Prinsip Dasar Kanker

1. Kerusakan genetik nonletal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis.

Kerusakan atau mutasi genetik semacam ini mungkin didapat akibat pengaruh
lingkungan , seperti zat kimia, radiasi atau virus, atau diwariskan dalam sel
germinativum. Hipotesis genetik pada kanker mengisyaratkan bahwa massatumor
terjadi akibat ekspansi klonal satu sel progenitor yang telah mengalami kerusakan
genetik (yaitu tumor bersifat monoklonal)
2. Tiga kelas gen regulatorik normal
Protoonkogen yangmendorong pertumbuhan , gen penekan kanker (tumor supressor
gen) yang menghamba pertumbuhan (antionkogen), dan genyang mengatur kematian
sel terencana (programmed cell death), atau apoptosis adalahsasarau utama kerusakan
genetik. Alel mutan protoonkogen disebut disebut okkogen. Alel ini dianggap
dominan

karena

menyebabkan

transformasi

gen

walaupun

pasangan

padanannormalnya ada. Sebaliknya, kedua sel normal pada gen peneka tumor harus
mengalami kerusakan sebelum transformasi dapaberlangsung sehingga kelompok ini
kadang0kadang disebut onkogen resesif. Genyang mengendalikan apoptosis mungkin
dominan, seperti protoonkogen, atau beerperilaku seperti gen penekan tumor.
3. Gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak, berkaitan dengan karsinogenesis.
Gen yang mempengaruhi DNA memengaruhi proliferasi atau kelangsungan hidup sel
secara

tidak

lagsung

dengan

memngaruhi

kemampuan

organisme

meperbaikakerusakan nonletal di gen lain, termasuk protoonkogen, gen penekan

tumor, dan gen yang mengendalikan apoptosis. Kerusakna gen yang memperbaiki
DNA dapat memudahkan terjadinya mtasi luas di genom dan transformasi nonplastik.
4. Karsinogenesis adlah suatu proses banyak tahap, baik pada tingkat fenotip maupun
genotip.

Suatuneoplasma

ganas

memiliki

beberapa

sifat

fenotipik,

misalnyapertumbuhan berlebihan, sifat invasif lokal, dan kemampuan metastasis jauh.

Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang disebut tumor progreassion.
Pada tingkatmolekuler, progresi ini terjadi akibat akumulasi kelainan genetik yang
pada sebagian kasus dipermudah oleh adanyagangguan

pda perbaikan DNA.

Perubahan genetik yang mempermudah tumor progression melibatkan tidak saja gen
pegendali pertumbuhan , tetapi juga gen yanga mengendalikan angiogenesis, invasi
dan metastasis. Sel kanker juga harus melewatkan proses penuaan normal yang
membatasi pembelahan sel.
Enam tanda utama kanker

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Sel- sufficiency ( mengahasilkan sendiri ) sinyal pertumbuhan

Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan
Menghindari apoptosis
Potensi replikasi tanpa batas ( yang mengalahkan penuaan sel )
Angiogenesisberkelanjutan
Kemampuan menginvasi dan beranak sebar
Gen yanag meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut okogen. Gen

ini berasal darimutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong

pertumbuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan yang normal.
Produk gen ini yang disebut onkoprotein, mirip dengan produk normal protoonkogen, kecuali
bahwa bila onkoprotein tidak memiliki enam elemen regulatorik yang penting, dan produksi
gen tersebut dalam sel yang mengalami transformasi tidak bergantung pada faktor
pertumbuhan atau sinyal ekstenal lainnya.
Pada keadaan fisiologik, proliferasi gen dapat denganmudah dibagi menjadi langkahlangkah berikut :

Terikatnya suatu faktor pertumbuhan ke reseptor spesifiknya di membran sel

Aktivasi resptor faktor pertumbuhan secaratransien dan terbatas, yang
kemudian mengaktifkan beberapa protein transduksi sinyal di lembar dalam

membran plasma
Transmisi sinyal ditransduksikan melintasi sitosol menuju inti sel melalui

perantara kedua
Induksi dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yang memicu transkripsi DNA
Sel masuk kedalam dan mengikuti silus sel yang akhirnya menyebabkan sel
membelah.

Semua sel normal memerlukan rangsanga dari

faktor pertumbuahan agar dapat

mengalami proliferasi. Sebagian faktor pertumbuhan yang dapat larut dibuat oleh satu jenis
sel dan bekerja pada sel sekitarnya unruk merangsan pembelahan ( kerja parakrin ). Namun
banyak sel kanermemperoleh kemampuan untuk tumbuhsendiri karena mampu menyintesis
faktor pertumbuhan yang sama kepada mana sel tersebut responsif. Hal ini terjadi pada
platelet- derived growth factor(PDGF,faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit) dan
trasnforming growth factor (TNF-). Banyak glioblastoma mengeluarka PDGF, dan
sarkoma mengahasilkan TGF-. Lengkung otokrin serupa cukup sering ditemukanpada
banyak jenis kanker . pada banyak kasus gen faktor pertumbuhan itu sendiri tidak berubah
atau mengalamimutasi, tetapi produk onkogen lain (misal RAS) menyebabkna ekspresi

berlebihan gen faktor pertumbuhan. Oleh karena itu,sel dipaksa mengeluarkan sejumlah besar
fsktor pertumbuhan seperti TGF-.
Kelompk berikut dalam rangkaian transduksi sinyal melibatkan reseptor faktor
pertumbuhan, dan telah ditemukan beberapa onkogen yang mengkode reseptor faktor
pertumbuhan. Pada beberapa tumr dapat ditemukan mutasi dan ekspresi

berlebihan

patologikbentuknormalreseptor faktor pertumbuhan. Protein reseptor mtan menyalurkan

sinyal mutagenik kontinu ke sel, walaupun tidak terdapat fsktor pertumbuhan disekitarnya.
Yang leih sering ditemukan pada mutai adalah pada mutasi adalah ekspresi berlebihan
reseptor faktor pertumbuhan. Ekspresi berlebihan ini dapat menyebabkan sel kanker bereaksi
berlebihan terhadap kadar normal faktor pertumbuhan, suatu kadar yang biasanya tidak
memicu proliferasi.
Mekanisme yangrelatif seringa digunakan oleh sel kanker untuk memperoleh otonomi
pertumbuhan adalan dengan mutasi gen yng mengkode berbagai komponen di jalur penhantar
sinyal. Molekul penhantar sinyal ini menghubungkan reseptor faktor pertumbuhan ke
sasarannya di inti sel. Banyak protein semacam ini berhubungan dengan lembar dalam
membran plasma, tempat protein ini menerima sinyal dari reseptor faktor pertumbuhan
yangtelah aktif dan pmenyalurkan sinyal tersebut ke inti sel. Dua angggota penting dalam
katgori ini adalah RAS dan ABL. Sekitar 30% dari tumor manusia mengandung versi mutan
gen RAS. Mutasi gen Ras adalah kelainan onkogenik yang paling umum pada tumor
manusia. Famili protein RAS berikatan dengan nukleotida guanosin(guanosin trifosfat (GTP)
dan guanosin difosfat (GDP)),seperti protein G yang sudah terkenal itu. Protein RAS normal
berpindah bolak-balik sntsrs keadaan tereksitasi (menyalurkan sinyal) dan keadaan tenang
(inaktif).pada keadaan inaktif protein RAS berikatan dengannukleotida GDP, saat sel
terangsang oleh faktor pertumbuhan, RAS inaktif menjadi aktif dengan menukarGDP untuk
GTP. Ras aktif kemudian mengaktifkan berbagai regulator proliferasi di bagian hilir,
termasuk jejang mitogenik. RAFMAP kinase yang membanjiri ini sel dengan sinyal untuk
proliferasi sel. Namun keadaan tereksitasi penyalur sinyal pada protein RAS normal
berlangsung singkat karena aktivasi intrinsik guanosin trifosfatase (GTPase) menghidrolisis
GTP menjadi GDP, membebaskan suatu gugus fosfat, dan mengembalikan protein kekeadaan
basalnya yang inaktif. Aktivasi GTPase pada protein RAS aktif diperkuat secara dramatis
oleh suatu famili proteinpengaktif GTPase (GAPs). Gaps berfungsi sebagai rem molekuler
yangmencegah pengaktifan RAS tek terkonrol dengan mendorong hidrolisis GTP menjadi
GDP. Protein RAS mutan dapat berikatan dengan GAPs, tetapi aktivitas GTPase-nya tidak

mengalami penguatan. Oleh karena itu RA mutan terperangkap dalam bentuk aktif (terikat
GTP), dan sel didorong untuk percaya bahwa proliferasi harus terus berlanjut. Jadi akibat
mutasi pada protein RAS akan sama dengan kibat mutasi di GAPs yang gagal menahan
protein RAS normal.
Akhirnya, semua jalur transduksi sinyal masuk ke inti sel dan menimbulkan dampak
pada sekumpulan gen responden yang mendorong sel masuk ke silus mitotik. Dapat
terjadiotonomi pertumbuhan akibat mutasi yang mengenai gen yang mengendalikan
transkripsi DNA. Sejumlah onkoprotein, termasuk produk onkogen MYC,MYB, JUN, FOS
dan REL dapat ditemukan diinti sel. Dari gen ini, gen MYC paling sering terlibatpada tumor
manusia. Protoonkogen MYC diekspresikan pada hampir semua sel, dan protein. MYC cepat
mengalami induksi apabila sel yang sedang tidak aktif membelah menerima sinyal untuk
berproliferasi.protein MYS berikatan dengan DNA, menyebabkan aktivasi transkripsional
beberapa gen terkait pertumbuhan, termasuk berbagai kinase dependen siklik ( CDK), yang
produknya mendorong sel masuk ke siklus sel. Pada sel norma kadar MYC turu mendekati
kadar basal saat siklus sel dimulai. Sebaliknya versi onkogenik gen MYC berkaitan dengan
ekspresi gen yang menetap atau berlebihan sehingga proliferasi berlangsung terus-menerus.
Hasil akhir dari semuarangsangan yang mendorong pertumbuhan adalahmasuknya sel
yang semula dalam keadaan tenang kedalam siklus sel. Kanker dapat menjadi otononom
apabila gen yang menggerakkan siklus sel mengalami disregulasi

akibat mutasi atau

amplifikasi. Progresi/perjalana teratur sel melalui berbagai fase siklus sel dikendalikan CDK,
setelah CDK diaktifkan oleh pengikatannya ke famili protein lain yang disebut siklin. CDK
ini menyebabkan fosforilasi berbagai protein sasaran yang penting dan diekspresikan secara
konstitutif selama siklus sel, tetapi dalam bentuk inaktif

Gen TP53:
Gen penekan tumor TP53 (dulu p53) adalah suatu gen yang paling sering mengalami
mutasi pada kanker manusia. Gen ini dapat menimbulkan efek antiproliferasi,dan gen ini juga
mengendalikan apoposis