05 Reconocimiento Del Ag Receptores y CPH Lectura

UNIVERSIDADLOSNGELESDECHIMBOTE
CURSO:INMUNOLOGA
FACULTAD:CIENCIASDELASALUD
ESCUELA:FARMACIAYBIOQUMICA
ASIGNATURA:INMUNOLOGA
DOCENTES:
Mblgo.JOSLUISGUTIERREZAPONTE(TITULAR)
Mblgo.LUISALBERTOSNCHEZANGULO(TUTOR)
IUNIDAD
INMUNOLOGAGENERAL,INMUNOQUMICAEINMUNOBIOLOGA
TEMA05:RECONOCIMIENTODELANTGENORECEPTORESY
MOLULASACCESORIASDELASCLULASTYMOLCULASDEL
COMPLEJOPRINCIPALDEHISTOCOMPATIBILIDAD
CONTENIDOS:
RECEPTORESDECLULASTTCR:CARACTERSTICASGENERALES.
ESTRUCTURAYFUNCINDELASPROTENASDEMEMBRANASDELAS
CLULAST.
MOLCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

CPH
CPHDECLASEIYI:ESTRUCTURAYFUNCIN.
Comosehaindicadoencaptulosanteriores,loslinfocitosT,presentanunmecanismo
dereconocimientoantignicodistintodeloslinfocitosB.EnelcasodeloslinfocitosT,el
antgeno endgeno o exgeno es primero degradado y procesado en el interior de las
clulaspresentadoras deantgeno(APC).Posteriormente,susdeterminantesantignicos
procesados son expuestos en la superficie de la APC, en el seno de una molcula del
ComplejoPrincipaldeHistocompatibilidad(MHCdeclaseIodeclaseII).EllinfocitoT,a
travs de su receptor clonotpico, nicamente reconoce al antgeno cuando ste se
encuentrapresenteenlamembranadelaclulapresentadoradeantgeno.
Asociadosalasdoscadenas polipeptdicaspolimrficas(alfaybetao gammay
delta) que constituyen las dos variantes del TCR, se encuentra un grupo de molculas
monomrficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando as el complejo
Mblgo.JOSLUISGUTIERREZAPONTE
Mblgo.LUISALBERTOSNCHEZANGULO
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TCR/CD3(Figura01).CuandotienelugarelreconocimientoantignicoentreelTCRyla
molcula MHC que porta el antgeno, se desencadena una cascada de reacciones
bioqumicasenelcitoplasmadelaclulaT,dandoaslugaralprocesodeactivacin.
Figura01
ESTRUCTURADELCOMPLEJOTCR/CD3
Mediantelautilizacindehbridossedeterminqueelreconocimientodelantgenoy
delamolculaMHCsellevaacabosimultneamenteporunmismoTCR/CD3aunquecada
unadelasmolculasquelocomponentienendiferentesfunciones.
ComponentesdelcomplejoTCR/CD3:
El complejo TCR/CD3 consta de dos partes bien diferenciadas, tanto estructural
comofuncionalmente(Figura02):
Figura02
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TCR:Heterodmerocondossubunidadesproticas,denominadasalfaybeta,unidas
covalentementeporpuentesdisulfuro.Eslaporcinespecficadelreceptor,porlo
tanto polimrfica, y en ella se da la variacin clonotpica que va a permitir el
reconocimientodelosmsde108antgenosdiferentes.ExisteunavariantedelTCR
queseencuentraenunaspocasclulasT,yestformadaporcadenasgammay
delta en lugar de las cadenas alfa y beta. Este heterodmero no se asocia
covalentemente,ysufuncinannoestclaramentedeterminada.
CD3: Es la porcin invariante del complejo y est formado por al menos 3

monmeros unidos no covalentemente, denominados gamma, delta y epsilon. El
complejoCD3fuedescubiertoporanticuerposmonoclonales,OKT3yLeu4,ysus
secuencias nucleotdicas se averiguaron alfa partir del anlisis de cDNA. Es el
encargadodetransmitirlasealdelreconocimientoantignicoalinteriorcelular.Al
complejoCD3seleasociaungranhomodmerointracitoplasmtico.
TodosloscomponentesdelreceptordelaclulaTsonprotenasdemembrana,y
estnformadasporunasecuencia,dominioNterminalextracelular,dominiotransmembrana
ydominiocitoplsmicoCterminal.
Estructurabioqumicadelreceptorclonotpico(TCR):
CadenaTCRalfa:
Esunacadenaglicosilada
cida que esta divida en
los siguientes dominios
(Figura 03; Figura 04 y
Tabla01):
Unpptidolder.
Un
dominio
extracelular,
constituidoporuna
regin variable
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parecidaaladelas inmunoglobulinas y con2cistenas implicadas en puentes

disulfuro; una regin de unin y una regin constante que tambin contiene 2
cistenasimplicadasenpuentesdisulfurointracatenarios
Undominiotransmembranal,dondeesparticularmentesignificativolapresenciade
dos cargas de aminocidos bsicos implicados, probablemente, en el puente de
unindetiposalinoconlascadenasdelcomplejoCD3.
Undominiointracelulardetanslo5aminocidos.
CadenaTCRbeta:
EsunacadenaglicosiladaconestructurasimilaralayamencionadaTCRalfa.Constadeun
pptidoleaderytresdominiosdiferentes(Figura03;Figura04yTabla01).
Figura04
Extracelular,conunareginvariable,unadeuninyotraconstantequeposee4
cistenas.
Transmembranal,reginhidrofbicaconunresiduobsicodeLisinaparacrearun
puentesalinoconlasunidadesdeCD3.
Intracelular,formadatambinporslo5aminocidos.
Es conocido como la estructura de las cadenas alfa y beta guardan una cierta
homologasecuencialconlosdominiosdelasinmunoglobulinas.
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TABLA01
EstructuradelcomplejoTCRCD3
Molcula
PM
Cromosoma
Nmeroaminocidos
Extracitoplasma Transmembrana Intracitoplasma
TCRalfa
TCRbeta
CD3delta
CD3epsilon
CD3gamma
CD3zeta
46
40
20
20
25
16
14
7
11
11
11
1
222
255
79
107
89
9
21
26
25
25
26
21
5
5
43
59
44
112
EstructurabioqumicadelcomplejoCD3:
CadenaCD3delta:
CD3deltaesunaglicoprotenaconstituidaportresdominiosbiendiferenciados:a)
dominioextracelular,quellevadosoligosacridosunidos;b)undominiotransmembranal,y
c)undominiointracitoplasmtico(Tabla01yfigura05).
Figura04
CadenaCD3epsilon:
Esunaprotenanoglicosilada. Estconstitudaportresdominios:a)extracelular,
comprendiendolosresiduos1al107;b)transmembranal,demarcadocarcterhidrofbico,
que comprende los residuos 105 a 130. Al igual que ocurre en el caso del CD3delta,
aparece un asprtico en posicin 115, intuyndose que est implicado en una funcin
parecidayc)intracelular,constituidopordosporcionesclaramentediferenciadas.
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CadenaCD3gamma:
Estambinunaglicoprotenadeestructurasimilaralasanterioresysufuncinsecreeque
es fundamentalmente estructural y/o de interaccin con otros correceptores (CD2, CD4,
CD8,etc.).
CadenaCD3zeta:
TieneunaestructuradistintadelosotrospptidosdelcomplejoCD3,yaquesudominio
extracelularesdemuchomenortamaoqueelextracelular.Esdegraninterssealarlas6
tirosinaseneldominiointracelular,quesefosforilancuandoelreceptordelaclulaTse
activa. El segmento transmembrana de la cadena z tiene una gran homologa con la
subunidadgdelreceptorFcdelaIgE,yesrequeridotantoparasuexpresincomoparala
transduccin de seal (figura 06). La subunidad zeta se encuentra asociada al TCR en
forma de homodmero zz, o, con menor frecuencia, como heterodmero unido a otra
protena,llamadahqueprovienedelmismogenquezetaporsplicingalternativo.
Figura04
DentrodeldominiocitoplasmticodetodaslascadenasqueformanelCD3(g,d,eyenla
cadena z) existen unas regiones denominada ITAM (Immunoreceptor Tyrosinebased
ActivatingMotif)quesonricasentirosinasysusceptiblesdeserfosforiladasenelproceso
detransduccindesealesdeactivacinhaciaelinteriorcelular.
EstructuradelreceptorTCRgammadelta/CD3:
EstetipodereceptorseexpresaenunapoblacinminoritariadelinfocitosTperifricosque
carecendelasmolculasdesuperficieCD4yCD8(tambinseencuentranenunapequea
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proporcindetimocitos,enlinfocitosdeepiteliointestinalyenalgunasclulasdendrticas
epidrmicas).Lafuncindeestetipocelularnoestbiencaracterizada,aunquesecreeque
jueganunimportantepapelenlasenfermedadesautoinmunes(seapreciaunaumentodel
nmerodeestesubtipocelularensangreperifrica).
SntesisyprocesodeacoplamientodelcomplejoTCR/CD3:
Las cadenas peptdicas son sintetizadas en poliribosomas asociados a membrana, y la
formacindelcomplejoTCR/CD3seproducemientrasestasmolculasanresidenenel
retculoendoplsmico.Lasprimerasestructurasquesedetectanduranteesteprocesode
biosntesissonCD3.Posteriormenteseunenlascadenasalfaybeta.(sehacomprobado
quemutantesquecarecendelassubunidadesalfaybetanosoncapacesdeexpresarel
complejoTCR/CD3enlasuperficiecelular).Porltimoseproducelaunindelasubunidad
zetaylaglicosilacinenelextremoNterminaldelascadenasalfaybetadelTCRygamma
yddelcomplejoCD3(Figura7.7).
Figura04
Con estos dos ltimos procesos, el receptor est listo para abandonar el retculo
endoplsmicoycomenzarelmecanismodeexportacin,atravsdelGolgi,alasuperficie
celular.LamaquinariaenzimticaqueseencuentraenelinteriordelcomplejodeGolgi
realiza un procesamiento, tanto de las subunidades proticas como de las cadenas
glucdicas unidas a stas. Este proceso es necesario para que el receptor sea
completamentefuncionalcuandolleguealamembranacelular.
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EstequiometradelcomplejoTCR/CD3:
AunqueseconocenloscomponentesdelcomplejoTCR/CD3,nosehadeterminado an
conprecisinenquproporcinseasocianparaconstituiruncomplejofuncional.Segnla
hiptesismsextendida,habrareceptoresformadosporlasmolculasTcRCD3,
Figura08
Perotambinpodranexistirlosreceptoresconotrasisoformas(Figura7.8).Entodoslos
casos, habra dos sitios de unin al antgeno por complejo, como ocurre con las
inmunoglobulinas.
GENTICADELRECEPTOR
Aligualqueocurreenlasinmunoglobulinas,losgenesquecodificanlascadenasalfaybeta
del TCR estn formadas a partir de la unin de elementos gnicos separados. El
reordenamientognico,tantodelasinmunoglobulinascomodelTCR,esdependientedela
presencia de secuencias de DNA especficas adyacentes a los segmentos gnicos de
reordenamiento.Medianteesteprocesosegeneraunaenormediversidaddereceptores.
ElgenTCRalfa:
Laorganizacingnicadelacadenaasepuededividirencuatroregiones(ensentido3'5')
(Figura09):
Unareginconstante,quesereparteencuatroexones,yquecodificaparalaregin
constantedelacadena(Calfa).
Unaseriedesegmentosdeunin(J).
SegmentosquecodificanparalassecuenciasvariablesdelacadenaValfa.
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EntrelossegmentosgnicosValfayJalfaseencuentranlosgenesV(D)JdelTCR
delta.
Figura09
ElgenTCRbeta:
Haydosgenesconstantes,usadosdeformaintercambiableentodoslostiposdeclulasT,
denominados Cbeta1 y Cbeta2, repartidos en cuatro exones que codifican el dominio
constanteyunaporcindelpptidodeunin,reginbisagraylacistenadeuninentrelas
cadenasalfaybeta,eldominiotransmembranaylafraccincitoplasmtica,respectivamente
(figura09).
Genesdelreceptorgamma/deltaTCR:
LaorganizacingenticadeloslocidelgammaTCR,localizadoenelcromosoma7, est
constituidaporunaseriede14genesvariables,seguidodedossegmentosdiferentesde
genesJC.Ladiversidaddecombinacionesgeneradasesmuylimitada.Adems,unadelas
regionesconstantesesdefectivaypodraeliminarunodelosgenesVgamma,nopudiendo
participarcomomolculafuncional(unacaractersticadelareginconstanteesqueenel
2exnsehaperdidoelresiduodecistena,implicadoenlaformacindelpuentedisulfuro
intercatenario).
EstructuragenticadelcomplejoCD3:
LosgenesquecodificanparaCD3gammayCD3deltaseencuentranmuyprximosenlas
especiesanalizadas. Enhumanos,ambosgenes estnlocalizados enelbrazolargodel
cromosoma 11 y estn separados por 1,5 Kb, aproximadamente. El gen CD3delta est
constituidoporcincoexones.ElgenCD3gammatiene7exones.Lasunionesexnintrn
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estnlocalizadasenposicioneshomlogasenlosdosgenes,conlaexcepcindequeel
genCD3gammacontienelosdosexonesadicionales.UnacaractersticadelgenCD3des
elaltoniveldeconservacindelasecuenciadenucletidossituada1000basespordelante
delcodndeiniciacin.
El gen CD3epsilon est constituido por 9 exones, dos de los cuales son
inusualmente pequeos. Las caractersticas ms importantes de estos genes son: a)
medianteelestudiocomparadodesecuenciassehapodidoconfirmarlarelacindeestos
genesconlasuperfamiliadelasinmunoglobulinas;b)laexpresindelosgenesCD3parece
estar coordinada y regulada por factores reguladores superpuestos (se ha demostrado
mediantelautilizacindemutantes,loscualesexpresabanlascadenasalfaybeta,pero
carecandetodoelcomplejoCD3)yc)estosgenessontranscritossinpromotoresTATA,
secuenciacaractersticadeeucariotas.
Reordenamientodelosgenesdelreceptorclonotpico:
Lassecuenciasadyacentesalazona5'delossegmentosJtienen,enhomologaalas
inmunoglobulinas,determinadassecuencias,formadasporunheptmeroyunnonmero,y
espaciadores muy conservativas implicados, como seal de reconocimiento, en el
reordenamiento somtico. Las regiones D tambin estn rodeadas de estas seales de
reconocimiento.GraciasalaexistenciaderegionesespaciadorasenDyJ,esposiblela
asociacinDVJV.
Elmecanismodereordenamientosiguetresetapas(Figura10):
Formacin de loops por secuencias complementarias, lo que origina la

recombinacindelosgenesDyJ.
ElgenVsigueunmecanismoanlogo,constituyndosesegmentosfuncionalesVD
J.LareginVpodraasociarsetantocongenesdelareginDcomoconlareginJ
(estonoocurreenlacadenapesadadelasinmunoglobulinas,dondelareginVslo
puedehacerloconlareginD).
Porltimo,seproduceelagrupamientodeungenL(secuencialder)ylaregin
constante,dandolugaralDNAreordenadoycompletoquehabraascreadouna
especificidadalazar.
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CURSO:INMUNOLOGA
Figura10
ENFERMEDADESASOCIADASAlCOMPLEJOTCR/CD3
AlteracionesdediferentendoledelTCR/CD3puedendarlugaraenfermedadesavecesde
difcildiagnstico.
Receptorclonotpico:oligoclonalidadyenfermedad:
LoslinfocitosTconstituyen,encondicionesnormales,unapoblacinpoliclonalenla
que estn representados, en proporciones equivalentes, todas las regiones V de las
cadenasTCRalfayTCRbeta.Sinembargo,diferenciasenlaconfiguracindelosgenes
delreceptorclonotpicooenlaseleccinintratmicapuedenafectaralrepertoriodelinfocitos
T,existiendounareduccindedeterminadosclonesyunaumentodelosnivelesdeotros.
Estas alteraciones pueden detectarse analizando la expresin de las regiones V de las
cadenas alfa y beta de estas clulas, y se ha demostrado que se asocian a ciertas
enfermedadesautoinmunescomolaartritisexperimentalinducidaporcolgeno.
ComplejoCD3ytransduccindelaseal:
Se ha descrito diversas enfermedades causadas por deficiencias que afectan de
formaselectivaaunaovariasmolculasdelcomplejoTCR/CD3(defectosestructurales),o
bienporundefectoenlatransmisindelasealdeactivacinalinteriorcelular(deficiencias
funcionales,yaseanprimariososecundarios).
Estas deficiencias producen alteraciones en el sistema inmune: disminucin del
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nmero de linfocitos, inhibicin de la proliferacin celular, reduccin de la sntesis de

citocinas,etc.Lasconsecuenciasclnicasquesederivandeestosdefectossonvariadasy
msomenosgraves;sobretodoexisteninfeccionesrecurrentesy,aveces,enfermedades
autoinmunes.
Defectosestructurales:
Hastaelmomentosehandescrito,enhumanos,tresdeficienciasqueafectanalcomplejo
CD3 o protenas asociadas a l: CD3gamma, CD3epsilon y la PTK Zap70. En los
enfermos con dficit de las cadenas CD3gamma, CD3epsilon hay una disminucin del
nmerodemolculasdemembranadelcomplejoTCR/CD3,el50%paraladeficienciade
CD3gammayun90% paraelCD3epsilon; estedatosugiere quelacadenaees ms
importante para la conformacin del complejo, y que, como comentamos anteriormente,
existiranisoformasdelcomplejodondelascadenasCD3gammayepsilon,quepuedenser
alternativas,ysuficientesparaqueCD3setransportealamembrana.
EfectossecundariosdelreconocimientoatravsdelTCR/CD3:
Algunosviruspuedenproducirefectospatognicosdirectosenelsistemainmunepor
interferirenlatransduccindesealesporelTCR/CD3.Sehademostradoquealgunos
virusinfectanclulasThumanas:virusdeinmunodeficienciahumana(HIV),citomegalovirus
(CMV),herpesvirushumanotipo6(HHV6),measlesvirusyotros.Tambinsesabeque
algunostumoresinduceninmunodeficienciassecundariasdeloslinfocitosT,probablemente,
entreotrosfactoresalteracionesestructuralesenelcomplejoCD3.
MOLECULASDELCOMPLEJOPRINCIPALDEHISTOCOMPATIBILIDAD
CPHMHC
Las molculas de histocompatibilidad fueron inicialmente descubiertas por ser las
rincipales responsables de las reacciones de rechazo de tejidos trasplantados entre
individuos de la misma especie. Los loci genticos reguladores de la sntesis de estos
antgenosseagrupanenunaregindenominadaComplejoMayordeHistocompatibilidad
(MHC) y se heredan de acuerdo con las leyes de Mendel. Una de las principales
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CURSO:INMUNOLOGA
caractersticasdeestasmolculasessuextraordinariopolimorfismo.Hoydaseconsidera
quelasmolculasdehistocompatibilidadtienencomofuncinprincipalrecogerpptidosdel
interiordelaclula,transportarlosalasuperficiecelularyallpresentarlosalasclulasT.
Lasmolculasdehistocompatibilidadselocalizanenlasuperficiedelasclulasde
lasdistintasespeciesanimales.EnelratnsedenominanantgenosH2ylosgenesquelas
codificanselocalizanenelcromosoma17.EnelhumanosedenominanantgenosHLA
(HumanLeucocyteAntigens)yestncodificadasporgenesubicadosenelbrazocortodel
cromosoma6.LosprimerostrabajossobrelosantgenosH2fueronrealizadosporGorer
(1936) en cepas murinas endogmicas (inbred), obtenidas por el cruce entre animales
hermanos de forma continuada durante al menos 20 generaciones. El rechazo de
trasplantesentreanimalesdedistintascepasendogmicasylaobtencindealoantisueros
mediante inmunizacin de animales de una cepa con clulas de otra, permitieron una
primeradefinicindeestesistemagentico.
Figura11
Enelcasohumano,elprimerantgenodehistocompatibilidaddescritofueMac(enla
actualidad definido como HLAA2), descubierto por Jean Dausset en 1958 (Figura 11).
Prontosevioqueexistaunarelacinentreestosantgenosylasupervivenciaderiones
trasplantados.
Enlaactualidad,sonyacentenareslosantgenosdeestetipoquesehandefinido
graciasalasintensascolaboraciones establecidas entreloslaboratoriosquetrabajanen
histocompatibilidad,atravsdelosWorkshopsInternacionalesdeHistocompatibilidadque
desde1964secelebranperidicamente.
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CURSO:INMUNOLOGA
Enestasesinestudiaremoslaestructuradeestasmolculasylaorganizacinde
losgenesquelascodifican.Sufuncinenelprocesamientoypresentacindepptidosse
estudiarenlasesinsiguiente.
ESTRUCTURADELASMOLCULASDEHISTOCOMPATIBILIDAD:
Segnsuestructuralasmolculasdehistocompatibilidadsedividenendosgrandes
grupos:molculasdeclaseIymolculas declaseIIqueseencuentrancodificadas por
regiones genticas distintas dentro del MHC y desempean distintas funciones
inmunolgicas(Figura12).
Figura12
Lasprincipalesmolculasdehistocompatibilidadhumanasquedanreflejadasenla
tabla02.
TABLA02
DiferentestiposdeHLA
HLA
Formas
ClaseIclsicas
A,ByC
ClaseIIclsicas
DR,DQyDP
Otras
G,E,FyCD1
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ESTRUCTURADELASMOLCULASHLADECLASEI:
LasmolculasdelosantgenosdehistocompatibilidaddeclaseI(Figura13),tantoenel
sistema HLA como en el H2, se hallan constituidas por 2 cadenas polipeptdicas: una
cadenapesada,glicosilada,demayortamao,conunpesomolecularde45kD,quese
encuentraasociada,medianteinteraccionesnocovalentesaunacadenaligera,labeta2
microglobulinaquetieneunpesomolecularaproximadode12.5kD.
Figura13
La beta2microglobulina, polipptido idntico al componente srico normal, es

idnticaentodoslosindividuosdelamismaespecieylosgenesquelacodificannose
encuentranenelMHC,situndoseenelcromosoma16,enelhombreyenelcromosoma2
en el ratn. El anlisis estructural de la beta2microglubulina revela que pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas, con una notoria homologa con el tercer dominio
constantedelacadenapesadadelasinmunoglobulinas.Lacadenapesada,porelcontrario,
es altamente variable entre individuos de la misma especie, siendo la responsable del
polimorfismo antignico de las molculas de histocompatibilidad clase I (Figura 14). Se
distinguentreszonasbiendefinidas,unazonaextracelulardemayortamaoenlaquese
encuentran los determinantes antignicos de la molcula, una pequea regin
transmembrana, hidrfoba, y finalmente una regin intracitoplasmtica de unos 35
15
CURSO:INMUNOLOGA
aminocidos.
Figura14
Lazonaextracelularsehallaorganizadaentresdominiosdeaproximadamenteunos
90residuoscadauno,denominadosalfa1,alfa2yalfa3mantenidosporlaexistenciade
puentesintracatenarios.Losresiduosglucdicosseencuentranunidosalaasparraginaenla
posicin 86 del dominio alfa1. Los dominios alfa1 y alfa2 constituyen regiones de
contenidovariableenaminocidos,esdecirsonlaszonasdonderadicalavariabilidaddela
molcula.
Porelcontrarioeldominioalfa3esbastanteconstante,pertenecealasuperfamilia
de las Igs y por tanto muestra una notable homologa con la regin constante de las
inmunoglobulinasyconlabeta2microglobulina
ESTRUCTURADELASMOLCULASHLADECLASEII:
Las molculas de clase II son glicoprotenas que se encuentran en la superficie
celular. Estn formadas por dos cadenas, ambas con un dominio transmembrana,
denominadas cadena a o pesada y cadena b o ligera, asociadas entre s mediante
interacciones de naturaleza no covalente. Tanto la cadena a como la cadena b se
encuentrancodificadasporgenessituadosenelMHC.
Lacadenaatieneunpesomolecularaproximadode33kDylacadenabde29kD.
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CURSO:INMUNOLOGA
Ambascadenastienenunaorganizacinsemejante.Estnconstituidaspordosdominios
extracelularesyseconocenconlasdenominacionesdea1ya2enlacadenapesadayb1
yb2enlacadenaligera.Cadaunodeestosdominiosconstade9096aminocidos.El
dominioa1esabiertomientrasquelosdominiosalfa2,beta1ybeta2seplieganmediante
unpuentedisulfurocadaunodeellos.Cuandoseanalizanlosaminocidosdelascadenas
ligeras, se observa que los dominios a2 y b2 pertenecen a la superfamilia de las Igs,
mientras que los a1 y b1, que son los que presentan mayor diversidad presentan
homologaconlosdominiosalfa1yalfa2delosantgenosclaseI.Seapreciantreszonas
dondeesmsfrecuentelavariabilidad.Untercerdominiocorrespondealaregindecada
cadena que atraviesa la membrana celular, contiene unos 30 aminocidos y es de
naturalezahidrofbica.Finalmente,elcuartodominio,correspondealapartecitoplasmtica
delamolcula,esdenaturalezahidroflicaycontienede10a16aminocidos.
ESTRUCTURATRIDIMENSIONAL:
Elanlisisdelaestructuratridimensionaldelosantgenosdehistocompatibilidadde
claseIyclaseII,determinadamediantecristalografa,demuestraquelosdominiosestn
estructuradosdeformadiferente.As,dentrodelosantgenosclaseI,eldominioalfa3yla
beta2microglobulinaestnorganizadosenestructuradehojaplegadab.Porelcontrario
los dominios a1 y a2 constan cada uno de ellos de una sola zona formada por cuatro
fragmentosenestructuradehojaplegadabseguidodeotrosegmentoorganizadoenforma
deahlice.Estaorganizacindelimitaunahendiduradenominadasitiodeuninalpptido
(peptidebindinggroove)enelquelosresiduosmspolimrficosseencuentranenelsueloy
lasparedesdelahendidura.Enesahendiduraselocalizaunpptidoquenoperteneceala
molcula y de aproximadamente 810 aminocidos. Ese pptido procede de protenas
endgenas, como veremos en el captulo siguiente e interacciona con las molculas de
histocompatibilidad mediante fuerzas no covalentes entre sitios concretos de ambas
estructuras. Un determinado antgeno de histocompatibilidad puede unirse a pptidos
diferentessiemprequestosposeanunoovariosmotivosqueinteraccionenconzonasde
lamolculacuyaestructurasueleestarcondicionadaporresiduospolimrficos.
LaestructuratridimensionaldelosantgenosdeclaseIItambinhasidodeterminada
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por cristalografa y es semejante a la de los antgenos de clase I. Los dos dominios

proximales(a2yb2)sonlosequivalentesaldominioalfa3yalabeta2microglobulinade
los antgenos clase I, mientras que los dos dominios distales (alfa1 y beta1) de los
antgenosclaseIIsecorrespondenconlosdominiosalfa1yalfa2delamolculaclaseI.La
hendidura donde seubica el pptido seformaentrelos dominios alfa1y beta1 de las
molculasclaseII.
DISTRIBUCINTISULARDELASMOLCULASCLASEIyII:
Las molculas de clase I se encuentran presentes en la mayora de las clulas
nucleares del organismo pero no en todas, dado que, en algunas localizaciones, su
expresinesmnimaoinclusonula,comosucedeenelendotelio,glndulas deBrunner
duodenales,trofoblastovellosooneuronasdelsistemanerviosocentral. Laexpresindelas
molculasdeclaseIIseencuentrafundamentalmenterestringidaamacrfagos,monocitos,
linfocitosBycuandoestnactivadostambinenlinfocitosTyNK.Igualmenteseencuentra
expresadoenaltadensidadenotrasclulasqueactancomopresentadorasdeantgenos,
talescomoclulasdendrticasdelbazo,epidrmicasdeLangerhansoclulasendoteliales.
Tambinseencuentranenprogenitoreshematopoyticos,clulasleucmicasyclulasde
diferentestiposdetumores.
EstadistribucindiferencialdelasmolculasdehistocompatibilidaddeclaseIyIIse
encuentradirectamenterelacionadaconladiferentefuncindecadatipodemolculas.Los
niveles relativos de las molculas HLA en diferentes rganos y tejidos es muy variado
(Figura15).
Figura15
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OTRASMOLCULASDEHISTOCOMPATIBILIDAD:
Existenotrasmolculasdehistocompatibilidad entrelasquedestacandemanera
ms significativa: HLAG, HLAE y HLAF, que presentan una gran homologa con las
molculasclsicasdeMHCdeclaseI(HLAA,ByC).
HLAE:LaestructuratridimensionaldelamolculadeHLAE,esmuysimilaralade
lasmolculasclsicasHLAA,ByCpresentandositiosdeuninconservadosparala
b2microglobulinayalCD8.Estamolcula,cuandopresentaelpptidoadecuado,
seunealosreceptoresCD94/NKG2AqueinhibenlaactividadcitotxicadelasNKy
ciertoslinfocitosT.EnlaactualidadsehadescubiertoquelaprotenaUL40presente
enloscitomegalovirus,escapazdeunirseella,yprovocarunacascadadeinhibicin
enlasclulasNK.
HLAF:Sesabequeestamolculaseexpresaprincipalmenteenamgdalas,bazoy
timo.Lalocalizacindelaprotenaesintracelular.Adems,estdescritoquelos
tetrmerosdeHLAFseunenalosreceptoresILTR2(LIR1)yILTR4(LIR2)queson
receptoresinhibidoresdeleucocitos.
HLAG: La molcula HLAG pertenece a la familia de molculas de

histocompatibilidadnoclsicasysecaracterizanporunlimitadopolimorfismoyuna
distribucincelularytisularrestringidaaltrofoblastofetalyclulasdelepiteliotmico.
Esta molcula puede presentarse en siete isoformas distintas, codificadas por
splicingalternativo,cuatrodeellassonprotenasunidasamembrana(HLAG1,G2,
G3YG4),yotrastresisoformasquesonprotenassolubles(HLAG5,G6YG7).
Otrascaractersticasdeestamolculason:
Esreconocidaporciertosreceptoresinhibidores,talescomoKIR2DL4,ILT2y
ILT4y,enconsecuenciaposee,capacidaddeinhibirlalisismediadaporclulas
NKyciertasclulasT.
Estrelacionadaconlainduccindetoleranciamaternofetal.Sehademostrado
quelamolculaHLAGescapazdeinhibirlaactividaddelasclulasNKdelos
leucocitos de la decdua sobre los trofoblastos durante el primer trimestre de
gestacin.
Pareceparticiparenlavigilanciadelsistemainmunefrenteatumoresyseha
19
CURSO:INMUNOLOGA
descubierto un aumento en el nivel de la expresin de esta molcula en la

superficiedelasclulasinfectadasporelHIV,quepodraserunaformadelvirus
deescapardeladestruccinporelsistemainmune.
FamiliademolculasCD1.LosantgenosCD1songlicoprotenasnopolimrficas
constitudosporunacadenapesadade4349kDaque,enmuchoscasos,seasocia
con la beta2microglobulina (beta2m). Se ha definido como una molcula
presentadoradeantgenopresenteenlamayoradelosmamferosencontrndose
tanto en las clulas dendrticas como en timocitos. Mientras que en ratones las
molculas CD1 pueden presentar pptidos y molculas no peptdicas como
glicolpidos a clulas T, en humanos slo hay evidencia de presentacin de
antgenos nopeptdicos de origen microbiano, generalmente a clulas T de TCR
restringidoLasclulasTimplicadasenelreconocimientodeantgenopresentadopor
CD1sondenominadasNKT.
EnhumanoslafamiliadelosgenesdeCD1contiene5miembros:CD1A, CD1B,
CD1C,CD1DyCD1E,queseagrupanendosgruposenbasealasimilituddelasecuencia
deaminocidosentreellasyentreespecies.Engeneral,lasmolculasdeCD1seexpresan
predominantementeentimocitosyenalgunasAPCsderivadasdemdulaseacomolas
clulas dendrticas. Se ha descrito que las clulas del epitelio intestinal expresan las
molculasdeCD1d.
GENTICADELCOMPLEJOMAYORDEHISTOCOMPATIBILIDAD:
Como ya se ha dicho, los genes que codifican las molculas cuya estructura y
funcinhemosestudiado,seencuentranagrupadosenelgenomaformandoelComplejo
Mayor de Histocompatibilidad que se extiende aproximadamente 23 centimorgans
6
(aproximadamente 4x10 pares de bases) y en el humano contiene al menos 50 genes

distintos.Estegrupodegenesseencuentraorganizadodeformadiferenteenlasdistintas
especies, conocindose con precisin la organizacin gentica del MHC en el hombre,
sistemaHLA,yelratn,sistemaH2.Recientementesehapropuestounanuevataxonoma
paraclasificarlosdistintosgenesquecodificanlasmolculasdehistocompatibidad,(Tabla
20
CURSO:INMUNOLOGA
03).
TABLA03
Genesquecodificanlasmolculasdehistocompatibidad
Nomenclaturaantigua
Nomenclaturaactual
HLAA,ByC
HLAclaseIa
HLAE,FyG
HLAclaseIb
LocalizadasencomplejoHLA(MIC,HFE)
HLAclaseIc
MolculaslocalizadasfueradelcomplejoHLA
HLAclaseId
ComplejoMayordeHistocompatibilidadenelhombre:
El Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el hombre est constituido por un
grupo de genes situado en el brazo corto del cromosoma 6. El complejo mayor de
histocompatibilidadhumanoesdondesecodificanloslociquedelosdistintosantgenos
HLAclaseIyII(Figura16).EntrelosdeclaseIseencuentranlosgenesquecodificanlas
cadenasadelosantgenosHLAA,HLAByHLACyentrelosdeclaseIIseencuentranlos
paresdegenesquecodificanlascadenasalfaybetadelosantgenosHLADR,HLADQy
HLADP.
Figura16
EstegrupodegenesseheredandeacuerdoconlasleyesdeMendel,comocaracteres
codominantessimples.Laregingenticadeuncromosomaquecontienetodoslosgenes
HLA(aexcepcindelosquecodificanlabeta2microglobulina)sedenominahaplotipoHLA
AspuesunhaplotipoHLAincluyelosgenesclaseI:HLAA,HLAByHLACylos
21
CURSO:INMUNOLOGA
genesclaseII:HLADR,HLADQyHLADP.yotroslociquecodificanmolculasimplicadas
enelprocesamientodepptidoscomosonlosgenesTAPcuyosproductosestnimplicados
enlatransferenciadepptidosdelcitosolalretculoendoplsmicoylosgenesLMPque
codificancomponentesdelproteosomaresponsabledetransformarprotenasenpptidos
queposteriormentesernpresentadosenlasuperficiecelular.Asimismoenestareginse
encuentran los genes que codifican algunos factores del complemento, la enzima 21
hidroxilasa,lacitocinaTNFalfayotrosgenesypseudogenesconhomologaestructuralcon
los genes clase I y clase II con limitado polimorfismo y cuya funcin aun se encuentra
insuficientementeaclarada(Figura08).
Figura18
Laexistenciadeestosdiferenteslocifuedemostradainicialmenteporlaaparicin
espontnea de recombinaciones entre los mismos o la existencia de lneas celulares
mutantes,conprdidasdeunoovarioslociyhasidoconfirmadaalolargodelosltimos
aosporelempleodetcnicasdebiologamolecularquehanpermitidoaislarysecuenciar
estosgenes.Graciasaestastcnicasdebiologamolecularsehadescubiertolaexistencia
en esta regin de numerosos genes y pseudogenes pero solamente una minora tiene
estructuraclaseIoclaseIImientrasquelamayoranoestnrelacionadosestructuralmente.
Cadacluladelorganismo,(exceptolasclulas germinales),poseenunhaplotipo
22
CURSO:INMUNOLOGA
procedentedelpadreyotrodelamadre.LamayoradelosgenesdelMHCsonaltamente
polimrficos,esdecirpuedenserestructuralmentediferentesentreindividuosdelamisma
especie. No obstante, como se vio al hablar de la estructura, existen zonas muy
conservadas,prcticamenteidnticasentodoslosindividuosyzonasaltamentevariables.
Cadaespecificidaddefinidaenlasuperficiecelularrepresentaraunalelodiferentea
nivelgenmico.Comosemuestraenlatabla04,sehandescritonumerososalelosparalos
diferenteslociHLA.Dadoquecadaindividuoposeedosdecadaunodeestosalelos,el
nmerodecombinacionestericasposiblesenlapoblacinconsideradaensuconjuntoes
muyalto.
A menudo se describen nuevas especificidades asociadas a otras previamente
establecidas.Estasnuevasespecificidadessesuelendenominarespecificidadessubtpicas
queaparecenpordivisindeotrasanterioresyalasantiguasespecificidadessupertpicas.
Asporejemplo,lasespecificidadesHLAB51yHLAB52seconsiderancomoproductosde
la divisin del antgeno HLAB5. De hecho la secuenciacin de los genes HLA ha
demostradoqueelpolimorfismoqueesdetectadoanivelserolgicoesslounapartedel
queseencuentraanivelgenmico.AsporejemploexistennumerosossubtiposdeHLAA2
ynumerosossubtiposdeHLAB27.Ellohahechoqueseestablezcaunnuevosistemade
nomenclaturaparalosdiferentesalelosHLAqueutilizalaletradellociseguidade4dgitos
talcomosemuestraenelApndice.Losdosprimerosdgitosseranlosdelaespecificidad
serolgicaylosotrosdosindicaranlaespecificidaddetectadaporsecuenciacin.
TABLA04:ListadeantgenosHLAclaseIyII
A
A1
A2
A203
A210
A3
.
.
.
DR
DQ
B5
B7
B703
B8
B12
.
.
.
Cw1
Cw2
Cw3
Cw4
Cw5
.
.
.
Dw11(w7)
Dw12
Dw13
Dw14
Dw15
.
.
.
DR1
DR103
DR1
DR1
DR1
.
.
.
DQ1
DQ2
DQ3
DQ4
DQ5(1)
.
.
.
Loshaplotiposheredadosde cadapadrevanadeterminarelgenotipodelhijo,es
decir, el genotipo de ste ser la suma de un haplotipo procedente de padre y otro
23
CURSO:INMUNOLOGA
procedente de la madre. En la Figura 19 se ilustra grficamente todo lo anteriormente

expuesto.Enunafamiliadeterminadaenlaqueelpadretieneloshaplotipos(a)=A2,B8,
Cw1,DR1y(b)=A3,B7,Cw3,DR4ylamadreloshaplotipos(c)=A2,B7,Cw2,DR2y(d)
=A11,B13,Cw3,DR5loshijospodrnheredarcuatrocombinacionesdistintasdeestos
haplotipos,siendo(a,b),(b,c)y(b,d)losposiblesgenotiposresultantes.
Figura19
Tras la secuenciacin completa del Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el

1999seconocequeestareginlaformanmsde200loci,muchosdeloscualesanson
funcionalmentedesconocidos,aunqueposiblementelamitadjuegueunpapelenlafuncin
delsistemainmune.Probablementeelestudiodelpolimorfismodeestareginayudara
comprenderporquunaspersonasdesarrollanunasenfermedadesyotrasno,entodocaso
esteavanceserunaimportanteherramientaparaelestudiofilogentico,labiologayla
evolucindelasfamiliasdemultigenes,laspoblacionesylaenfermedad.
OtrosgenesdelsistemaHLA:
SituadosenelcomplejoHLAseencuentranungrupodegenesquecodificantantoel
componenteBfdelacascadaalternativadelcomplemento,comoloscomponentesdelava
clsicaC2yC4queseestudianenelcaptulodedicadoalcomplemento.
Otrosgenesdeestareginydeintersenlarespuestainmunesonlosgenesque
codifican
24
CURSO:INMUNOLOGA
1. Lasformasalfaybetadelfactordenecrosistumoral(TNFalfa).
2. HSP(HeatShockProtein).
3. lmpquecodificanloscomponentesdelproteosomay
4. TAP1y2quesonprotenastransportadoras.
Estasestructurascomoveremosenelcaptulo6,poseenunagranimportanciaenla
funcindeprocesamientoantignicoasociadaalasmolculasdelMHC.Tambindentrodel
sistemaHLAentimamenterelacionadoconlosgenesanteriores,seencuentranlosgenes
quecodificanlaenzima21hidroxilasa,queparticipaenelmetabolismodeciertashormonas
sexuales.
ComplejoMayordeHistocompatibilidadenelratn:
Elcomplejomayordehistocompatibilidadenelratn(sistemaH2)sehallegadoa
conocer despus de diversos procesos de recombinacin gentica de ratones hasta la
obtencindecepasrecombinantes(Figura20).
Figura20
Selocalizaenelbrazocortodelcromosoma17eincluyevariosloci,entreelloslosK,
IA,IE,SyD.Comoenelhumano,cadalocuscontieneunodevariosgenesalternativos.
Los genes K y D codifican para los antgenos de clase I (K y D), equivalentes a los
humanosHLAAyHLAB.LoslociIAeIE(anlogosalosantgenosDenelhumano)
contienenalosgenesAa/AbyEa/EbquecodificanalosantgenosMHCdeclaseIII(Iae
25
CURSO:INMUNOLOGA
Ie).DentrodelcomplejoH2tambinestinsertadaunareginSdondeseencuentranlos
genescorrespondientesalosantgenosdeclaseIII(C2yC4).Comoenelhumano,los
genes H2 se heredan en bloque (como haplotipos), son codominantes y se segregan
siguiendolasleyesdeMendel(Figura21).
Figura21
Enlatabla05semuestranlosdistintoshaplotiposH2delascepasmurinasmas
comunesyenlafigura22secomparalaorganizacindelcomplejodehistocompatibilidad
murinoconlosdelasdiferentesespecies.
TABLA05:HaplotiposH2enratones
Tipo
Cepaderatn
a
b
d
f
g
h
i
j
k
m
o
q
z
A/JB10.A
C57BL;C57BL/6
BALB/c;DBA/2
A.CAB10.M
B10.D2(R103)
B10.A(2R);B10.A(4R)
B10.A(5R)
WB
CBA;C3H;B10.BR
AKM
C3H.OH,C3H.OL
DBA/1
NZW
Figura22
MECANISMOSDEGENERACIONDELPOLIMORFISMO
ElpolimorfismodelMHCeselresultadodeunlargoprocesodeevolucinalolargo
demilesdemillonesdeaoscomoconsecuenciadelapresinevolutivaejercidaporlos
26
CURSO:INMUNOLOGA
agentesinfecciosos.ParalageneracindeesteelevadopolimorfismoelMHChautilizado
diferentes mecanismos que han contribuido de diferente forma a la creacin de nuevos
alelos.As,algunossonelresultadodemutacionespuntualesmientrasqueotrosproceden
de la combinacin de secuencias completas entre diferentes alelos, bien mediante un
proceso de recombinacin gnica o bien mediante el proceso denominado conversin
gnica, segn el cual una secuencia es reemplazada por otra semejante de un gen
homlogo.Larecombinacinentrealelosdelmismolocuspareceserelmecanismoms
frecuentementeutilizadoparalacreacindelpolimorfismoyasmuchosalelosdiferentes
puedenprocederdeprocesosderecombinacinrepetidosapartirdeunpequeonmero
degenesancestrales.Laexistenciadeesteprocesoevolutivoapoyaqueelpolimorfismoes
esencialparalafuncindelosantgenosdehistocompatibilidad.
FUNCIONMOLECULASDEHISTOCOMPATIBILIDAD
Las molculas dehistocompatibilidad presentes enlas clulas delorganismo son
marcadoresparalasclulasdelsistemainmunitariode"lopropio"(elyoinmunolgico)e
intervienendemanerafundamentalenlaeducacintmicadeloslinfocitosT(Tabla06).
TABLA06:Principalesfuncionesdelasmolculasdehistocompatibilidad
HLAI
PresentacindeantgenosaCD8ymarcadordediferenciacin.
HLAII
PresentacindeantgenosaCD4ymarcadordeactivacincelular.
HLAG
Posiblefuncininductoradetolerancia.
CD1
EducacintmicadeloslinfocitosT(timocitosyclulasdendrticas).
La funcin biolgica de las molculas de histocompatibilidad es la de presentar

pptidosantignicosparalaactivacindeloslinfocitosT.LoslinfocitosTquereconocen
molculasHLAclaseIysupptidopertenecenalasubpoblacincitotxica.LasclulasT
que reconocen molculas HLA clase II en su la mayora tienen funcin reguladora
produciendocitocinas.Lasmolculasdehistocompatibilidaddeunindividuosonantignicas
paraotroyporlotantoactivanelsistemainmune(rechazodetrasplantes).
27
CURSO:INMUNOLOGA
HLAYENFERMEDAD
Desdehacevariasdcadassesabequeelpadecimientodeciertasenfermedadesse
asociaconelincrementoenlafrecuenciadeundeterminadoaleloHLA.Estaasociacin
cuandotieneunvalorestadsticamentesignificativo,sevieneconsiderandocomounfactor
desusceptibilidadounmarcadorderiesgoapadecerlaenfermedad,quepuedecifrarse
estadsticamente como riesgo relativo (RR) y da una idea de la mayor o menor
probabilidadquetieneunsujetoapadecerunadeterminadaenfermedadsipresentadicho
marcadoroaleloHLAconrespectoaaquellosindividuosquenolotienen.
Efectivamente, a pesar del gran polimorfismo de las molculas HLA y de la
ampliacindelnmerodesubtiposallicosdeclaseIydeclaseII,hoyseconocenmltiples
enfermedadesqueestnasociadasaclaseIyotrasaclaseII(Tabla07).Elnmerode
enfermedadesasociadasaalelosdeclaseIesmenorqueeldelasasociadasaclaseII.
TABLA07:PrincipalesenfermedadesasociadasaHLA
Enfermedad
AleloRR
Espondilitisanquilopoytica
B2770
Uveitisanterioraguda
B2710
Hemocromatosisidioptica
A37
Hiperplesiaadrenalcongnita
B4710
EnfermedaddeBehcet
B54
Narcolepsia
DR230
Dermatitisherpetiforme
DR317
Pnfigovulgar
DR415
EnfermedadGoodPasture
DR214
Enfermedadceliaca
DR312
Artritisreumatoide
DR44
LascausasdeestaasociacinHLAyenfermedadnosonconocidascompletamente.
Porejemploenespondilitisanquilopoytica(EA),enfermedadinvalidanteyqueafectaalas
articulacionesdelacolumnaprincipalmente,yenlaquesehadescritounafuerteasociacin
28
CURSO:INMUNOLOGA
conHLAB27,sehapodidoobservarqueciertospptidosantignicos deorigenarticular
serian capaces de formar un complejo con HLAB27 especficamente que inducira
fenmenos de autoinmunidad, bien por generar en la molcula B27 modificaciones
conformacionalesquelaharannoserreconocidacomopropia,bienporgenerarcomplejos
HLApptido con cierta similitud con antgenos bacterianos que provocaran reacciones
cruzadas autoagresivas en individuos HLAB27, previamente sensibilizados a tales
antgenosbacterianos.
En el caso de la diabetes mellitus insulina dependiente (DMID), enfermedad que
cursa con una destruccin selectiva de los islotes de Langerhans del pncreas, con
infiltracinlinfocitaria,seconsideraqueeselresultadodeunarespuestaautoagresivafrente
aantgenospresentesenlamembranacelularmediadaporlinfocitosT.
29

05 Reconocimiento Del Ag Receptores y CPH Lectura

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UNIVERSIDADLOSNGELESDECHIMBOTE

MOLCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

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