Slides Hematologia - Juntos

ANEMIA E POLICITMIA
ANEMIA AND POLYCYTHEMIA CHAPTER 77

HARRISONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 19TH
EDITION
1 pergunta em 2014 ---- 0 perguntas em 2013

1 pergunta em 2012
1 pergunta em 2011
1 pergunta em 2010
3 perguntas em 2009
NELSON TEIXEIRA
nelson.teixeira@examedaespecialidade.com
06/01/2016
ANEMIA E POLICITMIA
Pergunta de exame
Novo na 18 edio
Ateno
Erros/detalhes/incongruncias do texto
A minha aposta!
Referencia a outros captulos!
ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
HEMATOPOIESE: processo de produo dos elementos figurados do sangue
CLULAS
ESTAMINAIS
originam
1. Eritrcitos
2. Granulcitos
3. Moncitos
4. Plaquetas
5. Clulas Sistema Imune
ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
Os eritrcitos e os megacaricitos originam-se de

uma clula progenitora COMUM, que NO se
desenvolve na ausncia de GATA-1 e FOG-1
127
Na sntese de molcula de globina...
Existem factores de transcrio ubquos
(Sp1 e YY1) e existem factores de
transcrio mais ou menos limitadoss
a linhagem eritride e para as clulas
hematopoiticas (GATA-1, NFE, EKLF)
ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
ERITROPOIESE
- processo de produo de Eritrcitos.
1 precursor da linhagem eritride na medula: Pronormoblasto
requisitos
1. EPO
2. M.O. Funcionante
3. Substratos para sntese Hb
(Ferro, Vit B12, Ac Flico)
ANEMIA
se falha...
WHO):
Hb< 13g/dL H
Hb< 12g/dL M
mas tambm:
Ht < 40 H
Ht < 37 M
ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
ERITROPOIETINA (Glicoprotena)
Nveis N sangue : 10 - 25 U/L

T vida: 6 -9 h
Sem EPO os precursores da linhagem eritride entram em apoptose.
Produzida: RIM (clulas epitelial-like dos capilares peri-tubulares)

Hepatcitos (pequena quantidade)
A produo de EPO depende de O2

Anemia
Hipxia
Diminuio perfuso
renal (raro)
Na ausncia de O2 NO ocorre hidroxilao do gene

HIF-1 >> translocado para ncleo >> EPO
ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
ERITROPOIETINA (Glicoprotena)
A quantidade de EPO determina a produo DIRIA de eritrcitos
Eritro- rgo dinmico responsvel pela produo de eritrcitos

Constituido: precursores eritrides medulares
eritrcitos maduros circulantes
Quando Hb < 10-12 g/dL: o nvel plasmtico de EPO aumenta de forma
LOGARITMICA e PROPORCIONALMENTE gravidade da anemia
ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
ERITRCITO
PLAQUETA
Dimetro
8 m
1-5 m
T vida
100-120 dias
Plaqueta
0.8-1%
eritrcito
Turn-over/dia:
8 um
Morfologia
7-10 dias
Anucleada
Discide
anucleado
Sntese Proteica
Anucleado
Discide 7-10 dias
Malevel/flexvel
NO (mas sintetiza
ATP para manter
integridade da
membrana celular)
Estmulo Hormonal
EPO
TPO
100-120 dias
SIM (RNAm do
megacaricito)
140
ANEMIA E POLICITMIA
Mais frequentemente: diagnstico laboratorial!
2. CLNICA
Apresentao com Sinais e sintomas menos frequente e podem s

Fadiga, astenia, dispneia e taquicrdia
surgir com anemia grave (Hb< 7g/dL):
EO:
-Palidez Pele e Mucosas: Hb < 8-10 g/dL
- Pregas palmares mais claras Hb < 8 g/dL
- Ictus cordis hiperdinmico
- Pulso forte
- Sopro sistlico
- Pesquisar adenopatias
- Realizar Palpao abdominal
ANEMIA E POLICITMIA
2. CLNICA
Intra-vascular
1. Hb no sangue
2. Hemoglobinuria (sinal +++)
3. LDH (10x)
4. Haptoglobina
5. Bil. no conjugada N/
Hemlise
Extra-vascular
1. Bilirrubina no conjugada
2. Urobilinognio urina/fezes
3. AST
129
ANEMIA E POLICITMIA
2. CLNICA
Compensao
Desvio da curva dissociao Hb para a direita
(pH,PaCO2 ) efeito de Bohr
Hemorragia
ligeira/
Instalao dias
ou semanas
Crnica
Mantm o aporte de O2 aos tecidos no NORMAL

apenas at um dfice de 2-3g/dL de Hg
Mais do que isso:

Alteraes DC e fluxo regionais compensam dfice
de aporte de O2 hipoperfuso rgos (pele,
intestino, rim)
Efeito de Bohr:
Capacidade de libertar mais O2
em situaes de pH baixo!
Deve-se ao do 2,3 BPG
que afinidade de O2 pela Hg
Desvio para a ESQUERDA
afinidade / entrega tecidos
1. P50
2. pH , PaCO2
3. TC
4. 2,3 BPG
5. Tabaco
6. CO
7. NO
8. Hb Yamika
9. Metemoglobina
Desvio para a DIREITA
104
afinidade / entrega tecidos

1. P50
2. pH ,PaCO2
3. TC
4. 2,3 BPG
5.Hb Kansas
ANEMIA E POLICITMIA
2. CLNICA
Hemorragia aguda
Hipovolmia (factor + imp)

Ht e Hb NO reflectem o volume sangue perdido
10 a 15 %
Instabilidade vascular
Hipotenso e Hipoperfuso tecidual
30 a 40 %
Incapacidade de compensar com vasoconstrio

Hipotenso ortosttica e taquicrdia
> 40 %
Choque hipovolmico
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
1. HEMOGRAMA
2. ESTUDO DA CINTICA DO FERRO
3. ASPIRADO E BIPSIA MEDULAR
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
HEMOGRAMA
VGM
(fL)
HGM (pg)
CHGM
(g/L)
RDW
126
Varia com:
Gravidez
Idade
Altitude
Tabaco (CO)
Sexo
Microctico < 80
Normoctico 80 -100
Macroctico >100
Refletem defeitos sntese Hb (hipocromia)
ndice de disperso sensvel para pequenas

populaes. Reflete anisocitose (grande
variao tamanho clulas).
Elevado na def. ferro e

Normal nas talassemias
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Fornece informao importante sobre defeitos

de produo de eritrcitos.
Anisocitose ( tamanho) relao com RDW (e no VGM) !!

Poiquilocitose ( forma) sugere defeito na maturao dos
precursores ou fragmentao dos eritrcitos circulantes
Policromasia (intensificao da cor e aumento do tamanho)
reticulcitos libertados da M.O. precocemente, que contm
RNA ribossomal ainda. Pode ser secundria a estmulo EPO ou
leso medular.
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Anemia Ferropnica:
- Hipocromia
- Microcitose
- Anisocitose
- Poiquilocitose
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Corpos
de
Howell-Jolly:
resqucios nucleares que no
foram removidos pelo bao
Hiposplenismo/Esplenectomia
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Mielofibrose:
- clulas
em
(teardrop-cell)
lgrima
- eritrcito nucleado
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Clulas em alvo / bulls-eye:

- Talassmia
- D. Heptica
103
- Anemia Ferropnica
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Fragmentao por destruio

mecnica: vlvulas cardacas
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Equincitos (espiculas regulares)

- Urmia (IR)
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Acantcitos: (irregulares)
- Abetalipoproteinmia
- D. Heptica etanlica (S. Zieves)
- S. McLeod
Sndrome McLeod
Ligado ao # X (protena Kell)
Distrofia muscular
(+cardaca)
Acantcitos
e138
Diminuio sobre-vida
eritrcitos
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
ndice
Reticulocitrio
(I.R.)
- Reticulcitos: precursores dos eritrcitos,

ainda com RNA ribossmico (que colora de azul com
Wright - Giemsa) metabolizado ao fim de 24-36h
- Importante na classificao de anemias;

- NORMAL: 1 a 2 % dos eritrcitos
Na presena de anemia estabelecida, uma resposta dos reticulcitos
inferior a 2 a 3 vezes o normal indica uma resposta inadequada da M.O.
Para tirar concluses sobre resposta medular preciso corrigir o I.R.
ANEMIA E POLICITMIA
ndice de Produo Reticulocitrio I.R. corrigido
# 1- Anemia
Ajusta a contagem de reticulcitos com base no n reduzido de eritrcitos
circulantes numa situao de anemia.
% reticulcitos x (Hb ou Htc do doente / Hb ou Htc expectvel)
# 2- Eritrcitos libertados precocemente com t1/2 vida prolongado

- Clulas de desvio: reticulcitos libertados para circulao
prematuramente (necessitam >1dia para metabolizar RNAr)
- Com base no Esfregao: originam policromasia
- Factor de correco aplicado correlaciona-se com a gravidade da
Anemia.
- Quanto mais grave a anemia, mais precocemente so libertados os
reticulcitos (ou mesmo outros precursores eritrocitrios) e maior deve ser o
factor de correco aplicado. (varia de 1 a 3)
- O mais frequente dividir por 2.
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
A correco das clulas de desvio (#2) deve ser sempre aplicada em
doentes com anemia + ndice reticulocitrio aumentado.
Se policromasia no detectada no esfregao de sangue perifrico, a

2 correco no necessria.
Se anemia + ndice de produo reticulocitrio < 2

defeito de proliferao e/ou maturao dos precursores eritrides
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
1. HEMOGRAMA
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
CINTICA DO FERRO
Ferro srico N = 50-150g/dL

TIBC (total iron binding capacity) N = 300-360g/dL
Saturao da transferrina (Fe srico / TIBC) N = 25-50%
H uma variao diurna do frrico srico e da Saturao de transferrina
126
TIBC (medida
indireta da
transferrina
circulante)
se dfice ferro
ANEMIA E POLICITMIA
Ferritina
3. LABORATRIO
- Imagem das reservas corporais de ferro.

- Varia com idade e gnero (inferior nas Mulheres).
- adulto 100g/L , que reflecte reserva corporal de ferro de 1g;
- adulta 30g/L, que reflecte reserva corporal de 300mg;
- 10 15 g/L representa depleo das reservas
- 200 g/L existe algum ferro nos tecidos
MAS
a ferritina constitui um reagente de fase aguda e, por isso, pode
aumentar vrias vezes na presena de inflamao aguda ou crnica.
ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
1. HEMOGRAMA
- Est INDICADA
- numa Anemia hipoproliferativa (baixos
reticulcitos) + cintica do ferro normal
- Anemia grave + Alteraes morfolgicas eritrcitos
ANEMIA E POLICITMIA
- Bipsia normal:
Clulas nucleadas = 40-50% ; Gordura = 50-60%
20-40% sideroblastos (granulos de ferritina nos eritroblastos).
Razo mielide/eritride de 3:1
- Numa resposta medular infeco:

H hiperplasia mielide
Razo M/E > 3:1
- Numa anemia hipoproliferativa (IR corrigido <2):

Razo M/E de 3:1 ou 2:1
- Numa anemia hemoltica ou por hemorragia:

H hiperplasia eritride (IR corrigido > 3)
Razo M/E de pelo menos 1:1
- Numa anemia com Defeito Maturao ( Eritropoiese Ineficaz )
H hiperplasia eritride medular
Razo M:E < 1:1
ANEMIA E POLICITMIA
3. CLASSIFICAO FUNCIONAL DE ANEMIAS
HIPOPROLIFERATIVAS
DEFEITOS MATURAO
HEMORRAGIA/HEMLISE
ndice reticulocitrio baixo (<2.5)

Normoctica e normocrmica +++
Microcticas e hipocrmicas (def. ferro/
inflamao)
Macrocticas (Cap. 107)
- ndice reticulocitrio (<2.5) / leve a
moderadamente aumentado
- Eritropoiese Ineficaz
- Macroctica ou microctica
- ndice reticulocitrio elevado (>2.5)
- Hemorragia geralmente no apresenta Indices
Reticulocitrio superiores a 2/2,5 vezes o normal
-H diminuio da sobrevida dos eritrcitos.
- Eritropoiese ineficaz: toda a linhagem eritride est a ser produzida e

hiperestimulada (EPO), mas h destruio precoce dos eritroblastos na M.O.
ANEMIA E POLICITMIA
Hemograma completo e contagem de reticulcitos
ndice 2,5
ndice < 2.5
Morfologia do eritrcito
Hemlise ou hemorragia
(M:E pelo menos 1:1)
Normoctico/normocrmico
Micro /macroctico
Hipoproliferativa
Perturbaes da maturao
(M:E>3:1)
(M:E < 1:1)
Leso medular
- Infiltrao/fibrose
- Aplasia
Dfice de ferro
estimulao EPO
- Inflamao (IL-1)
- Defeito metablico
- Insuficincia Renal
- Endcrino (hipotiroidismo)
Defeitos citoplasmticos
- Dfice de ferro
- Talassmias
- Anemia sideroblstica
Defeitos nucleares
- Dfice de folato
- Dfice de vit. B12
- Toxicidade farmacolgica
- Anemia refractria
- lcool
- Perda de sangue
- Hemlise intravascular
- Defeito metablico
- Anomalias da membrana
- Hemoglobinopatias
- Destruio imune
- Hemlise por fragmentao
ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS
HIPOPROLIFERATIVAS
- H defeito na produo medular de eritrcitos

(M:E>3:1).
- ndice reticulocitrio baixo (<2.5)
- Normoctica e normocrmica +++.
> 75% das anemias so HIPOPROLIFERATIVAS

A maioria das anemias hipoproliferativas
deficincia de ferro ou por inflamao.
126
so
por
As anemias hipoproliferativas so as mais comuns. E, na

clnica, a mais comum a anemia por deficiencia ferro,
seguida da associada inflamao crnica.
ANEMIA E POLICITMIA
ndice < 2.5
Hipoproliferativa
(M:E>3:1)
ECD chave:
- Ferro srico
- TIBC
- Saturao Transferrina
- Ferritina
- F. Renal
- F. Tiroideia
- Leso medular
-
Infiltrao/fibrose
Aplasia
- Aspirado/Bipsia M.O.
Dfice de ferro
Leve a moderada
- Inflamao
- Hipotiroidismo
estimulao EPO
Na DM e no MM, a diminuio do estmulo de

EPO mais marcado do que o que seria de
prever pelo nvel de Insuficincia Renal.
ANEMIA E POLICITMIA
HIPOPROLIFERATIVAS
Anemia da inflamao:
Anemia ferropnica (leve a mod.):
Fe srico:
Fe srico:
TIBC: N ou
TIBC:
% saturao transferrina:
% saturao transferrina:
Ferritina: N ou
Ferritina:
HEPCIDINA
Aumentada
- Protena de fase aguda que aumenta em processos

inflamatrios agudos e crnicos
- Hormona reguladora do metabolismo do Ferro.
A Inflamao produo de EPO e altera o metabolismo do ferro
ANEMIA E POLICITMIA
DEFEITOS MATURAO
Indice Reticulcitos Baixo

M:E <1:1
Hiperplasia Medular
Def. Citoplasmticos: MICROCITOSE
Dfice de ferro grave e prolongada

Defeito globina (Talassmias
Defeito sntese Heme
Anemia sideroblstica
Defeitos na sntese do
Heme so
menos comuns do que defeitos na

sntese de Globina.
Def. Nucleares: MACROCITOSE

- Dfice de folato
- Dfice de vit. B12
(metrotexato, ag. alquilantes)
- Anemia refractria =
Mielodisplasia
- lcool
130
ANEMIA E POLICITMIA
DEFEITOS MATURAO
O lcool, por si s, uma causa de macrocitose e grau varivel de

anemia, mas est normalmente associado a deficincia de cido flico.
Defeitos adquiridos
- associam-se normalmente a mielodisplasia,
- podem apresentar-se como anemias micro ou macrocticas
- Frequentemente associados a acumulao mitocondrial do ferro,
que no se incorpora no grupo heme, formando sideroblastos em anel
A anemia sideroblstica reflecte quase sempre mielodisplasia!!
ANEMIA E POLICITMIA
HEMORRAGIA/HEMLISE
ndice 2,5
Diminuio sobrevida eritrcitos
- Raramente est indicado um exame de M.O.

- O aumento da eritropoiese reflecte-se no esfregao
perifrico: macrcitos policromatfilos.
- Tipicamente, os eritrcitos so normocticos ou
ligeiramente macrocticos reflectindo o nmero
aumentado de reticulcitos em circulao.

- Perda de sangue
- Defeito metablico
- Hemoglobinopatias
- Destruio imune
ANEMIA E POLICITMIA
HEMORRAGIA
- No se associa a um aumento da produo de
Aguda
reticulcitos nem a proliferao medular, dado

que ainda no houve tempo para da EPO.
Sub-aguda
Crnica
- Pode associar-se a uma reticulocitose moderada e

a um ndice de produo dos reticulcitos > 2,5.
- Manifesta-se habitualmente como anemia por
dfice de ferro ( hipoproliferativa )
ANEMIA E POLICITMIA
HEMLISE
Das causas menos comuns de anemia.
Intra-vascular
Ex. HPN
- A perda de ferro pode limitar a eritropoiese
Extra-vascular
Ex. Auto-imune
- Permite reciclagem do ferro (reticulcitos
(depende da gravidade da anemia)
mantm-se altos)
- Podem no apresentar anemia (compensao eficaz).
Crnica
(mantida por
longos periodos)
- Manifestar-se c/ complicaes: esplenomeglia e clculos

de bilirrubina
- Susceptveis a crises aplsticas secundrias a infeces.
ANEMIA E POLICITMIA
HEMLISE
- Hemoglobinopatias (drepanocitose e talassmia): quadro misto

(anemia por distubrbio da maturao + anemia hemoltica)
ndice
reticulocitrio
pode
estar
aumentado
mas
inapropriadamente baixo para o grau de hiperplasia eritride

medular.
ANEMIA E POLICITMIA
4. TRATAMENTO
Quando a anemia leve a moderada,
Iniciar o tratamento somente depois de esclarecida a causa da anemia,
que frequentemente MULTIFATORIAL
Em qualquer circunstncia importante realizar o estudo completo do

ferro antes
e durante o tratamento de qualquer anemia.
ANEMIA E POLICITMIA
POLICITMIA
Investigar quando:
- Hb 17 g/dL no homem ou 15 g/dL na mulher
- Ht 50 % no homem ou 45% na mulher
Ht >60% homem e > 55% mulher est, quase invariavelmente

associado a aumento da massa de eritrcitos =
Eritrocitose = policitmia verdadeira
Os valores de Hb
so considerados
parmetros melhores do que o Ht
ANEMIA E POLICITMIA
POLICITMIA
Clnica:
A hiperviscosidade aumenta
logaritmicamente com Ht>55%
1. Assintomticos ou
2. Sintomas da doena subjacente
3. Sintomas de Hiperviscosidade
- Isqumia digital, S. Budd-Chiari
- S. Neurolgicos: cefaleias, vertigens, alteraes visuais, AIT.
- HTA (frequentemente presente)

4. Trombose (arterial e venosa)
- mais freq. vasos cerebrais, cardacos, mesentrio
- Trombose Vasos Abdominais COMUM +++ nas mulheres jovens
5. Cor pulmonale
ANEMIA E POLICITMIA
<36mL/Kg nos H
<32mL/Kg nas M
Relativa ou S. Gaisbock
Aumento da Hb ou Ht custa da
diminuio do volume plasmtico.
1 Passo:
- Calcular massa eritrocitria: eritrcitos marcados com 51Cr radioactivo
ANEMIA E POLICITMIA
Causas secundrias
esto associadas a
aumento EPO
EPO normal no exclui
causa secundria!!
131
2 Passo:
- Calcular nvel plasmtico EPO (N: 10 a 25 U/L)
-EPO BAIXA!
- Clnica: pruritus aquagenico, hepatoesplenomeglia,
Policitmia vera
epistxis, hemorragia gastro-intestinal

- Doena ulcerosa pptica comum
- Lab: leucocitose, basofilia, trombocitose
- Mutao JAK-2 (Val617Phe) 90-95%
ANEMIA E POLICITMIA
131
Patologias
JAK-2
(Val617Phe)
Homozigotia
PV
Mais de 90 %
30
MFI
50
60
TE
50
raro
Despiste rpido ECO + JACK 2 + NVEIS EPO
ANEMIA E POLICITMIA
CAUSAS 2as de aumento EPO
- Hipxia
- Hb de alta afinidade
- Hemangioma cerebelar
- Meningioma
- Hepatoma
131
- Feocromocitoma
- Tumor/quistos renais
- Mioma uterino
Hemangioma cerebelar
apresenta-se mais
frequentemente com sintomas
neurolgicos localizados e no
por sintomas de Policitmia
PERGUNTAS DE EXAME
PERGUNTAS DE EXAME
PERGUNTAS DE EXAME
PERGUNTAS DE EXAME
DEFICINCIA DE FERRO E
OUTRAS ANEMIAS
HIPOPROLIFERATIVAS
IRON DEFICIENCY NS OTHER HYPOPROLIFERATIVE
ANEMIAS CHAPTER 126
HARRISONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 18TH
EDITION
1 pergunta em 2014 ---- 2 perguntas em 2013

1 pergunta em 2012
0 pergunta em 2011
1 pergunta em 2010
0 perguntas em 2009
NELSON TEIXEIRA
13/01/2014
ANEMIA E POLICITMIA
HIPOPROLIFERATIVAS
- ndice reticulocitrio baixo (<2.5)

- Normoctica e normocrmica +++
H defeito na produo medular de eritrcitos
(M:E>3:1).
> 75% das anemias so HIPOPROLIFERATIVAS
As anemias hipoproliferativas so as mais comuns. Na

clnica, a mais comum a anemia por deficiencia ferro,
seguida da associada inflamao crnica.
ANEMIA E POLICITMIA
ndice < 2.5
Hipoproliferativa
(M:E>3:1)
ECD chave:
- Ferro srico
- TIBC
- Saturao Transferrina
- Ferritina
- F. Renal
- F. Tiroideia
- Leso medular
-
Infiltrao/fibrose
Aplasia
- Aspirado/Bipsia M.O.
Dfice de ferro
Leve a moderada
- Inflamao
- Hipotiroidismo
Interfere com metabolismo Ferro
resposta anormal da EPO
DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS

HIPOPROLIFERATIVAS
1. METABOLISMO DO FERRO
FERRO
- Elemento essencial, altamente txico na forma livre
- Constituinte de Hemoglobina, Mioglobina, Enzimas do Citocromo
( mitocndrias )
- Principal funo: transporte O2 na hemoglobina
Outras: Sntese de Hemoglobina
Atividade enzimtica
Transporte Celular de Eletres
Metabolismo Energtico Celular
- Necessidade de ferro nos diferentes tecidos, varia durante o
desenvolvimento.

HIPOPROLIFERATIVAS
1. Distribuio Corporal do Ferro
Ferro
Homem adulto, 80Kg
Mulher adulta, 60kg
Hb
2500mg
1700mg
Mioglobina/enzimas
500mg
300mg
Transferrina
3mg
3mg
Reservas ferro
600-1000mg
0-300mg
Ferritina
100 g/L
30 g/L

HIPOPROLIFERATIVAS
Estmulo eritropoiese aumenta as
necessidades de Ferro 6-8 x.
127
Ferro
Reservas
H: 1000 mg
M: 300 mg
Dieta (consumo H: 15 mg
dia)
M: 11 mg
Cobalamina
c. Flico
2-3 mg
(4 anos)
10mg
(3/4 meses)
5-30 g/dia
250 g/dia
Necessidades
Dirias normais
H: 1,0 mg
1-3 g/dia
M /criana: 1,4 mg
Grvidas: 5-6mg
no 2e3T
Perdas
Hemorragia
Cls epiteliais
1-3 g/dia
Absoro
Duodeno
leon
100 g/dia
Duodeno

HIPOPROLIFERATIVAS
Fontes ferro:
- Dieta Relao entre calorias
e quantidade Ferro: 6mg/1000cal
- Suportes orais
- Transfuses
- Ferro endovenoso
Absoro Ferro Varia:
1)Biodisponibilidade Fe c/ alimentos:
Carne vermelha(heme) - 50-66% Fe abs
Fgado - 50% Fe abs
Ovos - 12,5% Fe abs
Vegetarianos 5% Fe abs
Fosfatos e Fitatos 50% a absoro Fe
Excreo:
No h via fisiolgica Regulada
de excreo do ferro.
- Hemorragia
- Perda clulas epiteliais
Absoro de Sais Fe ionizados

diminuda pelos alimentos.
2)Presena de anemia ferropnica
absoro Fe at 20% numa dieta normal
mas apenas at 5-10% se dieta
vegetarina

HIPOPROLIFERATIVAS
Absoro Ferro ocorre principalmente
no
intestino delgado proximal
ferrireductase
Fe 3+

HIPOPROLIFERATIVAS
ferrireductase
Fe 3+
Def. Ferro: Hepcidina

Exc. Ferro: Hepcidina
Anemias com Eritropoiese Ineficaz:
Com hiperplasia eritride...
- H absoro Fe em excesso porque
estimula-se absoro de ferro mesmo
com nveis normais ou elevados
- nveis
de
hepcidina
esto
inapropriadamente baixos.
HEPCIDINA Principal Regulador Fe

Regula Negativamente Ferroportina

HIPOPROLIFERATIVAS
Fe
3+
Fe
3+
TRANSFERRINA
A forma difrrica a que tem maior
afinidade para os receptores da Tf
(glicoprotena)
- Tempo de semi-vida da Transferrina (Tf) ligada ao ferro (60-90 min)

afectado, principalmente, pelos nveis plasmticos de Ferro e pela actividade
da linhagem eritride.
Estmulo Eritropoiese
Semivida 10-15 min
Supresso Eritropoiese
Semivida Vrias horas
- Normalmente, circula 6-8 vezes/dias

- Todas as clulas do organismo, num momento desenvolvimento, vo expressar
receptores de Tf... Mas a clula com mais receptores o eritroblasto.

HIPOPROLIFERATIVAS
2. Estadios Anemia Ferropenica
1 Balano negativo de Fe:
- As necessidades ou perdas de Fe
excedem a capacidade de absoro de
Fe a partir da dieta.
- H mobilizao das reservas de Fe.
- TIBC, Nvel de Protoporfirina,
Indices
Morfolgicos
Celulares
Normais
Enquanto os valores de Ferro
srico forem normais, a sntese
de Hb no afectada, apesar da
diminuio de ferro nas reservas.

HIPOPROLIFERATIVAS
2. Estadios Anemia Ferropenica
2Eritropoiese com dfice de Fe:
- Reservas de Fe esgotam-se, e por
definio, a Ferritina < 15 ug/L
- Fe srico e Sat. Tf diminui.
- TIBC e nveis de protoporfirina.
Estados de defice de Ferro

associam-se a Sat. Tf < 20%
Anemia
Quando a Sat. Tf < 15-20%, h

diminuio da sntese de Hb.

HIPOPROLIFERATIVAS
2. DEFICINCIA DE FERRO
3Anemia ferropnica:
- Diminuio Hb e Htc.
- Saturao de transferrina10-15%.
Esfregao:
Microcitose
e
Hipocromia,
poikilocitose,
anisocitose, clulas-alvo.
Anemia moderada:
Hipoproliferativa
Anemia
Anemia Severa (Hg 7-8g/dL):

Hiperplasia Medular
Eritropoiese Ineficaz

HIPOPROLIFERATIVAS
3. CAUSAS DE DEF. FERRO
A presena de
deficincia de Fe num
homem adulto significa
perda de sangue pelo
tracto GI at prova em
contrrio.

HIPOPROLIFERATIVAS
4. CLNICA
Sinais: dependem da gravidade e cronicidade da anemia.

- Fadiga, palidez, diminuio da capacidade fsica.
- Queilose e coilonquia deficincia de Fe avanada.
O diagnstico de anemia ferropnica tipicamente

laboratorial!

HIPOPROLIFERATIVAS
5. EXAMES LABORATORIAIS
Ferro Srico
N= 50-150ug/dL
- Representa a quantidade de Fe em circulao,

ligado transferrina.
-Existe uma variao diurna do seu valor.
TIBC
N = 300-360ug/dL
Medida indirecta da transferrina em circulao.
- < 20%: h deficincia de Ferro
Sat. Tf
N=25-50%
- > 50%: h uma quantidade desproporcional de ferro

em tecidos no-eritrides
ANEMIA E POLICITMIA
- Correlaciona-se com ferro total corporal: no Homem adulto
100g/L reflecte reserva corporal de ferro de 1g;
Ferritina
- Melhor indicador de excesso de ferro que ferro medular

- Varia com idade, gnero e presena inflamao.
Reserva Corporal Ferro (mg)
Ferritina (g/L)
0 Depleo das reservas
< 15
1-300
15 - 30
300-800
30-60
800-1000
60-150
1-2g
>150
Excesso Ferro
>500-1000

HIPOPROLIFERATIVAS
- O nvel srico de ferritina melhor indicador da
sobrecarga de ferro do que a colorao do Fe medular.
- A colorao do Fe medular fornece informaes sobre
Aspirado
/Bipsia
o suprimento efectivo de Fe aos eritroblastos.

- Normalmente, 2040% sideroblastos eritroblastos com
grnulos de ferritina no seu citoplasma (excesso de Fe
para a sntese de Hb).
- Mielodisplasia: sideroblastos em anel (ferro acumulase nas mitocondrias mal funcionantes)

HIPOPROLIFERATIVAS
- Intermedirio na via de sntese do heme
- N: < 30 g/dL
Protoporfirina
(eritrcitos)
liga- se ao Fe2+
- Causas + comuns aumento nveis celular :

Deficincia de Fe (nveis passam a ser >100 g/dL)
Intoxicao por chumbo.

- Nveis sricos, refletem a massa eritride medular total
Protina do
Receptor Tf
(nveis sricos)
- N: 4-9 g/L
- Aumentados na anemia ferropnica
- Normais doena inflamatria

HIPOPROLIFERATIVAS
6. Diagnstico Diferencial Anemia Ferropnica
Numa Anemia Hipocrmica e Microctica apenas mais 3

diagnsticos precisam ser considerados:
Talassemias
Inflamao
Crnica
Sndrome
Mielodisplsico
ANEMIA E POLICITMIA
ndice 2,5
ndice < 2.5
Micro /macroctico
Hipoproliferativa
(M:E>3:1)
(M:E < 1:1)
Leso medular
- Infiltrao/fibrose
- Aplasia
Dfice de ferro
estimulao
- Inflamao (IL-1)
- Defeito metablico
- Dfice de ferro
- Talassmias
Defeitos nucleares
- Dfice de folato
- Dfice de vit. B12
- Anemia refractria
- lcool
- Perda de sangue
- Defeito metablico
- Hemoglobinopatias
- Destruio imune

HIPOPROLIFERATIVAS
6. DD ANEMIAS MICRO/HIPO
DEFICINCIA DE
FERRO
INFLAMAO
TALASSEMIA
ANEMIA
SIDEROBLSTICA
Esfregao sanguneo
(Normal)
Micro/hipo
Normal
(micro/hipo)
Micro/hipo em
alvo
Varivel
Fe srico
<30
<50
Normal a
Normal a
TIBC
>360
<300
Normal
Normal
% Saturao transferrina
<10
1020
3080
3080
Ferritina (g/L)
<15
30200
50300
50300
Eletroforese Hb
Normal
Normal
Anormal
Normal
RDW
EXAMES
Normal

HIPOPROLIFERATIVAS
7. TRATAMENTO
A gravidade e a etiologia da anemia ferropnica determinam a
abordagem teraputica
Ferro oral
Na maioria dos casos da

anemia ferropnica Ferro
Oral suficiente
Ferro
parentrico
Reservado a doentes:
- Sintomticos
Transfuses
- Instabilidade hemodinmica
- Hemorragia activa/grave
- Pr-operatrio

HIPOPROLIFERATIVAS
FERROTERAPIA ORAL
7. TRATAMENTO
Indivduo assintomtico com anemia ferropnica estabelecida.

Indicaes
objetivos
1. Corrigir anemia
2. Repor reservas de Ferro 500 mg 1000 mg
200 mg Fe/dia (absorvido at 50 mg/dia)

Posologia
Idealmente, deve ser tomado em jejum.

Manter o tratamento durante 6 a 12 meses aps correco da
anemia.
Perturbaes gastrointestinais (1520%) :
Complicaes
Resposta ao
tratamento
- dor abdominal, nuseas, vmitos ou obstipao

Depende: Estmulo EPO; taxa de absoro (diminuiu medida que
o nvel de Hb sobe).
Reticulocitos comeam a aumentar 47 dias aps incio do
Tx, com pico da contagem em 1 semana e meia.

HIPOPROLIFERATIVAS
FERROTERAPIA PARENTRICA 7. TRATAMENTO
Indicaes
Intolerncia ao Fe oral
Necessidades agudas de Fe ex: teraputica com EPO
Necessidade continuada de Fe ex: perda GI
Preparaes
Ferro-dextrano - RISCO DE ANAFILAXIA! (0,7%)

Risco muito menor com Gluconato ferroso e Sacarato frrico
Posologia:
2 opes
1. Administrao da dose total de Fe necessria para corrigir o

dfice de Hb + fornecer 500 mg de reserva de Fe.
2. Doses repetidas durante um perodo prolongado
(100mg/semana durante 10 semanas). (centros de dilise)
Complicaes
Anafilaxia (muito menos frequente com as novas preparaes)

Sintomas Generalizados (Febre/Rash/Artralgias)
- surgem vrios dias aps, podem ser dose-dependentes, mas
no contraindica o uso de ferro parentrico
Adaptado de diapositivos 2012

HIPOPROLIFERATIVAS
ndice < 2.5
Hipoproliferativa
(M:E>3:1)
- Leso medular
- Infiltrao/fibrose
- Aplasia
- Dfice de ferro
- estimulao
- Inflamao (IL-1)
- Defeito metablico
1. Anemia Ferropnica
2. Leso Medular
N/EPO
3. Inflamao
4. D. Renal
5. Patologia endcrina
EPO

HIPOPROLIFERATIVAS
ANEMIA DA D. INFLAMATRIA
- Inflamao
-Infeco
-Leso tecidular
- Neoplasias
Diretamente a
produo EPO (rim)
IL-1
TNF-
INF-
resposta da MO
EPO
Efeito ultrapassado pela administrao de EPO

HEPCIDINA
Via IL-6
Absoro intestinal (ferroportina)

Utilizao de reservas
Apesar de as reservas (ferrritina) serem normais, o aporte de ferro

medula est comprometido originando anemia hipoproliferativa qual se
associa diminuio ligeira-moderada da vida dos eritrcitos.

HIPOPROLIFERATIVAS
A doena primria determina as caractersticas e a
gravidade da anemia.
Inflamao
crnica
Geralmente
Normoctica/Normocrmica
ex,
neoplasias)
- Artrite reumatoide/Tuberculose: Microctica/hipocrmica
Mas... Todas so hipoproliferativas
Infeco
aguda
Pode verificar-se uma descida de 2-3g/dL Hb em 1-2

dias,
devido
maioritariamente
eritrcitos no fim de vida.
hemlise
de

HIPOPROLIFERATIVAS
EXAMES
DEFICINCIA DE
FERRO
INFLAMAO
Anemia da inflamao:
ANEMIA
TALASSEMIA
SIDEROBLSTICA
-Protoporfirina eritrocitria
- Baixo ferro srico

Micro/hipo em
Varivel
alvohipoproliferativa
-Medula
Esfregao sanguneo
(Normal)
Micro/hipo
Normal
(micro/hipo)
Fe srico
<30
<50
Normal a
- TIBC
TIBC
>360
<300
Normal Normal ou
Normal
Ferritina
<10
1020
3080
Hepcidina
Ferritina (g/L)
<15
30200
Padro Hb
Normal
Normal
RDW
50300
Normal a
3080
50300
Anormal
Normal
- Encurtamento
da sobrevida
dos eritrcitos

HIPOPROLIFERATIVAS
Incio estadio 3
ANEMIA DA D. RENAL CRNICA
Universal no
estadio 4
Anemia
correlacionando-se
com
gravidade
insuficincia renal.
Causa?
Produo inadequada de EPO +++

- sobrevida dos eritrcitos
335
- inflamao
da
Superior na D.M. e
Mieloma Multiplo
Inferior na D.R.
Poliqistica e S.H.U.
- hiperparatiroidismo
- Anemia normoctica/normocrmica
- Reticulcitos diminudos (Hipoproliferativa moderada a severa)
- Geralmente cintica Fe normal ( ferritina, ferro srico e TIBC)

HIPOPROLIFERATIVAS
ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA em ESTADOS HIPOMETABLICOS
Dfice de
Androgneos
Castrao ou administrao de estrognios eritropoiese
Hipotiroismo
hormonas
hipofisrias
Diminuio sntese EPO
D. Addison
Hormonas sexuais justificam a dos nveis Hb e Ht entre H e M.
Diminuio absoro Ferro e Ac Flico

Reversvel com tto hormonal
Anemia pode ser mais grave
Pode estar mascarada pelo baixo volume plasmtico
Hiperparatiroidismo
Diminuio sntese EPO

Limitao da proliferao dos progenitores eritrocitrios

HIPOPROLIFERATIVAS
ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA em ESTADOS HIPOMETABLICOS
Inanio
proteica
+++ idosos
Se associada a deficiencia calrica (Marasmo), a libertao de

EPO afectada.
A anemia pode apenas ser aparente aps iniciar alimentao.
Quase todas as causas podem originar anemia hipoproliferativa.
D. Heptica
Acantcitos e clulas em alvo no esfregao sangue perifrico devido

acumulao de colesterol nas membranas.
H diminuio vida eritrcitos e produo EPO inadequada.

HIPOPROLIFERATIVAS
TRATAMENTO
Maioria das anemias hipoproliferativas revertem com o tratamento da doena
primria.
Se no for possvel [ Neoplasias, DRC terminal e Doenas Inflamatrias Crnicas ]
deve-se tratar os casos sintomticos.
TRANSFUSES
1 unidade: aumenta 1g/dL Hb
ADAPTAR os valores de referncia ao doente, porque a utilizao no

deliberada de hemoderivados associa-se a > MORBILIDADE e MORTALIDADE.
- Doente estvel, sem co-morbilidades cardiopulmonar: Se Hb < 7-8g/dL
- Doente instvel, com co-morbilidades pode necessitar manter Hb> 11g/dL

HIPOPROLIFERATIVAS
TRANSFUSES
1 unidade contm 250 a 300 mg Ferro.
Ef. Adversos:
1. Reaces imunizao
2. R. Febris
3. Infeces
4. Excesso ferro
- disfuno endcrina (DM, tiride,)
- fgado: Hemocromatose 2 (>100U)
- corao: 1 pericrdio, 2 miocrdio
138e

HIPOPROLIFERATIVAS
TRATAMENTO
EPO
1 Garantir reservas de Ferro suficientes

DRC
- 50-150 U/Kg 3x/semana

- Darbopoietina permite injeces
Neoplasia/Inflamao
- 300 U/Kg 3x/semana
- 60% resposta
semanais (> t1/2 que EPOr)
- 90% resposta
Causas m resposta tto:
- infeco/inflamao aguda
- hemorragia/hemlise
335
- dilise inadequada
- hiperparatiroidismo
- toxicidade alumnio
- tumor
A administrao de EPO pode

aumentar a progresso tumoral
e complic. Tromboemblicas.
O nvel alvo de Hb deve ser o
suficiente para evitar transfuses.
RESUMO
ndice 2,5
ndice < 2.5
Micro /macroctico
Hipoproliferativa
(M:E>3:1)
(M:E < 1:1)
Leso medular
- Infiltrao/fibrose
- Aplasia
Dfice de ferro
estimulao EPO
- Inflamao (IL-1)
- Defeito metablico
- Dfice de ferro
- Talassmias
Defeitos nucleares
- Dfice de folato
- Dfice de vit. B12
- Anemia refractria
- lcool
- Perda de sangue
- Defeito metablico
- Hemoglobinopatias
- Destruio imune
RESUMO
6. DD ANEMIAS MICRO/HIPO
DEFICINCIA DE
FERRO
INFLAMAO
TALASSEMIA
ANEMIA
SIDEROBLSTICA
Esfregao sanguneo
(Normal)
Micro/hipo
Normal
(micro/hipo)
Micro/hipo em
alvo
Varivel
Fe srico
<30
<50
Normal a
Normal a
TIBC
>360
<300
Normal
Normal
<10
1020
3080
3080
Ferritina (g/L)
<15
30200
50300
50300
Eletroforese Hb
Normal
Normal
Anormal
Normal
RDW
EXAMES
Normal
PERGUNTAS
PERGUNTAS
PERGUNTAS
PERGUNTAS
PERGUNTAS
PERGUNTAS
ANEMIA E POLICITMIA
DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS
ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS
06/01/2016
Hemorragia e Trombose
Bleeding and Trombosis ,Chapter 78
H A R R I S O N S P R I N C I P L E S O F I N T E R N A L M E D I C I N E , 1 9 T H E D I T I O N
2009: 0 perguntas
2010: 2 perguntas
2011: 1 pergunta
2012: 1 pergunta
2013: 0 perguntas
2014: 0 perguntas
2015: 1 pergunta
2016?: 1 pergunta?
INS PESSANHA
ines.pessanha@examedaespecialidade.com
J SAIU EM EXAMES ANTERIORES

J VI ISTO EM ALGUM LADO (RELAO COM OUTROS CAPTULOS)
INFORMAO NOVA NA 19 EDIO
FRASES CHAVE (INFORMAO ESSENCIAL PARA PERCEBER O CAPTULO)
ND NO DIRIA (CONTRA-INTUITIVO)
!?
A MINHA APOSTA (ALTAMENTE PROVVEL DE SAIR)

MNEMNICA
INCONGRUNCIA
essencial a leitura integral do captulo previamente aula.
Introduo
Sistema Hemosttico Humano:
-Balano natural entre as foras PR-COAGULANTES e ANTI-COAGULANTES
Foras PR-coagulantes:
-Adeso e agregao plaquetrias;
-Formao do cogulo de fibrina;
Foras ANTI-coagulantes:
-Inibidores da coagulao;
-Fibrinlise;
Funes: PROMOVER vs. SUSPENDER o fluxo sanguneo

Em circunstncias NORMAIS!
Componentes major do SISTEMA HEMOSTTICO:

1| laquetas (e outros elementos figurados, como os moncitos e eritrcitos)
2| rotenas plasmticas (fatores e inibidores fibrinolticos e da coagulao)
3| arede Vascular
Viso Global do Capitulo

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL
ABORDAGEM AO PACIENTE COM HEMORRAGIA OU TROMBOSE
HISTRIA DE HEMORRAGIA
HISTRIA DE TROMBOSE
AVALIAO LABORATORIAL

HISTRIA DE TROMBOSE

1| A FORMAO DO COGULO PLAQUETRIO:
ADESO:
Mediada primariamente pelo FvW

-Protena multimrica, de grandes dimenses;
-Presente no plasma e na matriz extracelular da parede vascular subendotelial do vaso;
-Serve como COLA MOLECULAR capaz de resistir s elevadas foras de cisalhamento que tenderiam a
separ-las (fluxo sanguneo);
Tambm facilitada pela ligao direta ao COLAGNIO SUBENDOTELIAL, via

recetores especficos de colagnio nas plaquetas (membrana plaquetria).

ADESO
ATIVAO
AGREGAO
ATIVAO e AGREGAO (interao plaqueta-plaqueta):

Estimuladas e ampliadas por mediadores:
DO PLASMA:
-Epinefrina;
-Trombina;
DA PLAQUETA ATIVADA:
-Adenosina difosfato
(ADP);
-Serotonina;
DA MATRIZ EXTRACELULAR DA
PAREDE VASCULAR:
-Colagnio;
-FvW;
Plaqueta ativada libertao de grnulos promove agregao e

inibe os fatores endoteliais anticoagulantes
Agregao plaquetria trombo plaquetrio oclusivo ancorado e estabilizado pela rede
de fibrina em desenvolvimento.

COMPLEXO GP IIB/IIIA:
-Recetor +++ abundante na superfcie das plaquetas;
(~50.000/plaqueta)
-Ativao plaquetria converte GPIIb/IIIa inativo em ativo

permitindo a ligao ao FIBRINOGNIO e FvW.
Pelo facto de a superfcie de cada plaqueta ter cerca de 50.000 stios de ligao de Gp IIb/IIIa, numerosas plaquetas ativadas recrutadas
p/o local da leso podem formar rapidamente um agregado oclusivo por meio de uma densa rede de pontes de fibrinognio intercelular.
MEDIADOR CHAVE da AGREGAO!

Alvo de terapia anti-plaquetria
Adeso GP IB-IX-V
Adeso (1--I) -- GP IB-IX-V

Agregao (2--II) -- GP IIb/IIIa

2| A FORMAO DO COGULO DE FIBRINA:
Fatores de coagulao circulam na forma INATIVA!
Existem 2 vias de ATIVAO descritas no passado:
Extrnseca (do fator tecidular) iniciao
Intrnseca (de contacto) amplificao criticamente importante
Agora sabe-se que o Trigger exposio ao fator tecidular (LESO VASCULAR):
- Constitutivamente expresso nos componentes subendoteliais (m.liso e fibroblastos);
- Na circulao como micropartculas (em clulas moncitos e plaquetas);

Reaes ocorrem geralmente na superfcie celular (plaquetria) ativada nos
FOSFOLPIDOS
(A montagem dos fatores da coagulao nas superfcies da membrana celular acelera grandemente as suas taxas de
reao e serve tambm para localizar a coagulao sangunea nos stios de leso vascular)
Os fosfolpidos cidos (componentes cruciais da MC), no esto expressos

normalmente na membrana celular em repouso.
Mas, quando as Plaquetas, Moncitos e Cls endoteliais so ativadas estes passam
a ser expressos superfcie.
(Translocao para a superfcie da MC das cabeas aninicas pr-coagulantes, ou a sua libertao como
micropartculas promovem uma superfcie capaz de suportar e promover as reaes de coagulao plasmtica)


-A participao do fator XI na hemostasia,
no depende da sua ativao pelo fator
XIIa, mas sim pelo feedback + da trombina
-Trombina o seu ativador fisiolgico;
-Age na amplificao e propagao;
-NO atua na iniciao da cascata;
Via Intrnseca
Para amplificao criticamente
importante
Vit K
-S: Co-factor
-Superfcie da clula endotelial
c/ a trombomodulina
Via Extrnseca
Via para iniciao
-Subendotlio ( exposto qd h leso

tecidual);
-Cap142: Tambm pode ser encontrado
em micropartculas derivadas de clulas
transp pelo sangue,e em condies
fisiopatolgicas nos leuccitos ou
plaquetas;
-Reao que ocorre nas superfcies vasculares

onde existem catalisadores da reao;
Cascata da Coagulao:
II, VII, IX, X

Protena C, S e Z
-Nas superfcies
fosfolipdicas das
plaquetas ativadas;
-Fosfolpidos cidos;
-Precisa de Clcio;

O trigger imediato para a
coagulao o dano vascular
com exposio do FT.
O FT liga-se ao VIIa e ativa o FX a

FXa :
o Diretamente;
o Indiretamente por converso do
FIX a FIXa.
Cofactores essenciais:
-Va (co-factor do Xa)
-VIIIa (co-factor do IXa)

A Trombina uma
enzima
multifuncional:
Fibrinognio (solvel) fibrina (insolvel);

V Va;
VIII VIIIa;
XI XIa (+ importante na amplificao da

cascata de coagulao do que na sua
iniciao)
O FXa, resultante da ao do
complexo FT/FVIIa ou do FIXa
(FVIIIa como co-factor)
converte a pro-trombina em
trombina.
Protease ESSENCIAL do
sistema de coagulao.
XIII XIIIa (Fator estabilizador da fibrina:
estabelece ligao cruzada covalente)
Protena C e S (tbm so ativadas pela
trombina)
TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis
inhibitor, faz a clivagem de resduos de
lisina da fibrina)

3| MECANISMOS ANTI-TROMBTICOS:
C. Endoteliais
Antiagregantes;
Anticoagulantes
Fibrinolticos
-Prostaciclina;
-NO;
-EctoADPase/CD39;
-Proteoglicanos de
heparina;
-Inibidor da via do FT;
-Antitrombina;
-Trombomodulina;
-Ativador do
plasminognio tecidual 1;
-Uroquinase;
-Inibidor do ativador do
plasminognio;
-Anexina-2;

1. Antitrombina
Inibidora MAJOR da trombina e outros fatores coagulao

(forma um complexo entre o local de atividade da enzima e o centro reativo da prpria antitrombina)
Atividade aumentada em alguns milhares pela heparina
Reao ocorre na superfcie dos vasos, onde os glicosaminoglicanos

(incluindo o sulfato de heparina) so catalizadores.
Defeitos quanti ou qualitativos Risco de TEVenoso
!?

2. Protena C e S
Glicoprotenas ativadas pela trombina (na trombomodulina)
Inativam Va e VIIIa
Protena S cofactor da Protena C
Modificao dependente da vitamina K
Deficincias quantitativas e qualitativas da protena C ou S, ou resistncia
forma ativada da protena C (fator V de Leiden) hipercoagulabilidade
!?

3. TFPI
=Inibidor da via do fator tecidual
Aps formao do complexo TF/FVIIa/FXa, o TFPI inibe a via TF/FVIIa, tornando
a coagulao dependente da ala de amplificao por meio de FXI/FVIII
ativados pela trombina.
Libertao das C. endoteliais e plaquetas pode ser induzida pela heparina.
(parece ser outro mecanismo da ao da heparina)

4| FIBRINLISE:
Qq fibrina que escape aos efeitos inibitrios dos sistemas anticoagulantes est disponvel
para converter o fibrinognio em fibrina. O sistema fibrinoltico atua nestes casos para
garantir a patncia do sistema circulatrio.
A PLASMINA a protease MAJOR do sistema fibrinoltico

(tal como a trombina a enzima chave do sistema da coagulao)
ATIVADORES DO PLASMINOGNIO:
Tecidular (tPA)
Urotlio (uPA)
Clivam ligao Arg560-Val561 do plasminognio para
gerar PLASMINA ATIVA

4| FIBRINLISE:
Os locais de ligao da lisina, na plasmina (e plasminognio) permitem a ligao
fibrina de tal forma, que a fibrinlise fisiolgica FIBRINA ESPECFICA.
O plasminognio e o tPA possuem afinidade especfica para a fibrina, o que
permite a ligao seletiva ao cogulo (fica localizado).
O complexo FIBRINA-PLASMINOGNIO-tPA,
promove a interao localizada entre o
plasminognio e o tPA e acelera a ativao do
plasminognio em plasmina.
A degradao parcial da fibrina, expe novos
locais de ligao ao plasminognio e ao tPA nos
resduos de lisina carboxiterminais dos
fragmentos de fibrina, o que potencia ainda
mais a reao.

4| FIBRINLISE:
A Plasmina cliva a fibrina em locais distintos desta molcula, levando gerao de
fragmentos de fibrina tpicos durante o processo de fibrinlise.
!!!Os locais de clivagem da plasmina na fibrina so IGUAIS aos locais de

clivagem do fibrinognio!!!
ND
Ao da PLASMINA sobre a FIBRINA com
pontes covalentes D-Dmeros!
Pneumo: - Sensvel p/dgx TEP

- No especfico
Teste relativamente ESPECFICO da

degradao da FIBRINA (mas no do
fibrinognio)
Marcadores SENSVEIS de formao de
cogulo
Usados para excluso de TVP e TEP.
!?

4| FIBRINLISE:
A medio dos D-Dmeros pode tambm ser usada para

estratificao de pacientes, particularmente mulheres, para o
risco de tromboembolismo venoso recorrente, quando
medido um ms aps descontinuao da anticoagulao feita a
propsito de um evento idioptico.
Os D-dmeros podem estar elevados na ausncia de
tromboembolismo venoso nas pessoas idosas.

4| FIBRINLISE:
Regulao fisiolgica da fibrinlise:

1| Inibidores dos Ativadores do
Plasminognio (PAI-1 e PAI-2)
-PAI-1 inibidor primrio do tPA e uPA no plasma;
2| Inibidor da Fibrinlise Activado pela

Trombina (TAFI)
-
Cliva os terminais-N dos resduos de LISINA da

fibrina
3| 2-ANTIPLASMINA
- Inibidor MAJOR da plasmina
- Inativa qq plasmina no associada a cogulo.
SLIDES CHOCOLATE
QUAL O MEDIADOR
CHAVE DA AGREGAO PLAQUETRIA??
QUAL A PROTEASE ESSENCIAL DO SISTEMA DA COAGULAO??

QUAL O PRINCIPAL INIBIDOR DA TROMBINA???
QUAL A PROTEASE MAJOR DO DO SISTEMA FIBRINOLTICO???

QUAL O INIBIDOR PRIMRIO
DO TPA E DO UPA NO PLAMA???
QUAL O INIBIDOR MAJOR DA PLASMINA???

ESTE INIBIDOR ATUA NA PRESENA OU NA AUSNCIA DE FIBRINA???
24
SLIDES CHOCOLATE
QUAL O MEDIADOR CHAVE DA AGREGAO PLAQUETRIA??

-Gp IIb/IIIa
QUAL A PROTEASE ESSENCIAL DO SISTEMA DA COAGULAO??

-Trombina
QUAL O PRINCIPAL INIBIDOR DA TROMBINA???

-Antitrombina
QUAL A PROTEASE MAJOR DO DO SISTEMA FIBRINOLTICO???

-Plasmina
QUAL O INIBIDOR PRIMRIO
DO TPA E DO UPA NO PLAMA???
-PAI 1
QUAL O INIBIDOR MAJOR DA PLASMINA???

-Alfa2-antiplasmina
ESTE INIBIDOR ATUA NA PRESENA OU NA AUSNCIA DE FIBRINA???

-Inativa qq plasmina associada a cogulo sem fibrina
25
SLIDES CHOCOLATE
PAPEL DO FATOR XIA NA CASCATA DA COAGULAO ????
PAPEL DO FATOR XIIIA ?????
FATORES DEPENDENTES DA VITAMINA K???
Heparina + ???
26
SLIDES CHOCOLATE
PAPEL DO FATOR XIA NA CASCATA DA COAGULAO ????
-Atua na propagao e amplificao, mas no na iniciao
PAPEL DO FATOR XIIIA ?????

-Estabiliza o cogulo (Fator estabilizador da fibrina)
FATORES DEPENDENTES DA VITAMINA K???

-II, VII, IX, X, PC e PS (e Z)
Heparina + ???
- +++Anti-trombina
- Inibidor da via do factor tecidular
Picuinhice:
- Resduos de lisina carboxi-terminais: Tornam ainda mais eficiente
o papel da plasmina;
- Resduos N-terminais: locais de clivagem do TAFI (ajudam a
limitar a atividade da plasmina;
27

HISTRIA DE TROMBOSE
ABORDAGEM AO PACIENTE
APRESENTAO CLNICA:
Doenas: hereditrias ou adquiridas;
Etiologia alguns indcios importantes:
Local da hemorragia (mucosa e/ou articulao) ou trombose (V e/ou A);

Tendncia a sangramento ou formao cogulos subjacente p/
condio mdica subjacente?;
Introduo medicamentos ou suplementos dietticos;
ABORDAGEM AO PACIENTE
Tabela 78.1 DISTURBIOS HEMOSTTICOS PRIMRIOS:
DEFEITOS DA ADESO PLAQUETRIA:
-Doena de Von Willebrand
-Sndrome de Bernard-Soulier (ausncia ou disfuno da Gp Ib-IX-V) AR
DEFEITOS DA AGREGAO PLAQUETRIA:

-Trombastenia de Glanzmann (ausncia ou disfuno da GP IIb/IIIa) AR
-AfibrinoGenemia
DEFEITOS DA SECREO PLAQUETRIA:

-Diminuio da act da cicloxigenase:
Induzida por frmacos (aspirina, AINEs, tienopiridinas)
Hereditrios
-Defeito no pool de armazenamento de grnulos:
Hereditrios ou adquiridos
-Defeitos secretrios hereditrios no especficos
-Efeitos medicamentosos no especficos
-Uremia
-Revestimento plaquetrio (e.g., paraprotena, penicilina)
DEFEITO DA ATIVIDADE COAGULANTE DAS PLAQUETAS

-Sndrome de Scott

HISTRIA DE TROMBOSE
!?
Histria de hemorragia o preditor + importante do

risco de hemorragia!
Hemartroses
Espontneas
Deficincia moderada e grave dos fatores

VIII e IX
-Raramente na def. FXI (inibidores)
Rara/ def de outros fatores.
-Raramente c/ inib. adquiridos
- Tb na DvW grave com c/ nveis de
FVIII <5% (hemofilia autossmica)
Hemorragias das
mucosas
+ sugestivos de distrbios da HEMOSTASE

PRIMRIA (tampo plaquetrio)
- Dist. plaquetrios
- DvW
Score hemorrgico validado para prever pacientes c/ > prob de DvW tipo 1
(International Society on Thrombosis and Haemostasis Bleeding Assessment Tool)
Este score mais til como ferramenta na excluso do diagnstico de um

distrbio hemorrgico, evitando testes desnecessrios. Um estudo mostrou
que um baixo score ( 3) e um apTT normal tem um valor preditivo negativo
de 99.6% para o dx de DvW.
Sintomas hemorrgicos que parecem ser mais comuns em pacientes c/ dist.
hemorrgicos:
Hemorragia prolongada c/ cirurgia, proc. e extraes dentrias e/ou trauma
Menorragia ou hemorragia ps-parto
Grandes hematomas
ND
Hematomas fceis
Menorragia
Queixas comuns em pacientes

c/ ou SEM dist. hemorrgicos!!
!?
Equimoses
Epistxis
Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida
Queixas Comuns Presentes:

1| Coagulopatia
2| Ausncia de doena
3| Outras doenas: (anomalias de vasos e tecidos
de sustentao Ehlers-Danlos, S. Cushing,
Prpura senil
Crianas;
Climas secos;
Equimoses
Comum, pode no refletir dist. Hemorrgico!!!
Epistxis
Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida
o Sint + comum na Telangiectasia Hemorrgica

Hereditria e com DvW
Indcios de distrbio hemorrgico subjacente:
Ausncia de variao sazonal
Hemorragia que requer avaliao ou tx mdico
TELANGIECTASIA HEMORRGICA HEREDITRIA
Cap 49 Cianose:
- THH como causa de cianose central
Cap 57 Sangramento Gastrintestinal:

- THH como causa de sangramento
GI alto
Cap 345 Endoscopia:
Doentes com ectasias vasculares
difusas do intestino delgado (
associadas IRC e com THH) podem
continuar a sangrar , apesar do
tratamento endoscpico de leses
facilmente acessvel por endoscopia
convencional .
Cap 267 Exame fsico (cardio):

- Telangiectasias hereditrias nos lbios,
lngua
e
membranas
mucosas.
Assemelham-se nevos em aranha e
podem ser uma fonte de shunt DE, qd
presente no pulmo .
Cap 141 Plaquetas(Hemato):

THH= Doena de Osler-Weber-Rendu
- Epistaxis comea, em mdia aos 12
anos de idade e acomete > 95% dos
indivduos afetados na meia-idade.
- THH 1: cr9, endoglina, MAV
pulmonares em 40%
- THH2: cr 12, ALK1, risco muito
menor de MAV pulmonares
Equimoses
Epistxis
Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida
!?
Hemorragia com erupo da dentio 1ria

doena hemorrgica + severa:
Hemofilia grave e moderada
(incomum na leve)
Hemorragia com manipulao gengival (higiene oral):
Podem estar presentes em distrbios
Hemostase primria (adeso plaquetria)
Perda >80 mL sangue/ciclo
Equimoses
Epistxis
Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
( baseado na qtdd nec para causar anemia ferropriva)
Sujetividade das queixas

POUCA CORRELAO com excesso de perda hemorrgica;
Preditores de menorragia:
Anemia ferropriva
Necessidade de transfuso
Cogulos 1 polegada de dimetro
Uso de absorventes >1 p/ hora
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida
Comum nos distrbios hemorrgicos

Maioria DvW e deficincia de fator XI
!? Portadoras sintomticas de hemofilia A
Equimoses
Epistxis
Hem. Dentria
-Comum nos distrbios hemorrgicos

b
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
-Pode ser atrasada em doentes c/ vWD tipo 1 e nas

portadoras sintomticas de hemofilia pq nveis de FVW
e VIII normalizam durante a gravidez
b
- Mulher com histria prvia: Alto risco de recorrncia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida
(Rutura de quistos ovricos com hemorragia intra-abdominal tbm tem

sido reportada em mulheres com distrbios hemorrgicos)
Equimoses
Epistxis
Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida
Tonsilectomia desafio hemosttico major!

- Sangramento pode ocorrer logo aps cirurgia ou at
7 dias dps
Hemorragia tardia pode ocorrer aps polipectomia no
clon
Hemorragia GI e hematria geralmente so causados
por pat subjacente identificar e tratar local do
sangramento mm em doentes c/ dist hemorrgicos
conhecidos
DvW tipos 2 e 3 associada a angiodisplasia do
intestino e sangramento GI
Cap 141: Sdr. Heyde:
!?
(EAo + Hem. GI + DvW 2)
Equimoses
Epistxis
Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida
HEMARTROSES e HEM. MUSCULARES ESPONTNEOS:

Caractersticos da deficincia congnita moderada
ou grave do fator VIII ou IX;
Deficincia severa de fibrinognio, pr-trombina, V,
VII e X.
HEMARTROSES ESPONTNEAS:
DvW grave com VIII < 5% (raras noutros
distrbios)
HEMATOMAS MUSCULARES E DOS TECIDOS MOLES:

Deficincia fator VIII adquirida
HEMARTROSES:
Dolorosas, edemaciadas e com perda de funo.
Raramente com alteraes da colorao.
Equimoses
Epistxis
Hem. Dentria
Menorragia
Hemorragia com perigo de vida

Orofaringe
SNC
Retroperitoneu
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida
A hemorragia no SNC a principal causa

de mortes relacionadas c/ sangramento
em doentes com deficincias congnitas
graves de fator
FRMACOS E SUPLEMENTOS DIETTICOS:
AAS e outros AINEs
Tienopiridinas
(clopidogrel e
prasugrel)
Inibem COX-1 prejudicam a HEMSTASE
PRIMRIA
Suplementos
fitoterpicos
(AINEs podem exacerbar o sangramento de qq causa ou mesmo desmascarar um distrbio leve

oculto como DvW).
TODOS os AINEs podem precipitar Hemorragia GI,

que pode ser + grave em doentes c/ dist. hemorrgicos
AAS efeito + prolongado que os outros AINEs (
), embora
frequente/ retorne ao normal em 3 dias aps a ultima dose.
Outros AINEs Efeito inibidor + curto que reverte qd o frmaco
retirado
!?
Tienopiridinas
(clopidogrel e
prasugrel)
-Inibio da agregao mediada pelo ADP
-Agravamento ou precipitao de
sintomas hemorrgicos
Suplementos
fitoterpicos
Suplementos
fitoterpicos
leo de peixe ou suplementos concentrados de cido gordo mega 3

prejudicam a ativao plaquetria
PGI3(inibidor plaquetrio mais potente que a 2)
TxA3(ativador plaquetrio menos potente que a 2)
Dietas ricas em mega 3 podem resultar num prolongamento do tempo de sangramento e
anormalidades nos estudos de agregao plaquetria. No entanto a associao com risco de
sangramento aumentado no clara)
Vit E
parece inibir a agregao plaquetria
(Inibe PKC e NO)
DOENAS SISTMICAS que CAUSAM ou AGRAVAM TENDNCIA HEMORRGICA:
Distrbios hemorrgicos adquiridos so geralmente secundrios ou associados a doenas
sistmicas.
EQUIMOSES e HEMORRAGIA MUCOSA Da heptica, da renal grave,

hipotiroidismo, paraproteinemias, amiloidose, insuficincia medular.
Insuficincia
Heptica
Deficincia
de vitamina K
TODOS os fatores da coagulao so sintetizados no

fgado
Deficincias de fator combinadas
Trombocitopenia (esplenomegalia)
Fatores II, VII, IX e X, protenas C, S e Z
Fentipo ( varfarina) hemorrgico
DOENAS SISTMICAS que CAUSAM ou AGRAVAM TENDNCIA HEMORRGICA:
Cap 142:
200400,000/L
NIVEIS NORMAIS: 150.000-450.000/L.
Rara/ h hemorragia com trombocitopenia isolada < 50.000.
PLAQUETAS:
E normalmente no h hemorragia antes de <10.000-20.000

Procedimentos invasivos 50.000
Cirurgia major 80.000
!?

HISTRIA DE TROMBOSE
HISTRIA DE TROMBOSE
Aterosclerose !?
o principal
fator de risco
Trombose Venosa
Trombose Arterial
Risco de trombose: Influncias genticas e ambientais.
Principais FRisco para TV:

-Imobilidade
-Cirurgia
-Dist. Clnicos subjacentes
(pe: neoplasias)
-Medicao
(pe: terapia hormonal)
-Obesidade
-Predisposio Gentica
Aspecto mais importante:

Evento idioptico ou precipitado?
Nos pacientes SEM neo maligna subjacente, o surgimento de um evento
idioptico o MAIS FORTE PREVISOR DE RECORRNCIA de TEV!
HISTRIA DE TROMBOSE
A histria familiar til para determinar
se existe predisposio gentica e quo
forte essa predisposio parece ser.
Uma trombofilia gentica que confira

um aumento de risco relativa/
pequeno, como ser:
-HETEROZIGOTICO PARA MUT G20210A
DA PROTROMBINA;
-FATOR V DE LEIDEN
Pode ser um determinante minor de
risco em idosos que vo ser submetidos
a uma cirurgia de alto-risco.
!?
HISTRIA DE TROMBOSE
A idade um fator de risco importante para trombose venosa!
O risco aumenta a cada dcada, com uma incidncia de 1/100.000/ano na
infncia para 1/200/ano entre os octagenrios
Um evento trombtico frequentemente tem mais de um fator contribuinte!

!?

HISTRIA DE TROMBOSE
A histria clnica e uma exame fsico so essenciais para obter o risco
hemorrgico e trombtico
Os exames laboratoriais Complementam (mas no substituem) a avaliao

clnica
Nenhum exame fornece avaliao global da hemostase
Hemostase PRIMRIA:
TEMPO DE SANGRIA
usado no passado para estimar risco de hemorragia, mas
no prediz risco de hemorragia na cirurgia
no est recomendado por rotina para essa indicao
PFA-100
(mede a coagulao dependente das plaquetas em condies de fluxo)
mais sensvel e especfico para DvW do que o tempo de sangria
Mas NO sensvel o suficiente para detetar distrbios LEVES.
O tempo de ocluso do PFA-100 est prolongado em alguns , mas

no em todos os distrbios hereditrios das plaquetas.
A sua capacidade de prever o risco de sangramento tbm no foi
determinada.
Hemostase SECUNDRIA:
Estudo pr-operatrio de rotina:
PT : deteta da heptica ou def de vitamina K
aPTT utilidade no confirmada em pacientes sem histria de hemorragia
O uso primrio dos teste da coagulao deve ser confirmar a presena e o
tipo de distrbio sanguneo num paciente com uma histria clinica suspeita.
Se alteraes nos exames de coagulao s/ histria de hemorragia repetio
(frequentemente resulta em resultados N)
Resultados falsos:
-Procedimento laboratorial errado
-Tubos vacutainer mal preenchidos ou mal misturados ench-los >90%
-Htc > 55% devido a uma diminuio da razo
plasma/anticoagulante
EXAMES DE RASTREIO MAIS COMUNS :
1| PT (Tempo de pr-trombina ):
INR (Varfarina)
2| aPTT (Tempo de tromboplastina

parcial activado) (Heparina)
3| Contagem de plaquetas
(trombocitopenia vs. trombocitose)
Tempo Protrombina
Mede o tempo para a formao de cogulo do plasma citrado aps recalcificao e adio de tromboplastina (mistura
de FT+fosfolpidos)
Avalia fatores: I, II, V, VII e X

Sensibilidade do TP depende da fonte de tromboplastina utilizada
ISI (ndice de sens internacional) expressa a sensib geral das tromboplastinas para
reduo FC dependentes vit K nos pacientes anticoagulados
Relao inversa entre ISI e sensibilidade da tromboplastina

!?
INR
= (TPdoente/TPmdio normal)ISI
- Utilizado na avaliao da anticoag com antag vit. K;

- Frequente/ usado na avaliao dos pacientes com doena heptica;
Apesar de permitir a comparao entre laboratrios, a sensibilidade do
reagente usada para determinar o ISI no a mesma na doena heptica e na
anticoagulao com Varfarina
-
Na insuf heptica:
Alteraes variveis dos fatores da coagulao (na doena progressiva);

O TP e INR apenas prediz grosseira/ o risco de hemorragia;
A gerao de trombina, tem-se mostrado normal em muitos
doentes com disfuno heptica ligeira a moderada
SOBREstimativa risco hemorrgico qd INR ligeira/
(pq o PT mede apenas um dos aspetos alterados na hemstase)
!?
aPTT
Avalia vias de coagulao intrnseca e comum - fatores I, II, V, VIII, IX, X, XI,
XII, precalicrena e cininognio de alto peso molecular;
Composio fosfolipdica dos reagentes aPTT varia o que influencia a S dos
reagentes s deficincias de factor e aos inibidores (pe: heparina e anticoagulantes lpicos)
Resultados do aPTT variam entre laboratrios

Deve usar-se o intervalo de valores ditos como normais de cada laboratrio para fazer
a interpretao
.
Os Laboratrios podem correlacionar os valores do aPTT com anti-coagulao teraputica com
heparina com medidas diretas de atividade heparina (anti-Xa ou titulao de protamina) em
amostras de pacientes com heparina, embora correlao entre estes ensaios seja
muitas vezes deficiente
Reagente aPTT varia em S s deficincias isoladas de factor e em

geral quando deficincias isoladas de fator de 30-50%
TESTES DE MISTURA:
Usados para avaliar aPTT (ou menos comum/, PT)
Deficincia de FACTOR vs. Presena de INIBIDOR

Mistura de plasma normal e do paciente (1:1) + Incubao 37C + Tempo (30, 60 e/ou 120min)
TESTES PARA FACTOR ESPECFICO:
O dx preciso e uma conduta efetiva de deficincias da coagulao
hereditrias ou adquiridas necessitam de uma quantificao do fator afetado.
Qd a hemorragia severa, os testes de fator especifico so urgentes
para orientar a teraputica de forma apropriada.
Modificao dos testes de mistura:

(mistura do plasma do paciente com plasma deficiente para o fator em estudo):
Corrige todas as deficincias de fator para mais de 50%;
Prolongamento da formao do cogulo unicamente dependente do fator

em falta;
!?
TESTES PARA ANTICORPOS ANTI-FOSFOLIPDICOS:

Cardiolipina (atc contra fosfolipdeos) ou 2-microglobulina (protenas de ligao aos fosfolipdeos)
-
ELISA
Quando interferem com os testes da coagulao
(dependentes de fosfolpidos)
Anticoagulantes lpicos!
OUTROS TESTES:
Tempo de trombina e de reptilase:

Medem converso fibrinognio em fibrina
Prolongados quando:
Nvel de fibrinognio baixo (Quantitativamente aN)
Anormal (disfibrinogenemias) (Qualitativamente aN)
Interferncia dos prod de degradao da fibrina/fibrinognio
!?
(Qualitativamente aN)
Tempo de trombina, mas no reptilase, prolongado na presena de

heparina!
O tempo de trombina est marcadamente prolongado na presena do
inibidor direto da trombina, dabigatran. O tempo de trombina com diluio
pode ser usado para obter a atividade do frmaco.
OUTROS TESTES:
Mensurao da atividade inib plasmtica da antifator Xa :

Frequentemente usado para avaliar a atividade da HBPM;
Como mensurao direta da atividade da HNF;
Para avaliar a atividade dos inibidores diretos do Xa (rivaroxaban or apixaban)
Os frmacos na amostra do doente
inibem a converso enzimtica de um
substrato cromognico especfico Xa para o produto colorido pelo fator Xa.
As curvas padro so criados usando
vrias concentraes de frmaco e
so utilizadas para calcular a
concentrao de atividade anti-Xa no
plasma do doente.
TESTES LABORATORIAIS PARA A TROMBOFILIA:
TESTES MOLECULARES, IMUNOLGICOS e FUNCIONAIS:

S e E variam em funo das condies clinicas que esto a ser testadas
Os nveis de FC e seus inibidores podem ser alterados por condies
como: trombose aguda, doena aguda, estados inflamatrios, gravidez ou
frmacos.
Antitrombina
Protena C e S
Anticorpos
Anti-fosfolipdeos
diminuda
pela heparina
na trombose aguda
So aumentadas
trombose aguda
So diminuidas
Varfarina
positivos
transitoriamente
Doena aguda
!?
TESTES LABORATORIAIS PARA A TROMBOFILIA:
TESTES GENTICOS:
APENAS se: forte histria familiar de trombose + resultados com
influncia na deciso clnica!!!
AVALIAO para saber se continua a anticoagulao:

ESTADO ESTACIONRIO (Afastado de um evento agudo)
Interromper varfarina 3-6 meses aps evento agudo?
Testar 3 semanas aps Deciso de continuar anticoagulao
!?
Teste de D-Dmeros: (ensaio quantitativo) um marcador sensvel da

ativao da coagulao realizado 4 semanas aps parar a
anticoagulao, pode ser usado para ESTRATIFICAR O RISCO DE TROMBOSE
RECORRENTE EM PACIENTES COM EVENTOS IDIOPTICOS!
PREDITORES INDEPENDENTES DE TROMBOSE V RECORRENTE:
Parestesia aguda dos membros

Idade
Neo Maligna
Obesidade
Cap 142
MEDIDAS DE FUNO PLAQUETRIA:
Tempo de sangria: Usado no passado para estimar risco de hemorragia, mas no

prediz risco de hemorragia na cirurgia no recomendado por rotina para esta indicao
PFA-100: (mede a coagulao dependente das plaquetas em condies de fluxo) Mais

sensvel e especfico para Da plaquetas e DvW do que o tempo de sangria; No entanto, os
dados atuais so insuficientes para suportar o seu uso no sentido de prever o risco de
sangramento ou monitorizar a resposta ao tx.
Estes testes vo ser normais em alguns doentes com distrbios das

plaquetas ou DvW ligeira.
Resultados anormais
+
sintomas
Estudos de agregao
Estudos de secreo
Ensaios do FvW
SLIDES CHOCOLATE
A glicoproteina IIb/IIIa o receptor mais abundante na superfcie das V

plaquetas.
A coagulao normalmente iniciada pela via intrnseca e amplificada pela

via extrnseca. F
Pode ocorrer hemorragia fcil com trauma minor na ausncia de

coagulopatia identificvel. V
Hemorragia com erupo dos dentes de leite comum em crianas com

distrbios hemorrgicos ligeiros. F
Na presena de inibidores, a reposio dos fatores em falta ao plasma

geralmente corrige os tempos de coagulao anormais.
F
71
SLIDES CHOCOLATE
QUAL O MAIS IMPORTANTE PREDITOR DO RISCO HEMORRGICO?
CONTAGEM NORMAL DE PLAQUETAS?
NVEL NECESSRIO PARA CIRURGIA MAJOR?
DISTRBIOS DA COAGULAO QUE CAUSAM HEMARTROSES???
A ANTITROMBINA DIMINUDA OU AUMENTADA PELA HEPARINA???

72
SLIDES CHOCOLATE
QUAL O MAIS IMPORTANTE PREDITOR DO RISCO HEMORRGICO?

-A histria de hemorragia o mais importante preditor do risco
hemorrgico
CONTAGEM NORMAL DE PLAQUETAS?

-150000-450000/L!
NVEL NECESSRIO PARA CIRURGIA MAJOR?

- 80000/L.
DISTRBIOS DA COAGULAO QUE CAUSAM HEMARTROSES???

-Hemofilias;
-Raras noutros distrbios excepto DvW grave com nveis de
FVIII<5% e def factor I,II,V,VII e X;
A ANTITROMBINA DIMINUDA OU AUMENTADA PELA HEPARINA???

-Diminuda!
73
SLIDES CHOCOLATE
Menorragia
Hemorragia
ps parto
Hematomas
e
hemartroses
Epistaxis
1S Dentes
74
SLIDES CHOCOLATE
Menorragia
1. DvW
2. Def de FXI
3. Portadores sintomticos hem A
Hemorragia
ps parto
1. DvW 1
2. Portadores sintomticos hemofilia
Hematomas
e
hemartroses
1. Hemofilia A e B (def FVIII e FIX)

2. Def moderadas a graves de:
-Fibrinognio
-Protrombina
-FV, FVII e FX
3. DvW grave, com nveis FVIII<5%
Epistaxis
1S Dentes
1. THH
2. Meninos com DvW
1. Crianas com Dist hemorrgicos + graves
2. Incomum com Dist brandos
75
Distrbios da Coagulao
Coagulation Disorders ,Chapter 141
H A R R I S O N S P R I N C I P L E S O F I N T E R N A L M E D I C I N E , 1 9 T H E D I T I O N
2009: 1 pergunta
2010: 2 perguntas
2011: 2 perguntas
2012: 1 pergunta
2013: 1 pergunta
2014: 2 perguntas
2015: 2 perguntas
2016?: 2 perguntas?
INS PESSANHA
ines.pessanha@examedaespecialidade.com
Viso Global do Captulo

I. Introduo
II. Hemofilia
III. Deficincia fator XI

IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao
VI. CID
VII. Deficincia de Vitamina K

VIII. Dist. Coagulao associados
insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
77

I. Introduo
II. Hemofilia

raros
VI. CID

IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
78
Introduo
Os pacientes com deficincias genticas de fatores da coagulao
apresentam hemorragias recorrentes e duradouras ao longo da
vida para:
(espontneas / aps trauma)
Articulaes
Msculos
Espaos fechados
80
A adio do fator em falta corrige os tempos de coagulao

anormais:
Derivados do plasma recombinantes / purificados;
Plasma fresco congelado
Valor a partir do qual repomos
T1/2 + curto
Hemofilia A
Hemofilia B
Hemofilia:
Hemofilia:
-Os mais comuns;
-nicos ligados ao X
Restantes:
-AR;
-Raros;
1:10.000
Nvel a partir do qual se

chama hemofilia leve
81
SLIDES CHOCOLATE
CRIOPRECIPITADO
-FvW
-Fibrinognio
-Protenas plasmticas insolveis no frio
-FVIII (cada bolsa com 80 u)
-FXIII (by wikipdia)
PLASMA
FRESCO
CONGELADO
CONCENTRADO
DE COMPLEXO
PRTROMBINICO
-Fibrinognio
-Antitrombina
-Prot. C e S
-Albumina
-Fatores coagulao
Nos doentes sem CID,

uma unidade de plasma
fresco congelado
aumenta todos os fatores
da coagulao em 30%
-FII (Trombina)
-FVII
-FX
-FIX
82
Introduo
Introduo
Testes frequentemente usados no rastreio inicial da atividade
de fatores da coagulao
Fentipo da doena CORRELACIONA-SE frequentemente

com nveis de atividade coagulante dos fatores
Deficincia de fatores: o resultado expresso como uma percentagem da atividade observada em indivduos normais.
Introduo
sugere:
-Hemofilia
-deficincia FXI
isolada sugere:
-dfice FVII
combinada
sugere:
-dfice V
-dfice FX
-dfice FII (trombina)
-anom. Fibrinognio
(FI)
Introduo
DEFICINCIAS ADQUIRIDAS:
!?
Mais comuns que deficincias congnitas;

Entre os mais comuns:
Ditese hemorrgica da doena heptica
Coagulao Intravascular Disseminada
Deficincia de Vitamina K
Nestes distrbios temos mais do que um fator em falta
Episdios hemorrgicos resultam de anormalidades da hemstase:

Primria
Secundria
Introduo
INIBIDORES:
= anticorpos para fatores da coagulao
- Doena relativamente rara.

- Frequentemente afeta doentes com:
hemofiliaA
hemofilia B
deficincia FXI
Tratados com doses

repetidas da protena
deficiente (para controlo dos
episdios hemorrgicos)
- Tambm se formam em doentes sem defeitos genticos da coagulao:

!
?
1. Puerprio
2. Idioptica
3. Doena Neoplsica
4. Doenas Auto-imunes
5. Trombina bovina tpica
(casos raros)
inibidores para trombina ou FV
Introduo
INIBIDORES:
DIAGNSTICO: Mesmos testes que se usam nos dfices hereditrios, mas...
aPTT e/ou PT no corrigem com a adio da protena em falta!

Principal diferena laboratorial entre deficincias e os inibidores;
- So necessrios outros testes para avaliar a especificidade do inibidor e o
seu ttulo.
Em geral, o tratamento dos distrbios hemorrgicos deste gnero consistem na reposio da

protena deficiente usando:
Hemocomponentes plasmticos purificados ou recombinantes ou
PFC;

I. Introduo
VI. CID
II. Hemofilia


raros
IX. Doena heptica e

Tromboembolismo
89
Hemofilia
Doena hemorrgica recessiva ligada ao X
-
Hemofilia A ou clssica (mutao gene F8): 80% de todos os casos
Hemofilia B (mutao gene F9): 20% de todos os casos

Homens:
clinicamente afetados
!?
Mulheres (1 gene mutado):

geral/ assintomticas
- 1 em 10.000 homens em todos os grupos tnicos;

- Histria familiar ausente em ~30% dos casos;
80% das mes so portadores de alelo mutado de novo
Os avanos no dx molecular permitem a identificao exata das mutaes, possibilitando o dx
preciso das mulheres portadoras do gene da hemofilia em famlias afetadas.
- >500 mutaes no gene F8 (hemofilia A) ou F9 (hemofilia B)

!?
uma das mais comuns: Inverso do Intro 22
40% dos casos de hemofilia A severa
Hemofilia
Clinicamente a hemofilia A e hemofilia B so indistinguveis
O fentipo da doena CORRELACIONA-SE com a atividade residual do FVIII ou FIX
Grave (<1%)
Hemorragias para articulaes, tecidos moles e msculos;
Moderada (1-5%)
Com traumas minor ou mesmo espontaneamente
Ligeira (6-30%)
Hemorragias infrequentes (habitualmente 2as a trauma)

ND
se >25%:
doena descoberta
apenas por:
Hemorragia aps trauma major;

Estudo coagulao pr-op.
!?
Hemofilia
DIAGNSTICO:
- Testes globais da coagulao demonstram apenas: aPTT

- Os doentes com hemofilia tem tempo sangramento e contagens
plaquetrias: NORMAIS
-diagnstico feito por: determinao especfica de atividade FVIII ou FIX
Hemofilia
HEMORRAGIAS:
Podem apresentar-se:
- precocemente na vida: aps circunciso ou hemorragia intracraniana;
(raramente)
Doena mais evidente:
- Quando a criana comea a gatinhar ou andar;
Nas formas mais severas:
- Manifestaes hemorrgicas mais comuns: HEMARTROSES RECORRENTES
-dolorosas (para evitar dor, doentes podem
hemartroses
agudas:
adotar posio fixa contraturas musculares)
-edema e eritema local

-irritabilidade (e limitao da mobilidade
Pode afetar todas as

articulaes!!!
++Joelhos, cotovelos, tornozelos,
ombros, anca
nas crianas que no verbalizam)
hemartroses
crnicas:
-debilitantes;
-espessamento sinovial e sinovite (em resposta a sangue intra-articular)
-articulao alvo (ciclo vicioso de sangramento em articulao atingida)
deformidade progressiva
casos graves: cirurgia nica opo teraputica
Hemofilia
Hematomas
distais dos
membros
HEMORRAGIAS:
-Compresso extrnseca das artrias,

veias ou nervos
snd. do compartimento
-Requerem tratamento imediato
Potencial/
fatais:
Hemorragia com perigo de vida

Orofaringe
SNC
Retroperitoneu
-Comum, mesmo sem leso gnito-urinria;
Hematria:
-Frequentemente auto-limitada;
!
-Nem sempre requer tratamento especfico;
?
Podem acumular-se
grandes
quantidades
de
sangue
com
formao de massas
Sndrome
do
pseudotumor
(calcificao + tecido inflamatrio) +
leso do nervo femoral.
Os pseudotumores tbm podem
desenvolver-se
nos
ossos,
especialmente nos ossos longos dos
MIs
Hemofilia
TRATAMENTO:
- Sem tratamento: ESPERANA DE VIDA;
- C/ CONCENTRADOS DE FATOR: (AUMENTO EXPRESSIVO) da esperana e qualidade

de vida nos doentes com Hemofilia grave.
Principais causas de morte em adultos com HEMOFILIA GRAVE:
HIV
HCV
Inativao viral em produtos derivados do plasma(1980s)
Produo de FVIII e FIX recombinanates
Risco
(raros nos nascidos >1985)
Risco
Esperana de vida 65 anos
Desde 1998, no h registo de novas infees com hepatite vrica

ou HIV nos doentes a receber produtos sanguneos.
Hemofilia
TRATAMENTO PROFILTICO:
A terapia de reposio dos fatores deficientes na hemofilia, pode ser

administrada: 1. em resposta a um episdio hemorrgico;
2. como medida profiltica;
Profilaxia primria: Manuteno de nveis de fator da coagulao 1% ou

superior (de forma a evitar hemorragias - especialmente incio de
hemartroses)
- Infuses regulares de FVIII (3 dias/sem) ou FIX (2 dias/sem)
permitem chegar puberdade sem alteraes articulares;
- A profilaxia tornou-se uma prtica gradualmente mais comum em jovens
(51% das crianas <6 anos com hemofilia grave recebem profilaxia)
Hemofilia
Fatores limitantes
(da profilaxia)
TRATAMENTO PROFILTICO:
1. Custo elevado
2. Dificuldades de acesso s veias perifricas nos doentes
jovens
3. Risco de infeo dos cateteres venosos centrais
4. Risco de trombose dos cateteres venosos centrais
- A profilaxia est tambm a aumentar em adultos com hemofilia severa
Hemofilia
TRATAMENTO DA HEMORRAGIA:
-Iniciar TRATAMENTO LOGO que possvel:

- Porque os sintomas precedem a evidncia objetiva de hemorragia;
- Porque existe maior eficcia da interveno precoce;
ND
-Num doente fivel: sintomas de hemorragia articular, cefaleias, acidente de

automvel (ou outro)
Fazer reposio do fator de coagulao
+
Avaliao laboratorial adicional imediata/
-EVITAR frmacos que deprimam funo plaquetria: -aspirina

Se dor: preferir ibuprofeno ou propoxifeno
Hemofilia
- FVIII
e FIX so doseados em unidades;
1 unidade equivale quantidade presente em 1 ml de plasma:

-100 ng/ml de FVIII 1 U FVIII por kg = 2% FVIII
-5 g/ml de FIX (a recuperao de FIX ps-infuso apenas 50% do previsto)
-Frmula de reposio dos fatores da coagulao:
Dose (UI) = Nveis desejados Nveis basais x Peso corporal x 0,5 se FVIII
1,0 se FIX
Ex: Paciente de 70 kg com FVIII<1%. 3500 UI de FVIII vo aumentar o nvel circulante a 100%
-Semi-vida:
-FVIII: 8-12h 2 injees dirias
-FIX: 24h 1 injees diria
Em situaes especficas, como o ps-operatrio, a infuso contnua do fator pode ser
recomendvel, devido maior eficcia na manuteno dos nveis com menores custos totais
Hemofilia
- FVIII e FIX so doseados em unidades;

1 unidade equivale quantidade presente em 1 ml de plasma:
-100 ng/ml de FVIII 1 U FVIII por kg = 2% FVIII
-5 g/ml de FIX (a recuperao de FIX ps-infuso apenas 50% do previsto)
Profilaxia:
Tratamento:
FVIII
3 x/sem
2 x/dia
FIX
2 x/sem
1 x/dia
-Frmula de reposio dos fatores da coagulao:
Dose (UI) = Nveis desejados Nveis basais x Peso corporal x 0,5 se FVIII
1,0 se FIX
Ex: Paciente de 70 kg com FVIII<1%. 3500 UI de FVIII vo aumentar o nvel circulante a 100%
-Semi-vida:
-FVIII: 8-12h 2 injees dirias
-FIX: 24h 1 injees diria
(em situaes especficas, como o ps-operatrio, a infuso contnua do fator pode ser recomendvel, devido
maior eficcia na manuteno dos nveis com menores custos totais)
Hemofilia
-Crioprecipitado: frequentemente usado dcadas atrs

(continua a ser usado em algns pases em desenvolvimento)
Contm grandes quantidades de FVIII (80 UI por bolsa)
Risco de transmisso hematognia de doenas

EVITAR se houver concentrado de fator da coagulao disponvel
Hemofilia: tx tranfusional
Hemorragias Ligeiras
Hemartroses graves
(++ articulao alvo)
Ex: hemartroses sem complicaes ou hematomas superficiais

Tratados com FC para atingir nveis 30 a 50%
Tratados com FC para atingir nveis 30 a 50%
Doses adicionais para manter nveis entre 15 e 25% durante 2-3d
Hematomas volumosos
ou hemorragias
musculares
Nveis FC 50% caso sintomas no melhorem

Pode ser necessrio reposio FC p/ 1 semana
Sangramentos graves
Espaos orofarngeos, SNC, retroperitoneu

Nveis estveis de 50 a 100% durante 7 a 10 dias
Reposio profilctica
pr-operatria
Objetivo: Nveis normais FC (100%) p/ perodo de 7 a 10 dias
Procedimentos cirrgicos
cavidade oral
Portadores Hemofilia
Reposio factor durante 1 a 3 dias

Frmacos antifibrinolticos orais
Reposio concentrado de fatores: 50 70 %
3 dias ps parto vaginal
5 dias ps cesariana
Hemofilia: tx no tranfusional
DDAVP
Anti-fibrinolticos
- Anlogo sinttico da vasopressina

- cido -aminocaprico ou cido tranexmico;
de ataque:200 mg/kg [max 10g]
(25mg/kg, 3-4 xs/dia)
- Elevaes transitrias dos nveis de FVIII (dose
+ 100 mg/kg/dose [max 30g/dia]a cada 6h)
e FvW (libertao das clulas endoteliais)
- Sem elevao do FIX;
- Doses repetidas podem causar
taquifilaxia (no aumenta sntese)
- >3 doses consecutivas ineficaz
(Administrar FVIII)
- Necessrio se:
1. hemorragias gengivais
2. hemorragias GI
3. procedimentos cirrgicos
da cavidade oral
- Durao de 1 semana ou mais!
- Hemofilia A ligeira-mod: testar antes de

iniciar tx para determinar respostas;
- NO EST INDICADO SE HEMATRIA
- Hemofilia A severa: no aumenta nveis de

FVIII; (no existem reservas para serem libertadas);
(doses de 0,3 ug/kg durante 20 min espera-se um aumento FVIII em
2 a 3 vezes em comparao com os nveis basais. Com valores mx
atingidos entre 30-60 min)
(hematria um sintoma comum, geralmente autolimitada e nem

sempre requer tx)
Risco de trombos obstrutivos
Hemofilia: tx no tranfusional
Novas abordagens teraputicas em desenvolvimento:
1) Fatores de coagulao de ao prolongada:

-Ensaios clnicos em fase avanada dos estudos;
-Podem facilitar a profilaxia (menos injees necessrias para manter
nveis >1% para fVII e IX);
2) Interleucina11 recombinante:
- Em teste na hemofilia A ligeira-moderada no responsiva a DDAVP (fases
iniciais dos estudos)
- Poder ser uma alternativa para elevar transitoriamente o FVIII
3) Terapias gnicas com Vetores de adenovrus:

- Ensaios clnicos em estudo na hemofilia B
- Resultado iniciais promissores
Hemofilia: Complicaes
1) Formao de inibidores
Principal complicao do tratamento da hemofilia
FVIII
5 a 10% de todos os casos

20% na hemofilia A grave
FIX
3 a 5% de todos os casos de hemofilia B
FXI
10%
Principal complicao do tratamento da hemofilia

-
Habitual/ surgem nos 1os anos de vida (~2 anos) e aps 10 dias cumulativos de
exposio
Grupos de alto risco:
1. Deficincia grave do fator
>80% de todos os casos
2. Histria familiar
3. Descendncia africana
!?
4. Grandes delees ou recombinaes

5. Terapia de reposio intensiva
-cirurgia
-hemorragia intracraniana
-trauma
Aumenta o risco de formao de inibidores em qq idade, exigindo

monitorizao laboratorial rigorosa nas semanas seguintes
O diagnstico clnico deve ser considerado quando o doente no responde

reposio do fator em doses teraputicas.
Aumentam a morbilidade e mortalidade associadas hemofilia!
Como a deteo precoce do inibidor fundamental, a maioria dos centros realiza:
RASTREIO ANUAL: APTT MISTURADO COM PLASMA NORMAL:

Maioria dos hemoflicos: mistura 1:1 corrige aPTT;
Se inibidores: aPTT permanece prolongado
BUuu!!
(inibidor neutraliza a atividade coagulante do FVIII presente no plasma normal)
ENSAIO DE BETHESDA:
Define especificidade e ttulo do inibidor
1 BU: quantidade de atc necessria para neutralizar 50% do FVIII
ou FIX presente no plasma normal aps 2h de incubao a 37C
Clinicamente, os pacientes com inibidores so classificados como
respondedores ALTOS ou BAIXOS. Isto fornece orientao ao tratamento ideal.
TRATAMENTO:
A) CONTROLO DOS EPISDIOS HEMORRGICOS AGUDOS:

- BAIXOS respondedores (<5 BU): altas doses de FVIII - 50-100 U/Kg
2 OBJETIVOS
(respondem bem, com aumento mnimo ou nulo dos ttulos do inibidor)
- ALTOS Respondedores (>10 BU): no respondem a concentrados FVIII

ou FIX
Tratamento: CCP, CCPa ou FVII ativado recombinante
agentes bypass
Maior sucesso teraputico

B) ERRADICAO DO INIBIDOR
- Imunossupresso: isolada/ ineficaz
- Induo de tolerncia (ITI) (infuso diria do fator, >1 ano): 60% de sucesso
- Rituximab + ITI: pode reduzir ttulo de inibidores, mas erradicao sustentada incomum (pode requerer 2-3
infuses semanais de fatores)
TRATAMENTO:
A) CONTROLO DOS EPISDIOS HEMORRGICOS AGUDOS:

- BAIXOS respondedores (<5 BU): altas doses de FVIII (respondem bem, com aumento mnimo ou nulo dos ttulos do
inibidor)
- ALTOS Respondedores (>10 BU): no respondem a concentrados FVIII
ou FIX
tratamento: CCP CCPa ou FVII ativado recombinante
2 OBJETIVOS
(maior sucesso teraputico)
agentes bypass
B) ERRADICAO DO INIBIDOR:
- Imunossupresso: isolada/ ineficaz;
- Induo de tolerncia (ITI) (infuso diria do fator em falta at o
inibidor desaparecer; Geral/ >1 ano): 60% de sucesso; Abordagem mais
eficaz!
O tratamento de
doentes com hemofilia
severa e resistentes ao ITI
representa um desafio!
- Rituximab + ITI: pode reduzir ttulo de

inibidores em alguns casos, mas erradicao
sustentada incomum (pode requerer 2-3
infuses semanais de fatores)
2) Doenas infeciosas
Nos hemoflicos (expostos a concentrados de fatores + antigos),

A Infeo HCV a
Principal causa de morbilidade;
2 causa mais comum de morte;
- >80% com >20 anos em 2006 tinha anticorpos positivos para HCV;
A comorbilidade da doena heptica subjacente torna-se evidente quando estes doentes precisam de
procedimentos invasivos. E a correo tanto da doena gentica como da adquirida pode ser necessria.
- Quase 50% dos hemoflicos tm co-infeo HIV-HCV;
!
?
Fator agravante da evoluo da doena heptica

< 30% respondem ao trat. para HCV (HCV+HIV tem uma taxa
de resposta ainda mais baixa)
TRANSPLANTE HEPTICO
pode ser curativo para doena heptica e hemofilia
ND
3) Problemas emergentes em hemoflicos idosos
-ESPERANA DE VIDA:
-Apenas 10 anos mais curta na hemofilia grave;
- igual populao masculina geral na hemofilia leve-moderada;
-PROBLEMAS DOS IDOSOS COM HEMOFILIA ( DA GERAO ATUAL):
-artropatia severa e dor crnica (devido ao tratamento subtimo);
- infeo HCV e/ou HIV;
-CANCRO:
-Causa comum de mortalidade em idosos (relacionados com HCV e HIV)
-Carcinoma hepatocelular:
-Cancro do fgado primrio mais prevalente e constitui uma
causa de morte comum em HIV-negativos.
-Rastreios de cancro: - Igual populao geral!
- Se HCV alto risco: eco + AFP (2xs ano ou anuais)

-Deteo tardia de neoplasias uroteliais;
DOENA CARDIOVASCULAR:
-Dados preliminares indicam que a taxa de mortalidade por doena
arterial coronria mais baixa na pop de doentes hemoflicos do
que na pop masculina em geral.
-Hipocoagulabilidade efeito protetor na formao de trombos!
-Mas desenvolve-se aterosclerose na mesma!
!
-FR cardiovasculares ~ pop geral;
?
-Comum/ -Baixa atividade fsica, HTA, DRC;
-Se HIV sob tx anti-retrovrico aumento adicional do risco
-Considerar cuidadosamente abordagem profiltica e teraputica

visando minimizar o risco de doena cardiovascular.
-EVITAR tx de reposio em excesso;

- PRUDENTE infundir lentamente os concentrados de fator;
- PREFERVEL a infuso contnua (em relao administrao em bolus
direta) em doentes com FR cardiovasculares submetidos a tx invasivo
O pressuposto inicial de que a hemofilia poderia proteger

contra a doena vascular oclusiva pode mudar nesta
populao idosa.
4) Portadoras hemofilia
-Portadoras com nveis de fatores de ~50% no tm sido consideradas como tendo

risco hemorrgico
Mas...
-tem sido descrito uma grande variabilidade de valores (22-116%) devido
INATIVAO ALEATRIA DO CR. X (LIONIZAO)
-avaliar risco hemorrgico
Importante medir o nvel do fator nas portadoras
-otimizar tratamento pr-/

ps-op.
GRAVIDEZ
-Aumento gradual de FVIII (2 a 3 vezes) e FIX (menos pronunciado) at

ao parto
-Ps parto: diminuio rpida risco iminente de hemorragia
-manter nveis de fatores entre 50-70%
(3 dias parto eutcico / 5 dias cesariana)
-casos leves: DDAVP e/ou antifibrinolticos
SLIDES CHOCOLATE
- Contaminao (do crioprecipitado) HIV e HCV
atualmente PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE dos adultos com
hemofilia grave)
- A formao de ALOANTICORPOS para o FVIII ou FIX

atualmente A PRINCIPAL COMPLICAO do tratamento da hemofilia;
-Os inibidores
AUMENTAM A MORBI-MORTALIDADE nos doentes hemoflicos!
-HCV
A PRINCIPAL CAUSA de MORBIlidade e a 2 CAUSA DE MORTE nos
doente hemoflicos expostos aos concentrados de fatores antigos.
-A NEOPLASIA
uma causa comum de MORTAlidade na populao
hemoflica envelhecida
INTERVALO
Some people want it to happen,
some wish it would happen,
others make it happen
- Michael Jordan-
117

I. Introduo
II. Hemofilia

raros
VI. CID

IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
118
Deficincia fator XI
FXIIa
Ativador do
FXI em testes
baseados no
aPTT
Em combinao com o
cininognio de alto
peso molecular e a
calicrena.
Trombina
Ativador
fisiolgico,
in vivo, do
FXI
Nesta via o FXI ativado
na sup das plaquetas, o
q contribui p/a gerao
de mais trombina aps
formao do trombo, e
deste modo, acentua a
resistncia fibrinlise
por meio do TAFI.
Deficincia fator XI
- AR
- Distrbio hemorrgico raro (frequncia: 1 em 1000 000)
- Altamente prevalente em Judeus Ashkenazi e Iraquianos (6% heterozigticos; 0,1-0,3% homozig.)
FXI
Nveis normais: 70-150 U/dl

Heterozigoticos com deficincia moderada: 20-70 U/dl
Homozigoticos ou heterozigticos duplos: 1-20 U/dl
Nveis < 10% -alto risco hemorrgico, mas...
O fentipo da doena nem sempre se correlaciona com a atividade

residual do FXI
Deficincia fator XI
- Histria familiar indicativa do risco hemorrgico;
- Hemorragias mucocutneas so comuns (especialmente aps trauma);
ND
equimoses, hemorragias gengivais, epistxis, hematria, menorragia

(sugere que os tecidos ricos em atividade fibrinoltica so mais suscetveis
deficincia de FXI)
Hemorragias ps-op. so comuns mas no esto sempre presentes

(mesmo com nveis de FXI muito baixos)
- Indica-se a reposio do FXI para pacientes com doena grave que precisam de
ser submetidos a um procedimento cirrgico;
- Uma histria negativa de complicaes hemorrgicas aps procedimentos
cirrgicos NO EXCLUI a possibilidade de um risco aumentado de hemorragia.
Deficincia fator XI: tx

TRATAMENTO:
-INFUSO DE PLASMA FRESCO CONGELADO(10-15 ML/KG) para manter nveis mnimos de 10-20%
administrao em dias alternados (semivida: 40-70h)

-AGENTES ANTIFIBRINOLTICOS benficos no controlo hemorragia
EXCEPTO se: hematria / hemorragias vesicais
-Em doentes com doena grave que desenvolvem inibidores
CCP/CCPA OU FVII RECOMBINANTE
Em 10% dos doentes com dfice grave (q fizeram tx de reposio);
Hemorragia pode ser grave no ps-op. ou ps-trauma;
Habitual/ sem hemorragia espontnea;
ND
EVITAR: plasma fresco e concentrados de FXI
SLIDES CHOCOLATE
Dr. Arnaldo Sousa
SLIDES CHOCOLATE
Dr. Arnaldo Sousa
SLIDES CHOCOLATE
Dr. Arnaldo Sousa
SLIDES CHOCOLATE
20%
10%
5%
10%
Dr. Arnaldo Sousa

I. Introduo
II. Hemofilia

raros
VI. CID

IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
127
Doenas Hemorrgicas Raras

-No h manifestaes patognomnicas!
-raro: hemartroses
ND
-comum: hemorragias mucosas / aps clampagem do cordo
umbilical
-Heterozigticos: habitualmente ASSINTOMTICOS
-Assintomticos:
-disfibrinogenemia
-deficincia FVII
-Potencial/ fatais:
-deficincia FX
-deficincia FXIII
!
?
Doenas Hemorrgicas Raras

DIAGNSTICO:
Depois da triagem com testes gerais da coagulao, a avaliao laboratorial do fator
especfico deficiente ir definir o diagnstico.
TRATAMENTO:
Plasma fresco congelado ou CCP (protrombina, FVII, FIX e FX)

-tratamento de hemorragia / tratamento profiltico
-Monitorizao cuidadosa
-EVITAR se doena heptica subjacente
-EVITAR se alto risco de trombose (risco de CID)

I. Introduo
II. Hemofilia

raros
VI. CID

IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
130
Def. Familiares de vrios fatores

DEFICIENCIA COMBINADA DE FV E FVIII :
-Atividade residual de cada um dos fatores de cerca de 5%
-Ligeira predisposio a hemorragias geralmente aps trauma
-Mutaes identificadas:
-ERGIC-53 (endoplasmic reticulum/Golgi intermediate compartment):
Chaperone do FV e FVIII
-MCFD2 (multiple coagulation factor deficiency 2):
Co-fator na mobilizao intracelular do FV e FVIII
(formando complexos clcio-dependentes)

Vit K
DEFICIENCIAS MULTIPLAS DE FATORES DEPENDENTES DA VIT K:
So fundamentais
no metabolismo e
na regenerao da
VIT K
-A sua deficincia
hereditria causa
distrbios
hemorrgicos
II, VII, IX, X

Protena C, S e Z
VKORC1
GCCX
VIT K:
- Vitamina lipossolvel
- Cofator da carboxilao
dos carbonos gama de
resduos glutmicos nos FC
dependentes da vit k
passo crtico para a ligao
do clcio e fosfolpidos a
estas protenas

DEFICIENCIAS MULTIPLAS DE FATORES DEPENDENTES DA VIT K:
Mutaes na GCCX ou na VKORC1 resultam em deficincias enzimticas e numa
reduo da atividade residual de cada um dos fatores dependentes da vitamina
K que varia de de 1-30%
-Fentipo caracterizado por hemorragias ligeiras a severas
Hemorragias desde o nascimento
TRATAMENTO:
-alguns doentes respondem a ALTAS DOSES DE VITAMINA K
-para as hemorragias severas: pode ser necessrio PLASMAS FRESCO
CONGELADO OU CCP

I. Introduo
II. Hemofilia

raros
VI. CID
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
134
CID
SNDROME CLINICO PATOLGICO CARACTERIZADO PELA FORMAO
INTRAVASCULAR GENERALIZADA DE FIBRINA
(em resposta atividade excessiva das proteases sanguneas, que superam os
mecanismos anticoagulantes naturais)
Causas mais comuns de CID: Neoplasias ( Tumores slidos, LPA)

Obsttricas
50% descolamento da placenta ou

embolia de liquido amnitico
Spsis Bacterianas
Citocinas pr-inflamatrias (IL-6 e TNF-):

-papel central nos defeitos da coagulao
-papel central nos sintomas de SIRS
CID
SNDROME CLINICO PATOLGICO CARACTERIZADO PELA FORMAO
INTRAVASCULAR GENERALIZADA DE FIBRINA
Trauma
pode causar CID
por:
Causas mais
comuns
-hemlise
-destruio do
endotlio
-exposio do
sangue
a fosfolpidos
+ terapias imunes
experimentais
anti-neoplsicas
vigiar CID
(frequente/ levam a DD,
fibrinognio, citopenias e
disfuno heptica)
Qs 50% dos
casos tem CID
Hiperfibrinlise
grave + ativao
da coagulao
CID crnica
CID
PRPURA FULMINANTE:
- Forma grave de CID que resulta de trombose cutnea extensa;
- Afeta predominantemente crianas pequenas aps infeo vrica ou bacteriana
-particularmente aquelas c/ hipercoagulabilidade (congnita /
adquirida) por deficincia dos componentes da via da protena C
-recm-nascidos com deficincia homozigtica de protena C tm alto
risco de prpura fulminante com ou sem trombose de grandes vasos.
Concentrados de protena C so eficazes na prpura fulminante com

deficincia de protena C adquirida ou meningococemia
CID
Mecanismo central: gerao descontrolada de trombina por exposio do
sangue a nveis patolgicos de fator tecidual
-A supresso simultnea dos mecanismos anti-coagulantes e fibrinlise anormal aceleram o
processo;
!
?
A durao e a intensidade dos depsitos de fibrina, podem comprometer o fluxo sanguneo
de vrios rgos (especialmente: pulmes, rins, fgado e crebro) resultando na falncia
secundria das suas funes;
Deposio sistmica de fibrina nos PEQUENOS E MDIOS VASOS.
A ativao sustentada da coagulao leva a consumo de fatores da coagulao e

plaquetas
SANGRAMENTO SISTMICO
Processo que ainda mais agravado pela hiperfibrinlise secundria;
CID
Manifestaes clnicas da CID relacionam-se com magnitude do
desequilbrio hemosttico, doena subjacente ou ambos
As manifestaes mais comuns so

HEMORRGICAS!
ND
-petquias
-equimoses
-hemorragias nos locais de puno venosa
-hemorragias graves trato GI, pulmo, SNC
CID CRNICA: sintomas hemorrgicos so discretos;

-restritos a: pele e mucosas ( def. F. XI )
CID AGUDA: Complicaes hemodinmicas (e choque) so comuns
-A hipercoagulabilidade manifesta-se como ocluso da microcirculao falncia sec. de rgos
tambm pode ocorrer trombose de grandes vasos e embolia cerebral
CID
DIAGNSTICO:
- Baseado na apresentao clnica e/ou anomalias laboratoriais da coagulao
ou trombocitopenia;
-Investigao imediata da causa subjacente;
-exames laboratoriais:
-Testes da coagulao (aPTT, TP, TT)
-PDF
-Contagem de plaquetas e eritrcitos
-Esfregao sanguneo
-devem ser repetidos em 6-8 horas (anomalias inicialmente ligeiras podem

alterar dramaticamente em doentes com CID severa)
!
?
Nenhum exame isolado estabelece o diagnstico de CID
CID
DIAGNSTICO:
- Anomalias laboratoriais comuns:
- TP e/ou aPTT;
- Plaquetas 100 000
(ou: queda rpida na contagem plaquetria)
- Esquizcitos no esfregao de sangue

perifrico
- PDF Exame mais sensvel para CID
Se normal: diagnstico improvvel Vs.
- CID Grave:
- Fibrinognio (devido longa t1/2
s diminui agudamente se CID severa)
- Antitrombina III (<60% do N)
- Plasminognio (<60% do N)
!
?
Os D-dmeros que so
mais especficos para a
deteo dos produtos da
fibrina, mas no do
fibrinognio.
(indicam que a rede de fibrina foi
digerida pela plasmina)
CID
DIAGNSTICO:
CID CRNICA
- TP e/ou aPTT;
- Plaquetas 100 000

perifrico
- PDF
- CID compensada de baixo grau pode

ocorrer:
- no hemangioma gigante,
- no carcinoma metasttico,
- CID Grave:
- no sndrome de morte fetal
CID
DIAGNSTICO:
- TP e/ou aPTT;
- Plaquetas 100 000

perifrico
- PDF
CID CRNICA
- N / TP, aPTT
- N (comum) / Plaquetas
- Esquizcitos (em < grau)
- PDF ou D-dmeros
- CID Grave:
- N / fibrinognio
CID
DIAGNSTICO DIFERENCIAL :
DOENA HEPTICA GRAVE
-diagnstico diferencial difcil (requer avaliao laboratorial seriada)
Tal como na CID:
Contrariamente CID:
-Risco de Sangramento;
-Trombocitopenia
(devido a sequestrao plaquetria,
HT portal ou hiperesplenismo)
- fatores da coagulao
( sntese)
- anti-coagulantes naturais
( sntese)
- PDF
(devido ao clearance heptico
diminudo)
- Parmetros laboratoriais no
variam rapidamente;
- Existe hipertenso portal ou
outras evidncias de doena
heptica;
CID
DOENAS MICROANGIOPTICAS
-EX: purpura trombocitopnica trombtica
Tal como na CID:
Contrariamente CID:
-doena de incio clnico agudo

-acompanhada de trombocitopenia
-no h consumo de fatores da

coagulao
-fragmentao eritrocitria
-no h hiperfibrinlise
(ambas tem microangiopatia)
-falncia multiorgnica
CID: PT e aPTT;
PTH (SHU): PT e aPTT normais
CID
Ao longo dos ltimos anos , vrios ensaios clnicos de TERAPIAS

IMUNOLGICAS para as neoplasias , (utilizando anticorpos monoclonais ou clulas T
modificadas para alvos especficos como antignios tumorais) mostraram respostas
inflamatrias indesejadas com o aumento da libertao de citocinas. Estas
complicaes so, por vezes associada a um aumento dmeros-D e
diminuio dos nveis de fibrinognio , citopenias e disfuno heptica;
Esto, por isso indicados exames de triagem cuidadosa para DIC .
CID
TRATAMENTO:
A morbilidade e mortalidade na CID esto primariamente relacionadas com

a doena subjacente (mais do que com as complicaes da CID)
Controlo / eliminao da causa subjacente a preocupao principal

(as tentativas de tratar a CID sem tratar a doena subjacente tendem a falhar)
!
?
Doentes com CID severa requerem:

-controlo hemodinmico
-controlo respiratrio
-procedimentos cirrgicos invasivos (em alguns casos)
- a sociedade internacional de trombose e hemstase estabeleceu orientaes para o

diagnstico e tratamento da CID (mas, a sua utilidade clnica ainda no conhecida)
Bl bl bl.
CID
TRATAMENTO - Controlo das manifestaes hemorrgicas :
TRATAMENTO DE REPOSIO
O tratamento(PFC ou Concentrado de Paquetas) est indicado se hemorragia ativa

ou alto risco hemorrgico (pe. procedimento invasivo ou quimioterapia)
Controlo do sangramento (com tratamento de reposio) em quem?

Trombocitopenia marcada (<10.000-20.000/ul);
Baixos nveis de fatores da coagulao;
PT >1,5 um indicador confivel do grau de consumo dos fatores da coagulao
CID
TRATAMENTO - Controlo das manifestaes hemorrgicas :
TRATAMENTO DE REPOSIO
O tratamento(PFC ou Concentrado de Paquetas) est indicado se hemorragia ativa

ou alto risco hemorrgico (pe. procedimento invasivo ou quimioterapia)
- PLASMA FRESCO CONGELADO
Nos adultos sem CID , 1 unidade de PFC aumenta a maioria

dos fatores da coagulao em 30%!
2-3 U
- CRIOPRECIPITADO (SE FIBRINOGNIO <100 MG/DL OU HIPERFIBRINLISE ATIVA)

10 U
- CONCENTRADO DE PLAQUETAS
Em doses de 1-2 U/10kg so o suf para a maioria dos

pacientes com CID e trombocitopenia grave
NO RECOMENDADO concentrados de fatores da coagulao

-eficcia limitada dos fatores isolados (FVIII ou FIX)
-risco elevado de agravamento da CID pelos produtos com CCPa
CID
TRATAMENTO - Reposio dos inibidores da coagulao ou fibrinlise:
Heparina
Anti-Fibrinolticos
Concentrados de ATIII
Concentrados de
Protena C
-doses baixas (5-10 U/Kg/h) em infuso contnua;

-indicaes:
1. CID de baixo grau associado a tumor slido / LPA
2. Trombose confirmada
3. Prpura fulminante
4. Remoo de hemangiomas gigantes
5. Remoo de feto morto
SEM BENEFCIO
-CID grave (sem benefcio comprovado na SV)

-CID aguda(provavelmente agrava a hemorragia)
CID
Heparina
Anti-Fibrinolticos
Concentrados de
Protena C
-podem reduzir episdios hemorrgicos na CID e hiperfibrinlise confirmada

-aumentam risco de trombose uso concomitante de heparina est indicado
-doentes com benefcio de anti-fibrinolticos + heparina:

-DIC crnica associada a hemangioma gigante
-LPA
frequentemente ocorre um estado hiperfibrinoltico severo
(para alm da ativao da coagulao)
CID
Heparina
Anti-Fibrinolticos
-resultados iniciais promissores
-necessrios mais estudos
Concentrados de
Protena C
CID
Heparina
Anti-Fibrinolticos
Concentrados de
Protena C
Purpura Fulminante;
Def adquirida desta Protena;
Meningococemia;
SLIDES CHOCOLATE
Dr. Arnaldo Sousa
SLIDES CHOCOLATE
Dr. Arnaldo Sousa

I. Introduo
VI. CID
II. Hemofilia

raros

IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
158
-protenas dependentes de vitamina K
-protenas sseas
-protenas pulmonares
-protenas renais
-protenas placentrias
-fatores da coagulao
doena hemorrgica
A quantidd de vit. K na DIETA frequentemente a etapa limitante para a reao de carboxilao.
A reciclagem da vitamina essencial
Causas
De def:
1. ingesto
Raramente causa nica (em ADULTOS)
2. antibioterapia largo espectro (Pode ser comum)
3. interferncia na absoro (patologia ou cirurgia)
4. Doenas hepticas crnicas (cirrose biliar 1)
5. Deficincia neonatal (Pratica/ eliminada com a administrao rotineira de vit K aos recm nascidos)
6. Deficincia hereditria (def GGCX ou VKORC-1)
ANOMALIAS LABORATORIAS
-TP
- aPTT
Alterao mais comum e mais precoce

-FVII: semi-vida mais curta
TRATAMENTO
-Vit. K parentrica (10mg): recupera fatores da coagulao em 8-10h;
-Plasma fresco congelado ou CCP: p/ hemorragia ativa ou necessidade de
correo
imediata (pe. procedimento invasivo)
!
?
(CCP: EVITAR nos doentes com doenas hepticas graves, tendo em conta o
seu risco de provocar trombose)
-Vit. K 1mg VO/IV: reverso da anticoagulao excessiva em assintomticos

Dim o risco de sangramento;
Mantm, simultaneamente, a anticoagulao teraputica;
TRATAMENTO de HEMORRAGIAS POTENCIALMENTE FATAIS:
-FATOR VII recombinante:
Em doentes sem hemofilia com o uso de anticoagulantes efetivo para

RESTAURAR RAPIDAMENTE A HEMOSTASIA!
- Permite uma INTERVENO CIRURGICA EMERGENTE!
Pacientes com doena vascular subjacente, traumatismo vascular e outras
comorbilidades correm o risco de complicaes trombticas tanto
ARTERIAIS como VENOSAS;
Por isso, neste contexto o FATOR VII recombinante limita-se
administrao de doses baixas com um numero limitado de
injees;
!
Monitorizar de forma rigorosa possveis complicaes
?
vasculares;

I. Introduo
VI. CID
II. Hemofilia

raros

IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
162
Insuficincia heptica
-O fgado central na hemstase:
Local de sntese e clearance da maioria dos pr-coagulantes e
anticoagulantes;
-Insuficincia heptica est associada a elevado risco de HEMORRAGIA;
-Sntese deficiente de pro-coagulantes;

-Fibrinlise exagerada;
-Trombocitopenia comum, devido a:
- Esplenomegalia congestiva (hiperesplenismo)
- sobrevida das plaquetas (cirrose biliar 1)
-Anormalidades anatmicas
-Disfibrinogenemia relativamente comum:
- Diminuio da polimerizao da fibrina
-CID no incomum:
- (podendo aumentar o risco hemorrgico)
A AVALIAO LABORATORIAL fundamental interveno teraputica ideal.
Insuficincia Heptica:
-TP, aPTT, TT
-Trombocitopenia
-N (ou ligeira)PDF
-Fibrinognio
-hepatite
fulminante est apenas se
-cirrose descompensada
-Hepatite fulminante
-doena heptica
avanada
-Cirrose
descompensada
-CID grave
-Doena heptica avanada
-CID (grave)
-tanto p/ controlar hemorragias como p/

preparar p/ procedimentos invasivos
TT
Fibrinognio N
PDF N
Sugere
Disfibrinogenemia
FVIII habitual/ N ou
na insuficincia heptica
Sugere
CID concomitante
Indica
Insuficincia hepatocelular
FV
FV
!?
Apenas sintetizado nos hepatcitos
FV N
FVII
Deficincia vit. K
Sugere
IH:
Dist de armazenamento;
Dim absoro (alt dos cidos biliares
ou colestase)
TRATAMENTO Controlo das manifestaes hemorrgicas:
Plasma fresco congelado
-Forma mais eficaz de
corrigir a hemstase na
insuficincia heptica;
-5 a 10 ml/kg assegura
10-20% dos nveis N dos
fatores. Mas no corrige
o TP ou aPTT;
ND
mesmo altas
doses no corrigem
o tempo de
coagulao em
todos os doentes;
Monitorizar: repetir doses 8-12h depois?!
Concentrado de Plaquetas
-se <10 000 a 20 000 / l3
Controlar hemorragia
ativa;
Crioprecipitado
-apenas se: fibrinognio

<100 mg/dl;
!
?
-se <50 000 / l3 Antes

de procedimento invasivo;
EVITAR:
CCP (alto rico de complicaes trombticas)
Antifibrinolticos (segurana
desconhecida)

I. Introduo
VI. CID
II. Hemofilia

raros

IX. Doena heptica e

Tromboembolismo
169
D.Heptica e Tromboembolismo
DOENA HEPTICA ESTVEL:
- Sangramento leve ou at mesmo assintomtico;
Com a PROGRESSO DA DOENA o equilbrio hemosttico torna-se menos estvel

e pode ser ainda mais comprometido por co-morbilidades (infees e IR);
Apesar das complicaes hemorrgicas e da evidncia laboratorial de hipocoagulao
(PT/aPTT)...
... os doentes com doena heptica tm risco de trombose
(++ doena heptica avanada) devido a:
- Hipercoagulabilidade
- Mudanas hemodinmicas
- Dano vascular
D.Heptica e Tromboembolismo
CIRROSE AVANADA:
comum a trombose portal e trombose das veias mesentricas;
DOENA HEPTICA:
a TVP e TEP ocorrem com frequncia significativa (0,5 1,9%);
errado excluir a existncia de trombose na doena heptica

avanada! Mesmo perante presena de prolongamento dos
testes de coagulao;
necessrio cuidado na hipercorreo destas alteraes laboratoriais
!
?

I. Introduo
VI. CID
II. Hemofilia

raros

IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
172
Inibidores Adquiridos
-Doena imune;
-Auto-anticorpo dirigido contra um fator da coagulao especfico;
Mais comum: inibidor para FVIII (tambm descrito p/ FII, FV, FIX, FX, FXI)
denominada de hemofilia A adquirida
INIBIDORES ADQUIRIDOS PARA FVIII:
-ocorre predominantemente em idosos (mdia 60 anos)

-ocorre ocasionalmente em grvidas e purperas (sem histria de hemorragia)
-50% no possvel definir a causa subjacente!

!
Nos casos nos restantes:
-doenas auto-imunes
?
-neoplasias malignas (linfomas / ca. prstata)
-doenas dermatolgicas
-gravidez
-hemorragias so comuns nos tecidos moles, trato GI, trato urinrio e pele
-hemartroses so raras
ND
- hemorragias life-threatening(pe. hemorragia retroperitoneal)

podem surgir subitamente
-mortalidade geral sem tratamento: 8-22%

-maioria das mortes nas 1as semanas aps apresentao clnica
DIAGNSTICO:
- aPTT
Mantm prolongamento aps mistura do plasma teste com

quantidades iguais de plasma normal por 2h a 37C
- TP e TT N
- Ensaio de Bethesda confirma diagnstico
TRATAMENTO
Hemorragias major:
Erradicao auto-anticorpo FVIII:

Ao contrario da hemofilia, respondem supresso
imune! Iniciar tx precocemente na maioria dos casos.
- CCP/CCPa
- FVIIa recombinante
agentes bypass
- CTT 1 escolha
(isolada ou combinada com citotxicos, como ciclofosfamida)
Irradicao completa em > 70%.
- Rituximab(anti-CD20)
- Gamaglobulina IV em doses altas
Sem evidncia de superioridade vs
imunossupressores de primeira linha
A recidiva de inibidores FVIII relativamente comum (at 20%) nos primeiros

6 meses aps remoo da imunossupresso (necessrio seguimento regular).
PREPARAO TPICA DE TROMBINA BOVINA
- Agentes hemosttico usado em cirurgias major
- Formao de auto-atcs (reatividade cruzada com fatores da coagulao)

risco de hemorragia que pode chegar a provocar risco de vida
- +++ se: exposies repetidas
- DD difcil c/: episdios hemorrgicos cirrgicos (uma vez que ocorre durante ou imediatamente aps cirurgia)
Hx clnica cuidadosa de procedimentos cirrgicos anteriores, mesmo que tenham ocorrido
dcadas antes, um fator crtico para calcular o risco.
Alteraes laboratoriais:
aPTT + PT no corrigem com plasma fresco, vit. K ou teste de mistura!!!
Dx especfico: determinao da atividade residual do fator suspeito;
No existem ensaios especficos para a coagulopatia induzida por Trombina
bovina
TRATAMENTO
No h guidelines estabelecidas (evitar trombina tpica no futuro);
Transfuses de plaquetas (fonte para repor FV, para doentes com inibidores deste fator)
PFC (injees frequentes)
Co-adjuvantes
Vit K
fVII recombinante (resultados precrios)
(Imunossupresso reportada espordicamente)
Nova trombina humana recombinante eficcia hemosttica c/ menos

imunogenicidade
EVITAR uso futuro de Trombina tpica
ANTICOAGULANTE LPICO
Associado a trombose venosa ou trombose arterial
!
?
Tambm associado a hemorragia

devido a anticorpos para protrombina hipoprotrombinemia
-alteraes laboratoriais: aPTT (que no corrige com mistura)

-diagnstico diferencial com inibidores adquiridos:
-teste veneno de vbora de Russel e teste dos fosfolpidos em fase
hexagonal:
-anticoagulante lpico: positivos
- inibidores adquiridos negativos
-interfere com vrios fatores (FVIII, FIX, FXII, FXI) vs inibidores adquiridos
que so especficos de 1 nico fator
SLIDES CHOCOLATE
desde o
nascimento
2 anos

populao
geral
10 anos
menos que
populao
geral
idosos
(idade
mdia: 60
anos)
65 anos
10
SLIDES CHOCOLATE
desde o
nascimento
Incio de hemorragias nas mututaes gama-carboxilase

e VKORC1
2 anos
Idade mdia de aparecimento de inibidores na Hemofilia

populao
geral
Esperana mdia de vida na hemofilia ligeira ou

moderada
10 anos
menos que
populao
geral
Esperana mdia de vida na hemofilia severa
idosos
(idade
mdia: 60
anos)
65 anos
Inibidores adquiridos
Esperana mdia de vida nos hemoflicos nascidos depois

de 1985
11
SLIDES CHOCOLATE
1 em 10.000
-prevalncia de hemofilia entre os homens
1 em 5.000
-prevalncia de hemofilia A na populao geral
1 em 30.000
-prevalncia de hemofilia B na populao geral
1 em 1-2 milhes
-prevalncia dos restantes distrbios de FC na populao geral
Def FXI 1:1000000
12
SLIDES CHOCOLATE
TODOS OS GRUPO ETNICOS:
-A hemofilia atinge todos os grupo tnicos;
NEGROS
-Inibidores na hemofilia tem como fator de risco ser negro;
JUDEUS
-Deficincia de FXI
13
SLIDES CHOCOLATE
-% das hemofilias que so hemofilia A 80%

-ausncia de histria familiar no diagnstico de hemofilia: 30%
-% destes casos com mes portadores de alelo mutado de novo 80%
-% dos casos de inibidores que ocorrem em hemoflicos com deficincia severa

>80%
-hemoflicos com >20 anos em 2006 com anticorpos positivos para HCV >80%
-mortalidade na coagulao intravascular disseminada 30-80%
- eficcia da induo de tolerncia imune na erradicao de inibidores na
hemofilia: 60%
- Irradicao completa em > 70% com CCT no inibidores adquiridos;
- hemoflicos com co-infeo HCV e HIV: quase 50%
- CID nas grvidas com descol. da placenta ou embolia de liq. amnitico quase
50%;
- doentes com inibidores adquiridos sem causa identificada na altura do dx
50%
14
SLIDES CHOCOLATE
-ausncia de histria familiar no diagnstico de hemofilia: 30%

-% destes casos com mes portadores de alelo mutado de novo 80%
-% dos casos de hemofilia A que se devem a inverso do intro 22: 40%

- resposta a terapia HCV na hemofilia: <30%
- mortalidade na coagulao intravascular disseminada: 30-80%
-prevalncia de inibidores FVIII na hemofilia A severa: 20%

-prevalncia de inibidores FVIII em todos os casos de hemofilia A: 5-10%
-prevalncia de inibidores FIX em todos os casos de hemofilia B: 3-5%
-desenvolvimento de inibidores nos doentes com def. severa de FXI: 10%
- trombose venosa profunda e TEP em doentes com doena heptica: 0,5-1,9%
- mortalidade nos inibidores adquiridos: 8-22%
- A recidiva de inibidores FVIII relativamente comum (at 20%) nos
primeiros 6 meses aps remoo da imunossupresso;
INS PESSANHA
913827863
185
Anemias Megaloblsticas
HPIM 105
Joel Sousa, 2015
PNS
2014 0
2013 1
2012 0
2011 1
2010 0
N perguntas exame: 19
Joel Sousa, 2015
Ex!
Pergunta de exame
check HPIM
Referncia a outro
captulo
Frases que considero importantes e que ainda no

saram em exame
No diria!
NOVO na 19 edio
Joel Sousa, 2015
Introduo
Grupo de disturbios que se caracteriza pela presena de aspectos
morfolgicos distintos dos eritrcitos em desenvolvimento na M.O
Causas:
1. Deficincia de Cobalamina (Vit.B12)
2. Deficincia de folato
3. Genticas
4. Adquiridas
Caractersticas:
Ex!
Medula ssea Celular

Anemia Eritropoiese ineficaz
Joel Sousa, 2015
Causas
1. Deficincia de Cobalamina ou anomalias do seu metabolismo
2. Deficincia de Folato ou anomalias do seu metabolismo
3. Terapia com Frmacos anti-folato
Ex: Metotrexato
4. Independentes dos dfices e refractrios ao tratamento com os mesmos
4.1. Leucemia mieloide aguda e Mielodisplasia (alguns casos)

4.2. Frmacos que interferem na sintese de DNA
Arabinosideo de citosina
Hidroxiureia
6-mercaptopurina
Azidotimidina
4.3. Acidria Ortica (responsiva uridina)
4.4. Anemia Megaloblstica responsiva timidina
Joel Sousa, 2015
Cobalamina
Vitamina B12
Joel Sousa, 2015
Cobalamina/ Vitamina B12
Vrias formas na Natureza: tomo de cobalto no centro de um anel de corrina
2 principais:
Adocobalamina (2-Desoxiadenosil)
- Mitocndrias
- Co-factor para a enzima Metilmalonil CoA mutase
Metilcobalamina
- Plasma humano e citoplasma
- Co-factor para a enzima Metionina Sintase
Hidroxicobalamina
- Quantidades minimas
- Resultam da converso da metilcobalamina e adocobalamina por exposio luz
Joel Sousa, 2015

Fontes
Sintetizada unicamente por microorganismos
No produzida pelos seres humanos. Obtida unicamente atravs da alimentao

- Carne
- Peixe
- Lacticineos
Todos os alimentos de origem no animal (ex: frutas e legumes) no contm cobalamina
Ex!
Excepo: se contaminados por determinados microorganismos
Joel Sousa, 2015

Intake
Alimentao ocidental: 5 a 30 ug de cobalamina/dia
Excreo
Perdas dirias em adultos ocorrem principalmente pela urina e fezes

- 1-3 ug/dia
- 0,1% das reservas corporais totais
Necessidades dirias
Organismo humano no tem capacidade de degradar a cobalamina
Como tal, necessidades dirias = excreo diria = 1-3 ug/dia
Joel Sousa, 2015

Reservas corporais
2-3 mg
Suficiente para 3-4 anos, caso fornecimento seja completamente abolido
Ex!
Joel Sousa, 2015

Absoro
1. Absoro passiva
Mucosas bucal, duodenal e ileal
Absoro igual ao longo de todo este trajecto,

independentemente da mucosa.
No depende do FI gstrico
2. Absoro activa
Mecanismo rpido
Extremamente ineficiente: < 1% da dose oral absorvida
Mecanismo fisiolgico normal
leo distal
Ex!
Depende do FI gstrico
Ex!
Eficiente para pequenas doses orais

Joel Sousa, 2015
Cobalamina contida nos

alimentos libertada a partir
dos complexos proteicos
Joel Sousa, 2015
Cobalamina combina-se com

uma glicoproteina salivar
Famlia haptocorrinas
Joel Sousa, 2015
No duodeno, esta glicoprotena

salivar degradada pela tripsina
Cobalamina novamente libertada
Rapidamente se combina com o FI

gstrico
Joel Sousa, 2015

Factor Intrnseco
Ex!
Cr11q23; 9 exes
Produzido pelas clulas parietais gstricas do Fundo e Corpo gstrico
Secreo paralela do HCl
Existe um vasto excesso de FI
Liga-se cobalamina no intestino, aps a degradao da haptocorrina

Complexo cobalamina-FI
Este complexo prossegue ao longo do tracto GI at alcanar o leo
Joel Sousa, 2015
No leo, complexo liga-se via FI a um receptor

especifico:
Receptor de Cubilina
- Presente na membrana das
microvilosidades dos entercitos
- Tambm presente em:
- Saco vitelino
- Epitlio do TCP renal
Complexo cubilina (FI-Cobalamina) endocitado

- Endocitose mediada por AMN
Joel Sousa, 2015
No interior do entercito:
- FI degradado
- Cobalamina passa para circulao
Aps 6 horas, cobalamina aparece na

circulao sanguinea
- Ligada a transcobalamina II
Joel Sousa, 2015

Recirculao entero-heptica de cobalamina
Diariamente, cerca de 0,5 a 5 ug de cobalamina entram na bile
Grande parte desta cobalamina excretada liga-se novamente ao FI presente no

lumen intestinal
Complexo recm-formado reabsorvido

Ocorre recirculao entero-heptica
Uma quantidade aprecivel de cobalamina sofre recirculao entero-heptica
Deficincia de cobalamina desenvolve-se mais rapidamente em indivduos

com m absoro do que nos vegetarianos estritos
Joel Sousa, 2015

Transporte
Transporte no plasma mediado por 2 protenas transportadoras

1. Transcobalamina I
2. Transcobalamina II
Ligam-se cobalamina numa relao de 1:1
Joel Sousa, 2015

1. Transcobalamina I:
Deriva primariamente dos grnulos especficos dos neutrfilos

Gene TCNL; 11q11;q12.3 ; 9 exes
Saturada em 2/3 com cobalamina
No facilita a entrada da cobalamina nos tecidos
Pode ter um papel no transporte de anlogos de cobalamina para o fgado
TC 2
- Ligam-se melhor TC I do que ao FI

- Excretados na bile
Removida do plasma pelos receptores das glicoprotenas das clulas hepticas

Joel Sousa, 2015

2. Transcobalamina II:
Produzida principalmente pelo figado (outros: macrfagos; ileo; endotelio vascular)
Transporta apenas 20-60 ng de cobalamina por litro de plasma
Fornece cobalamina para a M.O, placenta e outros tecidos que necessitem:
Complexo TCII-cobalamina entra nas clulas por endocitose

- Receptor de Megalina (gene LRP-2)
- Conjunto internalizado atravs de cavidades revestidas por
claritina
Complexo degradado
Receptor de megalina reciclado para a membrana celular
Exportao da cobalamina livre ocorre via MDRP1

Joel Sousa, 2015
Folatos
Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
cido flico
cido pteroilglutmico (1 glutamato)
Substncia amarela, cristalina e solvel em gua
Composto base de uma famlia de compostos naturais base de folato - Folatos Naturais
Folatos naturais
Diferem do cido flico em 3 aspectos:
Sofrem reduo parcial ou completa para derivados di ou tetrahidrofolatos (DHF; THF)
Contm uma nica unidade de carbono
70 a 90% dos folatos naturais so poliglutamatados (>2 glutamatos)

Os folatos intracelulares so todos convertidos em formas
poliglutamatadas por forma a que no se percam para o exterior da clula
Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
Folato Diettico
Maioria dos alimentos contm algum folato
- Encontrados em maiores quantidades em: figado; leveduras; espinafres; nozes
Dieta ocidental: 250 ug/dia

- Mtodos culinrios fazem variar isto
- Facilmente destruido pelo calor, principalmente em grandes volumes de gua

Necessidades dirias
: 100 ug
Reservas corporais
Ex!
10 mg; maioria localizada no fgado

Suficiente para 3-4 meses
Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
Delgado proximal
- Folato
- Ferro
- Clcio
Absoro
Absorvidos na parte superior do intestino delgado
Absoro dos poliglutamatos < monoglutamatos
Em mdia, absorvidos 50% dos folatos da dieta
Ex!
Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
Absoro
Como se processa:
1)- Formas poliglutamato formas monoglutamato (lmen ou mucosa intestinal)
2)- Folatos monoglutamatados so absorvidos para o interior dos entercitos
PCFT
Transportador de folato acoplado a H+
Membrana apical
++ pH 5,5
Mutaes deste transportador condicionam distrbios mal-absortivos de folato
3)- Uma vez nos entercitos, folatos monoglutamatos vo sofrer reaces de converso
Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
Reaces de converso
TODOS os folatos dietticos so convertidos em 5-metil-THF
S depois que passam para a circulao portal
Forma circulante do folato
5-MTHF monoglutamato
EXCEPO: cido flico em altas doses
cido flico > 400 ug
Absorvido praticamente inalterado
Convertido em folatos naturais no fgado
cido flico < 400 ug
Doses menores so convertidas em 5-MTHF durante a absoro pelo intestino

Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
Excreo biliar
Excreo diria: 60 90 ug
No existe recirculao entero-heptica de folatos
Transporte
Transportados no plasma
1/3 ligado albumina
2/3 livre
Em todos os tecidos Maioria sob a forma de 5-MTHF monoglutamato
Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
Captao pelas clulas
Dependente de 3 protenas com afinidade para o folato
1. Transportador reduzido de folato
RFC
SLC19A1
Principal via de conduo do folato plasmtico (5-MTHF) para as clulas (superfcie)
Tambm medeia transporte de metotrexato para as clulas
2. Receptores para o folato
FR2
FR3
Presentes na superfcie das clulas
Transportam o folato para o interior da clula

Via endocitose mediada por receptor
Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
Captao pelas clulas
3. Transportador vescula - citoplasma
PCFT
Transporta o folato do interior da vescula de endocitose, para o citoplasma da clula
Joel Sousa, 2015
Folato/ Vitamina B9
Funes bioqumicas dos folatos
Co-enzimas na transferncia de unidades de carbono nico
Implicados em processos celulares como:

1. Sintese de purinas e pirimidinas
Necessrias a replicao DNA e RNA
2. Co-enzima para a sintese de metionina
Metilcobalamina tambm usado como co-factor

Permite a regenerao do THF
- THF o aceitador de unidades de carbono nico
- Metionina o precursor da S-adenosilmetionidade (SAM)
Joel Sousa, 2015
Joel Sousa, 2015
Base bioqumica das

anemias
megaloblsticas
Joel Sousa, 2015
Base bioqumica das anemias megaloblsticas
Ex!
Caracterstica comum: Defeito da sntese de DNA
Disparidade na taxa de sntese ou na disponibilidade dos 4 precursores

imediatos de DNA dNT (Desoxirribonucleiotdios trifosfatados )
- Purinas: adenina e guanina
- Pirimidinas: timina e citosina
Ou seja, a macrocitose resulta de um defeito da sntese de DNA por

diminuio da produo ou disponibilidade dos principais nucleotdeos
Joel Sousa, 2015

2 teorias:
1. Falha na converso de dUMP em dTMP
Folato necessrio como coenzima 5-10-metileno-THF-poliglutamato na
converso dUMP dTMP
5,10-metileno-THF fica reduzido na df. de Cobalamina e de Folato
2. Incorporao errada do uracilo no DNA
Produo excessiva dUTP por acumulao progressiva de dUMP
Joel Sousa, 2015
Muitas reaces necessitam de Folato
S duas reaces necessitam de Cobalamina:

1. Isomerizao da metilmalonil CoA
2. Metilao da Homocistena em Metionina
Joel Sousa, 2015
Joel Sousa, 2015
1) Folato encontra-se em circulao na forma de 5-MTHF monoglutamatado
nesta forma que absorvido para o interior das clulas
Embora seja monoglutamatado, todas as coenzimas a que vai dar origem so

poliglutamatadas
2) Uma das principais funes do folato intracelular o de funcionar como co-enzima

na converso dUMP em dTMP
Sob a forma de 5,10-metileno-THF poliglutamatado
Necessrio converter 5-MTHF monoglutamatado poliglutamatado
Mediado pela sntase do Poliglutamato
Apenas actua sobre THF (no 5-MTHF)
5-MTHF THF
Joel Sousa, 2015
5,10 MTHF-poliglutamatado
Joel Sousa, 2015
3) 5,10-metileno THF vai estar envolvido em algumas reaces, sendo essencial

sintese de nucleosideos:
Joel Sousa, 2015
Muitas reaces necessitam de Folato
S duas reaces necessitam de Cobalamina:

1. Isomerizao da metilmalonil CoA
2. Metilao da Homocistena em Metionina
Ex!
No dfice de Cobalamina:
MTHF e acumula-se no Plasma
[ ] intracelulares de Folato devido falha de formao de THF
Aprisionamento do metilfolato
Inanio do THF
Responde a folato em altas doses
Joel Sousa, 2015
Joel Sousa, 2015
Por essa razo, em situao de dfice de Cobalamina:
Folato srico e acumula-se no Plasma
Folato celular
Excreo de AICAR
Precursor purina do ribonucleotideo aminoimidizaol carboxamida
Joel Sousa, 2015
Manifestaes
Clnicas
Joel Sousa, 2015
Clnica
Assintomticos
Diagnstico feito pelo achado ocasional de VGM em hemograma de rotina
Sintomticos
1. Anemia
Principais manifestaes; mais graves
Anorexia
Glossite
Queilose angular
Ex!
Diarreia
Priso de ventre
Febre baixa Anemia mais grave
Perda de peso
Ictericia no conjugada
Joel Sousa, 2015
Clnica
2. Hiperpigmentao cutnea com melanina
Reversvel
Ocorre com deficincia de folato OU cobalamina
3. Trombocitopenia
Equimoses
Agravada por: lcool; deficincia de vitamina C
4. Anemia + leucopenia
Predisposio a infeces +++ urinrias e tracto respiratrio
Comprometimento da funo bactericida dos fagcitos

Deficincia de cobalamina
Joel Sousa, 2015
Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos

Superfcies Epiteliais
Tecido + afectado
Seguidamente
Epitlios
Boca; estmago; intestino delgado
Tracto respiratrio
Tracto urinrio
Tracto genital feminino
Medula ssea
Podem existir anomalias na citologia cervico-vaginal
Histologicamente:
Macrocitose
Numero aumentado de clulas polinucleadas ou a morrer
Joel Sousa, 2015

Infertilidade e complicaes da gravidez
Prematuridade
Deficincia de folato
Deficincia de folato ou cobalamina
Infertilidade e
Perda fetal recorrente
Defeitos de tubo neural
Joel Sousa, 2015

Defeitos do tubo neural - Causas
1. Deficincia de folato
2. Farmacoterapia durante a gravidez
- Frmacos anti-folato (ex: metotrexato)
- Anti-epilpticos (ex: valproato)
3. Polimorfismo 677C T do gene da MTHFR
4. Deficincia de cobalamina
Joel Sousa, 2015

Defeitos do tubo neural - Causas
5. Polimorfismos da TC II
6. Auto-anticorpos para receptores de folato
- Foram sugeridos como mais comuns em mes de bebs com DTN
- Contudo, isto foi desmentido
Joel Sousa, 2015

1. Deficincia de folato Suplementao com cido flico
Suplementao com c. flico na concepo e primeiras 12 semanas:
Dose diria de 0,4 mg na poca da concepo
Diminui em 70% incidncia de DTN
Esta profilaxia tambm diminui incidncia de fenda palatina e labial
No h uma relao clara entre os nveis maternos de cido flico e defeitos no feto
Quanto < nvel cido flico materno > risco DTN no feto
Joel Sousa, 2015

Determina actividade reduzida da enzima 5,10-metileno THF reductase

Forma termolbil da enzima
Estudo demonstrou
- Maior prevalncia do polimorfismo em pais de fetos e nos fetos

- Homozigotia para a mutao TT em 13% (controlos- 5%)
Condiciona:
Nivel srico de folato
Nvel eritrocitrio de folato
Nvel srico de homocistena

Joel Sousa, 2015

Efectuados testes em outras enzimas potencialmente relacionadas com DTNs
Metionina sintase
Negativo
Hidroximetilase da serina-glicina
Joel Sousa, 2015

4. Deficincia de vitamina B12
Nveis sricos de B12 mais baixos em mes de filhos com DTN
Nenhum estudo demonstrou que suplementao reduza a incidncia de DTN
5. Polimorfimos da TC II
Associados com um aumento do risco de DTNs
Joel Sousa, 2015

Doena Cardiovascular
1. Homocistinria severa (> 100 mol/L)
Deficincia de 1 de 3 enzimas:
- Metionina sintase
- MTHFR
- Cistationina sintase
Manifesta-se na adolescncia ou idade adulta precoce por doena vascular:
Cardiopatia isqumica
AVC
Embolia pulmonar
Joel Sousa, 2015

2. Outros
2.1 Graus menores de elevao srica da Homocistena
2.2 Baixos nveis de folato srico
2.3 Mutaes homozigticas do gene MTHFR
Associado com:
Doena cerebrovascular
Doena vascular perifrica
Doena coronria
TVP
Joel Sousa, 2015

Suplementao e risco CV
Foram realizados estudos prospectivos de diminuio dos nveis de homocistena
com suplementos de cido flico, B12 e B6
Contudo:
No houve diminuio de primeiros eventos CV fatais ou EAM no fatais
No houve reduo do risco de eventos CV ps-EAM
Efeitos benficos da Homocistena

- Proliferao de clulas endoteliais estimulada pelas vitaminas
Joel Sousa, 2015

Suplementao e risco CV
Meta-anlise sugere que a suplementao com cido flico risco de AVC em 18%
Sem preveno de mortalidade de qualquer causa
TVP mais frequente em indivduos com deficincia de cobalamina
Atribudo aos elevados nveis de Homocistena na deficincia de cobalaimina
Joel Sousa, 2015

Risco
Neoplasias
Profilaxia com cido flico durante a gravidez
LLA das crianas
Profilaxia com cido flico no adulto
Adenomas do clon (alguns estudos)
Joel Sousa, 2015
Risco
Polimorfismo 677 C-T MTHFR

Associao
positiva:
Associao
negativa:
Hiperploidia em crianas com LLA ou LMA

ou LLA da infncia
Leucemias com translocao na Leucemia de

linhagem mista
Polimorfismo A 1298C da MTHFR
Hiperdiploidia
Cancro colo-rectal
Associao positiva: Leucemia Hiperdiplide
Associao positiva:
LLA
LMA
LLA da infncia
Joel Sousa, 2015

Risco
Deficincia de cido flico e cobalamina parece estar associada a outros tumores:
Linfoma folicular
Carcinoma da mama
Carcinoma gstrico
Meta-anlise de indivduos a quem foi dado cido flico vs placebo no

demonstrou aumento ou diminuio significativa da incidncia de neoplasia
durante os primeiros 5 anos de tratamento
Joel Sousa, 2015

Suplementao com cido flico em doente com neoplasia:
Deve ser evitada cido flico pode alimentar neoplasias
Utilizar apenas se anemia megaloblstica GRAVE por deficincia de cido flico
Joel Sousa, 2015

Manifestaes Neurolgicas
1. Deficincia de Cobalamina
Pode causar:
1. Neuropatia perifrica bilateral

2. Desmielinizao dos tractos posterior e piramidal da medula espinhal
3. Atrofia ptica e sintomas cerebrais (menos comum)
+++ Homens
Joel Sousa, 2015

1. Deficincia de Cobalamina
Ex!
Clinica:
Ex!
Parestesias Fraqueza muscular
Dificuldade ao caminhar
Por vezes: Demncia; disturbios psicticos; comprometimento visual
Deficincia de cobalamina por longo prazo na infncia:
Pobre desenvolvimento cerebral
Anomalias do desenvolvimento intelectual
Joel Sousa, 2015

Neuropatia da cobalamina
Base bioqumica continua desconhecida
Defeito da converso homocistena metionina

homocistena
SAH (s-adenosilhomocisteina)
SAH inibe reaces de transmetilao
Joel Sousa, 2015

2. Deficincia de Folato
Doena nervosa orgnica

3. Deficincia de Cobalamina ou Folato
Distrbios psiquitricos
Participa na metilao de:
SAM (s-adenosilmetionina)
- Aminas biognicas (ex:dopamina), neurotransmissores, protenas, fosfolipdeos
Joel Sousa, 2015

3. Deficincia de Cobalamina ou Folato
Reportada associao entre (estudo):
Folato
Cobalamina
Homocisteina
Doena de Alzheimer
Meta-anlise demonstrou que a suplementao com Vitamina B12, B6 ou cido flico,

sozinho ou em combinao, no melhorou a funo cognitiva.
No se sabe se o tratamento prolongado com estes compostos possa diminuir o

risco de demncia
Joel Sousa, 2015

Manifestaes Neurolgicas
Problema Clnico
Paciente no anmico com:

- Anomalias neurolgicas ou psiquitricas importantes
Ex!
- Nvel srico baixo ou limtrofe de cobalamina
H ou no deficincia de cobalamina?
Esfregao sanguneo
Estudo de absoro da cobalamina
Atc anti-FI ou anti-clula parietal
Doseamento do AMM srico
Prova teraputica com cobalamina por 3 meses

Joel Sousa, 2015

Macrcito:
Achados Hematolgicos
1. Sangue Perifrico
Microcitose se:
Ex!
- VCM > 100fl
- Dfice de ferro
- Dimetro 8-11mm
- Trao Talassmico
Ex!
Macrcitos ovais com anisocitose e poiquilocitose
Ex!
Neutrfilos hipersegmentados - > 5 lobos nucleares
Principal caracterstica
Outras anomalias (por vezes):

Ex!
Leucopenia (ligeira)
Ex!
granulcitos e linfcitos
Ligeira: > 1,5 x
109 /l
Gravidade destas alteraes paralela

magnitude da anemia
Trombocitopenia (moderada)
Raramente < 40 x 109/l

Joel Sousa, 2015

Paciente no anmico - nicas alteraes podem ser a presena de:
Macrcitos (poucos)
Neutrfilos hipersegmentados
Joel Sousa, 2015

2. Medula ssea
Ex!
Caractersticas:
Ex!
Hipercelular
Acumulao de clulas primitivas secundria a apoptose de clulas maduras
Eritroblasto:
> que o normoblasto
Aspecto primitivo do ncleo apesar da maturao e hemoglobinizao do citoplasma
Podem estar presentes um nmero maior de clulas com ncleos lobulados

excntricos e fragmentos celulares
Joel Sousa, 2015

2. Medula ssea
Presena caracterstica de:
- Metamielcitos gigantes
- Megacaricitos hiperpolipides aumentados
Em casos graves acumulao de clulas primitivas pode mimetizar LMA
Se anemia ligeira anomalias da medula podero ser difceis de reconhecer

Megaloblastide
Ligeiramente megaloblstico
Ncleo imaturo
Ncleo imaturo
Hemoglobinizao defeituosa
Citoplasma maduro
Observado na mielodisplasia
Joel Sousa, 2015

Cromossomas
Clula da m.o., linfcitos transformados e outras clulas em proliferao podem
apresentar vrias anomalias:
Quebras aleatrias
Contraco reduzida
Disperso do centrmero
Excesso de constries cromossmicas secundarias
Satlites proeminentes
Estas anomalias tambm podem ser causadas por frmacos
Citosina arabinosdeo
Interferem com:
Hidroxiureia
- Replicao do DNA
Metotrexato
- Metabolismo do folato
Joel Sousa, 2015

Hematopoiese ineficaz
Ex!
Anemia megaloblstica resulta de eritropoiese ineficaz
bilirrubina no-conjugada no plasma
urobilinognio urinrio
haptoglobina
Hemossiderina urinria +
DHL srica
Morte de eritrcitos
nucleados na medula
Coombs directo ligeiramente +
Deve-se ao complemento
Falso diagnstico Anemia Hemoltica AI
Joel Sousa, 2015
Causas de deficincia de
Cobalamina
Joel Sousa, 2015
Causas de deficincia de cobalamina
Ex!
Maioria: M absoro
nica outra causa o consumo diettico inadequado
Joel Sousa, 2015
Condies em que pode ocorrer m absoro de cobalamina, mas em geral no grave nem
prolongada o suficiente para causar anemia megaloblstica
Causas gstricas
- Gastrite atrfica simples
- Sndrome de Zollinger-Ellison
- Cirurgia de derivao gstrica
- Uso de inibidores de bomba de protes
Causas intestinais
- Enteropatia induzida pelo glten
- Pancreatite grave
- Infeco pelo HIV
- Radioterapia
- Doena do enxerto vs hospedeiro
Deficiencias nutricionais:
- Cobalamina
- Folato
- Protena
- Riboflavina ?
- cido nicotnico
Frmacos
- Colquicina - Para-aminossaliciato Neomicina - Cloreto de potssio libertado lentamente
- Anticonvulsivantes Metformina Fonformina - Citotxicos
lcool
Causas de deficincia de cobalamina grave o suficiente para

causar anemia megaloblstica
Nutricionais
- Vegetarianismo estrito
M-Absoro
- Anemia Perniciosa
Causas Gstricas
- Ausncia congnita de FI ou anomalia funcional
- Gastrectomia total ou parcial
Causas intestinais
- Sndrome de ansa cega
- Diverticulose jejunal
- Fstula ileoclica
- Ansa cega anatmica
- Estenose intestinal
- Resseco ileal; doena de Chron
- M absoro selectiva com proteinria
- Sprue tropical
- Deficincia de transcobalamina II
- Tnia do peixe
Joel Sousa, 2015

Causadoras de AM
Consumo diettico inadequado
1. Adultos
Vegetarianos estritos
> Grupo - Hindus
Nveis sricos subnormais so encontrados em at 50% dos indianos vegetarianos

jovens adultos
Normalmente no progride para AM pois existe recirculao entero-heptica
Raramente - indivduos no vegetarianos com alimentaes extremamente inadequadas:

Pobreza
Distrbio psiquitrico
Joel Sousa, 2015

Consumo diettico inadequado
2. Lactentes
Lactentes de mes com deficincia grave de cobalamina
Desenvolvem AM por volta dos 3-6 meses de idade:

Nascem com baixas reservas de cobalamina
So alimentadas com leite pobre em cobalamina
Podem desenvolver:
Atraso do crescimento
Comprometimento do desenvolvimento psicomotor
Outras sequelas neurolgicas

Joel Sousa, 2015

Anemia Perniciosa
Ausncia grave de FI decorrente de atrofia gstrica
Comum no Norte da Europa
Ex!
- Ocorre em todos os pases e grupos tnicos
1:1,6
Pico etrio: 60 anos
Ex!
Ex!
10 %: <40 anos
Incidncia mais precoce em determinados grupos tnicos:

- Negros
- Latino-Americanos
Joel Sousa, 2015

Anemia Perniciosa
Mais comum em:
Parentes prximos de doentes com Anemia Perniciosa
Doentes com determinadas doenas auto-imunes especficas

Ex!
Doena da tiroide
Vitiligo
Hipoparatiroidismo
Doena de Addison
Joel Sousa, 2015

Anemia Perniciosa
Associaes
1. Hipogamaglobulinemia
2. Acinzentamento ou azulamento prematuro dos olhos
Ex!
3. Grupo sanguneo A
4. HLA 3
5. Se doena endcrina: HLA-B8, B12 ou BW15
Expectativa de vida:
Mulheres: Normal
Homens: Subnormal
Maior incidncia de carcinoma gstrico
Joel Sousa, 2015

Anemia Perniciosa
1. Anomalias secretoras
Dbito HCL
Pepsinognio
Pepsina
FI
Gastrina
Ex!
Ex!
Joel Sousa, 2015

2. Bipsia Gstrica
Ex!
Recomenda-se EDA nica
Atrofia de todas as camadas do corpo e fundo gstricos
Perda dos elementos glandulares
Ausncia de clulas parietais e principais
Infiltrado de clulas inflamatrias mistas

Plasmcitos e linfcitos
Ex!
Predomnio CD4+
Ex!
Mucosa do antro preservada

Dirigido H+K+ ATPase
Metaplasia intestinal
Joel Sousa, 2015

3. Papel do H. Pilory
Pouco frequente na Anemia perniciosa
Ex!
Evidncia sugere que ocorre gastrite causada por esse microorganismo na fase inicial da
gastrite atrfica
Jovens: Anemia ferropnica
Idosos: Anemia perniciosa
Alguma evidncia sugere que o H. Pilory poder desencadear um processo auto-imune

direccionado contra as clulas parietais
Infeco progressivamente substituida por um infiltrado auto-imune
Joel Sousa, 2015

4. Anticorpos sricos
Anticorpo anti-clula parietal (APCA)
Anticorpo anti-FI
1. Anticorpos anti-clula parietal (APCA)
90% dos doentes com AP tem APCA
Elevada sensibilidade
Baixa especificidade
Comum em indivduos sem AP
16% das mulheres > 60 anos APCA+
Actuam directamente sobre as subunidades e da H+K+ ATPase

Joel Sousa, 2015

2. Anticorpos anti-FI
Tipo I : Auto-anticorpo anti-FI Bloqueador
55% dos doentes
Impede a combinao FI-Cobalamina
Raro em doentes sem AP. Pode surgir em:
Ex!
Ex!
- Tireotoxicose
- Hashimoto
- Mixedema
- DM
- Parentes de pacientes com AP
Tipo II : auto-anticorpo anti-FI Ligante
35% dos doentes
Impede a adeso do FI mucosa ileal

Pacientes com AP tambm tem imunidade mediada por clulas ao FI
Joel Sousa, 2015

5. Anemia Perniciosa durante a gravidez
Anticorpos anti-FI atravessam a barreira tero-placentria
Causam deficincia temporria de FI no RN
6. Anticorpos anti-FI no suco gstrico
80% dos doentes com AP
Pode a absoro da cobalamina diettica ao combinar-se com as pequenas

quantidades de FI restante
Joel Sousa, 2015

Anemia Perniciosa Juvenil
Crianas mais velhas
Semelhante AP dos adultos
Caracteristicas:
- Atrofia gstrica
- Acloridria gstrica
- Anticorpos anti-FI +
- Ausncia de anticorpos anti-clula parietal
50% tem endocrinopatia associada:
Alguns casos: Candidase mucocutnea
- Tiroidite AI
- Doena de Addison
- Hipoparatiroidismo
Joel Sousa, 2015

Deficincia de FI ou anomalia funcional congnita
Transmisso AR
2 variantes:
Deficincia congnita de FI mais comum
Anomalia funcional congnita FI detectvel mas instvel ou sem actividade

Incapaz de se ligar cobalamina ou facilitar
a sua absoro por recetores ileais
Anemia megaloblstica:
Caractersticas:
>ria- 1-3 anos de vida
Alguns doentes manifestam na 2 decada de vida
FI no detectvel
Mucosa gstrica normal
HCl normal
Ausncia de APCA e anti-FI
Joel Sousa, 2015

Gastrectomia
1. Gastrectomia total
Dfice de cobalamina SEMPRE
Iniciar imediatamente profilaxia
2. Gastrectomia subtotal
10-15% desenvolvem deficiencia de cobalamina
Joel Sousa, 2015

M absoro de Cobalamina diettica
+++ Idosos
Incapacidade de libertar a cobalamina das protenas a que est ligada no alimento

- Absoro de cobalamina cristalina normal
- M-absoro quando se usa o teste modificado com cobalamina ligada ao alimento
Associado a:
Cobalamina srica
Com ou sem aumento de AMM e homocistena
Joel Sousa, 2015

Sndrome de Ansa Cega
Colonizao do intestino delgado por microorganismos do clon
Diverticulose jejunal
Enteroanastomose ou fstula enteroclica
Ala anatmica por D. Chron, tuberculose ou procedimento cirurgico
Reseco ileal
Remoo de 1,2 m ou mais de ileo terminal m absoro de cobalamina
Se vlvula ileocecal incompetente

Pode haver colonizao do tracto GI alto por bactrias do clon
Agrava-se ainda mais o dfice de cobalamina
Joel Sousa, 2015

M absoro selectiva de cobalamina com proteinria
Autossmico Recessivo
Ex!
- Sindrome de Imerslung; Imerslung-Grasbeck

- M absoro congnita de cobalamina
- Anemia megaloblstica autossmica recessiva
- Aminoglicosdeo I
Causa mais comum de deficincia de cobalamina na infncia (no Ocidente)
Joel Sousa, 2015

M absoro selectiva de cobalamina com proteinria
Caractersticas
- Cubilina (Finlndia)
- AMN (Noruega)
Incapacidade completa de absorver cobalamina
Secreo de FI e HCl N
Testes de absoro intestinal N
> 90% - Proteinria Inespecfica
Funo renal normal
Bipsia renal sem alteraes
Ex!
- Aminoacidria
- Distrbio renal congnito

(ex: duplicao de pelve renal)
Joel Sousa, 2015

Sprue tropical
Ex!
Quase todos os doentes tm m absoro de cobalamina
Na forma crnica pode manifestar-se por:

- Anemia megaloblstica
- Neuropatia da cobalamina
Tratamento:
ATB;
Nos estadios iniciais: Acido flico
Joel Sousa, 2015

Tnia do peixe (Diphyllobotrium latum)
Parasita aloja-se no intestino delgado, acumulando cobalamina dos alimentos e

impedindo a absoro pelo hospedeiro
Ingesto de peixe cru ou mal-cozido
Comum em torno dos lagos da Escandinvia, Alemanha, Japo, Amrica do Norte e Rssia
AM ou neuropatia apenas se infestao macia
Joel Sousa, 2015

No causadoras de AM
Enteropatia induzida pelo glten
30% dos no tratados
Normalmente no grave
Corrigida pela dieta sem glten
Pancreatite crnica grave
Ex!
Ex!
Insuficincia excrina incapacidade de sintetizar tripsina
Impossvel degradar complexo protena de ligao R-cobalamina
Cobalamina fica indisponvel para absoro
Joel Sousa, 2015

Sndrome de Zollinger-Ellison
Ex!
M-absoro de cobalamina por 2 vias:

1. Inactivao da tripsina devido ao pH cido no duodeno
2. Interferncia na ligao FI-cobalamina
Infeco HIV
Nveis sricos de cobalamina subnormais em 10-35% dos doentes com SIDA

No corrigido pela administrao de FI
Raramente a deficincia grave o suficiente para causar AM ou Neuropatia

Joel Sousa, 2015

Radioterapia
Irradiao que cause leso da mucosa ileal vai levar sua descamao com
consequente m-absoro de cobalamina
- Irradiao de todo o corpo

- Braquiterapia (complicao frequente)
DEVH
M-absoro de cobalamina resulta de:

- Flora intestinal anormal
- Dano mucosa ileal
Joel Sousa, 2015
Frmacos
Ex!
AM induzida por frmacos RARA
Frmacos
Colquicina
Para-aminossaliciados
Neomicina
Cloreto de potssio de libertao lenta
Metformina
Fenformina
Frmacos citotxicos
Joel Sousa, 2015

Anomalias do metabolismo da cobalamina
Congnitas
1. Deficincia ou anomalia congnita da TC II
2. Acidemia ou acidria metilmalnica congnitas
Adquiridas
3. Inalao de xido nitroso (NO)
Joel Sousa, 2015

1
Deficincia ou anomalia congnita TC II
Diminuio da produo ou mesmo completa ausncia de TC II
Mutaes
Mutao do local de ligao
intra-exnico crptico
Deleco extensa
Deleco nica de nucleotdeo
M-absoro de cobalamina ocorre em TODOS os casos (celular)
Mutao non-sense
Dfice de edio do RNA
Cobalamina srica N
Folato srico N
Anemia megaloblstica
- 1s semanas de vida
- Responde a doses de cobalamina (1mg/3x ao dia, semanal)
Neuropatia da cobalamina RARA

- Falha em instituir tratamento adequado pode causar dano neurolgico
Joel Sousa, 2015

2
Acidmia e Acidria Metilmalnica Congnitas
Coenzima da metionina sntase
Coenzima da metil-malonil CoA mutase
- Sob a forma de metilcobalamina
- Sob a forma de adocobalamina
- Homocistena Metionina
- Metil-malonil CoA Succinil CoA
Cobalamina
Metil-Malonil CoA AMM
cido propinico
Acidose Metablica
Joel Sousa, 2015

2 anomalias possveis:
1. Mutao da Metil-Malonil CoA mutase
Pacientes no respondem ou respondem muito pouco ao tratamento com

cobalamina
2. Dfice de produo de adocobalamina
Pequena % das crianas com dfice de produo de adocobalamina

responde a cobalamina em altas doses
Joel Sousa, 2015

Clnica
Crianas so doentes desde o nascimento
Manifestaes clnicas:
Vmitos
Atraso no crescimento
Acidose metablica severa
Atraso mental
Cetose
Anemia
Via da metionina sintase est funcional no existe anemia megaloblstica
Em alguns casos:
Anemia Normoctica Normoblstica

Joel Sousa, 2015

Falha de ambas as coenzimas da cobalamina
Pequena % das crianas
AAM + Homocistinria
Manifesta-se no 1 ano de vida por:
Dificuldades de alimentao
Microcefalia
Convulses
Hipotonia
Joel Sousa, 2015

3
Inalao de xido Nitroso (NO)
NO oxida irreversivelmente metilcobalamina ao seu precursor inactivo

Inactiva metionina sntase interrompe via de sntese dos nucleosdeos
NO no actua sobre a adocobalamina no h acidria metilmalnica
Manifesta-se por Anemia megaloblstica
Surge em:
Doentes sujeitos a anestesia prolongada por N2O
Neuropatia semelhante neuropatia da cobalamina descrita em anestesistas e

dentistas repetidamente expostos a N2O
Joel Sousa, 2015
Causas de deficincia de
Folato
Joel Sousa, 2015
Causas de deficincia de Folato
Causas de dfice de Folato
Ex!
Nutricionais
M-Absoro
Utilizao ou perda excessiva
Frmacos anti-folato
Anomalias congnitas do metabolismo do folato
Joel Sousa, 2015

1
Deficincia Nutricional de Folato
COMUM
Existem grupos mais susceptveis a dietas pobres em folatos:

- Idosos
- Crianas
- Pobres
- Alcolicos
- Invlidos
- Doentes com problemas psiquitricos
Pode ainda surgir em situao de:

- Escorbuto
- Kwashiorkor
- Infeces de repetio
- Crianas alimentadas exclusivamente com leite de cabra
Joel Sousa, 2015

2
Mal-Absoro de Folato
Causas Major
Causas Minor
Sprue tropical
Resseco jejunal extensa
Enteropatia sensvel ao glten
Doena de Chron
Dermatite Herpetiforme
Sndrome de Mal-Absoro selectiva de folato
Megaloblastose intestinal
Gastrectomia parcial
ICC
Doena de Whipple
Esclerodermia
Amiloidose
Enteropatia diabtica
Infeco bacteriana sistmica
Linfoma
Frmacos: Salazopirina; colestiramina; triantereno
Joel Sousa, 2015

Sndrome de mal-absoro selectiva de Folato
Sndrome congnito e muito raro
Mutao PCFT (protein-coupled folate transporter)

- Responsvel pela endocitose do folato para o interior das clulas
- Existe defeito associado de transporte de folato para o LCR
Clnica
Anomalias do SNC
Responde a cido flico PARENTRICO
- Atraso mental
- Convulses ()
Joel Sousa, 2015

Ex!
Utilizao ou Perda Excessiva

1. Gravidez
2. Prematuridade
3. Distrbios hematolgicos
4. Homocistinria
5. Condies inflamatrias
6. Dilise a longo prazo

7. ICC e Doena Heptica
Joel Sousa, 2015

1. Gravidez
Necessidades dirias de folato aumentam para 200-400 ug/dia
Consequncia de:
- Catabolismo rpido do folato (+++)
- Passagem de algum folato da me para o feto
Me deve fazer profilaxia com 400 ug/dia de cido flico
Ex!
- Prevenir anemia megaloblstica da me
- Prevenir DTN (concepo e primeiras 12 semanas)
Joel Sousa, 2015

2. Prematuridade
Recm nascido, prematuro ou de termo, tem concentraes sricas e eritrocitrias de
folato superiores s de um adulto
Necessidades dirias so 10x superiores s dos adultos
Nveis caem rapidamente para mnimos s 6 semanas
Prematuros quedas mais abruptas e passveis de atingirem nveis subnormais
AM s 4 -6 semanas
AM + comum em prematuros com:
Baixo peso (< 1500 g)
Dificuldades de alimentao
Infeces de repetio
Mltiplas transfuses sanguneas
Tratamento com cido flico
Joel Sousa, 2015

3. Distrbios Hematolgicos
1. Anemia hemoltica crnica
Anemia Falciforme
Anemia Hemoltica auto-imune
Esferocitose hereditria
2. Condies de elevado turnover celular
Neoplasias
Mielofibrose
Deficincia de folato surge por no reutilizao
Joel Sousa, 2015

4. Homocistinria
Defeito metablico raro da converso homocistena cistationina

Homocistena Cistationina
Homocistena Metionina
5-MTHF
Dfice de folato ocorre na maioria dos doentes pelo aumento

compensatrio da converso de homocistena em metionina
Joel Sousa, 2015
Joel Sousa, 2015

5. Condies Inflamatrias
Condies inflamatrias podem causar dfice de folato por:
1. Reduo do apetite
2. Aumento das necessidades de folato
Dfice grave de folato restrito aos doentes

com doena activa e alimentao mais precria
- Tuberculose
- Artrite Reumatde
- Doena de Chron
- Psorase
- Dermatite Esfoliativa
- Endocardite Bacteriana
- Infeces Bacterianas Crnicas
Infeco sistmica pode causar mal-absoro de folato
Joel Sousa, 2015

6. Dilise de longo prazo
Folato liga-se mal s protenas plasmticas:

- 1/3 ligado s protenas
Anorexia
- 2/3 livre
Vmitos
Facilmente removido do plasma por dilise
Infeces
Maior susceptibilidade nos doentes com:
Hemlise
7. ICC e Doena Heptica
Principal local de armazenamento de folato - Fgado
Perdas urinrias excessivas de folato > 100ug/ dia

Libertao de folato a partir das clulas hepticas lesadas
Joel Sousa, 2015

4
Frmacos anti-folato
1. Anticonvulsivos
- Fenitoina
- Primidona (com ou sem barbitricos)
2. lcool
AM que s reverte caso o doente se abstenha de beber alcool
Macrocitose est associada ao consumo crnico de alcol, mesmo quando os

nveis de folato so normais
Principal causa de dfice em alcolicos crnicos:
Ingesto inadequada
Joel Sousa, 2015

3. Inibidores da DHF-R
Metotrexato (+ potente)
Pirimetamina (actividade intermdia)
Trimetoprim
- Mais activo contra enzimas bacterianas
- S causa anemia megaloblstica em associao com sulfametoxazol em
pacientes com deficincia pr-existente
4. Outros
Nitrofurantona
Tetraciclina
Tuberculostticos
Joel Sousa, 2015

5
Anomalias congnitas do metabolismo do Folato
Anomalias congnitas das enzimas:

- Ciclo-Hidrolase
- Metionina sntase
Alguns lactentes com dfices congnitos nestas enzimas desenvolveram AM
Joel Sousa, 2015
Diagnstico dos dfices

de folato e cobalamina
Joel Sousa, 2015
Diagnstico dos dfices

Assenta em:
1. Doseamento dos nveis sricos das Vitaminas
2. Estudo do esfregao de sangue perifrico
Testes:
Cobalamina
Folato
- Doseamento de cobalamina srica
- Doseamento de folato srico
-Absoro de cobalamina (Schilling) Obsoleto
- Doseamento de folato eritrocitrio
Ambos
- Nveis sricos de AMM
- Nveis sricos de homocistena
Joel Sousa, 2015
Diagnstico dos dfices de Cobalamina

Doseamento da cobalamina srica
ELISA / CBLA
Normal: 160-200 ng/L a 1000 ng/L (118-148pmol/L a 738 pmol/L)

Anemia Megaloblstica: < 100 ng/L (< 74 pmol/L)
Borderline: 100-200 ng/L (74-148 pmol/L)
Gravidez
Mutao homo ou heterozigtica do gene TCN1 que codifica a TCI
1 escolha para excluir dfice de cobalamina:
Doseamento srico de cobalamina

Vlido; eficaz; boa relao custo-benefcio
Joel Sousa, 2015

Doseamento da cobalamina srica
ELISA / CBLA
Surgiram problemas com os ensaios comerciais por CBLA em pacientes com

Anemia Perniciosa por anticorpos anti-FI
Falso B12 em 50% dos casos
Se a clnica de Anemia Perniciosa forte, nveis sricos normais de

vitamina B12 no excluem o diagnstico
Joel Sousa, 2015

Outros testes
1. Estudos de absoro de cobalamina
Amplamente usados no passado
Actualmente obsoletos devido a dificuldades na obteno de cobalamina radioactiva e

outras garantias
2. Diagnstico de AP, faz-se por:
Doseamento Gastrina srica
Doseamento Pepsinognio I
Endoscopia gstrica
Ex!
(em 90-92% dos casos)
Joel Sousa, 2015
Diagnstico dos dfices de Folato

1. Doseamento de Folato srico (ELISA)
Normal: 2-15 ug/L (11-82 nmol/L)
Como reservas so de curta durao:
Dieta pobre traduz-se rapidamente por baixos nveis sricos
Folato srico pode ser antes de existir evidncia bioqumica ou

hematolgica de deficincia
[Folato]
1. Dfice grave de cobalamina
Bloqueio da converso 5MTHF THF
2. Sindrome de ansa intestinal estagnada
Bactrias consomem cobalamina e produzem folatos so absorvidos
Joel Sousa, 2015

2. Doseamento de Folato eritrocitrio
Normal: 160-640 ug/L (880-3520 nmol/L)
Bom para determinar reservas corporais

Menos influenciado por dieta recente
Menos influenciado por hemlise
[Folato eritrocitrio]
1. AM por deficincia de folato
2. 66% dos doentes com deficincia severa de cobalamina
Falsos Negativos
1. Transfuso recente
2. ndice de reticulcitos aumentado
Joel Sousa, 2015

3. Outros testes
1.
Histria diettica
Doena celaca
2.
Pesquisa de anticorpos anti-Transglutamnase
Se positivo
Bipsia duodenal
Joel Sousa, 2015
Diagnstico dos dfices de Folato e Cobalamina

Nveis sricos de Metilmalonato
Dfice de Cobalamina + Anemia ou Neuropatia AMM elevado
Mtodos sensveis para dosear AMM e Homocistena no plasma foram introduzidos

e recomendados
Limitaes:
Nveis flutuam na IR
Elevao discreta do AMM e/ou homocistena em:

- 30% pacientes normais
- 15% dos idosos
- No se sabe qual o cutoff exacto para niveis normais

- No est claro se nveis ligeiramente aumentados tm
consequncias clnicas
Joel Sousa, 2015
Diagnstico dos dfices de Folato e Cobalamina

Nveis sricos de Homocisteina
No so usados Devem ser cuidadosamente

interpretados no diagnstico de deficincia de
cobalamina ou folato
Homocistena quer na deficincia de folato, quer cobalamina
Outras causas Homocistena :
Nveis Homocistena mais elevados em :
DRC
Alcoolismo
Nveis soro > plasma

> pr-menopausa
Tabagismo
a fazer TSH ou ACO
Dfice de Piridoxina
Hipotiroidismo
Idosos
Doentes com erros inatos do metabolismo
que afecte as enzimas de transulfurao do
metabolismo da homocistena
Esterides
Ciclosporina
Joel Sousa, 2015
Tratamento
Joel Sousa, 2015
Tratamento
Anemia
Na grande maioria dos casos possvel determinar qual das deficincias causa de
anemia, se folato, se cobalamina
Tratamento direccionado
Se doente severamente doente:

Iniciar tratamento com ambas as vitaminas enquanto
os resultados dos doseamentos no esto disponveis
Transfuso de sangue:
Normalmente no so necessrias, nem aconselhveis
Se necessrio:
Ex!
- Concentrado de hemcias (1 ou 2U)

- Lentamente
Joel Sousa, 2015
Tratamento
Anomalias Plaquetrias
Em alguns casos excessivo do nvel de plaquetas 1 a 2 semanas aps o tratamento

Se > 800 x 109 /L AAS
Suplementos de K+
Ex!
Recomendados para obviar o risco de hipocalmia
No so necessrios
Joel Sousa, 2015
Deficincia de Folato
1. Tratamento
cido Flico ORAL, 5-15 mg/dirios
Doses permitem correco do problema na maioria dos casos
Durao: 4 meses
Depende da patologia de base.

Em mdia 4 meses, pois ao fim deste perodo todos os eritrcitos com
deficincia de folato foram eliminados ou substitudos
Deficincia crnica leve
Corrigir deficincia com esquema curto de cido flico

Estimular alteraes da dieta
Joel Sousa, 2015
Antes de tratar, excluir sempre Dfice de Cobalamina:
Se presente TRATAR
AM com deficincia de cobalamina

responde ao tratamento com cido flico
Risco de neuropatia da cobalamina
Joel Sousa, 2015
2. Terapia prolongada (> 4 meses)
1. Dilise crnica
2. Anemias Hemolticas
3. Enteropatia induzida por glten (no responsiva dieta)
Medir cobalamina srica a intervalos regulares ex: anual

3. Tratamento de deficincia de folato por inibidores da DHF reductase
cido Folnico (5-Formil-THF)

- Oral ou parentrico
- Forma estvel de folato, completamente reduzido

Joel Sousa, 2015
4. Profilaxia
1. Dilise crnica
2. Alimentao parentrica
3. Preveno de doena CV
4. Gravidez
5. Lactentes de baixo peso (< 1500g)
Normal:
6. Prematuros com:
400 ug/dia
Primeiras 12 semanas
Se histria de DTN:
5mg/dia
Concepo e toda a gravidez
Necessidade de transfuso
Dificuldades alimentares
Vmitos
Diarreia
Joel Sousa, 2015
Fortificao da dieta
Alimentos fortificados com cido flico em mais de 70 pases
Apesar disto, suplementao com cido flico, na dose de 400 g dirios, deve ser
realizada antes e durante a gravidez, mesmo em pases com fortificao da dieta
Prevenir anemia megaloblstica
Diminuir incidncia de DTN
Joel Sousa, 2015
Deficincia de Cobalamina
Abordagem
Perante deficincia de cobalamina:
Se deficincia secundria a causa primria resolvel Tratar causa primria

- Tnia do peixe
- Sprue tropical
- Ansa intestinal estagnada
Se no possvel identificar ou reverter a causa do dfice:

Cobalamina IM
Tratamento a longo prazo
RU- Hidroxicobalamina
EUA- Cianocobalamina
Joel Sousa, 2015
Indicaes para iniciar tratamento
1. Indicaes gerais
Anemia megaloblstica ou outras anomalias hematolgicas
Neuropatia da cobalamina
2. Casos especficos
2.1. Nveis sricos limtrofes, sem anomalias hematolgicas ou outras
Avaliao anual
Iniciar suplementao se:
- [AMM]
- M absoro de cobalamina
Joel Sousa, 2015
Indicaes para iniciar tratamento
2. Casos especficos
2.2. Devem receber cobalamina de rotina TODOS os doentes submetidos a:
Gastrectomia total
Resseo ileal
2.3. Avaliar a necessidade de suplementao com cobalamina se:
Reduo gstrica por obesidade
IBP de longa durao
Joel Sousa, 2015
Esquema Teraputico
1. Reposio das reservas corporais
6 injeces hidroxicobalamina IM de 1.000ug a intervalos de 3-7 dias
Se neuropatia:
- Intervalos mais curtos

- Sem evidncia que resulte numa resposta melhor
2. Tratamento de manuteno
Injeco IM 1000ug de hidroxicobalamina a cada 3 meses
Se cianocobalamina, IM 1000ug 1vez/ms (menor reteno)
Joel Sousa, 2015
3. Cobalamina Oral
Uma pequena fraco de cobalamina pode ser absorvida passivamente atravs

das membranas mucosas, mesmo quando existe falncia completa da absoro
fisiolgica dependente de FI
Doses elevadas de cianocobalamina (1000-2000 g) tem sido usadas na Anemia
Perniciosa para substituio e manuteno do status de cobalamina normal
4. Cobalamina Sublingual
Se no tolera via oral e tem tendncia hemorrgica que impede via IM
Reaces adversas
Extremamente raras
Dessensibilizao ; Anti-Histamnico; Corticides

Joel Sousa, 2015
Outras utilizaes
Injeces de vitamina B12 so usadas numa grande variedade de doenas,

muitas vezes neurolgicas, apesar de nveis de B12 e folato normais, e esfregao
sem alteraes
1. Esclerose mltipla
2. Sndrome de
fadiga crnica / encefalomielite milgica
Parece provvel que qualquer benefcio se deva a efeito placebo
Joel Sousa, 2015
Em pacientes com:
Nveis sricos subnormais de cobalamina
VGM normal
Sem hipersegmentao de neutrfilos
Testes FI negativo na ausncia de testes de absoro de B12
Tratamento pode
ser problemtico
15% pode ser devido a dfice de TCI
Medies de homocistena e AMM podem ajudar
Na ausncia destes testes, repetir doseamento B12 6-12 meses aps

- Pode ajudar a decidir se se dever iniciar ou no tratamento
Joel Sousa, 2015
Anemias Megaloblsticas
no devidas a dfice de
Folato ou Cobalamina
Joel Sousa, 2015
Outras causas de Anemia Megaloblstica
1. Frmacos anti-metablicos
2. Antivricos usados no tratamento do HIV

3. Acidria Ortica
4. Anemia Megaloblstica responsiva tiamina
5. Associada a alguns casos de:
Leucemia Mielide Aguda
Mielodisplasia
Joel Sousa, 2015

1. Frmacos anti-metablicos
Hidroxiureia
Citosina-Arabinosdeo
6-mercaptopurina
Inibem a replicao de DNA
2. Antivricos usados no HIV
Macrocitose
Alteraes megaloblstica na M.O.
3. Acidria Ortica
Responde a tratamento com uridina
Mutao de 2 enzimas consecutivas da via de sntese das purinas

H inibio da replicao do DNA surgem alteraes megaloblsticas
Joel Sousa, 2015

4. Anemia Megaloblstica responsiva tiamina
SLC19A2
Mutao do transportador de alta afinidade da tiamina
tiamina actividade transcetolase
Ribose
Produo de cidos nucleicos
Associado a:
DM
Surdez
Sideroblatos em anel em circulao
Joel Sousa, 2015
Perguntas
Academia
Sobre anemias megaloblasticas diga a afirmao VERDADEIRA:
1. Do folato transportado no plasma, 2/3 est ligado albumina;
2. As manifestaes neurolgicas da deficincia de cobalamina so mais frequentes
nas mulheres;
3. A anemia perniciosa (AP) reduz a esperana de vida nos homens devido maior
incidncia de carcinoma do estmago;
4. Cerca de 80% dos indivduos com AP tm anticorpos contra factor intrnseco
positivo no plasma;
5. Na deficincia de cobalamina tantos os nveis de cobalamina como de folato srico
esto diminudos;
Joel Sousa, 2015
Perguntas
Academia
Em relao a anemias megaloblsticas, verdadeira:
1. Anemia perniciosa juvenil caracteriza-se pela presena de gastrina, pepsinogenio I e
anticorpos anti celula parietal elevados;
2. Aciduria e acidemia metilmalnicas esto associadas a cetose, atraso do

crescimento, vomitos e anemia megaloblastica;
3. A recirculao entero-hepatica do folato altamente eficaz, razao pela qual os
vegetarianos estritos raramente desenvolvem anemia megaloblastica;
4. Doseamento do folato srico mais util que o doseamento do folato eritocitario;
5. Neuropatia uma manifestaao comum de deficiencia de cobalamina e afecta mais
homens;
Joel Sousa, 2015
Perguntas
PNS 2013
Relativamente anemia megaloblstica, assinale a opo falsa:
1. O infiltrado celular inflamatrio presente na bipsia de mucosa gstrica de doentes
com anemia perniciosa apresenta um excesso de clulas CD8;
2. A doena celaca pode originar deficincia de folatos;
3. O anticorpo anticlula parietal positivo em cerca de 90% dos casos de anemia
perniciosa no adulto;
4. Aps uma gastrectomia total, a deficincia de cobalamina torna-se inevitvel,
necessitando de reposio parentrica regular;
5. A radioterapia com irradiao local na regio correspondente ao leo pode causar
m absoro de cobalamina;
Joel Sousa, 2015
Perguntas
PNS 2008
Relativamente anemia perniciosa, indique a afirmao falsa:
1. Verifica-se diminuio da produo de factor intrinseco por atrofia gstrica;
2. Ocorre mais frequentemente em pacientes com outras patologias auto-imunes;

3. No soro, a gastrina est elevada e o pepsinognio I diminudo;
4. Anticorpos anti-FI tipo I surge em cerca de 55% dos doentes e os tipo II em cerca de
35% dos doentes;
5. Infeco por H. pylori muito frequente;
Joel Sousa, 2015
Dvidas / questes
joelferreirasousa@gmail.com
ANEMIA APLSICA,
MIELODISPLASIA E SNDORMES
AFINS DE INSUFICINCIA DA MO
B O N E M A R ROW FA I L U R E S Y N D RO M E S I N C L U D I N G A P L A S T I C
A N E M I A A N D M Y E L O DY S P L A S I A - C H A P T E R 1 3 0
H a r r i s o n s P r i n c i p l e s o f I n t e r n a l M e d i c i n e , 1 9 t h E d i t i o n
R u i Jo r g e G u e d e s M o r a i s
Jan/2016
Nota Introdutria
2
Esta aula
o No pretende ser uma exposio exacta do contedo do captulo correspondente do livro,
mas apenas um apontamento de apoio ao estudo, que facilite a memria visual e

sistematizao.
o Omite-se informao que pode ser considerada importante, pelo que este material no
dispensa a consulta do livro recomendado.

o Salienta-se importncia da leitura do captulo previamente aula para melhor
aproveitamento da mesma.
o Feita com base na aula de 2013 de Brbara Ribeiro.
Esperamos que vos seja til!
Smbolos
3
Pergunta de exame
Novo na 19 edio
Diferenas em relao 18 edio
Frase/Expresso provvel sair em exame nunca antes perguntada

Frase/Expresso muito importante que pode j ter sado
ou no em exame
Referncia a outro captulo/ frase no prprio captulo
18 edio VS 19 edio
4
Captulos com algumas diferenas em relao 18

edio!
Mesmos autores!
PERGUNTAS EM EXAME
5
perguntas em 2015
1 pergunta em 2014
2 perguntas em 2013
1 pergunta em 2012
1 pergunta em 2011
1 pergunta em 2010
0 perguntas em 2009
Organizao do captulo
Introduo
Anemia Aplsica
Aplasia
Introduo
Anemia Aplsica
Aplasia Eritride Pura
Mielodisplasia
Anemias Mielotsicas
Eritride Pura
Mielodisplasia
Anemias mielotsicas
INTRODUO
7
Antes de comear
75% das Anemias so

HIPOPROLIFERATIVAS
Maioria por ligeiros

dfices de Ferro
ou Inflamao
8
INTRODUO ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA

7
Caracterizadas por BAIXA contagem reticulocitria

Normocrmica e normoctica
Macroctica - Por exemplo: Anemia Aplsica,
Mieolodisplasias (SMD)
(Microctica Hipocrmica - Deficincia de Fe moderada,
Doena inflamatria crnica de longa durao)

Cap. 77
INTRODUO ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA

10
Doena medular primria OU secundria a infeces,
inflamaes ou neoplasias
Tambm caracterstica dos estados de insuficincia da MO:
Anemia no surge isoladamente, estando

frequentemente integrada numa pancitopenia
Contagens celulares baixas resultam
de hematopoiese deficiente
INTRODUO SNDROMES DE INSUFICINCIA MO

11
Classificadas de acordo com as caractersticas
morfolgicas dominantes da MO
12
INTRODUO SNDROMES DE INSUFICINCIA MO

13
Diagnstico pode ser complexo

Podem sobrepor-se e evoluir de umas para outras
Mecanismo:
Muitas mediadas imunologicamente
Elementos de instabilidade genmica
Taxa mais alta de transformao maligna!
ANEMIA APLSICA
14
15
Anemia Aplsica
Introduo
Anemia Aplsica
Mielodisplasia
Definio
Epidemiologia
Etiologia
Fiosiopatologia
Clnica
Exames Laboratoriais
Tratamento
Prognstico
Anemias mielotsicas
DEFINIO
16
PANCITOPENIA COM HIPOCELULARIDADE DA MO

Causas
Adquirida VS Iatrognica
Radiao
Frmacos/drogas
Constitucional
Anemia de Fanconi
Disqueratose congnita
S. Shwachman-Diamond
APRESENTAO CLNICA
17
Com frequncia estereotipada:

o Frequente inicio abrupto em jovens saudveis
o Pode ser precedida por hepatite seronegativa ou por administrao de
frmaco
o Relao com HPN e SMD por vezes impossvel fazer a distino!
Algumas vezes a diminuio das contagens no hemograma

moderada ou incompleta, resultando em alguma
combinao de anemia, leucopenia e trombocitopenia
EPIDEMIOLOGIA
18
2 casos/milho por ano (Europa, Israel)
5-7 casos/milho por ano (China, Tailndia)
Homens = Mulheres
Distribuio bimodal:
2-3 dcadas (maior pico)
Idosos
HPN 1-5/milho
Mielodisplasia 35100/milho na pop.
geral ;120-500
/milho nos idosos
LMA 3,5/100000
HPN (maioria
adultos jovens)
do SMD que
+ comum nos
Homens e em
Idosos
Relembrando
19
ETIOLOGIA
20
ANEMIA APLSICA
ADQUIRIDA
IDIOPTICA maioria dos casos
SECUNDRIA
Radiao
Substncias qumicas e Frmacos
Vrus
Doenas auto-imunes
Hemoglobinria paroxstica nocturna
Gravidez
HEREDITRIA
Associaes
clnicas no
so confiveis
e podem no
ser
etiolgicas
ETIOLOGIA
21
ETIOLOGIA Causas Adquiridas

22
RADIAO
A aplasia da MO uma sequela aguda importante da
radiao (leso do DNA) - + em tecidos com mitose ativa

A MD e a leucemia mas provavelmente no a AA so
efeitos tardios da radiao
E tambm
Mieloftise
A rapidez e extenso da diminuio das contagens
celulares pode ser indicativa da dose de radiao

23
SUBSTNCIAS QUMICAS
Benzeno
Associado a:
1.
2.
3.
Anemia Aplsica
Leucemia Aguda ( correlao com exposio cumulativa e
susceptibilidade)
Outras alteraes do sangue e da MO
Histria ocupacional muito importante
Tem havido diminuio das doenas relacionadas com Benzeno
Associao com outros qumicos est
muito menos comprovada

24
FRMACOS
Quimioterapia
Muitos tm depresso da MO como toxicidade importante

Efeitos dependentes da dose
Ocorrem em TODOS os que se submeterem a essas doses
Outros frmacos (AINES, sulfonamidas, frmacos anti-tiroideus,

psicotrpicos, penicilamina, alopurinol, ouro)
Efeito idiossincrtico sem relao dose-resposta definida

RARO, mas podem ser devastadoras

25

26
INFECES
Hepatite (geralmente seronegativa)
Infeco precedente mais comum (5% das AA)
Mais frequente em homens jovens

1-2 M aps hepatite
Pancitopenia muito grave
Crianas com falncia heptica ps-hepatite seronegativa tm
altas taxas de falncia medular
Mononucleose Infecciosa EBV (casos raros)

27
INFECES
Parvovrus B19
o
o
o
Crises aplsicas transitrias (nas anemias hemolticas)

Geralmente no causa insuficincia medular generalizada
HIV-1
Citopenias ligeiras so frequentes em muitas infeces vricas
ou bacterianas, recuperando com a resoluo da infeco.

28
DOENAS AUTO-IMUNES
Doena do enxerto-versus-hospedeiro associada transfuso causa de
morte
Hemoderivados no irradiados em receptores imunodeficientes
Fascite eosinoflica (relao importante)

Lpus eritematoso sistmico
Timoma
Hipoimunoglobulinemia
GRAVIDEZ
Muito rara
Resolve com parto ou aborto
Ocasionalmente associados a
Anemia Aplsica!

29
HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA NOCTURNA
Cap. 129
Clula
tronco
CD55/CD
Mutao do
gene PIG-A
(Cr. X)
59 +
Clula
tronco
CD55/Cd
59 -
Complemento
ativado
Mutao adquirida no gene PIG-A (ligada ao X) necessria

para o desenvolvimento de HPN, MAS estas mutaes so
comuns em indivduos normais

30
50 % dos doentes com AA tm, apresentao, clones

dessas clulas CD 55/ CD 59 (detetadas por citometria de
fluxo)
Relao AA
HPN
Cap. 129 -um elemento de

falha da MO na HPN pode
ser a regra, e no a
excepo
Jovens com diagnstico inicial de HPN podero desenvolver no

futuro aplasia medular e pancitopenia
Indivduos com diagnstico inicial de AA podem vir a sofrer de HPN

anos aps recuperarem as contagens celulares
ETIOLOGIA Causas Hereditrias

31
ANEMIA DE FANCONI (AR)

Anomalias congnitas
Pancitopenia progressiva
Risco aumentado de malignidade

32
Anomalias congnitas
Baixa estatura
Manchas caf com leite
Anomalias do polegar, rdio e trato genito-urinrio
Anemia de Fanconi tipo A (mais comum) caracterizada
por uma mutao no gene FANCA

Aumento da susceptibilidade a leses no DNA

33
DISQUERATOSE CONGNITA ( Ligada ao X OU AD)

1.
Leucoplasia das mucosas
2.
Unhas distrficas
3.
Hiperpigmentao reticular
Anemia Aplsica na infncia

34
DISQUERATOSE CONGNITA
Mutaes nos genes do complexo de reparao dos
telmeros
Ligadas ao X (as + comuns) gene DKC1
Autossmica Dominante (+ raras) genes TERC, TERT e TNF2

35
SNDROME SHWACHMAN-DIAMOND (AD)

Apresentao na infncia, com neutropenia!
Insuficincia Pancretica + M Absoro
>ia apresenta mutaes heterozigticas compostas no gene SBDS
que pode afetar:
Biognese ribossomal (tal como na Anemia de Diamond-Blackfan)
Funo do estroma da MO

36
Sndromes constitucionais
Podem ocasionalmente apresentar-se em adultos

Mutaes genticas
Familiares com a mesma mutao podem
Fator de risco para falncia da MO
no ter alteraes ou ter manifestaes
hematolgicas subtis e evidncias tnues

de insuficincia hematopoitica
(compensada).
Telemeropatias
Mutao
Consequncia
Apresentao tpica
Anomalias
fsicas
Histria
familiar
TERT
TERC
Efeitos subtis
na funo
hematopoitica
Anemia aplsica:
Normalmente
no so
encontradas!
Aparecimento
precoce de
cabelos
grisalhos
uma pista para
o diagnstico !
Fibrose
pulmonar
Cirrose
heptica
- Severa ou moderada
- Pode ser crnica e
no progressiva
Anemia
macroctica
isolada
Trombocitopenia
isolada
Penetrncia
Outras
consideraes
Varivel:
- Mutaes
representam
um fator de
risco para
insuficincia
de MO
Envolvimento
especfico da MO,
fgado e pulmes
varivel
FISIOPATOLOGIA
37
Leso grave das clulas hematopoiticas
Insuficincia medular
Substituio da MO por gordura (bipsia ou RMN)
Grande diminuio dos precursores hematopoiticos
Diminuio de clulas CD34+

Mielofibrose 1 - CD34+
Ausncia de clulas primitivas em estudos funcionais
Reduo
destas clulas
clulas para
normal
(na
<1%dodo
Reduo
destas
para<1%
normal
grave)
(nadoena
doena grave)
Cap.
131
FISIOPATOLOGIA
38
Anemias constitucionais Defeito celular intrnseco
Anemia de Fanconi: leso cromossmica e morte celular aps

exposio a certos agentes qumicos
Mutaes nos genes do complexo de reparao dos telmeros:

telmeros mais curtos facilidade de alteraes no DNA
Telmeros tambm pode ficar mais curtos fisiologicamente na

falncia da MO adquirida
Demanda aumentada numa reserva de clula tronco limitada!
FISIOPATOLOGIA
39
A) LESO PROVOCADA POR FRMACOS Leso extrnseca da MO

Radiao ou substncias qumicas txicas
Reaes idiossincrticas mecanismo provvel ser metabolismo
farmacolgico alterado intermedirios txicos no suscetveis
de degradao enzimtica.
Mecanismos podero estar geneticamente determinados
S aparentes aps exposio a determinados compostos
Envolvimento de mltiplos loci de susceptibilidade
FISIOPATOLOGIA
40
B) LESO MEDIADA IMUNOLOGICAMENTE

O sistema imunolgico desempenha um papel importante
na anemia aplsica
Recuperao medular em doentes tratados com globulina antilinfcitos
Falncia medular nos transplantes medulares de gmeos singnicos

sem tratamento quimioterpico prvio
Clulas do sangue e da MO de indivduos doentes podem suprimir
crescimento das clulas estaminais hematopoiticas
FISIOPATOLOGIA
41
Remoo de linfcitos T de doentes com AA melhorava a formao de

colnias celulares in vitro
Aumento dos linfcitos T citotxicos activados na AA diminuem com a

Imunossupresso
Citocinas tipo 1 e IFN-
Induo da expresso de Fas nas

clulas CD34+
Apoptose
FISIOPATOLOGIA
42
Eventos de AA so raros apesar de exposies comuns a alguns
desencadeantes
Resposta fisiolgica
normal
Determinao Gentica
Antignios HLA
Polimorfismos
Genes das Citocinas

Linfcitos T Reguladores
Processo auto-imune
anormal
CLNICA
43
Incio abrupto ou insidioso
A hemorragia o sintoma inicial mais comum

Na presena de trombocitopenia, hemorragia macia incomum
Sintomas de anemia so frequentes

Cap.
80
A infeco como apresentao inicial rara
Agranulocitose
CLNICA
44
Restrio de sintomas ao sistema

hematolgico
Paciente sente-se bem
Queixas sistmicas e perda de
peso outras etiologias

Histria Pessoal de consumo frmacos, exposio qumicos ou infeco vrica
recente
Histria Familiar de doena hematolgica, fibrose pulmonar ou heptica ou
aparecimento precoce de cabelos grisalhos apontam para um telemeropatia!
CLNICA Exame Fsico

45
Petquias e equimoses so tpicas

Sangramento do stio cervical e sangue nas fezes evidentes com
frequncia ao exame plvico e retal

Palidez caracterstica (excepto casos agudos ou em indivduos j
sujeitos a transfuso)
A linfadenopatia e a esplenomegalia so atpicas
Nas formas constitucionais podem existir sinais particulares
EXAMES LABORATORIAIS
46
SANGUE
Eritrcitos grandes
VCM est frequentemente
- Macrocitose
Reticulcitos ausentes ou
- Ausncia de produo medular
de plaquetas e granulcitos
Linfcitos N ou
47
Alteraes sanguneas que sugerem outras etiologias:
Formas mielides imaturas Leucemia ou SMD
Eritrcitos nucleados fibrose medular ou invaso tumoral
Plaquetas dismrficas Destruio perifrica ou SMD
48
MO
Habitualmente facilmente aspirada
presena de gordura
Bipsia
Clulas hematopoiticas ocupam
<25% do espao medular
Casos graves
Virtualmente
tudo gordura!
Celularidade tem correlao imperfeita com a gravidade
Celularidade da medula diminui com o envelhecimento

Alguns pacientes com doena moderada apresentam bipsia da crista iliaca vazia
Alguns pacientes com doena grave apresentam hot spots de hematopoiese
49
Clulas residuais com morfologia normal

Com excepo:
o Eritropoiese levemente megaloblstica
o Megacaricitos acentuadamente
ou mesmo nulos
Granulomas indicam etiologia infecciosa para falncia
MO
50
EXAMES ADICIONAIS
Estudos ruptura cromossmica em jovens Anemia de Fanconi
Estudos cromossmicos das clulas da MO tpicos de SMD, so negativos
na AA tpica
Citometria de fluxo - HPN
Serologias (HIV, EBV) hepatite seronegativa
Determinao do tamanho do bao com TAC ou Ecografia
RM - Avaliao do contedo de gordura de vrtebras (AA vs. SMD)
DIAGNSTICO
51
PANCITOPENIA + MEDULA SSEA HIPOCELULAR ADIPOSA
Doena da juventude
SMD- Idoso
Tipicamente em doente jovem com pancitopenia
DIAGNSTICO
52
DIFICULDADES DIAGNSTICAS
Bipsia da MO indistinguvel entre AA constitucional e adquirida
Inicialmente pode haver apenas 1 ou 2 citopenias (com progresso
posterior para pancitopenia)

Difcil diagnstico diferencial entre AA e SMD hipocelular (20%)
SMD apresentam anomalias morfolgicas e citognicas caractersticas
PROGNSTICO
53
Doente sente-se
bem inicialmente
Hx natural da doena grave rpida deteriorao e MORTE
Historicamente Transfuses e Antibiticos podiam ter alguns

benefcios
Poucos doentes recuperam espontaneamente
O principal determinante a contagem

hematolgica
PROGNSTICO
54
Doena grave
Pelo menos dois dos seguintes critrios:
Cap.80
N<1000/uL - >
susceptibilidade a
infeces
N<500/uL - No h
resposta flora endgena
N<200/uL processo
inflamatrio local ausente
Neutrfilos <500/uL
Plaquetas <20.000/uL
Reticulcitos corrigidos <1% (ou absolutos <60.000/uL)
Com novas Teraputicas Imunossupressoras:
Reticulcitos > 25.000/uL
Linfcitos > 1000/uL
Podero ser melhores preditores

de resposta ao tratamento e do
prognstico a longo prazo
TERAPUTICA
55
CURA
Transplante Alognico de MO
Melhoria
Imunossupresso
Glucocorticides so inteis
HPN
AEP
raro haver recuperao espontnea e periodo de

espera antes de iniciar o tratamento
desanconselhvel
TERAPUTICA
56
TRANSPLANTE ALOGNICO DE MO
Melhor teraputica para doente jovem com dador totalmente
compatvel
Sobrevida a longo prazo em crianas 90%
Maior morbi-mortalidade em adultos

DEVH crnica
Infeces graves
Devem ser evitadas transfuses de familiares antes do
transplante
TERAPUTICA
57
Familiares parcialmente compatveis

No-familiares histocompatveis
Melhoria de taxas de sobrevida (90%) aps
transplante
(prximas dos irmos totalmente compatveis)
Se for usada radiao pr-transplante h maior risco de
complicaes tardias (como neoplasias)
TERAPUTICA
58
IMUNOSSUPRESSO
ATG + Ciclosporina: recuperao hematolgica em 60-70%
Melhora das contagens dos granulcitos aparente em 2 meses
Melhores resultados em crianas
Idosos costumam apresentar complicaes devido s comorbilidades
Resposta hematolgica precoce correlaciona-se com maior sobrevida

Mantm algum grau de citopenias
Maioria dos doentes
VCM permanece elevado

Celularidade da MO recupera lentamente
TERAPUTICA
59
Globulina Anti-timcito (ATG) - Via IV (4 dias)
Liga-se s clulas sanguneas perifricas diminuio adicional das

contagens de plaquetas e granulcitos pode ocorrer
Doena do soro (10 dias aps nicio do tratamento) - Metilprednisolona

at 2 semanas pode atenuar reaco imune (mas risco de necrose
avascular das articulaes)
TERAPUTICA
60
Ciclosporina (CsA) - Via Oral
Nefrotoxicidade
Hipertenso
Convulses
Infeces oportunistas (P. jiroveci)- Profilaxia com Pentamidina Inalatria 1

x por ms
- Hirsutismo
- Hiperplasia
gengival
TERAPUTICA
61
A recidiva (pancitopenia recorrente) frequente
Habitualmente aps suspenso de Ciclosporina
Maioria responde re-instituio da Imunossupresso; alguns ficam

dependentes da ciclosporina
15%
SMD
Alguns
Leucemia
Diagnstico de HPN pode ser feito apresentao
Pode haver hemlise considervel se o clone de HPN se expandir
TERAPUTICA
62
Maioria dos pacientes no tem dador compatvel e Imunossupresso
tratamento de escolha!
Sobrevida global semelhante
Com imunossupresso mantm-se risco de recorrncia e progresso maligna
TMO de familiar
compatvel
vs.
Imunossupresso
Crianas e adultos jovens com dador adequado

- Transplante
Idosos ATG + Ciclosporina
Granulocitopenia profunda Transplante
Prognstico de ambos os tratamentos tem melhorado com o tempo
TERAPUTICA
63
OUTRAS TERAPUTICAS
Ciclofosfamida
Recuperao hematolgica durvel ( sem recidiva e evoluo para SMD)

Pode provocar neutropenia fatal
Resposta tardia
Andrognios (Regulam positivamente a telomerase)
Eficcia no confirmada
Alguns doentes respondem e tornam-se dependentes
Uso na doena moderada, especialmente na presena de um defeito da telomerase
OU em que a Imunossupresso no foi eficaz Prova teraputica de 3 a 4 meses
apropriada!
Fatores de Crescimento Hematopoiticos (EPO, G-CSF)
No so teraputica definitiva para a AA severa e o seu papel como adjuvantes

da Imunossupresso no est definido!
Mimticos da trombopoetina mostraram atividade surpreendente em pacientes com

AA refratria com padres de recuperao das contagens sanguneas sugerindo que
atuam com estmuladores das clulas tronco
TERAPUTICA
64
TRATAMENTO DE SUPORTE
1 e + importante aspecto - Tratamento de

Infeces na presena de neutropenia severa
AB emprica iniciada imediatamente
No aguardar
por resultados
de culturas!
o
o
CEFTAZIDIMA
Aminoglicosdeo +
Cefalosporina + Penicilina
Deve-se investigar a causa
Contaminao de catteres adicionar VANCOMICINA
TERAPUTICA
65
Febre persistente ou recrudescente Infeco Fngica
CANDIDA
ASPERGILLUS
comuns depois de
vrios ciclos ATBs
Desenvolvimento de novos antifngicos
Instituio teraputica mais precocemente
Melhoria do
Prognstico
TERAPUTICA
66
Transfuses de Granulcitos (uso de G-CSF)
Podem ser eficazes em infeces graves ou refratrias
AB no-absorvidos para descontaminao intestinal
Mal tolerados
Benefcio no comprovado
Isolamento reverso dos doentes
No reduz a mortalidade infecciosa
TERAPUTICA
67
cido Aminocaprico
No melhora hemorragia das mucosas
Baixas doses de Glicocorticides
Induo de estabilidade vascular No Recomendados
Plaquetas e GVs - TRANSFUSES
Dadores nicos
Produtos tratados por mtodos fsicos ou qumicos
Plaquetas de HLA-compatveis (doentes refractrios s de dadores ao acaso)
TRATAMENTO
68
TRATAMENTO DE SUPORTE Regimes de Tratamento

Plaquetas >10.000/uL
Plaquetas transfuses 1-2x/sem
Hemorragias aumentam muito com Plaquetas < 5.000/uL

Estrognios orais
Supresso da menstruao
Antagonistas FSH/LH via nasal
Aspirina e AINEs
Eritrcitos transfuses 2U a cada 2 semanas
Quelantes de Ferro aps 50 transfuso
Desferroxamina
Deferasirox
Hb > 7 g/dL
Hb > 9 g/dL (se
patologia cardaca
ou pulmonar de
base)
Cap 126- Transfuso
se Hb<8 ou Hb<11
(se comorbilidades)
Para Rever
69
A anemia aplsica associa-se a pancitopenia com medula
ssea hipocelular.
Distribuio bimodal e os homens so mais afectados. H=M
A maioria dos casos de AA so secundrios QT. Idioptico
A AA uma sequela aguda da radiao.
A hepatite geralmente seronegativa e provoca pancitopenia
Responsvel por 5% das AA
grave.
Na AA grave as clulas hematopoiticas medulares podem ser
<1% do normal.
50% dos doentes com AA tm apresentao clulas
CD55/CD 59 caracteristicas da HPN.
Para Rever
70
Mimticos da trombopoetina tm eficcia na AA refratria

Sintomas sistmicos e emagrecimento so caractersticos da
AA. Apontam para outras etiologias

A bipsia da MO consegue distinguir a AA adquirida da
constitucional.
Celularidade da MO tem boa correlao com a gravidade.
Correlao imperfeita
Muitos doentes recuperam espontaneamente
Recuperao
espontnea rara
O nico tratamento curativo da AA o transplante alognico.
50% dos doentes desenvolvem SMD.
15%
Recuperao ocorre em 90% dos pacientes aps
imunossupresso
60-70%
Conceitos-Chave
71
Pancitopenia + MO Hipocelular com gordura

Adultos jovens ( bimodal 2 pico em idosos)
Homem = Mulher
Maioria Idiopticas!
Sequela AGUDA da Radiao

Hepatite seronegativa (5% das AA)
50% clones de HPN
Grave clulas CD34+ < 1%
Hemorragia apresentao mais comum
Restrio ao sistema hematolgico sx sistmicos , adenomegalias no!
Sobrevida de 90% com transplante
Recuperao de 60 70% com Imunossupresso
Progresso de 15% p/ SMD. Alguns - Leucemia
APLASIA ERITRIDE PURA

72
73

Introduo
Anemia Aplsica
Mielodisplasia
Anemias mielotsicas
Introduo
Definio e Classificao
Etiologia e Associaes Clnicas
Infeco Persistente por B19
Tratamento
INTRODUO
74
Formas restritas de insuficincia medular:
APLASIA ERITRIDE PURA (AEP)

AMEGACARIOCITOSE
AGRANULOCITOSE
Linhagens celulares
no afectadas so
quantitativamente
e qualitativamente
normais
Mais frequente das 3

Incidncia similar AA
Mais comum em idosos e mulheres
Associada usualmente ao uso de frmacos (pode resolver com
interrupo)
Mortalidade significativa nas neutropenias em idosos ou
indivduos com doenas de base
INTRODUO
75
Aplasia Granuloctica Pura (no provocada por frmacos)
RARAS
Trombocitopenia Amegacarioctica
Tal como a AEP:
Provocadas por Anticorpos destruidores ou Linfcitos

Respondem a Teraputica Imunossupressora
Em todas as sindromes de insuficincia de uma nica

linhagem progresso para Pancitopenia ou Leucemia
incomum
DEFINIO E CLASSIFICAO
76
APLASIA ERITRIDE PURA

ANEMIA
BAIXA CONTAGEM DE RETICULCITOS
AUSNCIA/DIMINUIO DE PRECURSORES ERITRIDES NA MO
Em adultos a AEP adquirida
Forma constitucional Anemia de Diamond-Blackfan
o
o
o
Diagnosticada ao nascimento ou infncia

Mutao nos genes das protenas ribossomais
Responde ao tratamento com GCs!
77
DEFINIO E CLASSIFICAO
78
CLASSIFICAO
1) Autolimitada
2) Aplasia eritride fetal
3) Aplasia eritride pura hereditria
4) Aplasia eritride adquirida
5) Idioptica
ETIOLOGIA E ASSOCIAES CLNICAS

79
AEP tem associaes importantes com doenas do

sistema imunitrio
Timoma - minoria dos casos
Hipogamoglobulinemia- em alguns
Neoplasias linfides
Linfocitose de grandes linfcitos granulares - pode ser a principal manifestao!

Leucemia linfoctica crnica - pode complicar!
Frmacos Reaco idiossincrsica (pouco frequentes)

EPO mediada por anticorpos neutralizantes
Vrus (Parvovrus B19, hepatite, HTLV-1, EBV)
D. Tecido Conjuntivo
Gravidez
ETIOLOGIA E ASSOCIAES CLNICAS

80
Mecanismos
Anticorpos
contra
precursores dos
eritrcitos na MO
Inibio via
clulas T MAIS
COMUM
INFECES POR PARVOVRUS B19

81
Crianas exantema benigno
Adultos sndrome de poliartralgias
Doentes com hemlise subjacente Crise aplsica transitria

Indivduos Imunocompetentes infeco aguda resolvida por
Anticorpos
Se imunodeficincia presente
Infeco Crnica causa

importante e tratvel de AEP!
INFECES POR PARVOVRUS B19

82
Tropismo viral pelos precursores eritides Antignio P
Liga-se ao Ag para entrar na clula

S h anemia aparente se necessidades aumentadas
Leses na pele e articulaes deposio de Imunocomplexos

MO: Pronormoblastos gigantes sinal citoptico da infeco
Diagnstico
deteco do DNA viral (IgM e IgG geralmente ausentes)
TERAPUTICA
83
Quando associada a timoma - Exciso
Contudo, a anemia no melhora necessariamente
Infeco persistente por B19: Imunoglobulina intravenosa
resposta em quase todos os doentes

o
Devem-se esperar recidivas e repetio de teraputica (mais em doentes

com SIDA)
TERAPUTICA
84
Maioria das AEP idiopticas responde favoravelmente
imunossupresso:
Maioria recebem inicialmente um pulso de Glucocorticides
CsA, ATG, azatioprina, ciclofosfamida
Presena de colnias eritrides na MO preditiva de resposta
Imunossupresso
AA
TERAPUTICA
85
A aplasia eritride compatvel com sobrevida longa

com tratamento de suporte:
Transfuses + Quelantes de Ferro
Para Rever
86
A Agranulocitose mais comum em homens idosos

Na AEP, a progresso para Pancitopenia ou Leucemia
comum. INCOMUM
O sinal citoptico da infeco por parvovrus B19 a presena
de Pronormoblastos gigantes na MO.
A AEP compatvel com sobrevida longa com tratamento de
suporte.
A maioria das AEP idiopticas no responde favoravelmente
Imunossupresso.
MIELODISPLASIAS
87
88
MIELODISPLASIAS
Introduo
Anemia Aplsica
Mielodisplasia
Anemias mielotsicas
Introduo
Epidemiologia
Clnica
Exames Laboratoriais
Diagnstico Diferencial
Prognstico
Teraputica
DEFINIO
89
Grupo heterogneo de doenas hematolgicas com:

1.
2.
Citopenias devido a falha da MO

Risco elevado de desenvolvimento de LMA
Anemia, geralmente com

trombocitopenia e
neutropenia
MO dismrfica (aparncia
anormal)
MAS geralmente celular
Produo ineficaz de
clulas sanguneas
Pacientes com MD de baixo risco Falha da MO domina quadro clnico

Outros pacientes Mieloblastos presentes ao diagnstico, cromossomas so
anormais e alto risco deve-se progresso para leucemia
MD pode ser fatal devido a complicaes da pancitopenia ou devido

incurabilidade da leucemia MAS uma grande proporo de pacientes vai
falecer devido a doenas concomitantes (comorbilidades tpicas na
populao idosa)
DEFINIO
90
Diagnstico pode ser um desafio!

FAB (French-American-British) 1983
OMS (Organizao Mundial de Sade) 2002
Distino entre AREB-T e LMA arbitrria: Leucemias Agudas
LMMC (mielomonoctica crnica) mieloproliferativa
Anemias refractrias com alteraes dismrficas restritas linhagem

eritride vs alteraes em vrias linhagens
Adio recente de categorias especficas para displasias uni-linhagem
(AREB-T: anemia refratria com excesso de blastos em transformao)

(LMA: leucemia mielide aguda)
Sndrome
Mielodisplsico
Frequncia
estimada
Caractersticas
sanguneas
Caractersticas
medulares
10-20%
Anemia
<1% blastos
Displasia eritride
<5% blastos
Neutropenia
Refractria*
<1%
Neutropenia
<1% blastos
Displasia granuloctica
<5% blastos
Trombocitopenia
Refractria*
<1%
Trombocitopenia
<1% blastos
Displasia megacarioctica
<5% blastos
Anemia
Sem blastos
Displasia eritride - 15%

dos precursores eritides
so sideroblastos em anel
Anemia Refractria*
Anemia Refractria com

Sideroblastos em Anel
(ARSA)
Citopenias refractrias
com displasia
multilinhagem
3-11%
Citopenia(s)
30%
<1% blastos
Sem bastonetes Auer
*Constituem as Citopenias Refractrias com Displasia Unilinhagem

91
Displasia multilinhgem +sideroblastos em anel

<5% blastos
Sem bastonetes Auer
Sndrome
Mielodisplsico
Excesso de Blastos
tipo 1 (AREB-1)
Frequncia
estimada
40%
Caractersticas
sanguneas
Caractersticas
medulares
Citopenia(s)
<5% blastos
Displasia uni ou multilinhagem
Sem bastonetes Auer

Excesso de Blastos
tipo 2 (AREB-2)
Citopenia(s)
5-19% blastos
+- bastonetes Auer
Displasia uni ou multilinhagem

10-19% blastos
+- bastonetes Auer
SMD associado a Del(5q)

isolada
Incomum
Anemia
Plaquetas N ou
<1% blastos
Del(5q) isolada
Megacaricitos hipolobulados
<5% blastos
SMD da Infncia (inclui

Citopenia refractria da
Infncia transitria)
<1%
Pancitopenia
<5% blastos na C.R.Infncia

MO geralmente hipocelular
Citopenia(s)
<1% blastos
Displasias ou Caritipos tpicos

<5% blastos
SMD no classificvel
92
SLIDE RESUMO TABELA

93
Qual a mais comum?

Doena
Proporo
AREB-1
40%
Citopenia refratria 30%

com displasia
multilinhagem
Anemia refratria
10-20%
Anemia refratria
com sideroblastos
em anel
3-11%
SMD associada
Del 5Q
Rara
Todas as restantes
< 1%
SLIDE RESUMO TABELA

94
Todas as Mielodisplasias com excepo da Anemia refratria
com excesso de blastos tipo 1 e tipo 2:

o
< 1% de blastos no sangue (ou mesmo ausncia no caso da Anemia

Sideroblstica)
< 5% de blastos na MO
AREB-1
< 5% de blastos no sangue
Se blastos no sangue forem 2-4%, mesmo que os blastos da MO sejam
<5%, diagnstico AREB-1
AREB-2
5-19% de blastos no sangue
10-19% de blastos na MO (se > 20% considera-se LMA)
SLIDE RESUMO TABELA- Uma a uma

95
Citopenias refratrias com displasia de linhagem nica.

Anemia refratria a mais comum de todas
Anemia refratria com sideroblastos em anel

Ausncia de blastos no sangue
15% dos precursores eritrides so sideroblastos em anel
Citopenia refratria com displasia multilinhagem

Pode ter sideroblastos em anel na MO
Sem bastes de Auer
SLIDE RESUMO TABELA- Uma a uma

96
Anemia refratria com excesso de blastos tipo 1 e tipo 2

Para alm da % de blastos, a principal distino entre as duas a
possvel presena de bastes de Auer na AREB tipo 2
SMD associada com Del(5q)
Associada predominantemente a anemia
Plaquetas normais ou aumentadas ( mas megaricitos hipolobados na
MO)
Achado principal na MO a deleco 5q caracterstica desta SMD
SMD da Infncia
MO geralmente hipocelular
EPIDEMIOLOGIA
97
Doena tpica do idoso (idade mdia > 70 anos)

Rara em crianas- Leucemia monoctica pode ocorrer
Ligeiro predomnio masculino

Forma relativamente comum de insuficincia medular
Taxas tm aumentado mais diagnsticos e envelhecimento da

populao
Incidncia 35-100/milho na populao geral e de 120-500 /milho nos

idosos
A MD iatrognica no est relacionada com a idade
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
98
Exposies ambientais
Radiao (sequela tardia)

Benzeno
Teraputica do cancro toxicidade tardia
Radioterapia
Alquilantes radiomimticos (latncia 5 a 7 anos)

ou
Inibidores da DNA topoisomerase (latncia 2 anos)
AA adquirida e Anemia Fanconi podem evoluir para MD (15%)

Maioria dos pacientes com MD tpica no tem histria sugestiva de
exposio ocupacional ou doena hematlogica MD uma doena do
envelhecimento, sugerindo dano aleatrio cumulativo, intrnseco e
ambiental
para as clulas da MO
N-ras, p53, IRF-1,
Bcl-2
99
MD caracteriza-se por proliferao celular desordenada e diferenciao
prejudicada Citopenias com risco de progresso para Leucemia
Quer instabilidade cromossmica e gentica foram implicadas
relacionadas provavelmente com o envelhecimento
Metade dos doentes tem anomalias citogenticas (50%)
Aneuploidia mais frequente que as translocaes

Exames mais sensveis revelam anormalidades cromossmicas numa grande
proporo de pacientes com citogentico normal!
Desgaste acelarado dos telmeros pode destabilizar genoma e predispor a leses
cromossmicas!
Anomalias citogenticas no so aleatrias e podem estar relacionadas com a
etiologia:
Mutao 11q23 aps os inibidores da topoisomerase II
Tipo e nmero de anomalias citogenticas CORRELACIONAM-SE com a

probabilidade de transformao leucmica e com a sobrevida
100
Mutaes somticas recorrentes [adquiridas nas clulas anormais da MO e ausentes nas
clulas germinativas] foram identificadas em cerca de 100 genes.
Muitos desses genes tambm esto mutados na LMA sem SMD
Outros genes so especficos para SMD
Exemplo: mutao nos genes de splicing do RNA [ +++ SF3B1]

Fortemente associado com anemia sideroblstica
Bom prognstico
Defeitos no spliceosome
Mau prognstico
Mutaes:
EZH2, TP53, RUNX1, ASXL1
125
Mutaes e anormalidades citogenticas no so independentes:

Mutaes TP53 associam-se a anormalidades citogenticas complexas
Mutaes TET2 associam-se a citogentica normal
SMD LMA
Anlises demonstram a sucesso de clones (os primeiros clones
adquirem novas mutaes que permite a dominncia dos mesmos)
Correlao e
excluso no
padro de
mutaes indica
uma arquitetura
genmica
funcional.
A prevalncia de clulas morfolgicas anormais subestima o envolvimento clonal

da MO visto que clulas aparentemente normais so derivadas de clones anormais.
1. Acumulao de mltiplas leses genticas
2. Perda dos genes supressores tumorais (GST)
3. Alteraes epigenticas que afetam o
processamento do mRNA
4. Estado de metilao
5. Mutaes ativadoras de oncogenes
6. Outras alteraes nocivas
MANIFESTAES
HEMATOLGICAS INICIAIS E
SUBSEQUENTES
Em alguns SMDespecficos a patofisiologia
tem sido ligada a mutaes
126
e anormalidades cromossmicas!
Deleo 5q
Perda heterozigtica de um gene proteico ribossomal
Tambm ocorre na anemia de Dimond-Blackfan
Caracteriza-se por eritropoiese deficiente
Trissomia do 8
Sugeriu-se uma FISIOPATOLOGIA IMUNE que costuma responder clinicamente ao
tratamento IMUNOSUPRESSOR!
Apresenta atividade da CLULA T dirigida aos progenitores hematopoiticos,
sendo que os clones citogenticamente aberrantes resistem
Papel do sistema imunitrio [clulas e citocinas]

Papel das clulas estaminais hematopoiticas [micro ambiente e
interao entre clulas]
Destino das clulas normais no ambiente competitivo da

medula displsica
Clulas mutantes produzirem insuficincia da MO
Ainda no est bem

compreendido
CLNICA
103
Inicialmente a anemia domina o quadro clnico
AA
(hemorragia)
Maioria dos doentes sintomticos apresenta instalao gradual dos
sintomas (fadiga e fraquez, dispneia, palidez)

50% dos doentes assintomticos aquando do diagnstico
Febre e perda de peso
Doena Mieloproliferativa
(e no Mielodisplsica)
MD na infncia rara e quando diagnosticada aumenta a probabilidade

de uma doena gentica subjacente
CLNICA
104
Quimioterapia ou exposio a radiao

Antecedentes
Hx familiar de Anemia Siderobltica, A. Fanconi ou

Telemeropatia
Sndrome de Down
Mutaes herdadas do GATA 2 (como por exemplo no Sndrome

MonoMAC susceptibilidade aumentada a infeces e nmero reduzido
de moncitos, NK, e linfcitos B) podem causar MD em pacientes jovens
CLNICA
105
Sinais de anemia
Sndromes autoimunes tambm

nas seguintes
doenas
-MFP;LLC;Doena
granulomatosa
crnica
20% dos doentes apresenta esplenomegalia

Podem ocorrer leses cutneas raras (como a S. Sweet)
Podem ocorrer Sndromes Auto-imunes
Nos pacientes jovens anormalidades estereotipadas apontam para um
sndrome constitucional
Baixa estatura e polegares anormais Anemia de Fanconi
Cabelos grisalhos precocemente Telemeropatias
Verrugas cutneas Deficincia de GATA 2
Relembrando
106
Doenas relacionadas com o Sndrome de Down e
Sndrome de Turner
Sndrome de Down
Sndrome de Turner
SMD
Coarctao da aorta
LMA
Doena Celaca
Leucemia linfide aguda

infantil
DC
CIA ostium primum
Colite Ulcerosa
Doena celaca
Hepatite B (alta prevalncia
em doentes com Sndrome de
Down)
107
SANGUE
Anemia na maioria dos casos, com ou sem bi/pancitopenia
Neutropenia ou trombocitopenia isoladas so mais raras
Macrocitose frequente
Cap. 126 Refere que SMD pode

estar associado a uma anemia
microcitica hipocrmica
Plaquetas grandes e que carecem de grnulos
Anomalias funcionais
Pode haver hemorragia mesmo com contagens normais
108
SANGUE
Def. de Vit B12/folato e Sindrome

WHIM (Cap 60) Neutrofilos
hipersegmentados
Neutrfilos hipogranulados e hipossegmentados, anelares ou
anormalmente segmentados
Anomalias funcionais
Contm corpsculos de Dhle
Mieloblastos circulantes correlacionam-se com os da MO e

quantidade importante para classificao e prognstico
Contagem total de leuccitos normal ou baixa (excepto LMMC)
MD pode estar associada a populao celular de HPN
Testes genticos comerciais esto disponveis para os sndromes
constitucionais!
AA
109
MEDULA SSEA
Geralmente normal ou hipercelular
20% hipocelular
(DD com Anemia Aplsica)
Nenhuma caracterstica morfolgica distintiva
Linhagem eritride
Anomalias nucleares (megaloblastos)
Sideroblastos em anel
110
Linhagem granuloctica
Hipogranulao e hipossegmentao dos precursores
Aumento do nmero de Mieloblastos
Linhagem Megacarioctica
Megacaricitos com ncleos desorganizados ou em nmero reduzido
Anlise citogentica/hibridizao in situ
Anomalias
Cromossmicas
Prognstico correlaciona-se com % blastos da MO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
111
Dfice de Vitamina B12, cido Flico ou Vitamina B6
Prova teraputica com piridoxina (se sideroblastos em anel na MO)
Infeces virais agudas

Displasia transitria
Reaces medicamentosas
Aplasia medular (diagnstico diferencial com MD hipocelular)
Leucemia aguda inicial (diagnstico diferencial com AREB)
Critrio da OMS para LMA presena de 20% de blastos na MO
PROGNSTICO
112
Sobrevida mdia muito varivel
Del(5q) e Anemia Sideroblstica anos
AREB e Pancitopenia severa por monossomia 7 alguns meses
MD iatrognica mau prognstico, evolui para LMA em poucos meses
At o SMD de baixo risco tem morbilidade e mortalidade

significativa
Morte por complicaes da Pancitopenia
(e no por transformao leucmica)
1/3 acabam por falecer devido a outras patologias
PROGNSTICO
113
Score prognstico IPSS (Blastos medulares, Citopenias, Caritipos)
Blastos da medula ssea (%)

Citopenias n de linhagens afetadas
Caritipo
BOM: Normal, -Y, del(5q), del(20q)
MAU: Anomalias complexas ( 3 anomalias); monossomia do 7
INTERMDIO: Todas as outras
PROGNSTICO
114
Factores de MAU prognstico

Agravamento abrupto da pancitopenia
Novas anomalias cromossmicas
Aumento do nmero de blastos

Fibrose da MO
TERAPUTICA
115
Insatisfatria
nico tratamento curativo: Transplante MO
AA
Sobrevida 50% em 3 anos

Maior morbi-mortalidade em idosos
Dadores no aparentados compatveis resultados semelhantes
Complicando a deciso de transplante est o facto de os pacientes de alto risco, aqueles

para os quais o procedimento est mais obviamente indicado tm uma maior
probabilidade de pior prognstico enquanto que os pacientes de baixo risco, que so
aqueles que melhor toleram o transplante podem ter bom prognstico durante anos com
terapias menos agressivas
Melhoram contagens celulares
Diversos regimes
farmacolgicos
Atrasam evoluo para leucemia

Melhoram a sobrevida
TERAPUTICA
Particularmente refractria aos esquemas de QT!
Tal como a LMA no idoso, a toxicidade farmacolgica frequente
e muitas vezes fatal, e as remisses, se alcanadas, so breves.
Os agentes citotxicos em baixas doses so administrados pelo seu
potencial de diferenciao e a partir dessa experincia surgiram terapias
com frmacos baseados nos anlogos da pirimidina.
Moduladores epigenticos
Azacitidina e Decitabina so dois modificadores epigenticos frequentemente

utilizados nos sndromes de insuficincia da MO
Atuam atravs de um mecanismo de desmetilao para alterar a regulao gentica
de modo a permitir a diferenciao de clulas estaminais anormais em clulas
sanguneas maduras
O estado de metilao global no se correlaciona com a eficcia clnica
TERAPUTICA
AZACITIDINA
DECITABINA
Melhora as contagens hematolgicas

Melhora a SBV
50% - melhoria das contagens
hematolgicas com diminuio da
necessidade de transfuso
Resposta dependente da
administrao contnua do frmaco
Muitos doentes deixam de responder:
Citopenias recorrentes
Progresso para LMA
Intimamente relacionada com a azacitidina
Mais potente
30-50% melhoram as contagens hematolgicas
[durao da resposta de quase um ano]
Via SC
Diariamente
7 dias
Intervalos de 4
semanas por, pelo
menos, 4 ciclos
antes da resposta
ser avaliada
Principal toxicidade:
Mielossupresso(
agravamento das
contagens
hematolgicas)
Frequentemente
ocorrem outros
Infuso IV contnua
sintomas associados
Regimes de
QT do cancro
vrias doses
3-10 dias
Ciclosrepetidos
Agentes desmetilizantes
So frequentemente utilizados em doentes de alto risco que no so candidatos ao transplante.
Em doentes de baixo risco tambm so eficazes mas terapias alternativas devem ser
consideradas
TERAPUTICA
118
Lenalidomida (oral)
Perfil de toxicidade mais favorvel que Talidomida

Eficiente na reverso da anemia da sndrome Del(5q)
Grande % de doentes
independentes de transfuses
e citogeneticamente normais
(melhoria aps 3 meses)
Toxicidade
Mielossupresso
Aumento do risco de tromboembolismo
TERAPUTICA
119
Imunossupresso
Independncia sustentada de transfuses
Aumento de sobrevida
ATG
Ciclosporina
Ac anti-CD52 (alemtuzumab)
> Eficincia em
Doentes <60 anos

Score IPSS mais favorvel
HLA-DR15 +
TERAPUTICA
120
Fatores de crescimento
Mais benficos nas pancitopenias menos graves

G-CSF isoladamente no aumenta sobrevida Pode ser aumentada
pela EPO e melhoria da anemia!
EPO isoladamente ou com G-CSF
aumenta os nveis de Hb
parece aumentar a sobrevida (principialmente nos pacientes com baixo
nivel srico de EPO)
Tratamento de suporte princpios semelhantes AA
Muitos doentes ficaro anmicos durante anos

Transfuso de eritrcitos acompanhada por quelante do ferro
Conceitos-Chave
121
Citopenias + Hematopoiese ineficaz + MO celular/hipercelular

20% casos com MO hipocelular (dx diferencial com AA)
Idosos + sexo masculino
SMD + comum AREB-1 (40%)
Iatrognica no relacionada com a idade; mau prognstico

Sndrome 5q- e anemia sideroblstica bom prognstico
Sequela TARDIA da Radiao
50% anomalias citogenticas (+ comum aneuploidia)
50% assintomticos (+ comum sintomas de anemia)
20% esplenomegalia
Teraputica insatisfatria sobrevida 50% (aos 3A) com transplante
1/3 morre de outras causas
ANEMIAS MIELOTSICAS
122
123
Anemias Mielotsicas
Introduo
Anemia Aplsica
Mielodisplasia
Anemias
mielotsicas
Definio
Fisiopatologia
Clnica
Diagnstico e Evoluo
DEFINIO
124
Fibrose da MO + Esfregao tpico (LEUCOERITROBLASTOSE)

Cap. 131
Doena primria Mielofibrose ou Metaplasia Mielide
Doena secundria Mieloftise
Mielofibrose reactiva
Mama
Pulmo
Invaso por clulas tumorais
Infeco (micobactrias, fungos, HIV)
Sarcoidose, D. Gaucher, Osteopetrose congnita
Radioterapia/frmacos radiomimticos efeito tardio
Prstata
Neuroblastoma
Percebi
Muito
Pouco
ou
Nada
DEFINIO
125
Fibrose da MO noutras sndromes hematolgicas:
Leucemia mielide crnica
Mieloma mltiplo
Linfomas
Leucemia de clulas pilosas
Em geral os processos malignos ou infecciosos

subjacentes so bvios
FISIOPATOLOGIA
126
3 Caractersticas fisiopatolgicas distintas:

Proliferao dos fibroblastos na medula ( Mielofibrose)
Mecanismo provvel desregulao da produo de Factores de

Crescimento (TGF e PDGF)
Extenso da hematopoiese a locais extra-medulares
(Metaplasia Mielide)
Bao
Fgado
Gnglios linfticos
Eritropoiese ineficaz
Pancitopenia
apesar do elevado
nmero de clulas
progenitoras
circulantes
CLNICA
127
Anemia dominante
SMD
Normoctica e normocrmica (NN)
Eritrcitos nucleados circulantes, clulas em lgrima (dacricitos)
Frequentemente contagem de leuccitos elevada

Cap.
80
Pode simular reaco leucemide
Mielcitos, prolielcitos e mieloblastos circulantes
As plaquetas podem ser abundantes
Frequentemente de tamanho gigante
RELEMBRANDO
128
Reaco Leucemide
Cap. 80
Neutrofilia persistente com contagens >30000-50000 L
(devido a infeces, inflamao etc)

Na reaco leucemoide os neutrfilos circulantes so
maduros e no so de origem clonal
DIAGNSTICO E EVOLUO
129
Diagnstico sugerido pelo esfregao de Leucoeritroblastose
Puno seca faz diagnstico presuntivo

Prognstico determinado por doena de base
(metstases, neoplasias hematolgicas)
EVOLUO DA DOENA
Excluir causas tratveis (TB, fungos)

Suporte transfusional diminui sintomatologia
Para Rever
130
Maioria dos pacientes com MD no tem uma histria
sugestiva de exposio ocupacional ou doena hematolgica

O SMD de baixo risco tem baixa morbi-mortalidade.
Mutaes no spliceosome so fator de mau prognstico.
20%
50% tm MO hipocelular.
Tipo e n de anomalias citogenticas correlacionam-se com a
probabilidade de transformao leucmica e sobrevida
Mutaes no GATA-2 so uma causa de MD em idosos
Pacientes jovens
O TMO tem uma sobrevida de 85-90% aos 3 anos.
50%
A lenalidomida especialmente eficaz na SMD da infncia
Del(5q)
Para Rever
131
25% dos pacientes so assintomticos no momento do
50%
diagnstico
SMD associado a monossomia do 7 tem um mau
prognstico
Uso isolado de G-CSF aumenta a sobrevida dos pacientes
Combinado com
com SMD
Tardia
EPO aumenta!
A mieloftise uma consequncia aguda da radiao
NN
A anemia em geral microctica na mieloftise
A contagem de leuccitos frequentemente est elevada
na mieloftise
Quadro Resumo
Sangue perifrico
Eritrcitos
Neutrfilos
MO
Plaquetas
Linhagem eritride
AA
(macrocitose)
Eritropoiese
ligeiramente
megaloblstica
SMD
(macrocitose)
Esfregao
pode ser
dimorfo
N/
(hipogranulados,
hipossegmentados
corpsculos de
Dohle, alteraes
funcionais)
N/ (grandes,
carecem de
grnulos,
alteraes
funcionais)
Alteraes
diseritropoiticas
(sobretudo no
ncleo),
sideroblastos em
anel
Del 5q
Mielotisica

(normoctica,
eritrcitos
nucleados,
clulas em
lgrima)
/ (mieloblastos,
promielcitos e
mielcitos)
Precursores
eritrides
microblsticos
Linhagem mielide
Linhagem
megacarioctica
Sempre
acentuadamente
reduzida,
geralmente nula
Hipogranulados e
hipossegmentados;
blastos aumentados
Ncleos em
nmero reduzido
ou desorganizados
Normais ou
aumentados com
ncleos
hipolobulados
(megacaricito
uninuclear
patognomnico)
/
(gigantes)
132
Muita ateno!!!
133
Homem : Mulher
o
AA no tem diferena entre sexos
Hepatite seronegativa (pr AA) mais comum em homens
AA secundria a hepatite seronegativa mais comum em homens
Agranulocitose mais comum em mulheres
SMD mais comum em homens
Hereditariedade
Anemia de Fanconi AR
Disceratose congnita ligada ao X na maioria e AD numa minoria
Sindrome de Shwachman-Diamond AD
HPN uma doena no hereditria, mas com mutao no cromossoma X
Muita ateno!!!
134
Correlaes
Na AA a correlao entre a celularidade da MO e a gravidade da doena imperfeita
No tx da AA, uma resposta hematolgica robusta precoce imunossupresso correlaciona-se

fortemente com a sobrevida a longo prazo
Na MD o nmero e tipo de anomalias citogenticas correlacionam-se fortemente com a probabilidade
de transformao leucmica e sobrevida
Na MD a quantidade de mieloblastos circulantes correlaciona-se com os da MO
Na MD o prognostico correlaciona-se fortemente com a % blastos na MO
Regras e situaes patognomnicas
Na AA o nmero de megacaricitos na MO est invariavelmente diminudo
Pronormoblastos gigantes na MO so patognomnicos da infeo pelo parvovrus B19
Megacaricito uninuclear e precursores eritrides microblsticos so patognomnicos de SMD 5q -
Muita ateno!!!
Percentagens:
135
AA
- MO com < 25% clulas;
- precedida em 5% casos por hepatite seronegativa
- 50% tm clones de HPN
- Grave: <1% clulas CD34+
- Transplante sobrevida 90%
- Imunossupresso: recuperao 60-70%
- Progresso p/SMD ou leucemia: 15%
SMD
- 20% MO hipocelular
- 40% AREB 1 (mais comum)
- 50% alteraes citogenticas
- 1/3 morre de outras causas
- 20% esplenomegalia
- sobrevida transplante 50% (3A)
- 50% assintomticos
Perguntas de Exame
136
Perguntas de Exame
137
A) Acerca das SMD, indique a afirmao FALSA:

1.
2.
3.
4.
5.
So doenas clonais da clula hematopoitica com maior incidncia no

idoso
Encontram-se alteraes citogenticas em cerca de 50% dos casos
Na sndrome 5q- so visveis bastonetes de Auer no esfregao do sangue
perifrico
Indivduos com trissomia 21 tm maior incidncia de SMD
Quando a medula ssea hipocelular pode confundir-se com anemia
aplsica
Perguntas de Exame
138
A) Acerca das SMD, indique a afirmao FALSA:

1.
2.
3.
4.
5.
So doenas clonais da clula hematopoitica com maior incidncia no

idoso
Encontram-se alteraes citogenticas em cerca de 50% dos casos
Na sndrome 5q- so visveis bastonetes de Auer no esfregao do sangue
perifrico
Indivduos com trissomia 21 tm maior incidncia de SMD
Quando a medula ssea hipocelular pode confundir-se com anemia
aplsica
Perguntas de Exame
139
B) Relativamente s mielodisplasias, assinale a afirmao

VERDADEIRA:
1.
2.
3.
4.
5.
As mielodisplasias respondem bem quimioterapia citotxica

A lenalidomida no tem utilidade no tratamento da anemia associada
sndrome deleo 5qNo mielograma de uma anemia refratria com excesso de blastos, do tipo
1 (RAEB-1), frequente a presena de bastonetes de Auer
Na mielodisplasia as alteraes do cromossoma 7 conferem melhor
prognstico
Na mielodisplasia com deleo 5q- o tempo de sobrevivncia dos doentes
mais longo
Perguntas de Exame
140
B) Relativamente s mielodisplasias, assinale a afirmao

VERDADEIRA:
1.
2.
3.
4.
5.
As mielodisplasias respondem bem quimioterapia citotxica

A lenalidomida no tem utilidade no tratamento da anemia associada
sndrome deleo 5qNo mielograma de uma anemia refratria com excesso de blastos, do tipo
1 (RAEB-1), frequente a presena de bastonetes de Auer
Na mielodisplasia as alteraes do cromossoma 7 conferem melhor
prognstico
Na mielodisplasia com deleo 5q- o tempo de sobrevivncia dos doentes
mais longo
Perguntas de Exame
141
C) Relativamente aplasia medular, assinale a afirmao FALSA:

1.
2.
3.
4.
5.
Na sndrome de Shwachman-Diamond a aplasia medular associa-se

presena de insuficincia pancretica e sndrome de m absoro
intestinal
Os linfcitos B so as principais clulas imunolgicas envolvidas no
processo subjacente aplasia medular
A aplasia medular apresenta uma forte associao com a fascete
eosinoflica
Doentes com o diagnstico prvio de hemoglobinria paroxstica noturna
podem vir a desenvolver aplasia medular
A infeo crnica por parvovirus B19 uma causa possvel de aplasia pura
da srie vermelha
Perguntas de Exame
142
C) Relativamente aplasia medular, assinale a afirmao FALSA:

1.
2.
3.
4.
5.
Na sndrome de Shwachman-Diamond a aplasia medular associa-se

presena de insuficincia pancretica e sndrome de m absoro
intestinal
Os linfcitos B so as principais clulas imunolgicas envolvidas no
processo subjacente aplasia medular
A aplasia medular apresenta uma forte associao com a fascete
eosinoflica
Doentes com o diagnstico prvio de hemoglobinria paroxstica noturna
podem vir a desenvolver aplasia medular
A infeo crnica por parvovirus B19 uma causa possvel de aplasia pura
da srie vermelha
Perguntas de Exame
143
D) Assinale a afirmao verdadeira sobre aplasia eritride pura:

1.
2.
3.
4.
5.
A maioria dos casos ocorre em associao com timoma;

A maioria dos doentes com a forma idioptica no responde
imunossupresso;
Na forma associada ao parvovrus B19, o diagnstio feito pela deteco
de anti-corpos contra o vrus no sangue;
Para a infeco persistente por parvovrus B19, a imunoglobulina e.v.
ineficaz;
Nos casos de timoma, a anemia pode subsistir aps a exciso do tumor.
Perguntas de Exame
144
D) Assinale a afirmao verdadeira sobre aplasia eritride pura:

1.
2.
3.
4.
5.
A maioria dos casos ocorre em associao com timoma;

A maioria dos doentes com a forma idioptica no responde
imunossupresso;
Na forma associada ao parvovrus B19, o diagnstio feito pela deteco
de anti-corpos contra o vrus no sangue;
Para a infeco persistente por parvovrus B19, a imunoglobulina e.v.
ineficaz;
Nos casos de timoma, a anemia pode subsistir aps a exciso do tumor.
145
DVIDAS?
rui_morais20@hotmail.com
ANEMIA APLSICA,
MIELODISPLASIA E SNDORMES
AFINS DE INSUFICINCIA DA MO
B O N E M A R ROW FA I L U R E S Y N D RO M E S I N C L U D I N G A P L A S T I C
A N E M I A A N D M Y E L O DY S P L A S I A - C H A P T E R 1 3 0
H a r r i s o n s P r i n c i p l e s o f I n t e r n a l M e d i c i n e , 1 9 t h E d i t i o n
R u i Jo r g e G u e d e s M o r a i s
Jan/2016
NEOPLASIAS CLULAS
LINFIDES
Catarina Policiano
13 e 14 de Janeiro de 2016
Aspectos gerais
Neoplasias do sistema imune, hematopoitico
origem em clulas em diferentes estadios de diferenciao
Incluem desde as mais indolentes s mais agressivas neoplasias
malignas humanas
LEUCEMIA
atingimento primrio da medula ssea e do sangue
LINFOMA
tumores slidos do sistema imune
Algumas neoplasias linfides podem manifestar-se como leucemia ou linfoma e

o padro clnico pode alterar-se ao longo da evoluo da doena
DIFERENCIAO LINFCITOS B
Imunologia
In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.
DIFERENCIAO LINFCITOS T
Imunologia
Classificao de linfomas e leucemias linfides

LEUCEMIAS
Leucemia aguda vs crnica
Sobrevida mdia dos doentes
Sistema FAB (French-American-British)
LINFOMAS
Linfomas Hodgkin (Doena de Hodkgin)
vs Linfomas no Hodgkin (LNH)
Caractersticas morfolgicas
Classificao atendendo a
caractersticas:
Imunolgicas: cel T vs cel B

Citogenticas
anomalias cromossmicas
caractersticas de certos subtipos. Ex.:
t(9;22) na LLA cr Philadelphia +, ou
t(8;14) na LLA-L3 (FAB))
1 subdiviso nestes 2 grupos com

base em caractersticas
histolgicas:
Presena (DH) ou no (LNH) de
cels de Sternberg-Reed
Subdiviso histolgica dos LH e
dos LNH
Caracterizao imunolgica
Classificao OMS (desde 1999, com actualizaes regulares):

- Caractersticas morfolgicas, clnicas, imunolgicas e genticas

Classificao de LLA
Subtipo
Imunolgico
% de casos
Subtipo FAB
Anormalidades
citogenticas
LLA pr-B
75
L1, L2
t(9;22), t(4;11), t(1;19)
LLA de clula T
20
L1, L2
14q11 ou 7q34
LLA de clula B
L3
t(8;14), t(8;22), t(2;8)
L1 pequenos blastos uniformes (LLA tpica da infncia)

L2 clulas maiores e de tamanho mais varivel;
L3 clulas uniformes e de citoplasma basoflico e vacuolizado
(clulas tpicas do Linfoma de Burkitt)

LEUCEMIAS
Leucemia aguda vs crnica
Sobrevida mdia dos doentes
Sistema FAB (French-American-British)
LINFOMAS
Linfomas Hodgkin (Doena de Hodkgin)
vs Linfomas no Hodgkin (LNH)
Classificao atendendo a
caractersticas:
Imunolgicas: cel T vs cel B

Citogenticas
anomalias cromossmicas
caractersticas de certos subtipos. Ex.:
t(9;22) na LLA cr Philadelphia +, ou
t(8;14) na LLA-L3 (FAB))
1 subdiviso nestes 2 grupos com

base em caractersticas
histolgicas:
Presena (DH) ou no (LNH) de
cels de Reed-Sternberg
Subdiviso histolgica dos LH e
dos LNH
Caracterizao imunolgica
Classificao OMS (desde 1999, com actualizaes regulares):

- Caractersticas morfolgicas, clnicas, imunolgicas e genticas
Epidemiologia
Aspectos gerais prevalncia e faixas etrias
Leucemia Linfoctica Crnica (LLC)
a mais frequente nos pases ocidentais
adultos idosos (muito rara em crianas)
mais frequente no sexo masculino, caucasianos
Leucemias Linfoblsticas Agudas (LLA)

mais frequentes em crianas e adultos jovens
raras em adultos de meia idade
a incidncia aumenta nos idosos
Etiologia de leucemias linfides

Infeco por virus Epstein-Barr (EBV)
associao ao Linfoma de Burkitt (LLA-L3 (FAB)) em crianas de pases
em vias de desenvolvimento, e a alguns outros linfomas
Trissomia 21
risco de LLA (e tambm de Leucemia Mielide Aguda, LMA) na infncia
Exposio a irradiao de alta energia durante a infncia
risco de LLA-T
Exposio a alguns produtos qumicos de uso agrcola e
tabagismo
risco de LLA no adulto
Epidemiologia
Prevalncia e incidncia
incidncia de LNH nos EUA desde os anos 50 at final da
dcada de 90 (2-8% por ano)

A incidncia de Linfomas de Hodgkin parece estar estabilizada
Epidemiologia
Frequncia relativa das neoplasias linfides
L. Med gd cels B 2,4%

L. Anaplsico gd cels 2,4%
L. Burkitt 2,4%
L. Zona marginal linfonodal 1,8%
L. Linfoblstico pre T 1,7%
L. Linfoplasmoctico 1,2%
Outros 7,4%
Adaptado de Harrisons Principles of Internal Medicine, 17th Edition
Etiologia das neoplasias do sistema imune

Associao com agentes virais
EBV, HIV, VHC, HHV8, HTLV-1
Associao a infeco por bactrias ou resposta imune a
antignios bacterianos
Exposio ambiencial prvia a toxinas, radiao e
quimioterapia
Associao com distrbios da imunidade

Alteraes cromossmicas constituicionais
Etiologia de linfomas
ASSOCIAO A AGENTES INFECCIOSOS:
PE
virus Epstein-Barr (EBV)

Linfoma de Burkitt na frica Central
linf cels T/NK do tipo nasal

associao a linfomas primrios do
sistema nervoso central (SNC)
Linfomas no Hodgkin agressivos em
imunodeprimidos
possvel associao ao Linfoma de
Hodkgin
virus da imunodeficincia humana (HIV)
PE
associao ao Linfoma de Hodgkin

risco de LNH (sobretudo LNH-B
agressivo
Linfoma de Burkitt
vrus HTLV-1
Linfoma de cels T do adulto
virus hepatite C (VHC)

Linfoma linfoplasmoctico
Herpesvirus humano 8 (HHV8)
linfoma de derrame primrio (das
cavidades) em indivduos HIV+
doena de Castleman
Inf. gstrica por H. pylori
LNH MALT (mucosa-associated
lymphoid tissue) gstrico
Inf. cutnea Borrelia sp.
LNH MALT cutneo
Inf. Chlamydia psittaci
LNH MALT dos anexos oculares
Inf. intestinal Campylolobacter jejuni
LNH MALT do intestino
Imunologia de linfomas e leucemias linfides

Aspectos gerais:
75%
das leucemias linfides e 90% dos linfomas

originam-se de clulas B
Clula B rearranjo de imunoglobulinas na medula ssea
Clula T migrao para o timo e rearranjo do receptor T
Imunofentipo permite diagnstico diferencial de tumores
linfides: ex. linfoma folicular vs hiperplasia folicular
benigna

Aspectos gerais:
A morfologia e a caracterizao imunofenotpica so, em geral, suficientes para o
diagnstico da grande maioria de neoplasias do sistema linfide
No existe nenhum marcador antignico especfico de qualquer neoplasia, pelo que
se torna necessrio a combinao de um painel de marcadores imunofenotpicos.
- Alguns marcadores fenotpicos e alteraes so caractersticas de certas
entidades:
-
-
PE -
-
-
-
-
CD5+ LLC / linfoma de cels do manto

Cr Philadelphia t(9;22) tb na LLA cr Philadelphia +,
t(8;14) no Linfoma de Burkitt / LLA-L3 (FAB)
t(11;14) no linfoma de cels do manto
t(11;18) no linfoma MALT
t(14;18) no linfoma folicular
T(2;5) no linfoma anaplsico de grandes clulas T/clulas nulas

Alteraes genticas com implicaes prognsticas
Leucemia Linfoctica Crnica clulas B (LLC) trissomia 12

Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) t(9;22) e tr envolvendo gene MLL (cr.11q23)
PE
LLA
infantil: hiperdiploidia
adultos: t(4;11), t(8;14)
idade mais jovem

sexo feminino
maior leucocitose
morfologia L1
idade mais avanada

sexo masculino
compromisso SNC
morfologia L3
Diagnstico de neoplasias linfides

Morfologia
sangue perifrico, aspirado de medula ssea, bipsia ssea, bipsia de
massa tumoral (gnglio, outra massa)
Imunofenotipagem
Citogentica
convencional e molecular
Tcnicas de biologia molecular
Tcnicas usadas em investigao: microarrays
Abordagem ao doente com linfoma

Anamnese
Com pesquisa de sintomas B
Confirmao diagnstico
Exame fsico detalhado
Estudo analtico
Bipsia de medula ssea
Tcnicas de imagem
Puno lombar, etc
Identificao de manifestaes
da doena que exijam

medidas urgentes
Estadiamento / extenso da
doena
Estratificao de risco
Eleio do tratamento mais
adequado

Avaliao laboratorial
Hemograma
VS*
Funo heptica
LDH
cido rico
Clcio
Electroforese protenas sricas
2microglobulina srica
Avaliao medula ssea

Puno lombar*
Imagiologia
Rx torax
TC torax, abdmen e pelvis
PET* ou cintigrafia com glio (SPECT)*
http://commons.wikimedia.org/wiki/
file:Lymph_node_regions.jpg
* Avaliao obrigatria ou pertinente apenas em entidades especficas
SISTEMAS DE ESTADIAMENTO aspectos gerais

Definem a extenso da doena (estadio)
Permitem a definio de subgrupos de doentes com diferentes prognsticos
Podem ser decisivos na eleio do tratamento mais adequado
ALTO
INTERMDIO
BAIXO
Sistemas de estadiamento
- Leucemia/Linfoma Linfoctica Crnica B
Sistema de Rai
0 - linfocitose apenas
I - linfocitose + adenopatias
II - linfocitose + adenopatias +
esplenomeglia +/hepatomeglia
III - linfocitose + anemia
IV - linfocitose + trombocitopenia
PE
Sistema de Binet
A - < 3 reas de
adenopatias, sem
anemia ou
trombocitopenia
B - > 3 reas de
adenopatias, sem
anemia ou
trombocitopenia
C - Hb < 10g/dl e/ou plaquetas
<100.000/l
Sistemas de estadiamento
- Linfoma Hodgkin / LNH
Sistema de estadiamento de Ann Arbor
Estratificao do risco
- Linfoma no Hodgkin
IPI (ndice prognstico internacional para LNH)

5 factores de risco clnico score de risco
Idade > 60 anos
LDH srica
Score ndice ECOG > 2 ou
Karnofsky < 70
Estadio III ou IV de Ann Arbor
>1 localizao extranodal
envolvida
define subgrupos de doentes

com um prognstico semelhante,
consoante o tipo de linfoma
Inserir graf de curva de kaplanmeier
In Harrisons Principles of Internal Medicine, 17th Edition
Estratificao do risco
- Linfoma no Hodgkin Folicular
FLIPI IPI especfico para o linfoma folicular

Idade > 60 anos
LDH srica
Hb < 12g/dl
Estadio III ou IV de Ann Arbor
> 4 reas ganglionares afectadas
NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE CELS B
NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE CELS B
Linfoma / Leucemia linfoblstica B
Linfoma / Leucemia linfoblstica de precursores de cels B

Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) -pr B
A LLA de cels B a neoplasia mais comum na infncia

Mais raramente pode-se manifestar como linfoma (tanto em crianas como em adultos)
Apresentao clnica
Sintomas / sinais de falncia medular
[Anemia ] fadiga, palidez

[Trombocitopenia ] hemorragia
[Neutropenia ] infeces, febre
Hemograma
Pancitopenia (anemia + leucopenia + trombocitopenia)

Leucocitose ( custa das cels neoplsicas circulantes linfoblastos)
PE
Nota: O n de leuccitos pode ser normal.
Atingimento extra-medular (frequente)

Adenopatias, hepatomegalia e/ou esplenomegalia, infiltrao do sistema nervoso
central (SNC), infiltrao testicular, infiltrao cutnea

LLA- pr-B
Diagnstico
Aspirado/bipsia de medula ssea

Infiltrao por linfoblastos anormais
fentipo de clula pr B (imunofenotipagem por citometria de fluxo)

Alteraes citogenticas caractersticas:
t(9;22)(q34;q11) [cr Ph+] ou t(4;11)(q21;q23), t(8;14)
Tratamento
Quimioterapia:
Induo de remisso
Consolidao
Inclui, para alm da quimioterapia sistmica em altas doses, tratamento dirigido ao SNC
Manuteno
Objectivo: evitar recidiva, obter cura

LLA- pr-B
Prognstico
PE
Indicadores de prognstico adverso:

Leucocitose marcada
Infiltrao sintomtica do SNC
Alteraes citogenticas desfavorveis
PE
Ex.: Cr Philadelphia [t(9;22)]

Nota: a introduo de inibidores da tirosina kinase bcr/abl melhorou o prognstico sombrio
que lhe est associado
Taxa estimada de respostas ao tratamento:

Crianas: taxa de cura ~90%
Adultos: sobrevivncia a longo prazo livre de doena ~ 50%

Linfoma linfoblstico de precursores de cels B
Apresentao rara de neoplasia de cels pr-B
Evolui rapidamente para uma transformao leucmica, devendo ser
abordado como uma LLA- pr-B
Se doena confinada a gnglios linfticos (rara), associa-se a elevada taxa
de cura
NEOPLASIAS DE CELS B MADURAS (PERIFRICAS)
NEOPLASIAS DE CELS B MADURAS (PERIFRICAS)
LLC / linfoma linfoctico

Linfoma de cels B da zona marginal extranodal, do tipo MALT
Linfoma de cels do manto
Linfoma folicular
Linfoma B difuso de grandes clulas
Leucemia / linfoma de Burkitt
outros
LLC-B / LNH linfoctico
LLC-B / LNH Linfoctico

Leucemia linfoctica crnica de cels B (LLC-B) / linfoma
linfoctico
Pode manifestar-se como:

Leucemia
LLC-B
ou
Linfoma Linfoma no Hodgkin linfoctico
Representa ~7% dos LNH

Linfoma Linfoctico
Clnica
Apresentao tpica: adenopatia(s) assintomtica(s) com ou sem
esplenomegalia
Adenopatias
So
a manifestao primria no Linfoma Linfoctico

Nota: nestes doentes, ainda que se considere tratar-se de um linfoma,
tambm pode haver envolvimento da medula ssea e do sangue perifrico
(em 70-75% dos doentes)

Leucemia Linfoctica Crnica B (LLC-B)
Clnica / apresentao
Clnica: fadiga, infeces frequentes,
adenopatia recente
PE
Linfocitose (sangue perifrico)
Linfcitos > 4.0x109 /l
Cels B monoclonais CD5+
Infiltrao medular por linfcitos B
CD5+ monoclonais
Trissomia do 12 em cerca de 25-30%
Alteraes auto-imunes
Anemia hemoltica auto-imune

Trombocitopenia auto-imune
Aplasia eritride
Hipogamaglobulinemia
Nota: a anemia hemoltica e a trombocitopenia de

natureza auto-imune ou por hiperesplenismo devem ser
distinguidas da anemia e trombocitopenia resultantes da
infiltrao medular (estadios III e IV de Rai) j que, em
geral, so reversveis e no influenciam o prognstico da
doena

LLC-B / LNH-B Linfoctico
Diagnstico:
Sangue
perifrico
Aspirado / bipsia de medula ssea
Bipsia de adenopatia
Diagnstico
diferencial:
Outras
entidades linfoproliferativas que podem manifestar-se como

leucemia crnica :
Se
Linfoma nodal da zona marginal, linfoma de cels do manto (PE) , linfoma

linfoplasmoctico.
reas difusas: LNH difuso de grandes clulas B

Tratamento
PE
Estadio
0 (Rai) e A (Binet) e, geralmente, os estadios intermdios
no
necessitam de tratamento, desde que assintomticos e nmero de

clulas sanguneas circulantes normais
Estadio
III-IV (Rai) ou C (Binet) [traduzindo falncia medular]
necessidade
de tratamento
Nota: Independentemente do estadio e da instituio ou no de tratamento antileucmico, as manifestaes auto-imunes associadas LLC requerem
tratamento especfico, por ex. Corticoterapia, se citopenias auto-imunes
A IG IV pode ser til se infeces graves recorrentes e hipogamaglobulinemia

Agentes teraputicos
Clorambucil (via per os)
Poucos efeitos secundrios

De eleio para doentes idosos
Fludarabina (via ev)
Imunossupresso importante
o agente mais activo e o nico

associado a uma taxa significativa de
remisso completa
PE
Agente de 2 linha eficaz em doena refractria

ao clorambucil
A incluir nos esquemas de tto de doentes
jovens
Rituximab (anti-CD20)
Alemtuzimab (anti-CD52)
Activo, dirigido contra cels B e T

Imunossupresso muito importante (superior
ao Rituximab)
Esquemas teraputicos
Clorambucil e/ou Fludarabina
R-FC (Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida)
Resposta completa em ~69% dos doentes
Efeitos secundrios: neutropenia grau III ou IV

em ~50% dos doentes
CVP (Ciclofosfamida + Vincristina + Prednisolona)

CHOP (Ciclofosfamida + Doxorrubicina + Vincristina
+ Prednisolona) + Rituximab
Transplante de progenitores hematopoiticos

Anticorpos anti-CD20 (ofatumumab,
obinutuzumab) doentes j tratados

Ibrutinib (inibidor irreversvel da tirosina cinase
de Bruton)
Idelalisib (inibidor do ffosfoinositol-3-cinase
delta)

Agentes teraputicos
Bendamustina
Agente
alquilante estruturalmente relacionado com a mostarda

nitrogenada
Altamente eficaz
Est a competir com fludarabina como teraputica primria de
escolha.
Alguns doentes com linfoma tambm respondem bendamustina

Prognstico
LLC-B
Estadiamento
Rai-Binet
Estadio 0 e A sobrevivncia mediana > 10 anos
Estadios intermdios sobrevivncia mediana ~7anos
Estadios III-IV ou C sobrevivncia mediana ~1.5 anos
Factores associados a mau prognstico:
Gene das Imunoglobulinas no hipermutado/ expresso ZAP-70
Expresso elevada CD38
PE
LNH Linfoctico
Estadiamento Ann-Arbor
IPI
IPI
baixo sobrevivncia aos 5 anos: ~75%

IPI alto sobrevivncia > a 5 anos: < 40%
LNH B da zona marginal extra-nodal do tipo MALT
MALT: mucosa-associated lymphoid tissue

Linfoma MALT [MALT mucosa-associated lymphoid tissue]
Linfoma de linfcitos pequenos
Manifestao extra-nodal
Linfcitos B monoclonais, CD5 negativos

com ou sem atingimento de gnglios linfticos regionais
Representa ~8% dos LNH
Diagnstico
Bipsia
Importncia de exames endoscpicos (ex: ultrasonografia endoscpica) na
avaliao da extenso do linfoma gstrico (o mais frequente)
PE
Diagnstico diferencial:
Infiltrao linfoctica benigna
Outros linfomas de pequenas cels B

MALT mucosa-associated lymphoid tissue
Localizaes possveis:
Estmago
rbita
Intestino
Pulmo
Tiride
Glndulas salivares
Pele
Tecidos moles
Bexiga
Rins
SNC.
Associao a processos auto-imunes ou
inflamatrios
PE
S. Sjgren
L. MALT da gl salivar
Tiroidite de Hashimoto
L. MALT da tiroide
Gastrite por H. pylori
L. MALT gstrico
Inf. cutnea por Borrelia sp.
L. MALT cutneo
Conjuntivite por C. psittaci
L. MALT dos anexos oculares

PE
PE
Linfoma MALT do estmago

Origem mais frequente dos Linfomas MALT
~95% esto associados infeco por H. pylori ( H.pylori-driven )
2 entidades citogenticas
t(11;18)(q21;q21)
~50% dos casos; inclui a generalidade dos H.pylori negativos.
Protena de fuso API2/MALT1; activao constitucional do NF-B (factor de
sobrevivncia celular); geneticamente estveis; no progridem para linfoma difuso de
grandes clulas B
Instabilidade gentica (trissomias 3, 7, 12, 18)
Risco de acumulao de mutaes (ex.do BCL6); maior risco de progresso para

linfomas agressivos; as novas mutaes adquiridas podem conferir independncia em
relao presena de H. pylori

Tratamento
Localizado
Teraputica
PE
local: radioterapia, cirurgia
LNH MALT gstrico associado a infeco H. pylori

Erradicao
da infeco (80%) possibilidade de remisso na maioria dos

casos (que pode ser duradoura . Mas apesar de melhoria rpida dos sintomas
pode haver leso molecular persistente 12-18 meses)
Doena disseminada
Quimioterapia:
clorambucil (monoterapia), Rituximab e quimioterapia combinada

muito eficazes.

Prognstico
Bom prognstico
Sobrevivncia
global aps os 5 anos: 75%

(~90% se IPI baixo, ~40% se IPI alto)
PE
Risco de transformao em linfoma B difuso de grandes clulas

Na
mesma bipsia podem coexistir as 2 entidades histolgicas

Geralmente associados a disseminao
LNH de clulas do manto

Apresentao / clnica:
PE
Adenopatias
palpveis
Sintomas
sistmicos
Idade mediana 63 anos, 4x + frequente sexo masculino
~70%
em estadio avanado (IV envolvimento da medula ssea

e sangue perifrico)
Envolvimento
extra-nodal - tracto GI (frequentemente associado ao
envolvimento do anel de Waldeyer)

Polipose linfomatosa do clon frequentemente linfoma de cels do
manto

Diagnstico:
- Bipsia adequada
PE t(11;14)
IgH
PE
alterao cromossmica caracterstica
/ bcl1 (cr11) expresso BCL1 (ciclina D1)
Linfcitos
B monoclonais CD5+
Diagnstico diferencial com outros linfomas de
pequenas clulas (sobretudo o Linf Linfoctico / LLC que tambm
CD5+)

Tratamento:
Regimes
disponveis insatisfatrios
Se doena localizada (raros): Poliquimioterapia Radioterapia

Se doena disseminada:
PE
Poliquimioterapia agressiva transplante (auto- ou alo-) em doentes jovens
HiperC-VAD (Ciclofosfamida + Vincristina + Doxorrubicina + Dexametasona + Citarabina + Metotrexato)

com Rituximab associado
melhores taxas de resposta em doentes jovens?
HyperC VAD com rituximab (R-HyperC-VAD) e rituximab mais altas doses de
metotrexato e citarabina podem atingir respostas completas em >80% dos
doentes com sobrevida aos 8 anos de 56%, estando equiparado a regimes de
altas doses de terapia e transplante da MO autlogo
Bendamustina + rituximab induz resposta em 31% mas maioria no duradoura
Bortezomib, tensirolimus e bendamustina - induz respostas parciais transitrias numa minoria

de doentes

Prognstico:
PE
Sobrevida
global aos 5 anos: ~25%

(IPI baixo: ~50%)
LNH B Folicular
MALT: mucosa-associated lymphoid tissue
LNH folicular
Apresentao
Adenopatia(s) indolor(es) recente(s)
Envolvimento de mltiplas regio ganglionares
Possvel envolvimento de qualquer rgo (apresentao extra-nodal)

PE Geralmente sem sintomas B apresentao
Diagnstico
Cels B do centro germinativo do folculo, monoclonais
PE
PE
PE
Tendem a organizar-se histologicamente segundo um padro folicular
Cels predominantemente pequenas, ou

Cels predominantemente grandes > ndice proliferativo (progresso + rpida e <
sobrevida global)
Imunofentipo cel B
t(14;18)
Expresso anormal de protena BCL-2
Diagnstico diferencial importante com a hiperplasia folicular reactiva
LNH folicular
PE
Tratamento:
uma das neoplasia mais sensveis quimio e radioterapia
Regresso espontnea em 25% dos casos (em geral transitria).
Doente assintomtico e nalguns doentes idosos com doena em

PE
estadio avanado watchful waiting

Tratamentos:
PE
Monoquimoterapia: clorambucil ou ciclofosfamida

Poliquimioterapia: CVP ou CHOP
Rituximab respostas em 35-50% dos doentes com recidiva
Rituximab associado a quimioterapia combinada taxa respostas, prolonga

sobrevivncia global,
Transplante (HSCT) auto ou alognico taxas de resposta completa em

doentes com linfoma folicular recidivado e remisses a longo prazo ( 40%).
LNH folicular
Prognstico:
PE
A maioria dos doentes tem um bom prognstico na apresentao
~50% dos doentes com IPI 0 ou 1; <10% com IPI 4 ou 5
Remisso completa em 50-75%

Mas a maioria dos doentes recidiva
Durao mdia de resposta ~2anos

( ~20% dos que atingem remisso completa continuam em remisso >10anos)
Linfoma folicular com predomnio de grandes clulas
pior prognstico se tratados com monoterapia

beneficiam de poliquimioterapia que inclua antraciclina e rituximab (ex: R-CHOP)
Se tratamento agressivo sobrevivncia global no inferior dos outros
doentes com linfoma folicular e maior sobrevivncia sem doena.
LNH folicular
Teraputica
Taxa elevada de transformao histolgica em linfoma B difuso de grandes clulas (5-7%/ano)
Clnica
sugestiva de transformao: rpido crescimento de adenopatias, aparecimento de

sintomas sistmicos (sintomas B)
Associada a mau prognstico, mas poliquimioterapia agressiva pode, nalguns doentes,
induzir remisso do LNH DGC-B, deixando o doente com linfoma folicular persistente.
Bendamustina + rituxibam
R-CHOP
Remisses
completas em 85% dos doentes e durao mediana das remisses pode

exceder 6-7 anos.
Manuteno intermitente de Rituximab pode prolongar remisses ainda mais, embora no
se saiba se sobrevida global prolongada.
Tem diminudo a progresso histolgica para linfoma difuso de grandes clulas B.
Perguntas de Exame
Relativamente leucemia linfoblstica de precursores de

clulas B (LLA), indique a afirmao falsa.
1. a doena linfide mais frequente nas crianas;

2. Os doentes apresentam-se geralmente com sinais
de falncia medular;
3. O envolvimento do sistema nervoso central
frequente;
4. A presena da t(9;22) confere pior prognstico;
5. A percentagem de cura semelhante nas crianas
e nos adultos.
Relativamente leucemia linfoblstica de precursores de clulas B (LLA),

indique a afirmao falsa.
1. a doena linfide mais frequente nas crianas;

2. Os doentes apresentam-se geralmente com sinais
de falncia medular;
3. O envolvimento do sistema nervoso central
frequente;
4. A presena da t(9;22) confere pior prognstico;
5. A percentagem de cura semelhante nas
crianas e nos adultos.
Relativamente leucemia linfoctica crnica (LLC) B, assinale

a afirmao falsa.
1.
2.
3.
4.
5.
Pode apresentar-se clinicamente como trombocitopnia

auto-imune;
O diagnstico feito muitas vezes acidentalmente, aquando
da realizao de hemograma;
Os doentes com falncia medular (estadios III e IV de RAI
ou C de Binet) necessitam de teraputica em quase todos os
casos;
As teraputicas mais comuns consistem em clorambucil ou
fludarabina, isolados ou em associao;
Os doentes em estadio 0 de RAI ou A de Binet tm uma
sobrevida mediana inferior a 5 anos.
Relativamente leucemia linfoctica crnica (LLC) B, assinale a afirmao

falsa.
1.
2.
3.
4.
5.
Pode apresentar-se clinicamente como trombocitopnia

auto-imune;
O diagnstico feito muitas vezes acidentalmente, aquando
da realizao de hemograma;
Os doentes com falncia medular (estadios III e IV de RAI
ou C de Binet) necessitam de teraputica em quase todos os
casos;
As teraputicas mais comuns consistem em clorambucil ou
fludarabina, isolados ou em associao;
Os doentes em estadio 0 de RAI ou A de Binet tm
uma sobrevida mediana inferior a 5 anos.
Relativamente ao linfoma do manto, assinale a afirmao falsa.
1.
2.
3.
4.
5.
A forma de apresentao mais comum o aparecimento de

adenopatias acompanhadas de sintomas sistmicos;
Cerca de 70% dos doentes esto no estadio IV na altura do
diagnstico;
Os doentes com envolvimento gastrointestinal tm
frequentemente envolvimento do anel de Waldeyer;
Est associado a translocao t(11;14);
No h relao entre a polipose linfomatosa do clon e o
linfoma do manto.
Relativamente ao linfoma do manto, assinale a afirmao falsa.
1.
2.
3.
4.
5.
A forma de apresentao mais comum o aparecimento de

adenopatias acompanhadas de sintomas sistmicos;
Cerca de 70% dos doentes esto no estadio IV na altura do
diagnstico;
Os doentes com envolvimento gastrointestinal tm
frequentemente envolvimento do anel de Waldeyer;
Est associado a translocao t(11;14);
No h relao entre a polipose linfomatosa do
clon e o linfoma do manto.
No linfoma folicular, assinale a afirmao falsa.
1. Pode haver infiltrao de qualquer tecido ou

2.
3.
4.
5.
rgo;
A taxa de transformao histolgica elevada;
25% dos casos sofre regresso espontnea,
geralmente transitria;
A linhagem linfide T, com presena de
translocao t(14;18);
O tratamento pode consistir em ciclofosfamida ou
clorambucil.
No linfoma folicular, assinale a afirmao falsa.
1. Pode haver infiltrao de qualquer tecido ou

2.
3.
4.
5.
rgo;
A taxa de transformao histolgica elevada;
25% dos casos sofre regresso espontnea,
geralmente transitria;
A linhagem linfide T, com presena de
translocao t(14;18);
O tratamento pode consistir em ciclofosfamida ou
clorambucil.
No que respeita ao linfoma de clulas do manto assinale a

afirmao verdadeira.
1. H expresso aumentada do gene Bcl-2;

2. O linfoma do manto composto por clulas CD19+
CD5+;
3. A maioria dos doentes apresenta doena localizada na
altura do diagnstico;
4. A maioria dos doentes sobrevive mais de 5 anos aps
o diagnstico;
5. O rituximab no parece ter lugar na teraputica
destes doentes.
No que respeita ao linfoma de clulas do manto assinale a afirmao

verdadeira.

2. O linfoma do manto composto por clulas
CD19+ CD5+;
o diagnstico;
destes doentes.
NEOPLASIAS CLULAS
LINFIDES
catarina.policiano@examedaespecialidade.com
NEOPLASIAS CLULAS
LINFIDES
Catarina Policiano
13 e 14 Janeiro de 2016
Neoplasias linfides
Doena de Hodgkin: clula de Reed-Sternerberg
LNH
Agressivos: LNH clulas difusas de clulas B, Linfoma Burkitt;
Indolente: LNH folicular
LNH so os mais prevalentes: LNH difuso de grandes clulas B (33%);

Linfoma Folicular (22%); Linfoma MALT (7,6%).
Tpica da infncia
Sintomas de insuficincia medular
Envolvimento extra-medular
Mau prognstico: t(9;22); t envolvendo gene MLL,
t(8;14); t(4;11); SNC; leucocitose acentuada

Bom prognstico: crianas (90%), adultos (50%)

Mais frequente em adultos
Adenopatias assintomticas com ou sem
esplenomeglias
Envolvimento medular (70-75%)
CD5+
Trissomia 12; ZAP-70; CD38; imunoglobulinas no
hipermutadas mau prognstico
Anemia hemoltica auto-imune; trombocitopnia
auto-imune; hipogamaglobulinmia; aplasia eritride

Sistemas de Estadiamento: RAI, Binet, IPI
Assintomticos, baixo risco (intermdio) - vigiar
Teraputica: Fludarabina, clorambucil, rituximab,
CVP, CHOP
Gstrico o mais frequente. 95% associado a
H.pylori
Doenas Auto-imunes
T(11;18) vs trissomias (3,7,12,18)
Teraputica localizada; erradicao H.pylori
Bom prognstico: sobrevida 5 anos 75%

Adenopatias e sintomas B apresentao
CD5+
T(11;14)
70 % estadio IV
Envovimento extra-medular (GI e anel de Waldeyer)
Polipose linfomatosa do clon
M resposta teraputica
Mau prognstico: sobrevida 5 anos 25%
LNH folicular
Adenopatias indolores
Raro sintomas B
t(14;18)
Regresso espontnea: 25%
Resposta completa: 50-75%
Resposta a rituximab (35-50%) e a transplante de
clulas hematopoiticas na recidiva

Transformao frequente em linfoma difuso de
grandes clulas B
LNH difuso de grandes cls B
LNH B difuso de grandes cls

PE
o LNH mais comum (~33% dos casos)

um linfoma agressivo
Apresentao:
PE
Adenopatias ou atingimento de locais extra-nodais
> 50% dos doentes apresentam alguma infiltrao extranodal ao diagnstico,

predominantemente:
tracto GI (15-20%)
medula ssea: (15-20%)
Diagnstico:
Histolgico (bipsia de gnglio ou rgo)
Sub-grupo distinto: LNH B - DGC primrio do mediastino

Compromisso mediastnico extenso
Idade mediana mais jovem (37anos), predomnio do sexo feminino (66%)
PE
Tratamento:
R-CHOP
N de ciclos - determinado pelo estadio inicial:
I ou II no-bulky 3-4 ciclos + RT
II bulky, III ou IV 6-8 ciclos
Reavaliao
imagiolgica ao final do 4 ciclo para deciso de durao.
Necessidade de RT controversa
Transplante autlogo em protocolo de recurso

Prognstico:
IPI
A adio de Rituximab ao CHOP melhorou consideravelmente o prognstico
Influenciado por diversos factores:

Caractersticas moleculares do linfoma, nveis circulantes de citocinas e receptores
solveis, outros marcadores
Sobre-expresso de BCL2 maior propenso a recidiva
PE
Grupo com mutao BCL6 e translocao envolvendo MYC duplo hit/
duplo afectado crescimento mais agressivo e pior resposta ao tratamento
Grande n de doentes inicialmente refractrio ou recidiva aps QT
30-40% dos doentes candidatos a terapia de recurso.
Quimioterapia alternativa de recurso remisso completa ~50%, sobrevivncia livre de
doena a longo prazo < 10%
Transplante (HSCT) autlogo superior QT de recurso, sobrevivncia a longo prazo
livre de doena ~40%
PE
Leucemia / LNH Burkitt

Rara
- <1% dos LNH do adulto, ~30% dos LNH infantis.
- A forma leucmica representa uma pequena proporo das leucemias agudas da
infncia e do adulto
PE
3 formas tpicas
Endmica (frequente nas crianas de frica, associao com o EBV)
Espordica
Associada a imunodeficincia (HIV)
Apresentao tpica:
Adenopatia perifrica ou massa intra-abdominal
Doena rapidamente progressiva
Tende a infiltrar o SNC
A avaliao inicial inclui necessariamente puno lombar para excluir metstases

Diagnstico:
- Morfolgico/histolgico: massa homognea de cels tpicas de
tamanho mdio com ncleo redondo, mltiplos nuclolos e
citoplasma basoflico com vacolos
PE
- fraco proliferativa muito alta

- presena da t(8;14) ou umas das suas variantes [t(2;8) ou t(8;22)]
(desregulao da expresso do c-myc no cr 8)

- demonstrao histolgica da expresso de imunogobulina de
superfcie nas cels com morfologia tpica
confirmam o diagnstico
Diagnstico diferencial histolgico por vezes difcil com Linf. DGC-B

PE
Tratamento:
Deve ser iniciado nas 1s 48h aps diagnstico!
PE
Esquemas intensivos de poliquimioterapia

Incluindo altas doses de Ciclofosfamida
Obrigatria profilaxia do SNC!
Prognstico:
Curvel
Cura
em 70-80% das crianas e adultos jovens
M resposta terapia de recurso se falncia do tratamento
inicial
Outras neoplasias linfoides B

Leucemia pro-linfoctica B
Apresentao: leucocitose acentuada + esplenomegalia + adenopatias pouco
relevantes
Baixa probabilidade de resposta completa teraputica
Leucemia de cels pilosas (ou tricoleuccitos ou hairy-cell leukemia)
Rara
Predomnio: homens de idade avanada
PE
Apresentao tpica: pancitopenia; esplenomegalia comum
medula dry-tap; BO: padro de fibrose com infiltrao difusa por hairy-cells (padro
tpico de colorao com fosfatase cida resistente ao tartarato)
Predisposio a infeces por agentes pouco comuns (Mycobacterium avium
intracellulare) e sndromes vasculticos
PE
Resposta a QT com Cladribina, interfero ou pentostania

Bom prognstico: remisso completa com cladribina na maioria dos doentes,
sobrevida livre de doena prolongada

Linfoma da zona marginal esplnico
Infiltrao do bao por linf B monoclonais pequenos
Raro, indolente
Pode manifestar-se como leucemia ou linfoma
Esplenectomia: terapia eficaz, permite diagnstico definitivo
Se necessrio QT clorambucil
Linfoma linfoplasmoctico
Manifestao tecidular da macroglobulinemia de Waldenstrm
Associao ao VHC (infeco crnica)
Apresentao: adenopatia + esplenomegalia + infiltrao da M.O. e, por vezes
do sangue perifrico
Linfcitos CD5 negativos
Protena IgM monoclonal srica, podendo originar sintomas de hiperviscosidade
Tratamento: clorambucil, fludarabina, cladribina
Prognstico: sobrevivncia mediana aos 5 anos ~60%

Linfoma da zona marginal nodal (ou linfoma de cels B
monocitide)
~1% do LNH
Predomnio: sexo feminino
Apresentao
doena
disseminada (estadio III ou IV) em ~75% dos doentes

Em ~33% dos doentes h infiltrao medular com possvel apresentao
leucemica
Teraputica idntica do linfoma folicular

Prognstico: sobrevivncia mediana ~60% aos 5 anos
NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE CELS T
NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE CELS T
Linfoma / leucemia linfoblstica de cels T

Manifestao - leucemia ou linfoma agressivo
Predomnio: crianas e adultos jovens; >
Predisposio a infiltrar o SNC
PE
LLA de precursores T
Apresentao:
falncia medular (pancitopenia) ou leucocitose marcada + massa
mediastnica + adenopatias + hepato-esplenomegalia
Linfoma linfoblstico precursores T
Predomnio em homens jovens
Apresentao: grande massa mediastnica + derrame pleural

Tratamento e prognstico:
LLA -T
Esquemas
muito intensivos de induo e consolidao

Boa taxa de cura
Linfoma linfoblstico -T
Semelhantes
aos da leucemia
Adultos com LDH elevada ou infiltrao medular/SNC so
candidatos a transplante hematopoitico
Excelente prognstico se doena localizada
Idade avanada: mau prognstico
NEOPLASIAS DE CLULAS T MADURAS (PERIFRICAS)
NEOPLASIAS DE CLULAS T MADURAS (PERIFRICAS)
Micose fungide
Leucemia / linfoma de cels T do adulto
Linfoma anaplsico de grandes cels T / cels nulas
Micose fungide
Linfoma de cels T cutneo, indolente
Leses cutneas eczematosas ou dermatticas com longo tempo de
evoluo
Placas
tumores cutneos
Predomnio: homens, raa negra; idade mediana ~55 anos

Pode disseminar para gnglios e rgos viscerais
Pode evoluir para o Sndrome de Szary
Eritrodermia generalizada + cels tumorais no sangue perifrico
Micose fungide
Tratamento:
Estadios iniciais (raro)
Radioterapia
curativa, por vezes com irradiao total da pele com

feixe de electres
Estadios mais avanados:

Medidas paliativas apenas (sem cura)
Corticoterapia tpica, mostarda nitrogenada tpica, fototerapia, PUVA
(psoraleno com raios ultra-violeta A), fotoforese extra corporal,
retinoides (bexarotene), irradiao com feixe de electres, interfero,
anticorpos, toxinas de fuso, teraputica citotxica sistmica
Leucemia / Linfoma cels T do adulto

PE
Manifestao da infeco por HTLV-1
Apresentao / Clnica
Forma indolente vs agressiva
Doena indolente num subgrupo menor de doentes

Doena agressiva: adenopatias + hepato-esplenomegalia + infiltrao cutnea
(ppulas, placas, tumores e ulceraes) + infiltrados pulmonares (tumor ou
infeco oportunstica) + hipercalcemia (PE) + leses sseas lticas + nveis
elevados de LDH
Infeces oportunsticas pela imunodeficincia associada doena

PE
Sem compromisso medular extenso, geralmente
Anemia e trombocitopenia pouco proeminentes
Leucemia / Linfoma cels T do adulto
PE
PE
Diagnstico:
Morfologia tpica (linfcitos pleomrficos, com ncleos identados,

em forma de flor ),
Linfcitos T CD4+
Presena de anticorpos sricos anti-HTLV-1

Tratamento
Poliquimioterapia
Remisses completas verdadeiras so raras
Pequeno estudo fase II: interfero + zidovudina + trixido de

arsnio elevada taxa de resposta
Prognstico
Sobrevida mediana de apenas ~7 meses

~2% dos LNH
Predomnio: jovens (33 anos), sexo masculino (~70%)
Apresentao / Clnica
~50% em estadios iniciais (I ou II)
~50% com sintomas constitucionais e LDH
Infiltrao cutnea frequente
Forma limitada pele Linfoma anaplsico cutneo de cels T / cels nulas
comportamento mais indolente
Raro atingimento da medula ssea ou tracto GI
Diagnstico
Morfologia tpica + imunofentipo de cel T ou nulo CD30+ (Ki-1 +)
Confirmado pela presena da t(2;5) com consequente sobre-expresso da protena cinase do linfoma
anaplsico (protena ALK)
Diagnstico diferencial com alguns linfomas B DGC com morfologia anaplsico (evoluo e
comportamento idntico aos linfomas DGC B)

Tratamento
Regime inibidor de ALK (crizatinib) parece ser bastante
activo
Regimes semelhantes aos de outros linfomas agressivos
Mas sem Rituximab (cel T)
Prognstico
Melhor taxa de sobrevivncia entre os linfomas agressivos
Sobrevivncia aps os 5 anos > 75%
Factores de prognstico
IPI
Expresso ALK associada a melhor resposta ao tratamento
Linfomas de cels T perifricas

Grupo heterogneo de linfomas com fentipo de cels T maduras
CD4+, CD8+, CD4+CD8+, ou fentipo NK.
Podem ser encontradas translocaes envolvendo os cr 7 ou 14 (em regies que
codificam para receptores de antignio de cels T)
Monoclonalidade: rearranjo TCR (receptor cels T)
Diagnstico diferencial: processos infiltrativos com cels T reactivas
Linfomas agressivos
~7% dos LNH
Tratamento
Esquemas semelhantes aos de outros linfomas agressivos
Mas sem Rituximab (T)
Prognstico
Sombrio (sobrevivncia aos 5 anos: ~25%)
>80% dos doentes IPI>2 e >30% com IPI>4

Linfoma cels T angioimunoblstico
Comum: ~20% dos linfomas de cels T
Apresentao: adenopatias generalizadas + febre + perda ponderal + erupo
cutnea + hipergamaglobulinemia policlonal
Diagnstico diferencial difcil com processo reactivo
Linfoma cels T/NK extranodal do tipo nasal/linfoma angiocntrico
EBV - provvel agente etiolgico
Pode atingir outras localizaes para alm das vias respiratrias
Pode cursar com sndrome hemofagoctico
Pode infiltrar a M.O. e o sangue perifrico
Evoluo agressiva
Alguns doentes respondem a esquemas agressivos de poliquimioterapia
Prognstico reservado

Linfoma de cels T intestinal tipo enteropatia
Raro
Observado em doentes com enteropatia sensvel ao glten, sem tratamento
Risco de perfurao intestinal
Prognstico sombrio
Linfoma de cels T hepatoesplnico
Infiltrao sinusoidal do fgado, bao e da medula ssea por linfcitos T
malignos
Em geral, no est associado a massas tumorais
Cursa com sintomas sistmicos
De diagnstico difcil
M resposta s opes teraputicas

Linfoma cels T subcutneo tipo paniculite
Raro, frequentemente confundido com paniculite
Mltiplos ndulos subcutneos, que podem ulcerar
Frequente associao a sndrome hemofagoctico
Anemia
grave + fagocitose dos eritrcitos por moncitos e macrfagos)

evoluo fatal
Resposta teraputica insatisfatria
LINFOMA DE HODGKIN
Linfoma de Hodgkin clssico

Esclerose nodular
Rico em linfcitos
Celularidade mista
Depleo linfocitria
Linfoma de Hodgkin nodular com predomnio linfoctico

Incidncia (EUA): 8000/ano
PE
Apresentao:
Adenopatias palpveis indolores
Mais frequentes: cervical, supraclavicular e axilar
Mais de 50% com adenopatia mediastnica

A apresentao infradiafragmtica rara
Mais frequente em homens de mais idade
~1/3 dos doentes -sintomas B

Pode manifestar-se como febre de origem obscura
mais frequente em doentes idosos, com formas de celularidade mista localizada ao abdmen
Febre de Pel-Ebstein: padro de recorrncia de febre, durante vrios dias a semanas,
alternada com perodos afebris (raro)
Associao a manifestaes pouco comuns:
prurido intenso e sem causa aparente, alteraes cutneas (eritema nodoso,...), degenerescncia cerebelar
paraneoplsica e outros efeitos no SNC, sndrome nefrtico, anemia hemoltica auto-imune,
trombocitopenia, hipercalcemia, dor nas adenopatias com o consumo de lcool

Diagnstico:
Bipsia
Diagnstico diferencial:
PE
Processos inflamatrios, mononucleose, LNH, adenopatia induzida pela fenitona,

neoplasias no linfides
Formas histolgicas de Linfoma de Hodgkin clssico:

LH - Esclerose nodular
O mais frequente, sobretudo em indivduos mais jovens
LH de celularidade mista
Mais frequentemente encontrado em doentes HIV+
LH rico em linfcitos
Raro
LH com depleco linfocitria
Raro
Mais frequentemente encontrada em doentes HIV+

A doena de Hodgkin um tumor caracterizado por raras
clulas neoplsicas do tipo B (genes de imunoglobulinas so

rearranjados mas no expressos) numa massa tumoral que
em grande parte um infiltrado inflamatrio policlonal,
provavelmente em reaco s citocinas produzidas pelas
clulas tumorais.

Avaliao e Estadiamento iniciais
Anamnese
Exame
objectivo
Hemograma, VS, perfil bioqumico srico
Rx torax
TC torax, abdmen, pelvis
Bipsia de medula ssea
PE Importncia
de imagiologia funcional
PET
Cintigrafia
Raramente
com glio
utilizados hoje
Laparotomia
exploradora
Linfangiografia bipodal

Tratamento
Radioterapia de campo extenso
Elevada taxa de cura em doentes com factores de prognstico favorveis
Quimioterapia (poliquimioterapia) [ABVD, MOPP, Stanford V]

Esquema e intensidade dependem do estadio e factores prognsticos
Esquema breve de poliquimioterapia seguido de RT dos locais envolvidos
Se doena localizada ou de bom prognstico
Curso completo de poliquimioterapia
Se doena extensa ou sintomas B
Brentuximab vedotina (Anti CD30) integrada no esquema ABVD para tratamento inicial
Se recidiva aps tratamento

Possibilidade de cura
PE Poliquimioterapia de recurso
Transplante autlogo de medula ssea pode ser curativo

Prognstico:
Sobrevida livre de doena em doentes com doena avanada:
- >75% nos que no tm sintomas B

- 60-70% nos que tm sintomas B

PE
Complicaes a longo prazo associadas teraputica

Radioterapia
Toxicidade tardia, que pode ser grave
coronariopatia prematura
RT cervical aterosclerose carotdea e AVC
neoplasias secundrias (> 10anos )
ex. neoplasia da mama em mulheres jovens tratadas com RT torcica
Hipotiroidismo (RT torcica)

Sndrome de Lhermitte (15% dos submtetidos a RT torcica)
Quimioterapia
Risco de leucemia aguda

Risco de infertilidade
Prognstico
- Taxa de cura muito alta, > 90% dos doentes com DH localizada
LH nodular com predomnio linfoctico

PE
Rara, < 5% dos casos de LH

Entidade distinta do LH clssico
Pequenos linfcitos com raras clulas de Reed-Sternberg
Proliferao
clonal de cels B e imunofentipo distinto (cadeia J, CD45 e

antignio de membrana epitelial (ema)
As cels tumorais no expressam dois marcadores normalmente associados as
cels de Reed-Sternberg: CD30 e CD15.
Padro
PE
de crescimento nodular
Evoluo clnica distinta
Evoluo
clnica recidivante crnica

Pode transformar-se em LNH B GDC
LH nodular com predomnio linfoctico
PE
Tratamento
Controverso:
Watchful waiting
RT para a doena localizada
Esquemas de poliquimioterapia idnticos aos usados no LH clssico, para
tratar as formas disseminadas
Prognstico
Sobrevivncia a longo prazo > 80%
DISTRBIOS SEMELHANTES A
LINFOMAS
Distrbios semelhantes a linfomas

Hiperplasia linfide atpica reactiva
Reaces farmacolgicas (fenitona, carbamazepina)
Distrbios imunitrios
AR, LES
Infeces virais: CMV, EBV,
Infeces bacterianas (ex.: doena da arranhadela do gato)
Doena de Castleman teraputica direcionada a IL-6
Histiocitose sinusal com linfadenopatia macia
(Doena de Rosai-Dorfman)
Papulomatose linfomatide
Perguntas de Exame
Em relao ao linfoma difuso de grandes clulas B, qual a

afirmao falsa?
1.
2.
3.
4.
5.
O tratamento actualmente indicado em primeira escolha

consiste no CHOP associado a rituximab;
A expresso mais acentuada da protena BCL-2 nas clulas
tumorais est associada a um melhor prognstico;
o tipo de linfoma no-Hodgkin mais comum, constituindo
cerca de um tero dos casos;
A invaso extra-ganglionar ocorre em mais de 50% dos casos
na altura do diagnstico;
O IPI, constitudo por parmetros de obteno fcil, permite
prever uma resposta mais favorvel teraputica.
Em relao ao linfoma difuso de grandes clulas B, qual a afirmao

falsa?
1.
2.
3.
4.
5.
O tratamento actualmente indicado em primeira escolha

consiste no CHOP associado a rituximab;
A expresso mais acentuada da protena BCL-2 nas
clulas tumorais est associada a um melhor
prognstico;
o tipo de linfoma no-Hodgkin mais comum, constituindo
cerca de um tero dos casos;
A invaso extra-ganglionar ocorre em mais de 50% dos casos
na altura do diagnstico;
O IPI, constitudo por parmetros de obteno fcil, permite
prever uma resposta mais favorvel teraputica.
Relativamente tricoleucemia ( hairy cells ), assinale a

afirmao falsa.
1. Surge predominantemente no sexo masculino;

2. A bipsia ssea revela fibrose e infiltrao por clulas
malignas;
3. Caracteristicamente no h esplenomeglia;
4. H maior susceptibilidade infeco por
Mycobacterium avium intracellularae.
5. Na maioria dos casos obtm-se remisso completa
com teraputica com cladribina.
Relativamente tricoleucemia ( hairy cells ), assinale a

afirmao falsa.
1. Surge predominantemente no sexo masculino;

2. A bipsia ssea revela fibrose e infiltrao por clulas
malignas;
3. Caracteristicamente no h esplenomeglia;
4. H maior susceptibilidade infeco por
Mycobacterium avium intracellularae.
5. Na maioria dos casos obtm-se remisso completa
com teraputica com cladribina.
Relativamente ao linfoma de Burkitt, assinale a afirmao

falsa.
1. A presena da translocao t(8;14) ou uma das suas
2.
3.
4.
5.
variantes, pode ser usada para confirmar o

diagnstico;
As formas endmicas ocorrem mais frequentemente
em crianas em frica;
Pode estar associada infeco pelo HIV;
A cura obtm-se em cerca de 70 a 80% dos casos de
adultos jovens;
A infiltrao do sistema nervoso central muito rara.
Relativamente ao linfoma de Burkitt, assinale a afirmao falsa.
1. A presena da translocao t(8;14) ou uma das suas
2.
3.
4.
5.
variantes, pode ser usada para confirmar o

diagnstico;
As formas endmicas ocorrem mais frequentemente
em crianas em frica;
Pode estar associada infeco pelo HIV;
A cura obtm-se em cerca de 70 a 80% dos casos de
adultos jovens;
A infiltrao do sistema nervoso central
muito rara.
No que respeita ao linfoma de clulas do manto assinale a

afirmao verdadeira.

2. O linfoma do manto composto por clulas CD19+
CD5+;
o diagnstico;
destes doentes.
No que respeita ao linfoma de clulas do manto assinale a afirmao

verdadeira.

2. O linfoma do manto composto por clulas
CD19+ CD5+;
o diagnstico;
destes doentes.
Relativamente doena de Hodgkin, assinale a afirmao falsa.
1. Na altura do diagnstico o envolvimento

2.
3.
4.
5.
mediastnico inferior a 10%;

A forma de apresentao mais comum a de
adenopatias palpveis nas regies cervical, axilar ou
supraclavicular;
Cerca de 30% dos doentes apresenta-se com febre,
sudao nocturna e perda de peso;
Pode manifestar-se exclusivamente por febre;
A apresentao infradiafragmtica pouco frequente.
Relativamente doena de Hodgkin, assinale a afirmao falsa.
1. Na altura do diagnstico o envolvimento

2.
3.
4.
5.
mediastnico inferior a 10%;

A forma de apresentao mais comum a de
adenopatias palpveis nas regies cervical, axilar ou
supraclavicular;
Cerca de 30% dos doentes apresenta-se com febre,
sudao nocturna e perda de peso;
Pode manifestar-se exclusivamente por febre;
A apresentao infradiafragmtica pouco frequente.
Qual das seguintes afirmaes no caracterstica da leucemia/

linfoma de clulas T do adulto?
1. uma manifestao da infeco pelo HTLV-1;

2. As clulas leucmicas so tipicamente CD4 positivas;
3. Pode ocorrer hipercalcmia;
4. A anemia e a trombocitopnia so geralmente muito
marcadas;
5. Verdadeiras remisses completas so raras.
Qual das seguintes afirmaes no caracterstica da leucemia/

linfoma de clulas T do adulto?
1. uma manifestao da infeco pelo HTLV-1;

2. As clulas leucmicas so tipicamente CD4 positivas;
3. Pode ocorrer hipercalcmia;
4. A anemia e a trombocitopnia so geralmente
muito marcadas;
5. Verdadeiras remisses completas so raras.
Qual das seguintes afirmaes falsa nas leucemias

linfoblsticas agudas com a t(4;11)?
1. So de mau prognstico;
2. So mais frequente no sexo feminino;
3. Esto associadas a hiperleucocitose;
4. Esto associadas a morfologia L1;
5. Ocorrem em idades mais avanadas.
Qual das seguintes afirmaes falsa nas leucemias linfoblsticas

agudas com a t(4;11)?
1. So de mau prognstico;
2. So mais frequente no sexo feminino;
3. Esto associadas a hiperleucocitose;
4. Esto associadas a morfologia L1;
5. Ocorrem em idades mais avanadas.
Qual a afirmao falsa sobre linfomas no-Hodgkin, do tipo MALT?
1. A erradicao do Helicobacter pylori pode levar

2.
3.
4.
5.
remisso completa do linfoma;

A ecografia endoscpica muito til na definio da
extenso dos linfomas gstricos;
O linfoma MALT da glndula salivar est associado
sndrome de Sjgren;
Na mesma bipsia podem coexistir linfoma de baixo e
de alto grau;
Na altura do diagnstico a maioria dos casos so de
doena extensa, ou seja, estdios III e IV.
Qual a afirmao falsa sobre linfomas no-Hodgkin, do tipo MALT?
1. A erradicao do Helicobacter pylori pode levar

2.
3.
4.
5.
remisso completa do linfoma;

A ecografia endoscpica muito til na definio da
extenso dos linfomas gstricos;
O linfoma MALT da glndula salivar est associado
sndrome de Sjgren;
Na mesma bipsia podem coexistir linfoma de baixo e de
alto grau;
Na altura do diagnstico a maioria dos casos so
de doena extensa, ou seja, estdios III e IV.
Correces 19 edio
BIOLOGY OF LYMPHOID MALIGNANCIES: CONCEPTS OF THE WORLD HEALTH

ORGANIZATION CLASSIFICATION OF LYMPHOID MALIGNANCIES pagina 695
Lymphomas occurring in fewer than 1% of patients with lymphoproliferative diseases are discussed in Chap. 135e, - informao
acrescentada no ltimo pargrafo
GENERAL ASPECTS OF LYMPHOID MALIGNANCIES
ETIOLOGY AND EPIDEMIOLOGY
In 2014, 15,720 new cases were diagnosed in the United States, - informao substituiu
in 2010, 14990 (pgina 695)
ALL was diagnosed in 6020 persons and AML in 18,860 persons in the United States in
2014. - informao substitui 12330 persos in United States in 2010. (pgina 697)
Correces 19 edio
TABLE 134-3 WHO CLAssIfICATION Of LYMPHOID MALIGNANCIES pagina 696
B CELL
Precursor B-cell neoplasm
Precursor B lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-cell acute lymphoblastic
leukemia) includes subtypes with recurrent genetic abnormalities INFORMAO
ACRESCENTADA
Lymphoplasmacytic lymphoma (Waldenstrms macroglobulinemia) INFORMAO
ACRESCENTADA
Primary mediastinal large B-cell lymphoma
Plasmablastic lymphoma
Primary effusion lymphoma
Large B-cell lymphoma arising in HHV-8+ multicentric Castlemans disease
Intravascular large B-cell lymphoma ALK+ large B-cell lymphoma INFORMAO
ACRESCENTADA
Correces 19 edio
TABLE 134-3 WHO CLAssIfICATION Of LYMPHOID MALIGNANCIES pagina 696
T CELL
Anaplastic large cell lymphoma, ALK+ - informao acrescentada
(primary systemic type informao retirada
Primary cutaneous T-cell lymphoma informao acrescentada
ETIOLOGY AND EPIDEMIOLOGY PAGINA 697
The incidence of Hodgkins lymphoma appears fairly stable, with 9190 new cases
diagnosed in 2014 in the United States. - SUBSTITUIU 8490 in 2010
About 70,800 new cases of non-Hodgkins lymphoma were diagnosed in the United
States in 2014 and nearly 360,000 cases worldwide. - - SUBSTITUIU 65550 in 2014
TABLE 134-6 CYTOGENETIC TRANSLOCATION AND ASSOCIATED ONCOGENES
OFTEN SEEN IN LYMPHOID MALIGNANCIES PAGINA 699
Precursor B-cell acute lymphoid leukemia - t(12;21) - TEL,
AML1 (acrescentado)
Correces 19 edio
APPROACH TO THE PATIENT: Lymphoid Cell Malignancies (pagina 700)
A less easily measured feature, the presence of immunoglobulin variable region gene
mutations, is also able to separate prognostic groups; patients with mutated
immunoglobulin variable region genes respond better to treatment and have better
survival than those with unmutated immunoglobulin variable region genes.
informao acrescentada (final da coluna da esquerda e inicio da coluna da direita
TREATMENT: B-Cell ChroniC lymphoid leukemia/ small lymphoCytiC
lymphoma pagina 703
At least two newer anti-CD20 monoclonal antibodies have 703 become available,
ofatumumab and obinutuzumab. Both have activity in previously treated patients.
Agents targeting signaling pathways, such as ibrutinib, an irreversible inhibitor of
Brutons tyrosine kinase, and idelalisib, an inhibitor of phosphoinositide- 3-kinase delta,
also have antitumor effects. The ideal combination
and sequence of these therapies have not been defined. informao acrescentada
Correces 19 edio
TREATMENT mantle Cell lymphoma pagina 704
Bendamustine plus rituximab has been found to induce complete

responses in about 31% of patients, but the responses are generally not
long lasting. informao acrescentada
TREATMENT folliCular lymphoma PAGINA 705
R-CHOP or bendamustine plus rituximab with intermittent rituximab
maintenance for 2 years are the most commonly used treatment
approaches. informao acrescentada
Diffuse Large B-Cell Lymphoma pagina 705
A subset of patients have tumors with mutations in BCL6 and
translocations involving MYC; these are called double-hit lymphomas
and typically have more aggressive growth and are more poorly
responsive to treatment than other diffuse large B-cell lymphomas.
informao acrescentada
Correces 19 edio
Other B-Cell Lymphoid Malignancies

Hairy cell leukemia pagina 706
Patients with this disorder have monocytopenia
Many of these tumors have the V600E BRAF mutation and accordingly are
responsive to BRAF inhibitors like vemurafenib. informao acrescentada
Lymphoplasmacytic lymphoma pagina 706
Many of these tumors harbor a specific mutation, L265P, in MYD88, a
change that leads to NF-B activation. informao acrescentada
TrEATMENT anaplastiC large t/null-Cell lymphoma pagina 708
In addition, the CD30 immunotoxin, brentuximab vedotin, is active in the
disease. informao acrescentada
Correces 19 edio
HODGKINS LYMPHOMA
Classical Hodgkins Lymphoma pagina 708
Hodgkins lymphoma occurs in 9000 patients in the United States each year, and the disease
does not appear to be increasing in frequency. 9000 em vez de 8000
TREATMENT CLASSICAL HODGKINS lymphoma pagina 709

The immunotoxin, brentuximab vedotin, a CD30-directed chemotherapy that
selectively targets cells expressing CD30, is active in the salvage setting and is being
integrated into ABVD for initial treatment. informao acrescentada
LYMPHOMA-LIKE DISORDERS pagina 710
Castlemans disease
IL-6-directed therapy (tocilizumab) has produced short-term responses. Rituximab

appears to produce longer remis- sions than tocilizumab. informao acrescentada
que substituiu IL-6 directed therapy is being developed.
Neoplasias de Clulas Linfides
catarina.policiano@examedaespecialidade.com
Linfomas
MALIGNANCIES OF LYMPHOID CELLS

CHAPTER 134

HARRISONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE
19TH EDITION
DIOGO HIPOLITO FERNANDES

ADAPTADO DE JOO CARLOS SILVA
LISBOA, SETEMBRO 2016
Linfomas
Pergunta de Exame
Novo na 19 edio
No diria!
Explicao que no vem no

livro
Discrepncia
A minha aposta
CAP
245
EAM COM SUPRA ST
Ligao entre captulos

Ligao entre livros para 2
volta
FUNDAMENTAL LER TODO O CAPTULO...
Linfomas
2015
2014
2013
2012
2011
2010
2009
1996-2013
68
Neoplasias Linfoides
Originam-se de clulas do sistema imune em diferentes fases de diferenciao
...faz variar achados clinicos, imunolgicos e morfolgicos.
MAIS INDOLENTE
MAIS AGRESSIVO
AcomeMmento 1 MO e
SANGUE
Outras neoplasias de clulas

linfoides podem manifestarse como Leucemia ou como
Linfoma
Padro clinico pode
mudar com a
evoluo...
TUMORES SLIDOS do
sistema imune
MORFOLOGIA
(FAB)
LLA divididas pelo FAB

pelas caracteristicas
morfolgicas [L1, L2,L3]
Cel B vs Cel T
Linfide
Mielide
IMUNOLOGIA
CITOGENTICA
t(9;22) Leucemia
linfoblstica aguda
positiva para Cr Ph
t(8;14)
Leucemia L3/
OMS
Linfoma de Burkitt
Linfide
Divide LNA e outros

tumores linfoides em
entidades clinicas /
patolgicas relevantes.
Mielide
CLNICA
Leucemia Mielide Aguda
CAP
132
LMA
Imunologia
Progenitor
HematopoiMco
Comum
Mielide
Clulas B
Percursores CD 10+
Maduras CD 20+
TODAS CD 19+
Eritride
MonocMca
MegacariocMca
Imunologia
A leucemia linfide MAIS AGRESSIVA a de Burkitt, que tem fentipo de clula B MADURA de
centro folicular produtora de IgM
As leucemias de clulas mais PRIMITIVAS (ex. LLA pr-B CD10+) so MENOS AGRESSIVAS e
mais acessveis terapia (comparativamente de Burkitt)
O linfoma folicular tem fentipo de superfcie celular de uma clula do centro folicular, mas a sua
translocao caracterstica t(14;18) teve que ocorrer numa etapa mais precoce.
Imunologia
A hiperplasia folicular benigna pode assemelhar-se ao linfoma folicular, MAS a primeira

corresponde a uma resposta policlonal, enquanto no linfoma todas as clulas tm o mesmo
istopo de cadeia leve das imunoglobulinas.
No se identicaram para todos, mas supe-se que existam.

1.
2.
3.
4.
Alteraes cromossmicas visveis

Rearranjo de genes (aparente ou no por citogentica)
Hiperexpresso/expresso deficiente/mutao oncogenes
Alterao protica
Imunologia
t(2;5) Linfoma Anaplsico de

grandes clulas CD 30+/ clulas nulas
t(8;14) Linfoma Burkitt/LLA L3
t(11;14) Linfoma Manto
t(11;18) Linfoma MALT
t(14;18) Linfoma Folicular
Quando so linfomas em que

uma minoria dos doentes
expressa um anormalidade
genMca especca, os defeitos
podem ter importncia
prognsQca.
LDGCB 30% t(14;18)
Imunologia
Imunologia
ANORMALIDADE CITOG.
CARACTERSTICA
Adultos: t(9;22) t(4;11) t(8;14)
LLA
LLC
LNH
DH
t11q23 com gene MLL
CAP
128
ANEMIAS
MEGALOBLSTICAS
Crianas: Hiperdiploidia
MALIGNIDADE
Trissomia 12 (25 a 30% doentes)

Anormalidades crom. 13
Polimorfismo MTHF677C-T
Associao positiva com
hiperploidia em Crianas com LLA
ou LLA/LMA da infncia
QUADRO
LDGCB (padres de expresso gnica semelhantes)
Polimorfismo MTHF A1298C

Associao positiva com Leucemia
Hiperploide.
Padro de cl. B centro germinaMvo

VS
Padro de cl. B acMvada do sangue perifrico
Aneuploidia [Sem signicado px]
Imunologia
ANORMALIDADE CITOG.
CARACTERSTICA
Adultos: t(9;22) t(4;11) t(8;14)
LLA
1.
2.
3.
4.
t11q23 com gene MLL

Crianas: Hiperdiploidia
Idade mais jovem

Sexo feminino
> Leucocitose
Morfologia L1
1.
2.
3.
4.
Idade mais avanada

Sexo masculino
Compromisso SNC
Morfologia L3
Abordagem ao Paciente

Electroforese de protenas sricas

Exame imagem trax e/ou abdmen
[linfadenopatia]
Dx nem sempre exige bipsia da MO
Puno Lombar
Despiste de distrbios AI
Anamnese
Exame Fsico
Hemograma/BQ
Bipsa MO
LLA
Exames genMcos e
imunolgicos
Linfangiograa Bipodal (raramente)

Laparotomias de estadiamento (raramente)
No so essenciais!
Muitos precisam!
Avaliam anormalidades
radiolgicas persistentes aps
Tx documentam remisso.
teis se realizadas
inicialmente para comparar.
2 microglobulina
Electroforese de protenas sricas
PUNO LOMBAR
Avaliao semelhante
LDH
VS
TAC (trax, abdmen e plvis)
PET/CinQgraa com Glio
Muito mais til em subtipos

mais agressivos como LDGC-B
do que em subtipos mais
indolentes como no linfoma
folicular ou no linfoma de
pequenos linfcitos
Linfoma linfoblstico
Linfoma Burkitt
LDGC B com Bx MO +
SISTEMAS DE ESTADIAMENTO

Denem a extenso da doena (estadio)

Permitem a denio de subgrupos de doentes
com diferentes prognsMcos
Podem ser decisivos na eleio do tratamento
mais adequado
Sistema de Rai e Binet
Sistema de Ann Arbor
Sistema de Ann Arbor
Alto
Intermdio
Baixo
SBV
O - LINFOCITOSE (sangue periferico e

MO apenas)

I - Linfocitose + ADENOPATIAS
II - Linfocitose + adenopatias +
HEPATOMEGALIA E/OU
ESPLENOMEGALIA

III - Linfocitose+ANEMIA
IV -Linfocitose+TROMBOCITOPENIA
A - < 3 reas de adenopatias, sem

anemia ou
trombocitopenia

B - > 3 reas de adenopatias, sem
anemia ou
trombocitopenia

C - Hb < 10g/dl e/ou plaquetas
<100.000/l
Inltrao da MO [Falncia Medular]

Fenmenos AI [LLC] e Hiperesplenismo Reversiveis sem peso px
10 A
7A
1,5R
2B
SISTEMAS DE PROGNSTICO
Factores de PrognsMco
Factores de PrognsMco
Sistema de Rai e Binet
IPI
[Linf. Folicular FLIPI]
IPI (ndice prognstico internacional para LNH)
1. Idade > 60 anos
2. LDH srica
Estado de
Desempenho
3. Score ndice ECOG > 2 ou Karnofsky < 70

4. Estadio III ou IV de Ann Arbor
5. >1 localizao extranodal envolvida
Com a introduo do Rituximab co CHOP
Melhores Resultados
x IPI original perdeu parte do seu poder discriminativo
FLIPI (ndice prognstico internacional para LNH)
1. Idade > 60 anos
2. LDH srica
3. Hb < 12 g/dL
4. Estadio III ou IV de Ann Arbor
5. >4 localizaes nodais envolvidas
Leucemia Linfoide Aguda
Percursores +++Leucemia
Cl. Maduras +++ Linfoma
Expeto: LLC/Linfoma linfocitico
LMC
t (9;22) LLA Crom. Ph +

SubQpo Imunolgico
% de casos
SubQpo FAB
Anormalidades
citogenQcas
LLA pr-B
75
L1, L2
t(9;22), t(4;11), t(1;19)
LLA de clula [pr]-T
20
L1, L2
14q11 ou 7q34
LLA de clula B
L3
t(8;14), t(8;22), t(2;8)
L1
Pequenos blastos
Uniformes
L2
Clulas maiores
Tamanho varivel
t (8;14) LLA L3 ou de Burkiu
L3 Clulas Linf. Burkiu Uniformes

Tamanho mdio
Ncleos redondos
Mltiplos nuclolos
ASPECTO CU
ESTRELADO
Citoplasma basoflico
Vacolos
citoplasmticos
Figuras mitticas
frequentes [elevada
fraco crescimento]
DisMncMon between two major

types of B cell agressive nonHodgkin tumors can someMmes
be made based on extremely
high proliferaMve fracMon seen in
paMents with Burkim Lyphome.
Desrregulao do C-myc Cr. 8
Replicao at 100%
3,8% dos cancros linfides

Predominantemente cancros de
crianas e adultos jovens
Incomum em adultos de meia-idade, mas a

incidncia aumenta no idoso
[mas a LMA mais comum]
Infeco por EBV

Leucemia L3/Burkiu (pases em desenvolvimento)
Exposio ambiental
indstria (qumicos agrcolas)
Nvel scio-econmico mais alto
Tabagismo
Trissomia 21 - > risco LLA, bem como de LMA

Irradiao de alta energia no inicio da Infncia - LLA cl. T
Maioria com etiologia incerta...

A LLA de cels pr-B a neoplasia mais comum na infncia
75% das leucemias linfides agudas
Origem em clulas pr-B
SINTOMAS / SINAIS DE FALNCIA

MEDULAR
[Trombocitopenia] hemorragia
[Neutropenia] infeces, febre
Hemograma
Anemia + trombocitopenia (frequente)

Contagem de leuccitos N ( custa das cels
neoplsicas circulantes linfoblastos)
ATINGIMENTO EXTRA-MEDULAR
(FREQUENTE)
Adenopatias, hepatomegalia e/ou
PL
esplenomegalia
inltrao do sistema nervoso central (SNC),
aumento testicular, cutnea

A LLA de cels pr-B a neoplasia mais comum na infncia
Origem em clulas pr-B
Mais raramente a LLA pode-se manifestar como linfoma, tanto em crianas como
em adultos.

Evolui rapidamente para uma transformao leucmica, devendo ser

abordado como uma LLA- pr-B

Se doena connada a gnglios linfMcos (rara), associa-se a elevada taxa de cura
Inltrao por
linfoblastos malignos
FenMpo de clula pr B
CD19/CD10+
Inibidores bcr/abl quinase [IMATINIB] melhoram o Px
CAP
133
MC
LMC desencadeada pelo

produto do gene quimerico BCRABL, uma tirosina-cinase
constitutivamente activa,
resultando da translocao
recproca entre os Cr 9 (ABL) e
C22 (BCR)
Trombocitose Essencial
CAP
131
PV/MIC/TE
Se Cr Ph negativo-> Anlise FISH

para bcr-abl (translocaopode
estar presente na ausencia de Cr
Ph]
Alteraes citogenQcas
caractersMcas
t(9;22)(q34;q11) [cr Ph+]
t(4;11)(q21;q23)
t(1;19)
t11q23 com gene MLL
Inltrao por
linfoblastos malignos
FenMpo de clula pr B
CD19/CD10
1. CitogenQca
2. Idade (> = mau Px)
3. Leuccitos (> = mau Px)
4.
Clnica (SNC = mau Px)
5. Funo principais orgos
Alteraes citogenQcas
caractersMcas
t(9;22)(q34;q11) [cr Ph+]
t(4;11)(q21;q23)
t(1;19)
t11q23 com gene MLL

CAP
139e
QUIMIOTERAPIA
1.
2.
Induo de remisso - PoliQT

Consolidao
Inclui, para alm da quimioterapia sistmica em
altas doses, tratamento dirigido ao SNC
3.
Manuteno
ObjecMvo: evitar recidiva, obter cura
TRANSPLANTE ALOGNICO
TRANSPLANTE CEL
HEMATOPOITICAS
Indicaes:
Doena persistente aps Qt
Recidiva
Doente risco-padro na 1 remisso controvero se
TCT deve ser reservado para o momento da recidiva
Cura
Adultos sem RC a Qt induo - 15-20%
Na 2 Remisso 30-50%
Na 1 Remisso 55%
Nidida vantagem sobre Qt

quando Cr Ph+
(Doena de alto risco)
TRANSPLANTE AUTLOGO
Sem papel denido maior taxa de recidiva;
taxa de cura mais baixa

Crianas: taxa de cura ~90%
Adultos: sobrevivncia a longo prazo livre de doena ~ 50%
1. CitogenQca
2. Idade (> = mau Px)
3. Leuccitos (> = mau Px)
4.
Clnica (SNC = mau Px)
5. Funo principais orgos
Leucemia/Linfoma LinfolsQca Aguda Pr-B

Linfoma linfoblsQco de cel B
75% das leucemias linfoides agudas

Neoplasia + Comum na Infncia
-Evoluo rpida para leucemia

(abordagem =)
- Se localizado CURA
+ Crianas e Adultos Jovens
t (9;22) Cr Ph+
3,8% Cancros linfoides
t (1;19)
t (4;11)
t11q23 gene MLL
FenMpo Cel pr-B

CD19+ CD10+
Cl tamanho hetero
Nucleos red/ razo N/C
Granulos citoplasm
1) FALENCIA MEDULAR anemia;

trombocitopenia; neutropenia.
Hemograma: Hb PLQ N Leuc
1) AMngimento extramedular:
-AdenopaMa/Hepatoesplenomegalia.
- Inltao SNC, tesMculo e pele.
1) Qt: Induo>Consolidao>Manuteno
2) TCH alogenico (adultos): + vantajoso vs Qt
se Cr Ph + t(9;22).
FACTORES DE PROGNSTICO:
1-CitogenMca; 2- Leucocitose; 3- Idade;
4; Clinica (SNC); 5- Fx orgo
CRINAAS 90% CURA

ADULTOS 50% SBV livre de da

+++ Crianas e adultos jovens (40% LNH infanMl)
+++ Homens
40% LNH Infntil
A gravidade das citopenias frequentemente

menor do que na LLA Pr-B.
+++ Homens jovens

Linfoma linfoblstico
precursores T
Falncia medular (citopenias)

Leucocitose marcada
MASSA MEDIASTNICA
Adenopatias, hepato-esplenomegalia

GRANDE MASSA
MEDIASTNICA

Derrame pleural

Linfoma linfoblstico precursores T
Esquemas muito
intensivos de
Induo e
Consolidao

Maioria CURA

+ Crianas

Semelhantes aos da leucemia

Adultos com LDH elevada ou
inltrao medular/SNC

Candidatos a transplante
hematopoiQco primrio

Excelente prognsMco: doena localizada

Mau prognsMco: Idade avanada
Crianas + velhas
Adultos Jovens
Leucemia/Linfoma LinfolsQca Aguda Pr-T

20% das leucemias linfoides agudas
40% LNH Infntil
Linfoma linfoblsQco PR-T

+ Homens Jovens
GRANDE MASSA MEDIASTINICA
Derrame pleural

Doena localizada: Bom px
Idade avanada: Mau px
+ Crianas e Adultos Jovens

+++Sexo Masculino
1) FALENCIA MEDULAR
Citopenias [-Graves LLA pr-B]; leuc
TRATAMENTO:
Esquemas
semelhantes LLA
Adultos com LDH
ou Inltao SNC ->
TCH 1
Alteraes Cr 7 e Cr 14.
1) AMngimento extramedular:
-AdenopaMa/Hepatoesplenomegalia.
-MASSA MEDIASTINICA
- Frequente envolvimento SNC ao dx
Maioria CURA
Qt: esquemas intensivos de

induo>consolidao [++Crianas]
Neoplasias de clulas B Maduras

LLC

Linfoma de linfcitos pequenos
Linfoma de cels B da zona marginal extranodal, do tipo MALT
Linfoma de cels do manto
Linfoma folicular
Linfoma B difuso de grandes clulas
Leucemia / linfoma de Burkitt
outros

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ANEMIA E POLICITMIA

ANEMIA AND POLYCYTHEMIA CHAPTER 77

1 pergunta em 2014 ---- 0 perguntas em 2013

Os eritrcitos e os megacaricitos originam-se de

Nveis N sangue : 10 - 25 U/L

Sem EPO os precursores da linhagem eritride entram em apoptose.

Produzida: RIM (clulas epitelial-like dos capilares peri-tubulares)

A produo de EPO depende de O2

Na ausncia de O2 NO ocorre hidroxilao do gene

A quantidade de EPO determina a produo DIRIA de eritrcitos

Eritro- rgo dinmico responsvel pela produo de eritrcitos

Quando Hb < 10-12 g/dL: o nvel plasmtico de EPO aumenta de forma

LOGARITMICA e PROPORCIONALMENTE gravidade da anemia

Apresentao com Sinais e sintomas menos frequente e podem s

Mantm o aporte de O2 aos tecidos no NORMAL

Mais do que isso:

Desvio para a DIREITA

afinidade / entrega tecidos

Hipovolmia (factor + imp)

Incapacidade de compensar com vasoconstrio

Refletem defeitos sntese Hb (hipocromia)

ndice de disperso sensvel para pequenas

Elevado na def. ferro e

Fornece informao importante sobre defeitos

Anisocitose ( tamanho) relao com RDW (e no VGM) !!

Clulas em alvo / bulls-eye:

Fragmentao por destruio

Equincitos (espiculas regulares)

- Reticulcitos: precursores dos eritrcitos,

- Importante na classificao de anemias;

# 2- Eritrcitos libertados precocemente com t1/2 vida prolongado

Se policromasia no detectada no esfregao de sangue perifrico, a

Se anemia + ndice de produo reticulocitrio < 2

Ferro srico N = 50-150g/dL

- Imagem das reservas corporais de ferro.

a ferritina constitui um reagente de fase aguda e, por isso, pode

aumentar vrias vezes na presena de inflamao aguda ou crnica.

- Numa resposta medular infeco:

- Numa anemia hipoproliferativa (IR corrigido <2):

- Numa anemia hemoltica ou por hemorragia:

ndice reticulocitrio baixo (<2.5)

- Eritropoiese ineficaz: toda a linhagem eritride est a ser produzida e

ndice < 2.5

(M:E < 1:1)

- H defeito na produo medular de eritrcitos

> 75% das anemias so HIPOPROLIFERATIVAS

As anemias hipoproliferativas so as mais comuns. E, na

Na DM e no MM, a diminuio do estmulo de

Anemia ferropnica (leve a mod.):

- Protena de fase aguda que aumenta em processos

A Inflamao produo de EPO e altera o metabolismo do ferro

Indice Reticulcitos Baixo

Def. Citoplasmticos: MICROCITOSE

Dfice de ferro grave e prolongada

menos comuns do que defeitos na

Def. Nucleares: MACROCITOSE

O lcool, por si s, uma causa de macrocitose e grau varivel de

A anemia sideroblstica reflecte quase sempre mielodisplasia!!

Diminuio sobrevida eritrcitos

- Raramente est indicado um exame de M.O.

(M:E pelo menos 1:1)

reticulcitos nem a proliferao medular, dado

- Pode associar-se a uma reticulocitose moderada e