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Mecanismo:
Venetoclax es una molcula pequea, un BH3-mimtico y acta como un inhibidor
Bcl-2 bloqueando el efecto anti-apoptosis de la protena Bcl-2 del linfoma de
clulas B2 y permitiendo la apoptosis -muerte celular programada- de la clulas de
la leucemia linftica crnica (LLC)
La expresin constitutivamente elevada de la protena anti-apopttica BCL2 hace
que las clulas CLL sean resistentes a la apoptosis, dando como resultado la
acumulacin de linfocitos clonales de larga vida que caracterizan la enfermedad.
Los frmacos mimticos BH3 son una nueva clase de agentes anticancergenos
que imitan la actividad de los antagonistas fisiolgicos de BCL2 y protenas
relacionadas para desencadenar la apoptosis.
Venetoclax (ABT-199 / GDC-0199) es un inhibidor altamente selectivo de BCL2
que es ms potente que el navitoclax pero es menos activo contra BCL-xL por un
factor de ms de 200. Venetoclax indujo la apoptosis in vitro contra clulas CLL
primarias Y mostraron eficacia in vivo en modelos de xenoinjerto de tumores
linfoides humanos que sobreexpresaban BCL2, con efectos mnimos sobre las
plaquetas. (Article of Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic
Lymphocytic Leukemia)
Estudio en pacientes
Un total de 116 pacientes fueron incluidos en el estudio: 56 en la cohorte dosisescalada y 60 en la cohorte de expansin. Los pacientes haban recibido una
mediana de 3 tratamientos previos (rango, 1 a 11) y el 39% tenan resistencia al
tratamiento ms reciente. Las caractersticas de la enfermedad que se asociaron
con un pronstico adverso con quimioimmunoterapia - resistencia a la fludarabina,
27,28 deleciones del cromosoma 17p, 29,30 deleciones de 11q cromosoma, 29
IGHV unmutadas, 31 y adenopata voluminosa32 - estuvieron presentes en el 89%
de los casos Pacientes en la entrada al estudio; El 71% tena dos o ms de estas
caractersticas. . (Article of Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic
Lymphocytic Leukemia)
Seguridad
El efecto txico ms importante en la cohorte dosis-escalada fue el sndrome de
lisis tumoral, que ocurri en 10 de 56 pacientes (18%). La ocurrencia fue clnica
(en 3 pacientes) o de laboratorio, sin secuelas clnicamente importantes (con 8
episodios en 7 pacientes) y se produjo despus de la administracin de la primera
dosis (200 mg en 2 pacientes, 100 mg en 1 Paciente, y 50 mg en 4 pacientes) o
inmediatamente despus del aumento de la dosis a 150 mg (en 2 pacientes), a
800 mg (en 1 paciente) oa 1200 mg (en 1 paciente). De los 3 pacientes con
sndrome de lisis tumoral clnica, 2 tuvieron secuelas graves: insuficiencia renal
aguda que requiri dilisis y hospitalizacin durante 24 das despus de una dosis
Tocilizumab
IL-6 de sealizacin est mediada por un sistema de receptor nico que consta de dos
protenas de membrana funcionales: un 80 kDa de unin a ligando IL-6R junto con una
cadena de transduccin de seales 130 kDa, gp130.una forma soluble de IL-6R que
carece el dominio citoplsmico se observa tambin en suero normal y fluidos sinoviales.
Este receptor soluble es un agonista que es capaz de transmitir seales en un proceso
denominado trans-signaling. La unin de IL-6 a cualquiera de la forma anclada a la
membrana o soluble de IL-6R puede mediar IL-6 de sealizacin en las clulas, como
siempre que gp130 se expresa (que se produce de forma ubicua en vivo). IL-6R se
expresa en algunas clulas, incluyendo las clulas inmunocompetentes y hepatocitos,
pero no en los fibroblastos sinoviales, clulas endoteliales vasculares, u osteoclastos, que
conforman el pannus de las articulaciones inflamadas de pacientes con artritis
reumatoide. En presencia de IL-6R soluble, sin embargo, IL-6 puede estimular los
fibroblastos sinoviales, clulas endoteliales vasculares, y los osteoclastos, y est
NIVOLUMAB
Nivolumab es el primero de un nuevo grupo de frmacos que actan inhibiendo la
va PD1/ PD-L1 y facilitando la accin de los linfocitos T activados frente a las
clulas tumorales de carcinoma renal. (16)
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4
(IgG4) que se une al receptor celular de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su
interaccin con sus ligandos PD-L1 y PDL2. Su estructura qumica corresponde a
una protena que consta de cuatro cadenas polipeptdicas (dos pesadas y dos
ligeras) y tiene un peso molecular de 146.221 Dalton. (16)
La
protena
PD-1 est codificada por
el gen Pdcd1, localizado en el cromosoma 2 humano (2q37.3). (18)
El PD-1 es una protena de 288 aa de longitud compuesta por un dominio globular
extracelular, un dominio transmembranal y un dominio intracelular de
aproximadamente 95 aa que contiene un motivo de inhibicin del inmunorreceptor
basado en tirosina (ITIM) y un motivo de cambio del inmunorreceptor basado en
tirosina (ITSM) (18)
Como molcula coestimuladora, sus principales funciones son:
MECANISMO DE ACCIN:
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG4 que se une al
receptor PD-1 y bloquea su interaccin con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. El
receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se
ha visto que est implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los
linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se
expresan en las clulas presentadoras de antgenos y que podran ser expresados
por tumores u otras clulas en el microambiente tumoral, produce la inhibicin de
la proliferacin de los linfocitos-T y la secrecin de citoquinas. Nivolumab potencia
las respuestas de los linfocitos-T incluyendo respuestas antitumorales, por medio
del bloqueo de PD-1, evitando su unin a los ligandos PD-L1 y PD-L2. (16)
Sealizacin a travs del receptor PD-1
El PD-1 al interactuar con sus ligandos enva seales intracelulares que se
traducen en la disminucin de la produccin de citocinas como INF, TNF e IL-2;
ms que en un efecto directo de la proliferacin, esta va ejerce sus efectos en la
diferenciacin y sobrevida celular por la inhibicin temprana de las seales de
activacin a travs de CD28 o de manera indirecta, por medio de IL-2. Ambos, el
CD28 y la IL-2 promueven la expansin y sobrevida natural a travs de efectos
antiapoptticos sobre el ciclo celular y sobre la activacin de los genes de
citosinas. (18)
-Va de la fostatidilinositol 3 cinasa (PI3K)
La unin de PI3K al motivo fosforilado de CD28 desencadena la produccin
de PIP2 (fosfatidilinositol bifosfato) y IP3 (Inositol trifosfato). El IP3 se difunde
al citoplasma, y se une a los recetores del retculo endoplsmico, donde
induce la liberacin de los depsitos de Ca +2 hacia el citosol. El aumento
intracelular de calcio estimula a la enzima calmodulina, que es una serina/
Teixobactina
Grampositi
LGD-4033
El
LGD
4033
es
transportado hacia el citoplasma de las clulas del tejido objetivo, donde se
puede encajar en el receptor andrognico. Aqu se une en el mismo receptor
andrognico que la testosterona. El complejo de receptores-T/-DHT se somete a
un cambio estructural que consiste en la separacin del receptor andrognico
de las protenas de choque trmico (HSP heat shock proteins)lo que le permite
ser translocado al ncleo celular y encajarse directamente en secuencias
especficas de nucletidos del ADN cromosmico. Las reas de insercin son
denominadas elementos de respuesta a hormonas (HREs), e influencian la
actividad transcripcional de ciertos genes, produciendo el efecto andrognico.
Kyprolis (CARFILZOMIB)
KYPROLIS (carfilzomib) es un agente antineoplsico disponible nicamente para
uso intravenoso. KYPROLIS es un polvo liofilizado estril de color blanco a
blancuzco y se encuentra disponible como un vial de dosis nica. Cada vial de
KYPROLIS contiene 60 mg de carfilzomib, 3000 mg de sulfobutileter betaciclodextrina, 57,7 mg de cido ctrico e hidrxido de sodio para el ajuste del
pH (pH deseado de 3,5).
Kyprolis es un medicamento que contiene el principio activo carfilzomib.
Carfilzomib funciona bloqueando el proteosoma. El proteosoma es un sistema
dentro de las clulas que descompone las protenas cuando estn daadas o ya
no son necesarias. Previniendo la descomposicin de las protenas en las
clulas cancerosas, que son ms probables que contengan una cantidad
superior de protenas anmalas, Kyprolis causa la muerte de las clulas
cancerosas.
Kyprolis es utilizado para tratar a pacientes adultos con mieloma mltiple que
han tenido como mnimo un tratamiento previo para esta enfermedad. El
mieloma mltiple es un cncer de clulas plasmticas (un tipo de glbulos
blancos).
Se le administrar Kyprolis junto con lenalidomida y dexametasona, o solo con
dexametasona. Lenalidomida y dexametasona son otros medicamentos para
tratar el mieloma mltiple
Monoterapia con KYPROLIS
Administre KYPROLIS por va intravenosa como una infusin de 10 minutos, en
dos das consecutivos, todas las semanas durante un perodo de tres semanas,
Mecanismo de accin:
Carfilzomib es un
tetrapptido de la epoxicetona inhibidor del El bloqueo de la degradacin de
las protenas reguladoras del ciclo celular a travs de la interrupcin del sistema de
ubiquitina / proteasoma , que se une irreversiblemente a los sitios activos del
CONTRAINDICACIONES No se conocen.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
.Toxicidades cardiacas: Tras la administracin de KYPROLIS, ha ocurrido
la aparicin o el empeoramiento de la insuficiencia cardaca
preexistente, miocardiopata restrictiva,
isquemia del miocardio e
infarto de miocardio incluyendo fatalidades. En estudios clnicos con
KYPROLIS, estos eventos se produjeron tpicamente en el curso
temprano de la terapia con KYPROLIS (< 5 ciclos). Ha ocurrido muerte
por paro cardiaco a un da de la administracin de KYPROLIS
. Fallo renal agudo: Han ocurrido casos de insuficiencia renal aguda en
pacientes que reciben KYPROLIS. En un ensayo controlado aleatorio que
evala KYPROLIS en combinacin con lenalidomida y dexametasona, han
ocurrido eventos adversos de insuficiencia renal (dao renal,
Finasteride
Mecanismo de accin
Los antiandrgenos son medicamentos que inhiben la sntesis de testosterona o bloquean
el receptor andrognico.
Normalmente actan bloqueando los receptores andrognicos, compitiendo con los sitios
de unin en la superficie de las clulas, literalmente obstruyendo la funcin de los
andrgenos.
Estos son frmacos que poseen 2 efectos, el efecto central y el efecto perifrico.
En cuanto al efecto central se conoce que estn involucrados en la regulacin de la
secrecin de FSH y LH (disminuyndola) y que a dosis de 50 mg/da 20 das por mes
inhiben la funcin ovrica.
Finasteride es un antiandrogenico, que inhibe la conversin de la testosterona, para que
se convierta en dihidrotestosterona.
Esta testosterona necesita de un metabolito biolgico que es la 5 reductasa, la cual va
hacer inhibida por la finasterida.
Esta va seguir dos caminos:
-
Cita
Hirsutismo es la
presencia en la
mujer
de
vello
terminal o maduro en las zonas
que aparece en el varn.
Los signos cutneos del hiperandrogenismo (hirsutismo, acn, seborrea y alopecia
andrognica) se pueden deber a aumento de la secrecin de andrgenos (hirsutismo
hiperandrognico), o con niveles andrognicos plasmticos normales (hirsutismo
normoandrognico). Este ltimo se produce por aumento de la accin andrognica en la
unidad pilosebcea por mayor actividad de la 5 alfa reductasa, aumento de IGF1,
disminucin de IGFBPs o cambios en el RcA.
Es la aparicin de vello de tipo maduro en las zonas andrgeno dependiente de la piel;
llamamos vello maduro al vello grueso y oscuro que aparece en las zonas donde
CABAZITAXEL
Es un derivado semisinttico biodisponible por va oral de la taxoides naturales 10desacetilbacatina III con potencial actividad antineoplsica. Cabazitaxel se une a la
tubulina y la estabiliza, lo que resulta es la inhibicin de la despolimerizacin de los
microtbulos y la divisin celular, la detencin del ciclo celular en la fase G2 / M, y la
inhibicin de la proliferacin de clulas tumorales. Los taxanos promueven o inhiben
ensamblaje de la tubulina en los microtbulos, alterando la dinmica natural de los
microtbulos y que conduce al bloqueo de mitosis y apoptosis. Adems, cabazitaxel
penetra la barrera hematoenceflica (BBB).
MECANISMO DE ACCION:
Cabazitaxel es un taxano de segunda generacin, inhibidor de microtbulos semisinttico
(especficamente, un derivado de taxano) que induce la muerte celular por la
Inhibe la
Polimerizacin
Docetaxel y paclitaxel tienen una alta afinidad por la bomba de eflujo de P-glicoprotena
(P-gp); Por lo tanto, se hizo un esfuerzo para sintetizar un derivado de taxano que es
susceptible a los efectos de P-gp. Adems, como consecuencia de su baja afinidad por la
P-gp, cabazitaxel puede atravesar la barrera hematoenceflica, lo que puede tener
implicaciones para el sistema nervioso central (SNC) metstasis.
FARMACOCINETICA
Cabazitaxel exhibi una larga vida media terminal de 95 horas. Cabazitaxel se metaboliza
extensamente en el hgado (> 95%). Cabazitaxel se metaboliza principalmente por el
citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP3A5 (la contribucin de CYP3A estimado para estar en
el rango de 80% -90%) y en menor medida por CYP2C8. El metabolismo de cabazitaxel
puede ser modificado por la administracin concomitante de compuestos que se sabe que
son potentes inhibidores (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina,
carbamazepina, fenobarbital, fenitona y) de CYP3A. Del mismo modo, la
coadministracin de cabazitaxel con medicamentos que se sabe que son metabolizados
principalmente a travs del CYP3A pueden aumentar la exposicin de estos
medicamentos. Cabazitaxel tambin es un sustrato de la P-glicoprotena (P-gp). CYP3A4,
CYP3A5, y P-gp estn sujetas a polimorfismo gentico. En un anlisis de farmacocintica
poblacional en 70 pacientes de 65 aos (57 eran mayores de 65-75 aos y 13 eran
mayores de> 75 aos), no se observ ningn efecto de la edad sobre la farmacocintica
de cabazitaxel.
BEVAZICUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al factor
de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la vasculognesis
y la angiognesis, inhibiendo as la unin de ste a sus receptores Flt-1
(VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las clulas
endoteliales. La neutralizacin de la actividad biolgica del VEGF produce una
regresin de la vascularizacin de los tumores, normaliza la vasculatura
residual del tumor e inhibe la neo vascularizacin tumoral, inhibiendo as el
crecimiento del tumor. Se administra por va intravenosa (IV) en dosis de 5 15
mg/kg de peso, junto con quimioterapia. Adems, facilita la entrada del
Agomelatina
*Revisar PDF de nombre AGOMELATINA
Aripripazol
*Revisar PDF 2
Neurotransmitters
Aripiprazole
Cognitive
and the
Impairment in Schizophrenia,
New Atypical Antipsychotic
Deshidrogenacin
Hidroxilacin y
N-desalquilacin
La cascada de los receptores D2, estos receptores estn acoplados a una protena Gi, el
cual est constitudo por tres subunidades , , y , el GDP que contiene la subunidad
alfa cambia a GTP para darle ms energa a esta subunidad, est subunidad acta
inactivando el adenilato ciclasa, al inactivar no se produce AMPc, entonces este AMPc no
activa la PKA que ocaciona una disminucin de ingreso de calcio y las subunidad y
provoca una apertura de canales de K, permitiendo la entrada de este in.
-
La cascada de los receptores 5-HT1A es con protena Gi, estos receptores estn
acoplados a una protena Gi, el cual est constitudo por tres subunidades , , y , el
GDP que contiene la subunidad alfa cambia a GTP para darle ms energa a esta
subunidad, est subunidad acta inactivando el adenilato ciclasa, al inactivar no se
produce AMPc, entonces este AMPc no activa la PKA que ocaciona una disminucin de
ingreso de calcio y las subunidad y provoca una apertura de canales de K,
permitiendo la entrada de este in.
-
El receptor 5-HT2A est asociado a protena Gq, constituido por tres subunidades , y
, el GDP que contiene la subunidad alfa cambia a GTP para darle ms energa a esta
subunidad, esta subunidad activa a la PLC (que acta en la membrana celular) y produce
al DAG y al IP3. El DAG abre los canales de calcio permitiendo la entrada de este in, el
IP3 abre depsitos intracelulares de calcio. El calcio hace que haya exocitosis del
neurotransmisor al espacio sinptico.
-
El receptor 5-HT7 est asociado a protena Gs, constituido por tres subunidades , y ,
el GDP que contiene la subunidad alfa cambia a GTP para darle ms energa a esta
subunidad, esta subunidad acta sobre adenilato ciclasa (AD) a cual convierte una
molcula de ATP en AMPc, este activa a la PKA. La PKA tiene actividades en canales de
K + que lo cual se ve disminuida su actividad en la salida al exterior de dicho ion, en
enzimas citoslicas relacionadas con el metabolismo general (glucgeno fosforilasa,
piruvato quinasa, etc) o factores transcripcionales nucleares, como es el caso de la
protena CREB.
-
Icofungipen
1. Introduccin
La Candida albicans es actualmente el cuarto tipo ms comn de patgenos identificados
en infecciones nosocomiales. A pesar de estos datos, se han descubierto muy pocos
medicamentos nuevos eficaces contra este tipo de infecciones. El tratamiento actual se
fundamenta principalmente en el uso de azoles, polienos y equinocandinas. (1)
Icofungipen (-aminoacido cclico) un derivado sinttico del Beta aminocido natural la
Cispentacina, compuesto aislado de Bacillus cereus and Streptomyces setonii, puede ser
la respuesta a este problema gracias a su alta biodisponibilidad por va oral y a que tiene
un nivel de actividad excelente contra la levadura Cndida, incluyendo las formas
resistentes al azol, potenciando el tratamiento contra las infecciones de este patgeno. (1)
2. Mecanismo de accin
El mecanismo de accin de Icofungipen implica dirigir la biosntesis de protenas hacia
una inhibicin, acumulndose en el interior de las clulas de los hongos, donde procede a
impedir la accin de la isoleucil-tRNA sintetasa, una enzima vital para la sntesis de las
protenas fngicas y, por lo tanto, para el crecimiento celular de las clulas fngicas. Este
mecanismo de accin dual es completamente diferente del que presentan los
medicamentos anti fngicos recetados actualmente, as como de otros frmacos en fase
de investigacin. Se est utilizando en cepas resistentes a fluconazol: alternativa en VIH
Icofungip
4. Actividad antifngica
Los datos de estudios de laboratorio sugieren que Icofungipen puede ser eficazmente
activo contra un amplio espectro de especies de levadura Cndida, incluyendo las formas
albicans y no albicans, tales como la C. glabrata, C. krusei. Sin embargo no es activo para
tratar infecciones por C. parapsilosis ni C. tropicalis. (3)
Este estudio demostr que Icofungipen tiene una actividad comparable a la de
anfotericina B y fluconazol en el tratamiento de la candidiasis diseminada subaguda en
conejos persistentemente neutropnicos. (2)
Se sabe que Icofungipen es excretado por la orina, entonces las concentraciones
relativamente altas que se logran tanto en parnquima renal y la orina facilitara la
erradicacin de Cndida de este tejido. (2)
Icofungipen tambin demostr potente actividad en el cerebro y en el ojo. En el curso de
una candidiasis diseminada, estas son las estructuras fundamentales. La
meningoencefalitis por Cndida es un problema particularmente grave en pacientes
peditricos, especialmente en nios con bajo peso al nacer. Aunque los datos demuestran
actividad en el sistema nervioso central, los resultados no son definitivos para el
tratamiento de meningoencefalitis por Cndida. (2)
5. Reacciones adversas a medicamentos (RAM)
PALBOCICLIB
Descripcin del Frmaco: es un inhibidor del ciclo celular.
Mecanismo de accin: el palbociclib es un inhibidor de quinasa dependiente de
ciclinas CDK 4 y CDK6. Las ciclinas D1 y CDK4/6 son vas de sealizacin que
conducen a la proliferacin celular. In vitro, palbociclib reduce la proliferacin
celular de lneas celulares de cncer de mama receptor de estrgeno (ER) positivo
mediante el bloqueo de la progresin de la clula de G1 a la fase S del ciclo
celular. El tratamiento de lneas celulares de cncer de mama con la combinacin
de antiestrgenos y palbociclib conduce a la disminucin de la protena
retinoblastoma (Rb), de la fosforilacin resultante de la expresin y la sealizacin
de E2F reducida y a un aumento de la detencin del crecimiento en comparacin
con el tratamiento con cada frmaco por separado. El tratamiento "in vitro" de
lneas celulares de cncer de mama ER-positivos con la combinacin de
palbociclib y antiestrgenos conduce a un aumento de la senescencia celular, que
se mantiene durante un mximo de 6 das despus de la eliminacin del frmaco.
En estudios "in vivo" usando un modelo de xenoinjerto de cncer de mama ERpositivo derivado de un paciente demostr que la combinacin de palbociclib y
Brentuximab
El brentuximab es un anticuerpo monoclonal quimrico que consta de dos
partes: una IgG1 (cAC 10) dirigido contra el CD30, y la MMAE (monometilauristatina E)
MMAE es un anlogo sinttico del dolostatin 10, que es un agente antimittico
natural muy potente, que inhibe la polimerizacin de tubulina.
El tercer componente es el linker dipptido separado por proteasas, que une
MMAE al AC10. El linker tiene una vida media de 10 das, provee mxima
estabilidad srica con eficiente hidrlisis y libera MMAE a travs de catepsina B
humana. Previene que el agente citotxico sea liberado antes de unirse a la
clula blanco.
El BV se une en la superficie celular al receptor CD30 de la clula maligna y se
inicia la internalizacin por endocitosis del complejo que se dirige al lisosoma,
donde se libera MMAE al citosol por un clivaje proteoltico del linker peptdico.
LEVETIRACETAM
II.1 Estudios
se
se
En
60
frecuente en el grupo tratado con 4.000 mg/da que recibi la dosis completa de
forma inmediata sin titulacin.
Globalmente, LEV es seguro y bien tolerado. Los acontecimientos adversos,
notificados con mayor frecuencia no relacionados con el SNC fueron infecciones
de vas respiratorias altas, rinitis y lesin accidental. La incidencia de
acontecimientos adversos graves fue similar en todos los grupos sin evidencia de
relacin con el frmaco del estudio.
En otro estudio se notific un caso de erupcin maculopapular, un caso de
sospecha de aborto espontneo y otro de convulsiones que podran haber estado
relacionados con el frmaco del estudio. No hubo cambios clnicamente relevantes
con respecto al perodo basal en las determinaciones de electrocardiograma,
constantes vitales y parmetros bioqumicos y hematolgicos.(3)