In fibroblasts, TGF- is a potent stimulus for the synthesis of ECM proteins,

including collagens, fibronectin, tenascin, tissue inhibitor of metalloproteinase-1

(TIMP-1), and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), as well as secretion of the
cysteinerich fibrogenic peptide connective tissue growth factor (CTGF), and TGF_itself (autoinduction). Furthermore, TGF- enhances the migration and
proliferation of fibroblasts, prevents their apoptosis and induces their
transformation into myofibroblasts, stimulates collagen contraction, and
promotes collagen maturation into a highly cross-linked dense matrix. (Lakos et
al, 2004).
Pada sel fibroblast, TGF- merupakan zat stimulus yang potensial dalam sintesis
protein penyusun matriks ekstraseluler (ECM) meliputi kolagen, fibronektin,
tenaskin, penghambat jaringan dari metalloproteinase-1 (TIMP-1) dan aktivator
dari inhibitor-1 (PAI-1), juga menstimulasi sekresi cysteinerich fibrogenic peptide
connective tissue growth factor (CTGF) dan mennginduksi sendiri untuk
meningkatkan produksi TGF- . Kemudian, TGF- akan memicu migrasi dan
proliferasi dari fibroblast, mencegah terjadinya apoptosis dan memicu produksi
miofibroblast, menstimulasi kontraksi dari kolagen dan mengubah kolagen
menjadi matriks ekstraseluler dengan tegangan yang tinggi dan padat (Lakos, et
al,2004).
Papain is a nonspecific cysteine protease derived from the fruit Carica papaya
and capable of breaking down a variety of necrotic tissue substrates.76 The role
of urea is to facilitate the proteolytic action of papain by altering the structure of
proteins.32 Papain is nonselective, targeting for degradation any protein
containing cysteine residues (which are present in most proteins, including
growth factors). Papain-urea preparations have been in clinical use for decades
particularly for pressure ulcersand available literature indicates that these
debriding systems are effective when used properly.(McCallon et al, 2015)
Papain merupakan enzim jenis protease sistein yang bisa didapatkan dari buah
pepaya dengan kemampuan dapat menurunkan produksi dari susbsrat jaringan
hipertrofik. Mekanisme urea yang memfasilitasi aksi dari proteolitik enzim papain
dengan mengubah struktur dari protein penyusun ECM. Enzim papain bekerja
dengan target mendegradasi semua protein yang mengandung residu dari
sistein (yang dalam hal ini, kebanyakan protein terutama protein dalam struktur
growth factor seperti TGF- ) dan enzim ini selama beberapa dekade ini telah
banyak digunakan sebagai alternatif secara klinis sebagai salah satu terapi
debridement pada ulkus (McCallon et al, 2015).
Keloid fibroblasts, when compared with fibroblasts isolated from a normal wound,
overproduce type I procollagen and express higher levels of certain growth
factors including vascular endothelial growth factor, transforming growth factor
b1 and b2, and platelet-derived growth factor. Histologically, keloids demonstrate
increased collagen and glycosaminoglycan content with whorls of thickened
hyalinized collagen bundles.(Chike et al, 2009)
Fibroblast pada keloid dibandingkan dengan fibroblast pada luka yang normal,
memproduksi banyak kolagen tipe 1 dan mengekspresikan banyak faktor-faktor

pertumbuhan termasuk vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming

growth factor 1 dan 2 (TGF- 1 dan TGF- 2 ) dan platelet derived growth factor
(PDGF). Secara gambaran histologis, pada keloid terdapat peningkatan kolagen
dan glikosaaminoglikan yang meningkatkan ketebalan dari bundel-bundel
kolagen pada penyusun jaringan keloid (Chike et al, 2009)

The literature states that the proteolytic enzyme papain in PapacarieTM interacts
with partially degraded collagen in the necrotic tissue of carious lesions, causing
additional softening of this tissue14. This proteolytic action likely occurs only in
the necrotic tissue, as sound tissue contains alpha-1-antitrypsin, which is an
antiprotease that impedes the action of proteolytic enzymes (Santos, et al,
2015).
Pada penelitian Santos et al, aktivitas proteolitik pada enzim papain berinteraksi
dengan jaringan nekrotik dengan mendegradasi kolagen pada karies gigi, yang
mengakibatkan jaringan nekrotik menjadi berkurang dan lunak. Aksi proteolitik
pada papain timbul pada jaringan nekrotik yang mengandung alpa1- antitripsin,
yang merupakan antiprotease yang menghalangi aksi dari enzim-enzim
proteolitik (Santos et al, 2015).
Recent studies investigated the influence of various growth factors in scar and
keloid formation. TGF-b and PDGF have been shown to play an integral role in the
formation of hypertrophic scars and keloids. The majority of cells involved in
wound healing express TGF-b in an inactive form that strongly promotes the
chemotaxis of fibroblasts to the site of injury. Moreover, this growth factor plays
a critical role in fibroblast proliferation and collagen production. 27 When wound
repair is completed, the activity of TGF-b is normally turned off. In keloidal tissue,
TGF-b is overproduced and poorly regulated through normal autocrine signaling
mechanisms. At the same time, keloid fibroblasts have greater numbers of
growth factor receptors and respond more intensely to growth factors such as
TGF-b and PDGF. Less synthesis of molecules that promote matrix breakdown
(e.g., MMPs) may also explain the lack of scar regression seen in keloids
(Wolfram et al, 2009)
Pada beberapa penelitian terbaru tentang faktor-faktor pertumbuhan yang
mempengaruhi dari formasi dari jarungan parut hipertrofik dan keloid, TGF-
dan PDGF berperan dalam memningkatkan kemotaksis dari fibroblast ke tempat
terjadinya luka. Lebih lanjut lagi, kedua faktor pertumbuhan tersebut berperan
penting dalam proliferasi fibroblast dan produksi dari kolagen. Produksi yang
sedikit dari pengurai matriks ekstarseluler seperti MMPs mungkin bisa
menerangkan terjadinya pertumbuhan jaringan yang berlebihan dari jaringan
parut hipertrofik dan keloid (Wolfram et al, 2009).
Several MMPs have been shown to mediate the breakdown of type I and III
collagen, the most abundant types of collagen in the skin ECM(66). Specifically,

MMP-2 and MMP-9 activity persists after wound closure and seems to play a
potent role in the remodeling process (Gauglitz et al,2011)
Beberapa dari jenis MMPs (Matrix Metalloproteinase) telah menunjukan aktivitas
dalam menurunkan jumlah dari kolagen tipe I dan III, yang merupakan kolagen
terbanyak dalam matriks ekstraseluler di kulit. Terutama aktivitas yang
meningkat dari MMP-2 dan MMP-9 pada penutupan luka dan berperan penting
pada fase remodelling dari penyembuhan luka (Gauglitz et al, 2011)

The extracted papain showed the MMP-2 stimulatory activity papain has higher
proteolytic activity and gives more amount of the secreted collagenase in the
fibroblast. This study has suggested that the extracted papain from plant can be
further developed for the treatment of keloids and hypertrophic scars.
demonstrated that papain has higher proteolytic activity and gives more amount
of the secreted collagenase in the fibroblast (Manosroi et al, 2014).
Enzim papain menunjukan perannya dalam memacu aktivitas dari MMP-2 yang
akan meningkatkan aktivitas dari proteolitik dan produksi kolagenase oleh
fibroblast untuk mendegradasi kolagen yang berlebih pada jaringan parut
hipertrofik dan keloid (Manosroi et al, 2014). Pada penelitian ini menyimpulkan
bahwa papain dapat sebagai alternatif dalam terapi keloid dan jaringan parut
hipertrofik (Manosroi et al, 2014).

Chike-obi CJ, Cole PD, Brissett AE. 2009. Keloids: Pathogenesis , Clinical
Features , and Management. 2009;1(212):178-1841. Chike - obi CJ, Cole PD,
Brissett AE. Kelo. doi:10.1055/s-0029-1224797.
Lakos G, Takagawa S, Chen S, et al. 2004. Targeted Disruption of TGF- / Smad3
Signaling Modulates Skin Fibrosis in a Mouse Model of Scleroderma.
2004;165(1):203-217.
Mccallon SK, Weir D, Ii JCL. 2015. Optimizing Wound Bed Preparation With
Collagenase Enzymatic Debridement. J Am Coll Clin Wound Spec. 2015;6(1-2):1423. doi:10.1016/j.jccw.2015.08.003.
Manosroi et al. 2014. Antioxidant and Gelatinolytic Activities of Papain from
Papaya Latex and Bromelain from Pineapple Fruits. 2014;41(3):635-648.

Santos Z, Jnior S, Botta SB, et al. 2015. Effect of papain-based gel on type I
collagen - spectroscopy applied for microstructural analysis. Nat Publ Gr.:1-7.
doi:10.1038/srep11448.
Desser L, Zavadova E, Mohr T. 2001. Oral therapy with proteolytic enzymes
decreases excessive TGF- b levels in human blood. 2001;47.

DAFTAR PUSTAKA TAMBAHAN