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EPIDEMIOLOGIA
Per tutti i motivi citati sopra, le demenze sono destinate ad aumentare nei
prossimi anni. Si stima in Europa un raddoppio della malattia di Alzheimer nei
prossimi 20 anni (da 7 milioni a 16 milioni). In India un tempo lAlzheimer non
era nota, ora, causa il cambiamento degli stili di vita, la sua incidenza sta
aumentando in maniera vertiginosa, cos come anche in Africa e Sud America.
Nei soggetti > 65 anni, la AD tra tutte le demenze quella prevalente:
ALTERAZIONI NEURODEGENERATIVE
Le alterazioni neurodegenerative caratteristiche della AD sono:
1. Atrofia corticale un allargamento del mantello corticale (interessate
prevalentemente alcune aree)
2. Accumulo di placche di -amiloide
3. Degenerazione neurofibrillare legata alla fosforilazione della proteina
Tau che si aggrega e porta progressivamente alla degenerazione del
neurone
La -amiloide ha anche una funzione di riparazione delle sinapsi e secondo
alcuni la sua aumentata produzione dovrebbe servire a mantenerle integre, ma
laumentata produzione diventa poi talmente elevata da non permetterne la
degradazione per cui si ha un effetto tossico sulle sinapsi stesse. Soprattutto gli
oligomeri, i dimeri di -amiloide tendono ad essere particolarmente tossici nel
determinare la citotossicit e, quindi, poi la perdita degenerativa. Quello che
certo che i dimeri, gli oligomeri di -amiloide hanno unazione
proinfiammatoria, con aumento della risposta immunitaria che porta, insieme
ad unaumentata produzione di radicali liberi dellossigeno e ad unalterazione
dellomeostasi del calcio neuronale, ad una disfunzione dei neuroni fino ad una
morte programmata.
Le stesse alterazioni della produzione di -amiloide sono la causa di grovigli
neurofibrillari, in parte legati a disfunzione neuronale: questi si possono
accumulare a livello dei vasi e determinare una angiopatia amiloide, che una
condizione di rischio per lo sviluppo di emorragie. Ad oggi non sono ancora
chiari i meccanismi con cui, in alcuni soggetti laccumulo di amiloide in placche
determini degenerazione neurofibrillare mentre in altri, tale accumulo non si
associ a degenerazione.
et
corredo genetico i geni possono favorire laccumulo o ridurne la
degradazione. La genetica pu anche aumentare leffetto della -amiloide
in termini di disfunzione sinaptica, attivazione gliale, formazione di
grovigli neurofibrillari e morte neuronale e pu determinare anche
limpatto che queste alterazioni hanno sul profilo cognitivo.
un effetto proossidativo
unattivazione dellinfiammazione
GENETICA
La probabilit della popolazione generale di ammalarsi di AD di circa il 30%,
ma se il soggetto ha:
Vi una piccola quota che legata alla trisomia 21 e, infatti, il 50% dei
Down sviluppa nel tempo accumulo di amiloide e una forma di demenza
simile allAlzheimer; la trisomia 21 determina un aumento della
produzione del precursore della -amiloide e quindi dellamiloide stessa.
I 3 geni principalmente coinvolti nelle forme familiari sono: APP (codifica per il
precursore della -amiloide), PSEN2 e PSEN2 (intervengono nel metabolismo
della -amiloide).
La proteina precursore della amiloide ha un duplice destino:
a funzione sconosciuta
DIAGNOSI E CLINICA
La diagnosi solitamente tardiva. Il sospetto di AD molto forte in caso di
soggetto con disturbi dellapprendimento e deficit cognitivi che suggeriscono
linstaurarsi di una demenza.
STORIA NATURALE
La malattia si manifesta con:
1. Disturbi cognitivi (dimenticanze: per esempio si ricorda cosa ha
comprato il giorno prima, poi il nome del papa)
2. Disturbi del comportamento che si manifestano anche dopo anni il
pi frequente lapatia (appiattimento dello stato affettivo, il pz non
risponde alle sollecitazioni affettive dellambiente)
3. Segni neurologici (a distanza di 2-4 anni dallesordio)
4. Perdita autosufficienza (mediamente a distanza di 4-5 anni
dallesordio)
5. Ricovero in strutture sanitarie (mediamente 4-5 anni dallesordio)
6. Morte
Ovviamente i tempi di progressione della malattia e di comparsa dei vari
sintomi dipende dallet di esordio: la progressione sar molto pi rapida se
compare dopo gli 80 anni.
Disturbi visuo-spaziali
Disturbi di linguaggio
Aprassia
Agnosia visiva
FATTORI ESTERNI:
o comorbidit somatiche (insufficienza renale, IMA)
o comorbidit comportamentali (schizofrenia)
o personalit (i tratti di ciascun individuo tenderanno ad amplificarsi a
causa della AD)
o scolarit
o abitudini
o stato sociale: uno studio fatto a Torino dimostra che chi vive in
periferia rispetto a chi abita in centro ha un rischio di ammalarsi di AD
30 volte maggiore (per possibili variabili economiche, dietetiche o
attivit differenti)
FATTORI INTERNI:
o et desordio (precoce o tardiva)
o forma (sporadica o ereditaria)
o declino (rapido o lento)
o fenotipo (frontale o temporale)
o fenotipo (limbico o corticale)
Tutte queste variabili fanno s che la diagnosi di AD non sia sempre facile. Il
quadro pu essere ulteriormente complicato dalla politerapia a cui molti
pazienti sono sottoposti a causa di comorbidit, esistono infatti molte forme di
demenza legate ad abuso o cattivo uso di farmaci.
neuropsicologici
Deficit di 2 o pi aree cognitive
Peggioramento progressivo della memoria e di altre funzioni cognitive
Assenza di disturbi di coscienza
Esordio tra i 40 e i 90 anni, pi spesso dopo i 65
Assenza di patologie sistemiche o di altre malattie cerebrali responsabili
di deficit cognitivi e mnesici di tipo progressivo
Supportata da:
comportamento
Familiarit positiva per analoghi disturbi, soprattutto se confermati
neuropatologicamente
della marcia
Crisi epilettiche in fase avanzata di malattia
TAC normale per let
Esordio acuto
Presenza di segni neurologici focali nelle fasi precoci di malattia
Disturbi della marcia all'esordio o in fase iniziale
FORME ATIPICHE DI AD
1. Pazienti che non hanno disturbi di memoria, ma che hanno alterazioni del
linguaggio, ad esempio unafasia primaria progressiva se il processo
patologico interessa solo lemisfero di sx e con lavanzare della patologia
il soggetto pu diventare anche muto. Esistono forme di afasia variante o
logopedica: il soggetto almeno per un certo tempo non riesce a ripetere
parole complesse
2. Forme di AD frontali (caratteristica principale della malattia frontotemporale)
3. Forme di AD con alterazioni extrapiramidali: difficili da distinguere dal
morbo di Parkinson
DISTURBI COMPORTAMENTALI:
Depressione e apatia
Irrequietezza (64%)
ESAMI DIAGNOSTICI
Di fronte a un paziente con decadimento cognitivo in cui si sospetta AD si
prescrive:
CLASSIFICAZIONE
Demenza multi-infartuale (se ci sono infarti evidenti)
Demenza multilacunare (se ci sono lacune cerebrali)
Demenza da infarto cerebrale strategico (piccole lesioni ischemiche
localizzate in aree corticali o sottocorticali funzionalmente importanti)
Demenza post-emorragica
Forme miste vascolari-degenerative
FATTORI DI RISCHIO
Et
Ipertensione
Fumo di sigaretta
Ipercolesterolemia
Diabete mellito
Malattie cardio- e cerebrovascolari
SINTOMI E SEGNI
DIAGNOSI
o
o
o
o
Anamnesi
Esame neurologico
Fattori di rischio
Imaging neurologico (TC, RM, PET, SPET)
CLINICA
Ipotensione ortostatica
Incontinenza urinaria
Fluttuazioni: questi pazienti possono stare bene per 1-2 ore e poi
peggiorare, stare male per 1-2 ore e poi ritornare a stare meglio
DIAGNOSI
DATSCAN: esame che permette di individuare una degenerazione bilaterale
delle fibre dopaminergiche pre-sinaptiche, che lelemento caratteristico della
malattia (presenti anche nel Parkinson)
Da internet: il DatSCAN un farmaco radioattivo che viene utilizzato marcato con iodio-123 per
la diagnosi di m.di Parkinson e demenza a corpi di Lewy va ad evidenziare la funzionalit dei
trasportatori presinaptici della dopamina a livello del putamen e del nucleo caudato.
demenze semantiche
VARIANTI
1. variante di linguaggio (simile a quella osservata nella malattia di
Alzheimer)
2. variante comportamentale (la forma pi frequente)
3. variante motoria (con Parkinson)
CLINICA
perdita di consapevolezza
DIAGNOSI
Di fronte a un paziente con disturbi comportamentali si pu chiedere una
consulenza psichiatrica o neurologica. Gli esami indicati sono: RM e in seguito
una PET ed eventualmente uno screening genetico. Lalgoritmo diagnostico per
DFT prevede di partire con prelievo di LCR, per proseguire con altri indagini che
devono portare alla distinzione di DFT e AD.
MALATTIA DI PARKINSON
Malattia degenerativa del SNC, associata a sintomatologia extrapiramidale.
Anatomo-patologicamente si riscontra degenerazione della pars compacta
della sostanza nera e di altri nuclei del tronco encefalico. Le cellule della
sostanza nera producono la dopamina, un neurotrasmettitore di un circuito che
controlla il movimento. Con la riduzione di almeno il 50.70% di tali neuroni la
malattia si manifesta clinicamente: bradicinesia, rigidit e tremore (triade
sintomatologica classica). La sintomatologia esordisce unilateralmente.
CLASSIFICAZIONE
I parkinsonismi possono essere distinti in:
In virt delle prevalenze, alla maggior parte dei soggetti che mostra segni di
Parkinson viene diagnosticato quello idiopatico (come lAlzheimer per le
demenze). Va, per, sottolineato che solo il 70% delle diagnosi di Parkinson e di
Alzheimer hanno un riscontro anatomopatologico positivo; ci significa che su
10 diagnosi di Parkinson 3 sono sbagliate, sebbene siano stati usati i criteri di
inclusione ed esclusione in maniera corretta.
James Parkinson descrisse la malattia come: Tremori involontari, a riposo,
accompagnati da una riduzione della forza muscolare, in parti del corpo non
impegnate nel movimento, tendenza ad inclinare il tronco in avanti
(atteggiamento camptocormico) e nelle fasi avanzate della malattia, difficolt a
passare dal cammino alla corsa (o festinazione), sensibilit e funzionalit
intellettive rimangono inalterate.
EPIDEMIOLOGIA
Lincidenza della malattia tende ad aumentare con let e raggiunge il suo
massimo intorno ai 65 anni (solitamente diagnosticata tra i 60-65), dopodich
la probabilit di comparsa diminuisce velocemente. Nei soggetti anziani pu
comparire un quadro simil-parkinsoniano definito parkinsonismo benigno
DIAGNOSI
La diagnosi definitiva, come per le demenze, pu essere fatta solo con lesame
anatomopatologico che per viene effettuato solo se si sospetta la presenza di
un tumore. La maggior parte delle diagnosi di Parkinson non sono mai
definitive, ma sono diagnosi di probabilit: hanno tanta pi probabilit di essere
corrette quanto pi alta la possibilit di malattia in quel paziente, seguendo
criteri di inclusione, esclusione e supporto.
SINTOMI ALLESORDIO
CRITERI DI ESCLUSIONE
ANAMNESI
o Progressione rapida dei sintomi (se peggiora nel giro di mesi o anni
o
o
o
o
o
non Parkinson)
Instabilit posturale allesordio
Se vi sono remissioni prolungate
Coinvolgimento simmetrico del corpo allesordio
Grave disautonomia allesordio della malattia
Mancata risposta a L-dopa
SEGNI PSEUDOBULBARI
o Disartria allesordio con grave ipofonia
o Crisi di pianto immotivate (pseudobulbari)
ALTRI SEGNI NEUROLOGICI
neuroimmagini
DISAUTONOMIA PRECOCE
o Ipotensione ortostatica con sincopi recidivanti (presente solo in
fase molto avanzata)
o Disturbi del mitto o ritenzione urinaria
o Impotenza e perdita delle erezioni notturne allesordio
CRITERI DI SUPPORTO
ALGORITMO DIAGNOSTICO
metabolismo corticale
SCINTIGRAFIA MIOCARDICA CON MIBG: curioso che nei pazienti con
malattia di Parkinson tipica e in nessunaltra forma di Parkinson si osservi
una degenerazione dellinnervazione simpatica del miocardio, che non ha
apparentemente dei correlati clinici, ma la scintigrafia con MIBG pu
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
(negativo)
Atrofia multisistemica: RM positiva
Demenza a corpi diffusi di Lewy: la RM non utile
FISIOPATOLOGIA
La malattia dovuta ad una degenerazione della sostanza nera, la pars
compacta, e in questa zona si osservano agglomerati che vanno a costituire i
corpi di Lewy. La degenerazione della sostanza nera determina unalterazione
degli equilibri neurotrasportatoriali delle vie dei gangli della base: lesito di
tutto questo che il controllo delle strutture pallidali sul talamo risulta
deficitario e allo stesso modo il controllo del talamo sulla corteccia risulta
deficitario e questo determina la comparsa di una rigidit, di unoscillazione, di
un tremore a riposo.
Dal punto di vista fisiopatologico non vi una compromissione soltanto delle
fibre dopaminergiche, ma pure di quelle noradrenergiche, serotoninergiche,
colinergiche, GABAergiche e quelle associate al rapporto Glutammato-GABA.
La malattia inizia nel tronco e poi prosegue in senso caudo-rostrale fino a
raggiungere la corteccia cerebrale. A seconda della zona maggiormente
coinvolta esistono forme con prevalente componente ipercinetica (tremore),
con componente acinetica, con instabilit posturale e disturbi dellandatura e
forme ad esordio precoce.
Il Parkinson , quindi, una malattia polidistrettuale ed il quadro clinico pu
essere quanto mai vario includendo disturbi non prettamente motori come:
FASE PRODROMICA
I fattori di rischio coinvolti sono:
o
o
o
o
FASE CONCLAMATA
TREMORE
o Classicamente un tremore a riposo (si evidenzia con il completo
rilassamento muscolare, accentuato dall emozione), di frequenza
tra 4 6 Hz, generalmente distale agli arti superiori (contare i
soldi)
o Pu essere associato ad un tremore posturale
o Molto raramente interessa il capo, il mento, la lingua
o Da un punto di vista diagnostico forse il segno clinicamente pi
rilevante
IPO(A) E BRADI(A)CINESIA
o La motilit spontanea ridotta (ad esempio ipomimia faciale, con
inespressivit del volto). Quindi, i soggetti fanno meno movimenti,
DECORSO CLINICO
Disturbi cognitivi
Segni piramidali
Freezing
Disturbi dellequilibrio
Disturbi psicotici/cognitivi
TERAPIA
Nei primi 10 anni che seguono la diagnosi, la malattia risponde molto bene ai
farmaci. Ad un certo punto per sono i farmaci stessi a causare complicazioni
motorie estremamente invalidanti ed proprio da quel momento in poi che la
malattia tende ad avanzare velocemente. I farmaci attualmente utilizzati nella
terapia sono:
1. ANTICOLINERGICI possono determinare confusione mentale e difetto
cognitivo, secchezza della bocca, disturbi minzionali e della motilit
intestinale, disturbi dellaccomodazione.
2. DOPAMINERGICI (dopamino-agonisti e L-dopa) nelle fasi iniziali della
malattia vengono utilizzati i dopamino-agonisti, mentre la L-dopa tende
ad essere utilizzata nelle fasi pi avanzate. Possono indurre confusione
mentale, allucinazioni e manifestazioni psicotiche, disturbi
motori (disinesie).
Inibitori delle MAO: hanno unazione neuro-costrittrice
Precursori della dopamina
Composizioni: L-dopa + inibitori delle COMT
Inibitori delle COMT
Intervento chirurgico
FORME ATIPICHE
PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (fino al 2% di tutte le
forme parkinsoniane)
o Scarsa risposta alla L-dopa
o Acinesia e rigidit, in assenza di tremore
o Retropulsione (nel Parkinson i pazienti tendono ad essere in
anteroflessione)
acinesia rigidit
Sindrome di Shy-Drager scarsa risposta a L-dopa +
disautonomia
Atrofia olivo-ponto-cerebellare scarsa risposta a L-dopa +
componente cerebello-piramidale
Con il passare del tempo tendono tutte ad assomigliarsi tra loro e ad
associarsi a un disturbo disautonomico e urinario, segni parkinsoniani,
disfunzione cerebellare e alterazioni paraparetiche legate alla disfunzione
del fascio corticospinale.
MALATTIE COREICHE
FORME EREDITARIE
o Corea di Huntington
o Coree ereditarie benigne
FORME SECONDARIE
o Legata allacantocitosi
o Atrofia dentato-rubro-pallida-luisiana (rarissima)
o Legate a farmaci (neurolettici, eccesso di L-dopa o contraccettivi
o
o
o
o
orali)
Tumori (s. paraneoplastiche)
NeuroAIDS
NeuroLUPUS
Tumori che interessano strutture sottocorticali o ictus determinano
COREA DI HUNTINGTON
una malattia autosomica dominante rara, caratterizzata da movimenti
coratotosici associati a disturbi della personalit e decadimento cognitivo, che
portano nel giro di 15 anni ad una perdita totale delle capacit di intendere e di
volere. La malattia pu presentarsi dai 15 anni fino a dopo i 50 anni
(solitamente tra 40 e 50 anni) e negli anni che seguono la diagnosi tende ad
evolvere in maniere progressiva. Una malattia ad esordio pi precoce
solitamente pi grave e meno controllabile. A Brescia vi unincidenza
leggermente maggiore che arriva a 10 nuovi casi ogni 1.000.000 di abitanti
allanno.
La corea di Huntington legata ad una disfunzione sul cromosoma 4,
determinata da unespansione di una tripletta CAG al di sopra di una certa
quota. La presenza di triplette CAG sotto un numero di 27 ripetizioni
assolutamente normale e non associata a malattia, ma sopra questa quota
aumenta progressivamente il rischio di malattia:
Non sono presenti segni a carico dei nervi cranici. Nelle forme giovanili possono
comparire anche crisi convulsive. Lexitus dovuto a cause legate
allallettamento dopo circa 10-20 anni.
iniziale:
Discinesie localizzate alle manie al volto
Tic motori e sonori anche prima dell'esordio
intermedia:
La corea interferisce con i movimenti volontari, con la stabilit
FORME ATIPICHE
NEUROACANTOCITOSI: s. coreica, distonia, tic, parkinsonismo acineticorigido, polineuropatia assonale, deterioramento intellettivo, disturbi psichiatrici,
epilessia. Atrofia del n. caudato e dello striato.