Chapter 8

PEDOMAN UNTUK PENGOBATAN HORMON PADA WANITA DENGAN

TRANSISI MENOPAUSE ATAU YANG SUDAH LAMA MENGALAMI
MENOPAUSE

Komunikasi baru-baru ini mengenai estrogen atau pengobatan estrogen + progestin dan
kardioproteksi klinis, risiko kanker payudara dan penuaan otak telah menghasilkan kebingungan
yang besar dan perhatian pada wanita, perawat dan media. Aksi yang dilakukan Food and Drug
Administrasion di Amerika (FDA) dan National Safety of Medicine Boards lain (EMEA),
merespon data dari Women's Health Initiative (WHI)1-3 dan The Million Women Study (MWS)4
telah menarik perhatian.
Komite eksekutif perkumpulan menopause internasional (IMS) telah mendapat posisi
untuk memberikan pernyataan di workshop ke 4 IMS, pada desember 2003 dan mereview semua
informasi dari hasil pengamatan, percobaan acak terkendali (RCTs) dan penelitian pre-klinis, dan
mengambil beberapa kesimpulan:

Pemberian hormon pada wanita symptomatik yang mengalami penurunan estrogen

seperti pada penelitian observasi yang telah dilakukan disebut sebagai terapi pergantian
hormon (HRT). Pemberian hormon pada wanita symptomatik seperti pada RCT yang
sudah dilakukan disebut tetapi hormon (HT)5,6. Pada umumnya, pemberian hormon pada

wanita menopause disebut pengobatan hormon menopause (MHT).

WHI adalah beberapa RCTs di saat ini yang melakukan uji validitas efek cardioprotective
HRT ditunjukkan dengan percobaan observasional. Percobaan lain meliputi penelitian
pergantian hati dan estrogen/progestin (HERS) dan pergantian estrogen dan penelitian
atherosclerosis (ERAS), yang memanfaatkan kadar hormon yang sama, dan yang
mempunyai asumsi umum yang digaris bawahi bahwa penelitian tentang wanita yang
memulai HT saat telah mengalami menopause cukup lama sangat sesuai dengan tujuan
penelitian ini.

WHI adalah penelitian RCT yang sedang dilakukan tentang efek HT pada wanita yang
berusia 50 hingga 79 tahun. Sedikit dari wanita ini yang mengalami tahun pertama yang
kritis setelah menopause. Hasil keseluruhan penelitian tidak akan dapat dilihat untuk
sementara waktu. Pada akhir tahun ke 5, DSMB menghentikan peneltian tentang estrogen
+ progestin karena fakta meningkatnya risiko kanker payudara dan merugikan indeks
global. Faktor-faktor yang meliputi pada indeks, pada tambahan untuk meningkatnya
risiko payudara, adalah frekuensi troboembolik, penyakit jantung kroroner, strok dan
pulmonary embolism. Analisis WHI tentang periode penelitian estrogen + progestin telah
menunjukkan bahwa di tahun ke 5 terdapat penurunan kadar sementara yang tidak dapat
dijelaskan pada event/diagnosis pada kelompok placebo, daripada kelompok estrogen +
progestin1-7. Pada kasus apapun, perbedaan kecil pada kejadian tertentu antara beberala
kelompok

selama

penelitian

dapat

membuat

beberapa

kesimpulan

mengenai

kemungkinan nilai HT yang tidak menentu dan devaluasi atau tidak berlakunya

kesimpulan dari dari publikasi awal dimana banyak implikasi klinis yang ditarik.
Penggunan estrogen pada wanita post histerektomi telah dihentikan pada tahun ke 7 oleh
NIH (bukan oleh DSBM). Keputusan tersebut diambil berdasarkan kurangnya bukti
kardioproteksi dan kejadian strok yang tinggi, seperti pada pemberian estrogen +
progestin. Kontradiksi pemberian estrogen + progestin, wanita yang hanya menerima
estrogen memiliki insiden kanker payudara invasif 23% lebih rendah dari pada kelompok

placebo (p< 0.06)8.

Hasil aplikatif umum RCT seperti estrogen + progestin WHI dan pemberian estrogen
saja, penelitian HERS 9 dan ERAS 10 telah direview. Publikasi WHI diindikasikan
bahwa, dengan rancangan, wanita simptomatik terbatas hingga 10% dari populasi
penelitian11. Penelitian HERS dan ERAS, secara rancangan, tidak melibatkan wanita
yang lebih muda. Usia rata-rata wanita pada penelitian WHI, HERS dan ERAS adalah 63,
67, dan 65 tahun1,8-10. Hasil dari populasi tertentu tidak dapat, dan tidak seharusnya,
digeneralisasi pada wanita yang tidak melakukan tes tersebut (contoh wanita yang lebih
muda yang baru mengalami menopause). Wanita pada kelompok estrogen + progestin
memiliki rata-rat usia 63.3 tahun, dan rata-rata, mengalami postmenopausal selama 12
tahun (13 tahun sejak menstruasi terakhir). Wanita pada pemberian estrogen saja berusia
sama dengan rata-rata, tapi jangka waktu setelah histerektomi (+- ovariestomi) tidak
diketahui. Mereka memiliki indikasi tinggi penyakit jantung dan faktor -faktor yang

mempengaruhi di awal, mungkin refleksi dari periode panjang pengurangan estrogen.

Sedikit dari wanita tersebut (~ 10%) berada pada masa kritis di tahun-tahun awal setelah

menopause.
MWS adalah penelitian dengan observasi pada wanita Inggris yang sukarela menjalani
program pemeriksaan payudara nasional. Dilaporkan bahwa semua tipe regimen HT
menginduksi peningkatan risiko kanker payudara, dimulai dari tahun pertama
penggunaan. Kemudian, risiko menghilang dari 1 menjadi 5 tahun setelah withdrawal
HT. Adanya risiko yang signifikan ini menunjukkan adanya penambahan kanker

payudara dari bias observasi dan tidak dipicu oleh hormon.

Sebagai pertimbangan adanya perbedaan antara hasil kardioprotektif pada penelitian
observasional dan pada penelitian RCT menunjukkan adanya perbedaan yang sangat
besar antara populasi eksperimen pada dua kelompok studi, yang cenderung
menyebabkan adanya perbedaan hasil. Di penelitian observasional, hormon diberikan
untuk wanita yang mengalami transisi menopause, mayoritas mengalami gejala
menopause, secara umum berusia 55 tahun atau kurang saat melakukan terapi.
Berlawanan, pada penelitian RCT, HT dimulai usia 55 tahun atau lebih pada 89% subjek
penelitian. Secara keseluruhan, wanita pada penelitian observasional merupakan pasien
masa transisi menopause yang menginginkan bantuan untuk mengurangi gejala
menopause akibat defisiensi hormon, sementara wanita pada penelitian RCT, dilibatkan
saat telah melewati waktu munculnya gejala dan tidak mengalami gejala tersebut, yang
menandakan perubahan status psikologis yang dapat berkaitan dengan perbedaan hasil
penelitian. Hal ini didukung oleh review terhadap dua penelitian RCT HRT untuk
mengurangi gejala pada populasi lebih muda yang menerima HRT atau plasebo tanpa
peningkatan kejadian kardiovaskular dibandingkan dengan plasebo. Hal ini konsisten

terhadap penemuan WHI tentang adanya tromboemboli vena yang muncul sesuai usia.
Secara keseluruhan, usia dan kondisi subjek tidak mendukung bahwa penelitian WHI
merupakan pencegahan primer terhadap kardiovaskular atau menguji HRT, sama pada
kasus di studi observasi. Penelitian WHI merupakan RCT mengenai efek salah satu
regimen kombinasi harian estrogen + progestin atau HT estrogen tunggal pada wanita
tua, beberapa dari mereka memiliki penyakit vaskular subklinis atau kardiovaskular saat
mereka mengikuti penelitian ini. Ini merupakan perbedaan mayor antara studi observasi

yang meneliti adanya efek kardioprotektif HRT dan RCT namun gagal menunjukkan

adanya efek tersebut.

Analisis kuat WHI mengenai estrogen + progestin menunjukkan bahwa efek
kardioprotektif estrogen 10 kali lebih rendah. Tidak ada kesamaan bahwa HRT pada WHI
cukup untuk menunjukkan signifikan secara statistik mengenai perbedaan terapi dan
plasebo pada wanita yang memulai terapi selama transisi menopause. Namun, analisis
pada wanita yang memulai estrogen tunggal antara usia 50-59 tahun menunjukkan
perbedaan efek 3 kasus CHD yang lebih sedikit dan satu kasus tromboemboli vena lebih
banyak dan 0.1 kasus stroke per 10000 wanita. Hubungan antara usia dan tromboemboli

vena telah diteliti oleh WHI.

Sebagai standar pelayanan dari RCT, hasil WHI mungkin tidak dapat digeneralisasikan.
Dapat dikecualikan, perbandingan terhadap hasil penelitian observasional pada wanita
fase transisi menopause yang mengalami gejala pada awal penggunaan HRT. Oleh karena
itu, saat ini, hanya penelitian MHT yang valid untuk wanita fase transisi menopause
mengenai efek kardioprotektif yaitu penelitian epidemiologi dan observasional yang
menunjukkan persamaan dengan penelitian laboratorium dan percobaan pada hewan uji,
yang mengindikasikan adanya efek kardioproteksi oleh estrogen yang dimulai pada
wanita selama fase transisi menopause.

Hal ini mungkin bersifat sementara bahwa MHT yang menyebabkan peningkatan kanker
payudara belum diklarifikasi pleh WHI maupu MWS dan masih membutuhkan penelitian yang
lebih lanjut.
Ringkasan: RCT terhadap HRT menunjukkan tidak dapat mengindikasikan apakah terapi
sementara estrogen atau estrogen + progestin dimulai saat fase normal atau saat transisi
menopause efektif untuk mencegah penyakit kardiovaskular atau konsekuensi jangka panjang
lain seperti withdrawal steroid seksual.

Dengan pendapat seperti di atas, komite membuat pedoman untuk wanita selama masa
klimaterik.

I. RCT HT yang ada saat ini tidak memiliki kekuatan secara statistik mengenai permulaan
pemberian MHT selama transisi menopause. Tidak adanya informasi yang baru dan
relevan mengenai dimulainya HRT pada transisi menopause (data dari WHI berasal dari
wanita dengan usia lebih muda menggunakan estrogen tunggal), komite eksekutif
menyarankan penerusan yang diterima secara global, termasuk penggunaan estrogen +
progestin, atau estrogen tunggal pada wanita yang telah menjalani histerektomi, untuk
mengurangi gejala menopause dan gejala urogenital, pencegahan penurunan massa tulang
dan fraktur, atropi jaringan ikat dan epitel. Manfaat klinis yang mungkin ada terhadap
pencegahan penyakit kardiovaskular dan proteksi sistem saraf masih belum dikonfirmasi.
II. Tidak ada alasan baru mengenai pembatasan lama terapi, termasuk penghentian HRT
pada wanita yang memulai terapi selama transisi menopause dan tidak menunjukkan
gejala. Peningkatan angka terjadinya penyakit kardiovaskular setelah menopause
prematur, dan hilangnya perlindungan terhadap kardiovaskuler setelah berhentinya MHT,
dapat menjadi berbahaya. Data yang berlawanan dari WHI mengenai kanker payudara
tidak menglarifikasi hal ini.
III. Setiap pasien harus diedukasi mengenai data yang ada dan risiko serta manfaat yang akan
diterima selama penggunaan HRT, sehingga para wanita dapat mengambil keputusan
yang tepat dan sesuai tentang melanjutkan atau menghentikan terapi. Diskusi seperti ini
harus menjadi analisis rutin pada setiap pasien dan untuk mengetahu kapan dilakukan
mamografi dan program skrining lainnya.
IV. Risiko komplikasi MHT menunjukkan hal penting; tidak ada pedoman umum yang dapat
diterapkan, kecuali yang mengindikasian bahwa MHT, estrogen + progestin atau estrogen
tunggal, berkaitan dengan peningkatan absolut (meskipun kecil) trombosis vena dalam
dengan subsequent stroke dan emboli paru. WHI melanjutkan tren perdebatan mengenai
efeknya pada kanker payudara (peningkatan absolut kecil pada estrogen + prgestin dan
penurunan pada estrogen tunggal) dan penurunan risiko kanker kolorektal dan fraktur,
termasuk fraktur panggul. Hal ini masih menjadi subjek utama diskusi antara pasien dan
penyedia layanan kesehatan. Tidak ada yang melibatkan pengujian rutin yang melibatkan
sistem, yang dapat menunjukkan apakah terapi diteruskan atau dihentikan. Namun,
kanker, penyakit metabolik, penyakit vaskular, dandistropi otak bukan hanya menjadi
perhatian pada wanita dengan MHT, namun juga menjadi perhatian global untuk wanita
yang telah melewati usia produktif.

V. Penggunaan terapi hormon/penggantian hormon sebagai bagian dari populasi berumur

akan menjadi subjek peningkatan pada kedua jenis kelamin. Kebijakan pemerintah untuk
memperpanjang usia dan kualitas hidup sangat penting.
a. Pencegahan, bukan terapi, merupakan tujuan utama. Penggunaan hormon harus
menjadi bagian dari strategi secara umum, termasuk modifikasi gaya hidup dan
langkah pencegahan lain, terutama pada penghentian merokok dan konsumsi
alkohol.
b. Tidak ada bukti bahwa HT bermanfaat untuk penyakit jantung atau demensia, tapi
dimulainya HT selama transisi menopause menunjukkan dapat menyediakan
perlindungan mencegah komplikasi fase klimaterik seperti fraktur dan penyakit
jantung dan penyakit otak. Kesimpulan ini berdasarkan penelitian observasional
dan penelitian preklinis, karena tidak ada RCT yang adekuat mengenai terapi pada
wanita fase transisi. Terutama penelitian WHI terhadap demensia tidak
dipertimbangkan untuk memulai HT, karena terbatasnya perubahan disfungsi
kognitif dan kemungkinan subjek pada kelompok tromboemboli terdapat
demensia daripada penyakit Alzheimer.
c. Dosis yang tepat dan efektif harus disesuaikan setiap sistem yang akan diterapi.
Dosis dan regimen HRT berbeda setiap individu. Wanita menopause dan
posrmenopause yang lebih tua secara umum membutuhkan dosis yang lebih kecil
dibanding wanita berusia lebih muda.
d. Efek jalur pemberian masih meninggalkan banyak hal untuk didiskusikan.
Pencegahan efek langsung oral mungkin bermanfaat, terutama pada mereka yang
memiliki peningkatan faktor risiko trombosis vena. Data jangka panjang lain
dibutuhkan pada hasil klinis pemberian non-oral.
e. Perbedaan tipe dan regimen HRT tidak memiliki efek yang sama terhadap
jaringan dan efek matabolik dan seharusnya tidak dimasukkan ke dalam
kelompok yang sama. Idealnya, data berkualitas dilihat dari masin-masing
preparat hormon, tapi, karena hal ini tidak memungkinkan, tidak adanya data
seperti itu menyebabkan informasi lain harus digali.
f. Progesteron/progestin dibutuhkan untuk melindungi endometrium. Manfaat ini
diseimbangkan dengan efeknya pada jaringan lain dan pada metabolisme. Cara
pemberian langsung pada genital memiliki beberapa manfaat. Peran progesteron
dan progestin dan cara pemberian masih membutuhkan penelitian lebih lanjut.

g. Kombinasi hormon-hormon tersebut dengan regimen terapi lain mungkin

bermanfaat.
h. Bukti dari populasi penelitian tidak dapat secara langsung diterapkan pada setiap
pasien. Namun, bukti seperti itu dapat menjadi pedoman dalam membuat
keputusan medis, yang setiap kasus berdasarkan risiko absolut, bukan risiko
relatif.
Terdapat hal penting dalam penelitian klinis. Penelitian klinis, observasional maupun RCT, harus
dipertimbangkan untuk meningkatkan praktik sehari-hari. Kualitas obat penelitian menjadi kunci
utama evaluasi dan penerapan meskipun dilakukan pada RCT terbesar. Sehingga, komite
eksekutif IMS mendukung adanya data lengkap mengenai estrogen + progestin WHI dan MWH
untuk review selanjutnya.
IMS mendukung perluasan penelitian menjadi efek hormon pada vaskular, muskuloskeletal, dan
sistem saraf, seperti peran hormon pada karsinogenesis dan pencegahannya. Kita menghadapi
banyak pria dan wanita usia post-reproduksi. Sebagai tambahan, pencegahan melalui perubahan
gaya hidup dan manajemen diet, HRT masih merupakan terapi dalam mencegah penyakit dan
mempertahankan kualitas hidup pada populasi ini; oleh karena itu, masih harus dilakukan
penelitian dan investigasi lebih lanjut.