Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

Actualidades en la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo

2, Qu elementos hemos descubierto estn involucrados en la
Fisiopatologa de Diabetes Mellitus Tipo 2, en las ltimas dos
dcadas?
Dr. Cesar Ochoa, M.D., Ph.D.
Doctor en Investigacin, Profesor de Investigacin Clnica, Profesor Asociado de Medicina Interna, y Endocrinologa de la Western University of
Health Sciences y el Western Diabetes Institute, Departamento de Medicina Interna, Divisin de Endocrinologa, Diabetes, Metabolismo, y Medicina
Cardiovascular, College of Osteopathic Medicine of the Pacific, Pomona,
California - USA
Dr. Sergio Santana Porbn
Doctor en Medicina, Especialista en Bioqumica y Bioqumica Clnica,
Profesor Instructor y Profesor Asistente de Bioqumica,
Profesor Adjunto de Nutricin Clnica y Hospitalaria
Facultad de Biologa Universidad de La Habana, CUBA
Facultad Finlay-Albarrn La Habana, CUBA
FATESA Facultad de Tecnologa de la Salud, La Habana, CUBA

vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

Introduccin:

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En las ultimas dcadas una serie de datos importantes relacionados con la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus han
sido descritos ampliamente, lo que ha
generado alternativas en al tratamiento de esta importante enfermedad. Sin
duda alguna, la Conferencia Banting El
Octeto Ominoso impartida en el 2008
por el Dr. Ralph DeFronzo, durante uno
de los congresos de la de la Asociacin
Americana de Diabetes (ADA siglas en
ingls) (vase la figura 1) (1,2) nos demostr la importancia de conocer los
diferentes rganos que tienen un papel
determinante en la fisiopatologa de la
Diabetes Mellitus Tipo 2. El tratar de
describir cada uno de ellos en detalle
necesitara, sin lugar a dudas, de una
publicacin muy amplia al respecto, y
aun as no podramos probablemente

describir con exactitud las relaciones que hasta el momento subyacen

entre tales rganos.
Despus de la conferencia Banting
antes descrita, otros componentes
se han aadido a este ominoso octeto. Luego, es vital para nosotros
reconocer que la situacin fisiopatolgica de la DM tipo 2 ha sufrido
una evolucin muy importante en los
ltimos 25 aos. Actualmente, se ha
identificado la relacin del Intestino
Delgado con la DM2 explicado por la
Ciruga Bariatrica y el Sistema de las
Incretinas. Tambin se ha establecido una relacin importante entre el
Tejido seo y la DM2 a travs de la
Hormona Osteocalcina, pero los hallazgos hechos recientemente no se

Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

limitan a estos actores. Otros participantes se han descrito, como el Glutatin [GSH = L-Glutathione, es un tripptido linear que tambin contiene
una molcula de sulfidrilo (SH)]; y ms
recientemente, la hormona -trofina,
que controla la proliferacin de las
clulas del pncreas endocrino. Asimismo, se conoce ms el papel de
la microbiota intestinal en la fisiopatologa de la Diabetes y la obesidad,
explicada por los cambios durante la
Ciruga Baritrica.
Nuestra intencin con esta revisin
es enfatizar los mecanismos nuevos
que estn siendo mejor conocidos,
antes que explicar las teoras de
cmo aparece la Diabetes Mellitus, la
Obesidad y otras enfermedades cr-

Vitaminas liposolubles (como la K y

D) en la fisiopatologa de la Diabetes
Mellitus. Algunas de estas relaciones
las explicaremos por medio de dos
de las alternativas para el tratamiento de esta enfermedad que en los

ltimos aos han tenido una evolucin muy importante, como lo es el

tratamiento de la DM mediante la regulacin del Efecto de las Incretinas,
y la Ciruga Baritrica (o Metablica,
como tambin se le ha denominado).

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

nico-degenerativas no transmisibles.
Describiremos la importancia del Rol
del Intestino Delgado, y la Microbiota,
en la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2; y el rol del glutatin (GSH),
la Osteocalcina, la -trofina, y algunas

Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
Ralph A. DeFronzo http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661582/
Referencia de libre acceso por Internet, esquema modificado solo para fines didcticos. Diabetes. April 2009; 58(4): 773795.
doi:10.2337/db09-9028PMCID: PMC2661582

El Rol del intestino delgado en la diabetes mellitus tipo 2.

Tradicionalmente se describen 2 tipos
de Diabetes Mellitus: la Tipo I o insulinodependiente; y la Tipo 2 o no insulinodependiente (que es la ms frecuente hoy en da).

El tratamiento de la DM2 hasta ahora se ha basado en modificaciones

de los estilos de vida y alimentacin
del paciente, asociado al tratamiento
farmacolgico con hipoglucemiantes
orales, o la administracin exgena
de insulina. Estudios que ya hoy son
clsicos han demostrado los beneficios de un control estricto de la glicemia en lo que respecta al control

Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

de las complicaciones de la DM2 y la

disminucin de la mortalidad. Sin embargo, este paradigma de tratamiento
solo logra estas metas en un nmero
reducido de pacientes.
La meta de cualquier tratamiento es
alcanzar una normalizacin de los
niveles sanguneos de glucosa, a fin
de prevenir las complicaciones crnicas que afectan la calidad de vida
del enfermo, y son las responsables
de su fallecimiento. Sigue siendo fundamental el control de peso y la prctica de ejercicio fsico.

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En cuanto a esta ltima se acepta que

es debida a 2 trastornos, el primero, la
alteracin de la secrecin de Insulina
por parte de las clulas del pncreas;
y el segundo, la resistencia a la accin
de la Insulina. El pncreas del paciente
diabtico, aunque puede producir una
cantidad normal o mayor de insulina
(hormona cuya funcin principal es
la de captar la molcula de glucosa
desde el torrente circulatorio, e internalizarla dentro de la clula), debido a

trastornos a nivel molecular que recin hoy comienzan a comprenderse, est afectado en alguna de estas
etapas. Este trastorno de la funcin
de la insulina es tambin complicado
por la presencia de obesidad en estos individuos.

Los medicamentos hipoglucemiantes actan estimulando al pncreas

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Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

para que sintetice ms insulina, y de

mejor calidad, disminuyendo con ello
la absorcin intestinal de carbohidra-

tos,y reduciendo la gluconeognesis

heptica. Si tales medidas no logran
alcanzar una glucohomeostasis, esto

ser indicacin suficiente para el uso

de insulinoterapia.

Diabetes y tratamiento mdico actual:

Como se ha dicho previamente, el tratamiento actual de la DM2 se basa en
la trada dieta, ejercicio fsico y diferentes niveles de terapia farmacolgica.
No obstante, el tratamiento farmacolgico de la DM2 no ha logrado modificar
el curso progresivo de la enfermedad,
por lo que hoy existen controversias
en cuanto a la seguridad a largo plazo
de las distintas clases farmacuticas
de medicamentos antidiabticos, y del

logro de las metas de control glicmico.

En los ltimos aos tambin se ha
mencionado el control de la DM2
utilizando algoritmos publicados por
diferentes organizaciones a nivel
mundial. Sin embargo, debido a que
en mltiples ocasiones la forma de
presentacin de la Diabetes, cuando
es diagnosticada, ya se acompaa de
complicaciones importantes, estos

algoritmos no han sido tan efectivos

como se esperaba, por lo que el fundamento del tratamiento de la DM2
se ha desplazado hacia el manejo de
esta enfermedad desde el punto de
vista de la fisiopatologa de la misma.
Es por ello que adquiere singular importancia conocer la relacin entre la
DM2, el Intestino Delgado con la DM2,
el efecto de las incretinas, y la ciruga
baritrica (lase metablica).

Papel del intestino delgado en la glucohomeostasis:

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Para entender el rol del Intestino delgado en la DM2 es importante que

nosotros revisemos el siguiente mecanismo: Cmo se controla el proceso
digestivo? Esto nos lleva, forzosamente, a discutir la funcin de los reguladores hormonales de la actividad del
intestino delgado. Las principales hormonas que controlan las funciones
del aparato digestivo se producen y
se liberan a travs de clulas especializadas presentes en la mucosa del
estmago y el intestino delgado. Estas
hormonas se liberan en la sangre del
tracto digestivo, viajan al corazn, y de
ah son impulsadas de nuevo hacia el

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aparato digestivo, en donde estimulan la produccin de los jugos digestivos, y provocan el movimiento de
los rganos. Las principales hormonas que controlan la digestin son la
gastrina, la secretina y la colecistocinina.
La gastrina estimula la produccin
gstrica de cido clorhdrico para
disolver y digerir algunos alimentos
como las carnes. La gastrina Es necesaria tambin para el crecimiento
celular normal de la mucosa del estmago, el intestino delgado y el colon. La secretina hace que se incre-

mente el contenido de bicarbonato

del jugo pancretico. El bicarbonato
as producido ayuda a neutralizar el
contenido cido del estmago cuando ste entra en el intestino delgado.
Adems, la secretina estimula al estmago para que produzca pepsina,
una enzima que digiere las protenas,
y al hgado para que produzca bilis.
La colecistocinina (CCK en ingls)
hace que el pncreas produzca las
enzimas propias del jugo pancretico, y hace que la vescula biliar se
vace. La CCK tambin fomenta el crecimiento celular normal del pncreas.

Otras hormonas del aparato digestivo que regulan el apetito:

Entre estas otras hormonas se tienen
a la grelina, que se produce en el estmago y el intestino delgado y estimula
el apetito an en ausencia de alimentos en la luz intestinal; y el pptido YY,
que se produce en el tracto digestivo
en respuesta a la presencia del ali-

mento, e inhibe el apetito. Ambas

hormonas actan sobre el cerebro
para regular el consumo de alimentos, y de esta manera, la obtencin
de energa por el sujeto. Se debe decir en este punto que se investigan
activamente otras hormonas que

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pueden participar en la inhibicin del

apetito, y ello incluye el pptido 1 similar al glucagn (GPL-1 en ingls),
la oxintomodulina (OXM en ingls),
y el polipptido pancretico (PPY
en ingls).

EFECTO DE LAS INCRETINAS:

promueve acciones que podran llevar
eventualmente a la hipoglucemia (4, 5).
As, es razonable suponer la existencia
de un mecanismo contrarregulador estimulado por el mismo paso de los nutrimentos por el intestino. Este sistema
anti-incretinas tendra acciones opuestas a las incretinas, o sea: la disminucin
de la secrecin de insulina, la disminucin de la accin de la insulina (o lo que
es lo mismo, promocin de resistencia a
la insulina), y la reduccin del crecimiento de las clulas. Estas acciones antiincretinas prevendran la hipoglucemia
causada por las incretinas. Si el balance
entre los dos sistemas se perdiera, y
aumentara por consiguiente la produccin de anti-incretinas, ello causara resistencia a la insulina, disminucin en la
secrecin de insulina, y disminucin del
nmero de las clulas . En resumen, la
DM2 (4 ,5).
Hasta el momento, no se conocen molculas que jueguen el papel de anti-incretinas, y stas pueden ser hormonas,
o factores biolgicos cuyas funciones
an no se conocen bien. Ms investigaciones en este campo sern necesarias,
ya que esto puede abrir nuevas alternativas en el tratamiento de la diabetes.

Integracin del intestino delgado, el pncreas, el msculo esqueltico y el hgado

en la regulacin del metabolismo glucdico.
Esquema Corresponde a la Figura 1 de la Referencia Original, Pagina 302. Fuente:
Rev Cubana Aliment Nutr 2012; 22(2):301-313, Revisin temtica EL INTESTINO DELGADO, LAS INCRETINAS Y EL METABOLISMO GLUCDICO EN LA DIABETES MELLITUS
Csar Ochoa

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El GLP-1 (del ingls glucagn-like peptide-1) es la incretina ms estudiada en

la actualidad por el rol que jugara en
la fisiopatologa de la DM2. El GLP-1 es
producido en el sistema nervioso central, y por las clulas L del leon, es un
producto del gen del pre-pro-glucagn,
y es rpidamente secretado despus de
la ingestin de alimentos. La secrecin de
GLP-1 ocurre de manera proporcional al
ingreso de energa alimentaria. El GLP-1
tiene efecto sacietgeno, y posiblemente afecta el peso corporal a largo plazo.
La evidencia acumulada sugiere que la
secrecin de GLP-1 en respuesta a la ingestin de alimentos est reducida en los
obesos, y que la prdida de peso puede
normalizar los niveles de esta incretina.
Aparte del control del hambre, el GLP-1
tambin aumenta la secrecin de insulina, al estimular la transcripcin del gen
de la insulina, y potencia todos los pasos
de su biosntesis. Concomitantemente,
el GLP-1 reduce la motilidad gstrica y la

secrecin de glucagn. Experimentos

completados recientemente en ratas
sugieren que el GLP-1 induce la proliferacin y neognesis de la clula del
pncreas, e inhibe su apoptosis, lo que
sugiere un efecto protector sobre la
reserva orgnica de clulas . El GLP1 mejora la utilizacin de glucosa por
las clulas de la periferia, y disminuye
la produccin heptica de glucosa, mejorando as la respuesta insulnica ante
una prueba de tolerancia a la glucosa
endovenosa. Sin embargo, la infusin
de GLP-1 en pacientes con clamp hiperinsulinmico-euglicmico no tiene un
efecto directo en los niveles de sensibilidad a la insulina (2) Para entender
entonces el mecanismo de accin de
las antiincretinas, es necesario explicar que actualmente el llamado eje
entero-insular est basado nicamente
en el concepto de las incretinas, trmino que incluye el pptido inhibidor
gstrico (GIP) y el antes mencionado
GLP-1. Las acciones de las incretinas
incluyen el aumento en la secrecin
de insulina estimulada por la glucosa,
el crecimiento de las clulas (reconocida como la accin anti-apopttica de
las incretinas), y una mejor accin de la
insulina (3) El sistema de las incretinas

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

La secrecin de insulina despus de la ingestin de alimentos no slo depende de

los niveles de glicemia, sino tambin del
efecto insulinotrpico de hormonas propias del tracto gastrointestinal denominadas incretinas. La glucosa administrada por va intestinal estimula la secrecin
de incretinas, lo que genera un estmulo
a nivel pancretico para la secrecin de
insulina. Esta secrecin de insulina estimulada por la glucosa enteral es mayor
que si la misma dosis de glucosa se administra por va endovenosa, y ello se ha
denominado como efecto incretina. Sin
embargo, parece ser que la secrecin de
incretinas no solo depende del estmulo
enteral, y otros factores (como el nivel
sanguneo de insulina) parecen influir en
su secrecin (Figura 2). Existen evidencias de que niveles elevados de insulina
circulante (tales como los observados en
los pacientes con resistencia a la insulina) generaran una disminucin de la respuesta precoz de incretinas ante una comida mixta, plantendose as una posible
retroalimentacin negativa de la insulina
sobre la secrecin de incretinas.

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LA CIRUGA BARITRICA Y LA DIABETES MELLITUS TIPO 2:

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La experiencia acumulada en el tratamiento quirrgico de la obesidad

mrbida ha mostrado que la DM2 puede ser controlada mediante la ciruga
baritrica (Figura 3). Buchwald mostr
mediante un meta-anlisis que cerca
del 85% de los pacientes obesos mrbidos con DM2 permanecan euglicmicos a ms de 14 aos de seguimiento, con remisin de esta patologa en
ms del 75% de ellos. La derivacin biliopancretica fue la tcnica ms exitosa en el logro de la glucohomeostasis
(el 98,9% de los pacientes), seguida del
bypass gstrico (83,7%), y por ltimo, y
en menor proporcin, las tcnicas slo
restrictivas como la banda gstrica
(47,9%.(7) .
La restriccin gstrica y la derivacin
del trnsito intestinal son los principales cambios que explican la baja
de peso y los cambios metablicos
despus de una ciruga baritrica. Las
diferentes tcnicas baritricas utilizadas se diferencian en la capacidad del

estmago remanente, y la cantidad

de intestino delgado, y las caractersticas del segmento, que queda
expuesto al trnsito alimentario. El
bypass gstrico es una de las tcnicas ms frecuentemente utilizadas,
e incluye una restriccin importante del volumen gstrico y un desvo
del alimento hasta el yeyuno medio
o distal, con exclusin de gran parte del estmago, duodeno y yeyuno
proximal del circuito alimentario.
Los mecanismos fisiopatolgicos
responsables de los beneficios observados en el control metablico de
los diabticos posterior a la ciruga
baritrica se encuentran actualmente en estudio. Sin embargo, existen
ya algunas teoras que podran explicar estos resultados, como seran la
propia prdida de peso, y/o la activacin del eje entero-insular.
La reduccin post-quirrgica del
peso corporal puede contribuir a la

Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

glucohomeostasis, pero se ha comprobado que la rapidez con que la

glucosa srica elevada regresa a la
normalidad no puede explicarse solo
de este evento.
La activacin del eje entero-insular,
y la manipulacin que la ciruga baritrica hace del efecto incretina ha
recibido mayor atencin, a tal efecto
que se mencionan 2 hiptesis para la
explicacin de la recuperacin postciruga de la glucohomeostasis del
paciente diabtico, ambas difiriendo
en la topografa del efecto.
La Teora del intestino distal establece que las modificaciones del trnsito intestinal inducidas por el bypass
gstrico (y otras variedades de la ciruga baritrica) producen una llegada
precoz del alimento al intestino distal
(yeyuno distal leon), estimulando
las clulas L del epitelio intestinal,
y con ello, la produccin de GLP-1 y
PYY (otro pptido anorexgeno y con

Por otro lado, se ha avanzado la teora

del intestino proximal a los fines de sealar directamente la posible funcin
de la exclusin del intestino proximal
en la remisin de la DM2 despus del
bypass gstrico en pacientes obesos
(9, 10). Los que proponen esta hiptesis sugieren que ocurre un exceso de
produccin de un pptido diabetognico en el duodeno y yeyuno proximal.
El trabajo experimental realizado posteriormente por Rubino et al. en ratas
Goto Kakizaky diabticas no obesas
demostr con xito esta hiptesis al
inducir quirrgicamente una remisin
de la DM2 mediante la exclusin del
intestino proximal y luego revertir los
cambios al restablecer el paso normal
de los alimentos en este segmento.
El grupo liderado por Rubino tambin
ha propuesto la existencia de seales diabetognicas provenientes del
intestino proximal que han sido denominadas como factores antiincretinas.
Las investigaciones recientes sobre la
teora del intestino proximal proponen
al glucagn intestinal y el pptido insulinotrpico dependiente de glucosa
(GIP) como los posibles factores antiincretinas.

Las altas tasas de remisin o mejora

objetiva de la DM2 que se han obtenido en los obesos graves despus
de tratamiento quirrgico indican
que la ciruga parece ser el mejor tratamiento disponible para la diabetes
en este grupo de enfermos, hecho
que se ha reflejado en el documento
Standars of Medical Care in Diabetes
de la ADA. Esta organizacin recomienda el tratamiento quirrgico de
los pacientes diabticos con IMC >
35 kg.m-2. A la luz de estos resultados, y dado que la ciruga parece
tener un efecto sobre la diabetes
que parece ser primario, especfico
e independiente de la reduccin de
peso corporal, distintos autores han
planteado la posibilidad de extender
la anterior indicacin a los obesos
leves (IMC < 35 kg.m-2) y los diabticos con sobrepeso (IMC entre 25 y
30 kg.m-2).
La ciruga baritrica ha conseguido
contundentes resultados en cuanto a la mejora (e incluso curacin)
de los pacientes obesos, no solo en
cuanto a la prdida de peso, sino
de la presentacin y evolucin de
la de las enfermedades producidas
por la obesidad, reduciendo por
consiguiente las tasas de complicaciones y mortalidad a los que estn
expuestos. En este sentido, y dado
el entusiasta inters a nivel mundial
por dilucidar el dramtico efecto de
la ciruga baritrica en la normalizacin precoz de los niveles sricos de

Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

glicemia, en el mes de Noviembre

del 2009, en la ciudad de Sao Paulo
(Brasil) se celebr el primer Symposium Internacional de Ciruga de la
Diabetes, donde fueron presentados
los resultados de grandes series de
pacientes operados por prominentes especialistas como Rubino y Fobi
(EEUU), Scopinaro (Italia); y Cohen y
Ramos (Brasil), entre otros. Los resultados expuestos en esta reunin
demostraron que la DM2 puede ser
curada mediante la ciruga baritrica.
La ciruga baritrica tambin podra
ayudar a muchos pacientes diabticos que no son obesos, o solo tienen
grados leves-moderados de sobrepeso (IMC < 34 kg.m-2) en los que el objetivo teraputico no sera la reduccin del peso corporal. La realizacin
en estos pacientes de un bypass duodenoyeyunal establecera un puente
directo entre el estmago y el yeyuno, evitando el paso de los alimentos
por el duodeno. Se preserva as la indemnidad anatmica del estmago, y
con ello, la absorcin de hierro, cido
flico, vitamina B12 y calcio.
En Mxico suman ya cientos los pacientes que pueden dar fe de los resultados de la ciruga metablica, con
el restablecimiento del equilibrio del
metabolismo glucdico; y se ha podido lograr la suspensin de los medicamentos hipoglucemiantes antes de
la primera semana del postoperatorio, todo lo cual repercute favorablemente en la aptitud mental del enfermo y la calidad de vida.
Es importante, y no se debe de dejar
de resaltar, que el principal objetivo
de la ciruga bariatrica es llevar al paciente morbiobeso a un peso que le
permita disminuir los riesgos de complicaciones y fallecimiento temprano al que est expuesto, y que con
el apoyo y las recomendaciones del
equipo medico puedan alcanzar un
nuevo y mejor estilo de vida, que por
consiguiente tendr como resultado
una mejor calidad de vida.

vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

El seguimiento de los pacientes en los

que se practican distintas variedades
de ciruga baritrica ha revelado una
disminucin sistemtica del exceso de
peso, y un efectivo control de las comorbilidades asociadas a la obesidad,
incluyendo la hipertensin arterial, la
insulinoresistencia, la dislipidemia y la
DM2. Para el caso particular de la DM2,
los resultados postoperatorios muestran sistemticamente un adecuado
control glicmico, una normalizacin
de la insulinemia, y una disminucin de
hemoglobina glicosilada, efectos que
se instalan precozmente y que ocurren

entre el 80 100% de los obesos

operados. Investigaciones posteriores han revelado la independencia
de este efecto metablico respecto
de la disminucin del peso corporal
del paciente, hecho demostrado bajo
distintos modelos experimentales
en animales, y despus en la prctica con humanos. Los mecanismos
responsables de este efecto se encuentran en estudio, pero se pueden
sintetizar en la activacin del eje enteroinsular, con la exclusin del intestino proximal (duodeno yeyuno),
y la estimulacin del leon distal.

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

efecto incretina). Este perfil de secrecin de enterohormonas se establece

precozmente en el postoperatorio, antes de que se produzca variacin significativa del peso corporal del paciente
(8).

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vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

Rol de la osteocalcina en la fisiopatologa de la dm2:

18

La Osteocalcina es una hormona secretada por los Osteoblastos del tejido seo que puede intervenir en la
regulacin de la glucosa sangunea y
el tamao y distribucin de los depsitos de grasa corporall. Hasta ahora
el mecanismo metablico que expli-

La osteocalcina influye en los niveles sricos de insulina, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad

perifrica a la insulina, el tamao
de la masa adiposa, la proliferacin de las clulas del pncreas,
y el gasto energtico. La reabsorcin de la matriz sea resulta en
la liberacin y descarboxilacion
del segmento carboxilado de la
osteocalcina. Este proceso, que
activa la osteocalcina, est involucrado en el regulamiento del
metabolismo corporal de la glucosa. La eliminacin de los genes
derivados de las protenas de los
osteoclastos (como la osteolcalcina) produce en ratones resistencia a la insulina. Por otro lado, la
agregacin de osteocalcina incrementa la secrecin de insulina por
las clulas del pncreas, y la expresin de la adiponectina en los
adipocitos.

car esta accin de la Osteocalcina contina en la obscuridad, pero

los recientes descubrimientos podrn servir para poder ver la forma
en que molculas como stas se
comportan en la fisiopatologa de
la DM2.

La participacin del sistema esqueltico en la glucohomeostasis fue

sugerida hace ms de 80 aos, tras
los hallazgos radiogrficos de retardo del desarrollo de los huesos
y la atrofia de los huesos en nios
con diabetes tipo 1(12).

The Endocrine Role of the Skeleton Background and Clinical Evidence http://www.ejeonline.org/content/early/2012/03/21/EJE-12-0030.full.pdf posted on 21 March 2012 as Manuscript EJE-12-0030, libre acceso en internet. Sin traducir para mantener original esquema.

Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

Rol del glutatin en la fisiopatologa de la DM2:

mostrado que la sntesis heptica
de glutatin es esencial.
El GSH es necesaria para que el
sistema inmune ejerza en todo
su potencial acciones biolgicas
trascendentales para la economa
como la modulacin de la presentacin de antgenos a los linfocitos,
lo que influye en la produccin de
citoquinas y el tipo de respuesta
(celular o humoral) que se desarrolla; la proliferacin de los linfocitos, lo que aumenta la magnitud de
la respuesta; la eliminacin de las
clulas T citotoxicas y las clulas

NK, y la regulacin de la apoptosis,

manteniendo as el control de la
respuesta inmune. El GSH tambin
desempea un papel fundamental
en la sntesis y reparacin del ADN,
la sntesis de protenas y prostaglandinas, el transporte de aminocidos, y la activacin enzimtica.
Por lo tanto, todos los sistemas del
cuerpo pueden ser afectados por la
homeostasis del glutatin, con particular especialmente el sistema
inmunitario, el sistema nervioso, el
sistema gastrointestinal y los pulmones. (15)

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

La Diabetes tipo 2 se reconoce cada

vez ms como un trastorno del sistema inmunolgico innato caracterizado por niveles disminuidos pero
crnicos de inflamacin. El glutatin
(GSH) es un tripptido no protenico que se deriva de los aminocidos, y contiene un enlace pptidico
inusual entre el grupo amino de la
cistena y el grupo carboxilo de la
cadena lateral del glutamato [GSH =
L-Glutathione, es un tripptido linear
que tambin contiene una molcula de sulfidrilo (SH)]. Aunque todas
las clulas del cuerpo humano son
capaces de sintetizar GSH, se ha de-

Rol de la -trofina en la fisiopatologia de la DM2:

La -trofina ha sido descrita como
una hormona que controla la proliferacin de las clulas del pncreas
endocrinas. En respuesta a la accin
de la -trofina, las clulas del pncreas que producen insulina se reproducen 30 veces ms rpido que
lo normal. La -trofina es tambin
la responsable de que las mujeres
gestantes puedan hacer frente a una
mayor demanda de glucosa durante
el embarazo.

ja adicional de regular de forma natural el metabolismo de la glucosa.

Sin embargo, todava quedan muchos temas pendientes de resolver
en torno a la -trofina, a saber: si la
-trofina recombinante (de la que
se ha demostrado su influencia en
islotes aislados) podra actuar de
forma directa en las clulas ; si
la -trofina biolgicamente activa
revelara efectos combinados en
el metabolismo de los lpidos y la
glucosa; determinar si la -trofina
per se es til en la insulinorresistencia; determinar el efecto de la
-trofina en el anciano diabtico,
cuando la capacidad regenerativa
tisular disminuye apreciablemente;
y esclarecer si la -trofina produce
expansin nicamente de la masa
pancretica, o tambin de otros tejidos.

Rol de la -trofina en la fisiopatologia de la DM2:

La -trofina ha sido descrita como una
hormona que controla la proliferacin
de las clulas del pncreas endocri-

nas. En respuesta a la accin de la

-trofina, las clulas del pncreas
que producen insulina se repro-

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ducen 30 veces ms rpido que lo

normal. La -trofina es tambin la
responsable de que las mujeres ges-

vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

Los intentos de regenerar las clulas -pancreticas haban fallado

hasta que se estudi la homeostasis
de la glucosa durante el embarazo.
Durante la gestacin, el organismo
multiplica de manera natural su produccin de insulina para cubrir las
necesidades del feto. Las clulas
se replican rpidamente durante los
perodos embrionario y neonatal en

humanos y ratones, pero este ritmo de crecimiento experimenta

una cada dramtica en el adulto. Los estudios experimentales
con modelos murinos de insulinorresistencia sirvieron finalmente para identificar el gen de la
-trofina, los sitios que expresan
esta hormona, como el hgado y el
pncreas, y la obtencin de la molcula mediante tcnicas recombinantes. La administracin exgena de -trofina podra inducir
suficiente actividad en las clulas
, y de esta manera, proporcionar
el mismo nivel de regulacin de
glucosa en la sangre que la insulinoterapia produce en las personas con DM2. (16) Las nuevas
clulas formadas por efecto de
la -trofina slo producen insulina
cuando el organismo lo demanda,
lo que ofrece al enfermo la venta-

19

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

tantes puedan hacer frente a una mayor demanda de glucosa durante el

embarazo.

identificar el gen de la -trofina, los

sitios que expresan esta hormona,
como el hgado y el pncreas, y la
obtencin de la molcula mediante
tcnicas recombinantes. La administracin exgena de -trofina podra inducir suficiente actividad en
las clulas , y de esta manera, proporcionar el mismo nivel de regulacin de glucosa en la sangre que
la insulinoterapia produce en las
personas con DM2. (16) Las nuevas
clulas formadas por efecto de
la -trofina slo producen insulina
cuando el organismo lo demanda,
lo que ofrece al enfermo la ventaja
adicional de regular de forma natural el metabolismo de la glucosa.
Sin embargo, todava quedan mu-

Los intentos de regenerar las clulas

-pancreticas haban fallado hasta
que se estudi la homeostasis de la
glucosa durante el embarazo. Durante
la gestacin, el organismo multiplica
de manera natural su produccin de
insulina para cubrir las necesidades
del feto. Las clulas se replican rpidamente durante los perodos embrionario y neonatal en humanos y ratones, pero este ritmo de crecimiento
experimenta una cada dramtica en
el adulto. Los estudios experimentales con modelos murinos de insulinorresistencia sirvieron finalmente para

chos temas pendientes de resolver

en torno a la -trofina, a saber: si la
-trofina recombinante (de la que se
ha demostrado su influencia en islotes aislados) podra actuar de forma
directa en las clulas ; si la -trofina
biolgicamente activa revelara efectos combinados en el metabolismo
de los lpidos y la glucosa; determinar si la -trofina per se es til en
la insulinorresistencia; determinar el
efecto de la -trofina en el anciano
diabtico, cuando la capacidad regenerativa tisular disminuye apreciablemente; y esclarecer si la -trofina
produce expansin nicamente de
la masa pancretica, o tambin de
otros tejidos.

vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

Rol de la Microbiota Intestinal en la fisiopatologa de la dm2:

20

Para entender esta teora La biota intestinal comprende miles de millones

de bacterias que colonizan el tracto
gastrointestinal del ser humano. Los Firmicutes y los Bacteroidetes son las familias bacterianas predominantes en el
intestino. Es muy importante mencionar
que la Microbiota tiene 3 funciones bsicas: I) Protectora, II) Estructural, y III) Metablica. El tracto gastrointestinal en el
adulto contiene aproximadamente 10
microorganismos per milmetro de contenido luminal que conviven en armona:
Sintetizando vitaminas, Favoreciendo el
metabolismo colnico de la fibra, Mejorando la digestibilidad, Neutralizando
sustancias potencialmente patognicas,
El intestino ofrece substratos y las condiciones para su desarrollo permitiendo
as que la flora promueva una mejor funcin intestinal. Los cambios en los estilos
dietticos y alimentarios del sujeto, con
una reduccin del consumo de fibra diettica, y un aumento de la presencia de
azcares y cereales refinadas, y grasas
saturadas, provocan cambios profundos
en la composicin bacteriana de la biota
intestinal que pueden desembocar en
inflamacin, resistencia perifrica a la
accin de la insulina, deposicin incre-

mentada de grasa corporal y visceral,

y exceso de peso.
La comprensin de los mecanismos
etiopatognicos y fisiopatognicos
mediante los cuales la biota intestinal
influye en el metabolismo energtico puede aportar nuevas estrategias
para la prevencin y el tratamiento
de la obesidad y las comorbilidades
acompaantes incluidas en el Sndrome metablico, y la Diabetes Mellitus.
La relacin entre los microbios en el
intestino humano y en el desarrollo
de la obesidad, las enfermedades cardiovasculares y sndromes metablicos, como la diabetes tipo 2, es cada
vez ms clara. Sin embargo, debido a
la complejidad de la comunidad microbiana, las conexiones funcionales
estn menos bien entendidos. Numerosos estudios en seres humanos y
animales de experimentacin estn
revelando el efecto que tiene la microbiota intestinal en el metabolismo
energtico al mejorar la utilizacin de
la energa contenida en los alimentos.
(23) Se ha comprobado que las alteraciones de la composicin bacteriana
de la microbiota intestinal, y con ello,

Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

la capacidad metablica de la misma,

promueven la adiposidad e influyen en
los procesos metablicos que se desarrollan en los rganos de periferia, entre ellos, el control de la saciedad por
el cerebro, la liberacin de hormonas
por el intestino delgado; y la sntesis
y metabolismo de los lpidos por el
tejido adiposo, el hgado y el msculo.
Diversas molculas emitidas por los
microbios de la microbiota intestinal
tambin pueden aumentar la permeabilidad intestinal, lo que conduce a la
inflamacin sistmica y la resistencia a
la insulina.
La microbiota intestinal puede producir molculas pro-inflamatorias, tales
como lipopolisacridos y peptidoglicanos, las cuales pueden afectar el metabolismo energtico a travs de protenas producidas por el husped como
parte de la respuesta inmune desencadenada. La colina, el colesterol y los polisacridos de origen diettico son metabolizados por la microbiota intestinal,
y como resultado originan compuestos
bioactivos que tambin pueden afectar
la utilizacin perifrica de energa y la
sensibilidad a la insulina.

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

La obesidad puede alterar profundamente la ecologa de la microbiota intestinal, y ello introduce un proceso
inflamatorio crnico, de baja intensidad.
El bypass disminuye la intensidad de
este proceso inflamatorio, y mejora la
respuesta perifrica a la accin de la insulina. Estos cambios seran el resultado de complejas interacciones entre las
enterohormonas con accin incretina
y la microbiota intestinal. De hecho, se
ha comprobado que la ciruga baritrica
restaura la diversidad bacteriana de la
microbiota, y reduce el nmero de colonias que se distinguen por una capacidad extractiva aumentada de energa
y actividad generadora de seales proinflamatorias. A su vez, las bacterias de
la microbiota pueden influir en la secrecin enterohormonal, y con ello, modificar el apetito y la cuanta de los ingresos
alimentarios. Una mejor comprensin
de los mecanismos de accin responsables de la respuesta metablica a la
ciruga baritrica pudiera servir para el
diseo de estrategias conservadoras
de la insulinorresistencia y el Sndrome
metablico en la obesidad.

Rol de algunas Vitaminas (Vitamina K y D) en la fisiopatologa de la DM2:

teocalcina carboxilada puede regular
directamente el aclaramiento de glucosa por el musculo esqueltico y el
tejido adiposo.
La vitamina K tambin puede impedir
la aparicin de resistencia a la insulina en adultos mayores y ancianos:
una evidencia adicional del papel potencialmente benfico de la vitamina
K en el metabolismo de la glucosa y
la respuesta a la insulina.
Integrando las evidencias disponibles hasta el momento, se puede
afirmar que la participacin de la
Vitamina K en el metabolismo glucdico, junto con los tejidos seo
y adiposo, podra ser un elemento
importante para conocer las vas de
comunicacin comunes con implicacin vital en la fisiopatologa de la

Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

DM2, y algunas otras enfermedades

crnicas. El control de los niveles sricos de insulina es una de las maneras
ms poderosas de reducir el riesgo del
sujeto de padecer enfermedades crnicas, como la hipertensin arterial, la
enfermedad isqumica cardaca y el
cncer. La resistencia aumentada a la
accin de la insulina que se ha relacionada con la DM2 y la obesidad se
debe, en parte, al consumo excesivo
de monosacridos (como la fructosa)
y carbohidratos refinados que distinguen los estilos de alimentacin de
las poblaciones humanas en todo el
mundo. Una dieta montona y precaria implicara, adems, que las fuentes
saludables de vitamina K a menudo no
son las suficientes.

vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

Vitamina K
Se ha postulado que el papel que la vitamina K ejerce en la regulacin de la
carboxilacin de la osteocalcina puede
ser trascendental para los efectos de
la osteocalcina sobre el metabolismo
glucdico. La vitamina K puede intervenir en la regulacin del metabolismo de
la glucosa mediante la carboxilacin de
la osteocalcina, lo que afecta la sensibilidad a la insulina. La suplementacin
con vitamina K2 incrementa la sensibilidad a a insulina de adultos jvenes
sanos, un efecto al parecer relacionado
con el aumento de los niveles sricos
de osteocalcina carboxilada, independientemente de la modulacin de la
inflamacin. (25) La vitamina K podra
modular la secrecin y actividad de
adipocitoquinas, o el desarrollo de procesos inflamatorios de vas no dependiente de la IL-6. Por otra parte, la os-

Vitamina D:
El rol de la vitamina D en la gnesis,

21

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

desarrollo y progresin de la DM2 puede incluir acciones directas sobre los

receptores a la vitamina presentes en
las clulas del pncreas, y/o la estimulacin de la expresin de los receptores
de insulina. Indirectamente, la vitamina
D puede influir en el flujo de calcio hacia
las clulas , lo que afecta la secrecin
de la insulina (26). La vitamina D puede tambin modular la generacin de
marcadores de inflamacin y modular
sus efectos, efecto que est asociado
con la DM2. (28) Se haba mencionado
previamente que la Vitamina D pudiera
asociarse con disfuncin Endotelial, lo
que incrementara el riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares,
pero ello no ha sido comprobado.
La deficiencia de Vitamina D puede ser
ms frecuente de lo admitido, incluso
en pases que disfrutan de exposicin
solar todo el ao. Algunos factores de
riesgo asociados a la deficiencia de la
vitamina D son la falta de exposicin solar, la ingestin inadecuada de cantidades suficientes de vitamina D, la obesidad, la edad avanzada, y la piel oscura.
Debido al aumento acelerado en la incidencia de la DM2 a nivel mundial, con
ms de un milln de casos nuevos por
ao diagnosticados solo en los Estados
Unidos (26), es importante reconocer la
relacin de la vitamina D con la diabe-

tes. La deficiencia de vitamina D pudiera estar relacionada con la DM2,

entre otras condiciones. Los bajos
niveles sricos de vitamina D [en forma de 25(OH)D] y el bajo consumo
de vitamina D diettico se asocian
con el riesgo de desarrollar diabetes,
los valores de glucosa en sangre, y la
resistencia a la insulina (26, 27). La
suplementacin con vitamina D, junto con el calcio, podra revertir estos
efectos. Un estudio prospectivo, conocido como el Estudio CARDIA (del
ingls Coronary Artery Risk Development in Young Adults), tambin
encontr una correlacin positiva
entre los niveles sricos de 25(OH)D
y el ndice de sensibilidad de insulina
(33).
La vitamina D3 es una vitamina liposoluble esencial, y constituye uno
de los reguladores biolgicos primarios de la homeostasis de calcio (29).
La vitamina D no slo es necesaria
para la formacin del hueso, sino
tambin ejerce roles importantes
en otros sistemas fisiolgicos (30),
como la funcin muscular y la proteccin contra enfermedades como
la diabetes y el cncer (31). Un estudio recientemente publicado ha determinado por primera vez la relacin entre la deficiencia de Vitamina
D y la presencia de del incremento

de la presencia de marcadores inflamatorios como la Protena C-reactiva

(34). Un estudio tipo prospectivo con
83,779 mujeres sin antecedentes de
diabetes encontr que, despus de
20 aos de seguimiento, aquellas
mujeres que ingeran cantidades diarias de vitamina D 800 IU tuvieron
una reduccin del 23% en el riesgo
de desarrollar diabetes. Por comparacin, el riesgo de desarrollar diabetes en las mujeres que consuman
400 IU de vitamina D provenientes de
suplementos vitamnicos se redujo
solo en un 13%.
Existen pocos estudios clnicos sobre
el efecto de la suplementacin con
vitamina D en el riesgo de padecer
diabetes. El Estudio The Womens
Health Initiative, conducido con ms
de 33,000 mujeres, no encontr una
reduccin en el riesgo de desarrollar
diabetes despus de suplementacin
diaria con 1,000 mg de calcio y 400
IU de vitamina D (32). Probablemente
sea necesaria una mayor suplementacin para observar una reduccin
significativa del riesgo. Tambin se
requeriran estudios con diferentes
dosis de suplementacin para establecer la naturaleza de la relacin
entre el consumo de vitamina D y el
riesgo de padecer diabetes.

vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

Conclusiones:
- Se ha establecido definitivamente la funcin del Intestino Delgado como un componente importante en la fisiopatologa de la
Diabetes Mellitus, ya que al modificar su anatoma se presentan importantes cambios metablicos.
- El efecto de las incretinas demuestra fehacientemente que el intestino delgado forma parte de la fisiopatologa de esta importante enfermedad crnica. En tal sentido, los inhibidores del DPP-4 han ayudado a evitar la rpida metabolizacin de las
Incretinas GLP-1 y GIP, mejorando la evolucin de la DM.
- La ciruga baritrica ejerce un efecto semejante al de las incretinas sobre el metabolismo glucdico, la respuesta a la insulina,
y la evolucin de la DM2.
- La identificacin de la osteocalcina como una hormona reguladora del metabolismo de la glucosa parece indicar que el hueso
puede ser un rgano endocrino, lo que apoya su participacin en la fisiopatologa de la DM2.
- La funcin del glutatin en los procesos inflamatorio e inmunitario se desconoce, pero probablemente podra ocurrir a nivel
del endotelio vascular, con posible involucramiento en el metabolismo de la glucosa.
- La -trofina, al ser parte primordial en la induccin de la expansin de las -clulas del pncreas, podra ser otra alternativa
teraputica en el tratamiento de la DM2. Sin embargo, habr que aguardar hasta la realizacin de estudios en humanos para
entender mejor las acciones biolgicas de la -trofina.

22

Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

Despus de 25 aos (ms de 2 dcadas), qu cambios vemos en la Fisiopatologa de la DM2?

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

- La composicin bacteriana y la actividad metablica de la microbiota intestinal se han relacionado con la aparicin de DM2,
obesidad y otras enfermedades crnicas en el ser humano. Sin embargo, la demostracin de la causalidad entre los constituyentes de la microbiota y enfermedades especficas sigue siendo un reto importante en este campo de investigacin.
- La modificacin de la composicin bacteriana de la microbiota Intestinal puede jugar un papel importante en el tratamiento
futuro de la Obesidad y la DM.
- El papel de la vitamina K en la regulacin de la carboxilacion de la osteocalcina podr servir para determinar los efectos de la
osteocalcina en el metabolismo de la glucosa
- Los estudios parecen mostrar una asociacin entre el status de vitamina D y la diabetes. Las personas con deficiencia de vitamina D tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes, tener niveles alterados de glucosa en sangre, y presentar resistencia
a la insulina

[Modificado por Dr. Cesar Ochoa 2011, 2013

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Diabetes Hoy para el mdico y el profesional de la salud

vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

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23

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2

4. Idem.
5. Idem.
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vol. XV no.2 mayo - agosto - 2014

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24

18. Pieber T., et al, Op. cit.

19. BRANDI M.L., et al, Op. cit.
20. Soo Tan K., et al, Op. cit.
21. Peng Y., et al, Op. cit.
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Revista Cubana de Alimentacin y Nutricin - RNPS: 2221. ISSN: 1561-2929

Volumen 23. Nmero 1 (Enero Junio del 2013):1-17 - Revisin temtica

24. Jia V Li, Hutan Ashrafian, Marco Bueter, James Kinross, Caroline Sands - Metabolic surgery profoundly influences gut microbialhost metabolic cross-talk, Gut doi:10.1136/gut.2010.234708
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