e em 81,2% (13 crianas)
pode-se suspender a corticoterapia. Durante o tratamento, ocorreram recidivas
desencadeadas por processos infecciosos em dez pacientes. Houve evidncia
de nefrotoxicidade em apenas um caso.Concluso: A associao de CsA e
prednisona em dias alternados foi altamente efetiva em induzir remisso
completa em pacientes CR, e foi possvel a retirada do corticide naqueles com
sinais de intoxicao pelos esterides.
Descritores: Sndrome
Ciclosporina. Pediatria.

nefrtica

crtico-resistente.

Crticodependente.

Abstract:
Introduction: Cyclosporin A (CsA) is effective in treating steroid-dependent
(SDNS) and steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) despite its potential for
chronic nephrotoxicity. This study reports the results of CsA (Cyclosporin Sigmapharma) treatment in 33 children with idiopathic nephrotic syndrome
(INS). Of them, 17 were SRNS, and 16 showed signs of steroid toxicity. The
histological findings characterizing INS were minimal change disease (MCD) in
21 children, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) in 11 children, and
membranous nephropathy (MN) in one child. Only those children whose

histological analyses showed interstitial fibrosis at a maximum of 30%, and

normal renal and liver function were included in the study. Methods: CsA at a
dose of 5 mg/kg per day in combination with alternate-day prednisone was
used. The dose was adjusted to maintain moderate levels between 50 ng/ml to
150 ng/ml, measured in the whole blood using monoclonal radioimmunoassay
(RIA) for a period of 3 to 12 months. Results: For SRNS children, CsA therapy in
association with prednisone induced complete remission in 53% (9) and
incomplete or partial remission in 30% (5), and 29.4% (5) were controlled only
with CsA. For SDNS children, CsA therapy in association with prednisone
induced complete remission in 100% (16), and 81.2% (13) were controlled only
with CsA. Only one patient developed CsA nephrotoxicity. Conclusion: The
association of alternate-day prednisone was highly effective in inducing
complete remission in SRNS patients, and in tapering off corticosteroids among
those with signs of steroid toxicity.
Descriptors: Steroid-dependent (SDNS). Steroid-resistant nephrotic syndrome
(SRNS). Cyclosporin. Pediatric.
INTRODUO
A sndrome nefrtica idioptica (SNI) uma das glomerulopatias mais
freqentes na faixa etria peditrica. O tratamento realizado com prednisona
nos esquemas clssicos preconizados pelo ISKDC (International Study of Kidney
Diseases in Children).1 Dos pacientes tratados, cerca de 70% a 90% so
crtico-sensveis (CS), e, destes, mais da metade evolui com recidivas quando o
corticide diminudo ou suspenso, tornando-se os chamados crticodependentes (CD). Em 10% a 20% dos casos, a SNI resistente terapia com
esterides, sendo que 50% dos crtico-resistentes (CR) e percentagem razovel
dos crtico-dependentes (CD) tendem a evoluir para insuficincia renal em dez
anos.3
Atualmente, apesar de os conhecimentos sobre os mecanismos patogenticos
da SNI ainda no estarem plenamente elucidados, admite-se que clulas T
sensibilizadas por antgenos especficos liberem linfocinas como IL-2,
heparitinase ou fator de permeabilidade vascular que determinariam perda da
negatividade da membrana basal glomerular, alterando sua permeabilidade s
protenas
plasmticas.4
Com base nesses estudos, desde 1985,5 a ciclosporina-A (CsA) tem sido
empregada como tratamento alternativo para os casos com m resposta
terapia tradicional. Sendo inibidor da calcineurina, a CsA determina alterao
na expresso dos genes ativadores das clulas T, incluindo aquele implicado na
transcrio
do
RNAm
para
IL-2.6
A CsA determina, na maioria dos casos, alto ndice de remisses em SNI, tanto
CR quanto CD. A sua absoro varivel, porm a microemulso parece
melhorar a biodisponibilidade em relao apresentao tradicional.7 Salientese que, nos tratamentos em curto prazo (menos de um ano), verifica-se
dependncia a medicamentos, com recidivas precoces aps a retirada da droga.
No entanto, se o paciente permanecer em remisso completa por um ano ou
mais, e o imunossupressor for retirado lentamente, o risco de recidiva diminui,
ocorrendo tambm aumento de sensibilidade aos corticides nos CR.8-12
No deve ser ignorada a nefrotoxicidade potencial da droga, caracterizada
histologicamente por degenerao hialina da arterola aferente, acompanhada
por fibrose intersticial e atrofia tubular. Esses achados podem anteceder
alteraes da funo renal.1 3 , 1 4 Dessa forma, o mtodo mais seguro para

avaliar o comprometimento renal a anlise histolgica.2 Outros efeitos

colaterais so hipertenso arterial, hiperlipidemia, hipertricose, hipertrofia
gengival
e
hiperuricemia.
O objetivo deste estudo foi induzir, com o emprego da CsA microemulso,
remisso em pacientes com SNICR e tentar diminuir ou mesmo suspender o
corticide em pacientes CD pela associao com essa droga. O estudo est
sendo realizado h 18 meses, de maneira que os dados referidos neste
levantamento referem-se a determinado perodo. Pretende-se, em breve,
concluir as observaes deste estudo quando todo o grupo CD completar um
ano de terapia. Quanto aos CR, a droga ser mantida por perodo superior a um
ano,
em
doses
baixas
e
controladas
por
bipsias
seriadas.
MTODOS
Todos os pacientes receberam inicialmente esquema clssico de
corticoterapia,1 e os que no responderam foram submetidos bipsia renal.
Alm disso, 35% (n=12) receberam pulseterapia com metilprednisolona
conforme esquema de Mendoza15 adaptado, e 60% (n=20), ciclofosfamida via
oral
na
dose
de
2,5
mg/kg/
dia
por
60
a
90
dias.1
Utilizou-se ciclosporina-A microemulso (Sigmasporin Microoral , Sigma
Pharma) em um grupo de 33 pacientes com SNI, classificados como crticoresistentes (CR) ou crtico-dependentes (CD). Definiram-se como CR aqueles
que, no incio do tratamento com corticides, no entraram em remisso ou
apresentaram remisso parcial e, como CD, aqueles que apresentaram
remisso completa aps o tratamento inicial com corticide dirio, mas que
recidivaram ao passar para esquema em dias alternados, tornaram-se
dependentes do mesmo ainda que em doses baixas. Todos os crticodependentes mostravam sinais, em maior ou menor grau, de intoxicao pelos
esterides. Nenhum apresentava alterao da funo renal ou heptica. A
bipsia renal foi realizada ou repetida imediatamente antes da introduo da
CsA para descartar possveis alteraes anatomopatolgicas atribuveis
mesma no caso de necessidade de tratamento prolongado. citado na
literatura que o potencial nefrotxico da CsA influenciado por leses renais
preexistentes.1 6 Tratase de casos crnicos com seguimento em longo prazo
que poderiam apresentar fibrose intersticial pela prpria evoluo da
glomerulopatia. Estabeleceu-se em 30% de fibrose intersticial o limite para
receberem a CsA, com finalidade de excluir os casos com pouca probabilidade
de resposta medicao e maior risco de intoxicao pela CsA.
A dose de CsA utilizada foi de 5 mg/kg/dia, administrada em duas tomadas
(12/12 horas) e controlada de acordo com dosagens sangneas peridicas por
meio de radioimune ensaio (RIE) monoclonal, procurando manter nveis
moderados da droga entre 50 ng/ml e 150 ng/ml.12 Em todos os pacientes, foi
empregada inicialmente associao com prednisona em dias alternados (35
mg/m2 a
cada
48
horas).
No grupo CR (n=17), sete pacientes eram do sexo feminino, e dez, do sexo
masculino, com idade ao incio da terapia variando entre dois e 16 anos (mdia
= 9,3 anos). Quanto ao diagnstico histopatolgico, oito apresentavam
glomerulosclerose segmentar e focal (Gesf); oito, leso histolgica mnima
(LHM); e um, glomerulonefrite membranosa (GNM). O tempo de emprego da
medicao variou de trs a 12 meses (mdia = 7,9 meses).
No grupo CD (n=16), sete pacientes eram do sexo feminino, e nove, do sexo

masculino, e a idade de incio da terapia variou entre trs e 16 anos (mdia =

10,9 anos). Quanto ao diagnstico histopatolgico, trs apresentavam Gesf, e
13, LHM. O tempo de emprego da medicao variou entre trs e 12 meses
(mdia
=
7,10
meses).
Considerou-se remisso completa a normalizao da albumina srica com
ausncia de proteinria em urina de 24 horas, e remisso parcial, a
normalizao da albuminemia com manuteno de proteinria em nvel nonefrtico.12
RESULTADOS
Dos pacientes CR, 53% (n=9) entraram em remisso completa aps tratamento
com CsA, e 30% (n=5) evoluram com remisso parcial. Os outros 17% (n=3)
no apresentaram remisso e evoluram com piora gradual da funo renal,
sendo a medicao suspensa em torno do terceiro ms. Foi possvel a retirada
do corticide em 23,5% (n=4) dos pacientes que apresentaram remisso.
Nos CD, a remisso ocorreu em 100% (n=16) dos casos. Nestes foi possvel a
suspenso do corticide em 82,3% (n=14), e nos demais reduziu-se a dose.
Considerando globalmente os dois grupos CR e CD, verificou-se que 76%
(n=25) obtiveram remisso total, sendo que 54,9% (n=18) puderam
permanecer sem corticide. Em 15% (n=5), houve resposta parcial; 9% (n=3)
dos casos no apresentaram resposta, e ocorreu elevao dos nveis de uria e
creatinina
em
dois
deles
(Tabela
1).

Quanto ocorrncia de recidivas durante o tratamento, nos CR

ocorreram recidivas em seis pacientes por ocasio de processos
infecciosos, sendo trs portadores de Gesf e trs, de LHM. Nos CD,
ocorreram recidivas em quatro pacientes com LHM e nenhuma nos
portadores de Gesf (Tabela 2).

Em relao aos efeitos colaterais, 73% (n=24) apresentaram

hiperplasia gengival leve moderada, e 79%, (n=26) hipertricose
tambm leve moderada. Quanto evoluo da presso arterial,
33% (n=10) das crianas eram hipertensas no incio do tratamento
com CsA pela prpria patologia ou pelo uso prolongado de corticides.
Nos CR, houve exacerbao dos nveis pressricos em 11% (n=2) e
melhora em 18,7% (n=3). Entre os CD, ocorreu normalizao da
presso arterial durante a terapia em um paciente (6,2%), por

melhora da SN ou retirada do corticide.

DISCUSSO
Avaliaram-se, neste estudo, a resposta CsA em 33 crianas
portadoras de SNI, seus efeitos colaterais e a possibilidade de
reduo e at mesmo suspenso do corticide nos crticodependentes. O tempo mdio de observao variou de trs a 12
meses. Os pacientes permaneceram sob acompanhamento, e
pretende-se manter a medicao nos CD por um ano e, nos CR, por
perodo mais prolongado, com bipsias seriadas de controle.
Crtico-resistentes
Neste trabalho, no grupo CR (n=17), ocorreu remisso total em 53%
(n=9), 30% (n=5) dos pacientes obtiveram remisso parcial, 17%
(n=3) permaneceram com sndrome nefrtica descompensada e,
aps trs meses de seguimento, foram retirados do estudo. Ponticelli,
empregando ciclosporina e tratamento clssico com prednisona em
triagem randomizada com 45 adultos e crianas portadoras de SNICR,
obteve remisso em 60% dos casos.11
O Grupo Colaborativo de Estudos New York-New Jersey tratou 12
pacientes por cinco meses. A dose inicial de CsA foi de 6 mg/kg/dia,
manipulada de maneira a obter nveis sangneos por RIE de 300
ng/ml a 500 ng/ml. A proteinria diminuiu 68% no grupo estudado em
relao ao controle, que recebeu placebo. Houve incremento da
albuminemia de 2,8 g% para 3,5 g% e nenhuma elevao no grupocontrole.17
A Sociedade Francesa de Nefrologia Peditrica, em pesquisa
multicntrica realizada com 65 crianas portadoras de SNI, tratadas
com CsA (150-200 mg/m2/dia) por um ms seguida de prednisona em
dias alternados por cinco meses, obteve remisso completa em 42%
dos casos de LHM e em 30% dos de Gesf. Metade entrou em remisso
no primeiro ms de tratamento.10
O Grupo Norte-Americano de Estudo de Sndrome Nefrtica publicou,
em 1999, dados de pesquisa randomizada com durao de 26
semanas, utilizando baixas doses de prednisona associada CsA.
Houve significativa ocorrncia de remisso total ou parcial quando se
comparou o grupo que recebeu CsA quele que recebeu prednisona e
placebo.1 8 Comparando este trabalho com os anteriores, obteve-se
remisso completa nos crtico-resistentes em 50% (n=4) dos casos
com LHM e em 50% (n=4) dos pacientes com Gesf.

Dentre os CR portadores de LHM, um dos pacientes (F.F.R.),

inicialmente com boa resposta e melhora do quadro clnico, evoluiu
com recidiva da sndrome nefrtica e queda da funo renal e foi
retirado do estudo. A bipsia repetida no foi satisfatria quanto ao
nmero de glomrulos (apenas seis glomrulos), todos esclerosados e
com fibrose intersticial. H dez meses, em outro esquema
teraputico, mostra funo renal normal e remisso parcial da SNI.
Entre os portadores de Gesf, suspendeu-se a ciclosporina de F.A.R. e
J.P., que, em trs meses de observao, mantiveram proteinria
macia, hipoalbuminemia e piora da funo renal. Naquele, o
aumento dos nveis de uria e creatinina foram transitrios, e este
encontra-se em insuficincia renal progressiva aps dez meses de
seguimento.
Crtico-dependentes
No grupo CD (n=16), em que os pacientes apresentavam sintomas de
intoxicao pelo corticide, constatou-se que 100% tiveram boa
resposta CsA. Em 68,7% (n=11) foi possvel diminuir ou
descontinuar a corticoterapia, e apenas 25% (n=4) apresentaram
recidivas no perodo. Inoue Y et al,1 9 tratando durante dois anos
pacientes com SNICD pelo emprego de doses moderadas de CsA,
consideraram a droga efetiva em evitar recidivas e diminuir os
sintomas de iatrogenia aos esterides com resultados e doses
semelhantes s estudadas no presente estudo.
A paciente T.F.S., ao completar um ano de terapia, durante o qual
manteve-se em remisso e permaneceu sem corticide, recidivou
durante processo infeccioso banal, evoluindo com aumento dos nveis
de uria e creatinina e grande ganho de peso. No houve resposta ao
aumento da dose de CsA e reintroduo do corticide. A bipsia
renal foi repetida, e no demonstrou piora do padro histolgico.
Efeitos colaterais
O mais importante efeito colateral da CsA, a nefrotoxicidade, ocorreu
em apenas um caso CD, no qual a bipsia renal de controle, realizada
aps 12 meses de seguimento, demonstrou presena de depsitos
hialinos em arterolas. A realizao da bipsia foi motivada pela
constatao de alguns picos hipertensivos. O corticide havia sido
suspenso no segundo ms aps a introduo de CsA, no houve
recidivas durante o perodo de seguimento, e a uria e creatinina
mantiveram-se normais durante todo o perodo de seguimento. Aps
o resultado do exame anatomopatolgico, suspendeu-se a
medicao.

A presena de nefrotoxicidade, caracterizada histologicamente por

degenerao hialina da arterola aferente acompanhada por fibrose
intersticial e atrofia tubular, pode anteceder a queda da funo renal
como sucedeu em neste estudo.19
Niaudet et al consideram que o risco de desenvolver nefrotoxicidade
crnica maior nos CR, e que esse fato no se relaciona durao do
tratamento, podendo surgir mesmo em presena de funo renal
normal.9
Ioune et al, em estudo prospectivo acompanhando 12 crianas com
SNCD durante dois anos por bipsias de controle, encontraram leses
sugestivas de nefrotoxicidade em sete casos.1 9 Consideram,
portanto, que a funo renal isoladamente no confivel como
indicador de iatrogenia.
A hipertricose e a hiperplasia gengival encontradas foram freqentes,
como j referido na literatura.12
A hipertenso no foi problema no acompanhamento clnico. Notouse, neste estudo, queda da presso arterial em 12% (n=4) dos
pacientes previamente hipertensos; alm disso, verificaram-se perda
de peso e retomada do crescimento medida que se reduziu ou se
suspendeu o corticide, mantendo essas crianas em remisso
apenas com a CsA.
O mesmo ocorreu com Hino S et al em tratamento mdio de 23
meses com doses moderadas de CsA (50 ng/ml a 120 ng/ml). Esses
pesquisadores tambm constataram ganho estatural, queda no
nmero de recidivas e conseguiram reduzir a dose de prednisolona,12
observao coincidente com as deste trabalho. Kano K et al20 fazem
meno ao aumento da estatura das crianas durante o perodo que
receberam a CsA. Notou- se tambm que ocorreram recuperao do
crescimento e perda do aspecto cushingide na grande maioria das
crianas.
Quanto incidncia de recidivas precoces aps a retirada da
ciclosporina,21 apenas iniciou-se a suspenso da medicao, de
maneira que ainda no h dados para essa anlise.
Conclui-se que a CsA representa alternativa vlida para uso em
pacientes CD com sinais de intoxicao pelo corticide. A literatura
sugere que as recidivas aps sua retirada podem ser minimizadas,
utilizando posologia moderada por perodos prolongados. Saliente-se,
no entanto, que necessria cautela, pois os riscos de

nefrotoxicidade so uma realidade.2 Nos CR, a droga, apesar de

menos efetiva, tambm representa teraputica vlida, mas nesses
casos a ocorrncia de nefrotoxicidade pode ser maior.

AGRADECIMENTOS
A Sigma Pharma pelas contribuies ao trabalho.

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