La minociclina como terapia adyuvante para pacientes con depresin

psictica unipolar:
Un estudio abierto
Antecedentes: Aproximadamente el 25% de los pacientes ingresados en un
hospital como consecuencia de la depresin en realidad estn sufriendo de
depresin psictica. Los sntomas psicticos pueden estar presentes en
pacientes con ya sea la depresin unipolar o depresin bipolar y puede ser
difcil de tratar. Se inform de la tetraciclina de segunda generacin puede
ejercer efectos antidepresivos potenciales a travs de sus actividades
neuroprotectoras robustos, que incluyen la neurognesis, antioxidante y
anti-excitotoxicidad del glutamato, y puede dirigir la regulacin de los
agentes pro-inflamatorios. Mtodos: Se realiz un estudio de 6 semanas de
etiqueta abierta para evaluar la eficacia y seguridad de la minociclina en
combinacin con antidepresivos en pacientes adultos (n = 25) con
diagnstico de depresin mayor con sntomas psicticos (depresin
psictica) de acuerdo con el DSM-IV- TR. El criterio de valoracin principal
fue el cambio desde el inicio de la Escala de Depresin de Hamilton (HAM-D21) Marca desde el inicio hasta la semana 6. Los objetivos secundarios
fueron los cambios en la Escala de Valoracin Psiquitrica Breve (BPRS) y la
Impresin Clnica Global (CGI) Escala anota desde el inicio hasta la semana
6. informaron en forma espontnea se registraron eventos adversos.
Resultados: La edad promedio de los pacientes fue de 46,9 10,2 aos.
Minociclina (150 mg / da) en combinacin con antidepresivos (fulvoxamine,
paroxetina y sertralina) proporcion una mejora significativa en la
depresin. La media ( DE) de la HAM-D-21 se redujo a 6,7 1,9 en la
semana 6 de un valor basal de 40,4 2,5. mejora significativa de los
sntomas psicticos (media DE) fue indicado por la disminucin en las
puntuaciones BPRS desde el nivel basal (63,3 8,7) a la semana 6 (4,6
2,4). No hay eventos adversos graves. Conclusiones: Estos datos
preliminares sugieren que la minociclina en combinacin con antidepresivos
es eficaz y bien tolerado en el tratamiento de la depresin psictica
unipolar. Otros estudios utilizando ms grande, DoubleBlind, diseo de
grupos paralelos estn garantizados para confirmar estos hallazgos

Procedimiento de separacin adoptado desde Neumann et al. (33): en el da

postnatal (PND) 2 los animales MS fueron retirados de sus jaulas y se
colocaron en jaulas de plstico mantenidas a 30 C -33 , en una habitacin
separada. Las separaciones se prolong durante 3 horas / da hasta PND 12
09 a.m.-12:00p.m.. Los sujetos del grupo NS se dejan intactas con sus
madres. El estrs novela En 7- 8 semanas se pusieron a prueba las ratas
ingenuas comportamiento de la capacidad de respuesta a un nuevo estrs,
el campo abierto (arena blanca circular de 90 cm de dimetro con paredes
de 40 cm de alto y bien iluminada [900 lux]). Los animales fueron colocados
en este campo para los cuatro ensayos de 5 min. Los pellets fecales se
contaron y se almacenaron en 96% de etanol. Colorectal Distensin un
grupo separado de animales se utilizaron para evaluar el efecto de la MS en
la sensacin visceral. El procedimiento de separacin y los controles se
mantuvieron: animales MS (n 11), NS (n 11). Cada animal se anestesiaron

ligeramente con isoflurano, y se insert un baln de ltex (6 cm de longitud)

en el colon, a 1 cm del ano. Los animales se recuperaron durante 10
minutos antes de la distensin colorrectal (CRD). El globo se distiende de 0
a 80 mm Hg durante 8 min, durante el cual se midieron 2 parmetros: 1) la
presin umbral (mm Hg) que evoca un comportamiento de dolor visceral
visualmente identificable, y 2) el nmero acumulado de los
comportamientos de dolor viscerales. Posturas definidas como conductas
relacionadas con el dolor visceral-estiraban, retracciones abdominales, y / o
reflejo de retirada abdominal. Los animales se ensayaron de una manera
aleatoria, y el experimentador era ciego a los grupos individuales.
Endocrinos e Inmunolgico Las mediciones Cinco das despus de la novela
de estrs, los animales murieron de 9:00 AM hasta las 12:00 en un orden
aleatorio por decapitacin. Se recogi la sangre del tronco en cido
etilendiaminotetraactico (EDTA) presenta el revestimiento de tubos. Una
muestra de sangre entera se reserv para la estimulacin. El resto de la
sangre entera se centrifug a velocidad mxima durante 15 min a 4 C. Se
separ el plasma. Enteros microlitros Estimulacin Veinte sangre de muestra
se diluy con 1800 L de Eagle Modificado de Medio que contiene
lipopolisacrido de Dulbecco a una concentracin final de 1 g / mL. Esto se
repiti para cada muestra sin lipopolisacrido tambin para tener en cuenta
el control de un-estimulado. La sangre completa se incub (5% de dixido
de carbono) durante 48 horas a 37 C, despus de lo cual el sobrenadante
se retira. Citometra de flujo El BD Biosciences Pharmingen, (San Diego,
California) de taln de citometra de matriz de rata de protena soluble
conjuntos de flexin se utilizaron para el anlisis de la concentracin de
citocinas en la sangre entera. Las citoquinas pro-inflamatorias interleucina
(IL) -6, el factor de necrosis tumoral (TNF) -, el interfern (IFN) -, y de las
citoquinas antiinflamatorias IL-10 y se analizaron IL-4. La gama de
estndares de 0 -20 000 pg / ml. Corticosterona inmunoensayo
concentraciones de corticosterona en el plasma se analizaron con un
inmunoensayo (R & D Systems, Oxfordshire, Reino Unido). La sensibilidad de
este ensayo es de 27,0 pg / mL. La extraccin de ADN bacteriano a partir de
muestras fecales se extrajo el ADN de 250 mg de material fecal con un kit
FastDNA SPIN (gen Q-BIO, Irvine, California). Reaccin en cadena de la
polimerasa de ARN ribosomal 16S parcial Gene Fragmentos y anlisis
mediante la desnaturalizacin de las muestras de ADN degradado Todo
electroforesis en gel fueron amplificados con el 968FGC cebadores (5'-CGC
CCG GGG CGC CCG CCG GGC GGG GGG GCA GCG CGG GGG GAA CGC GAA
GAA CCT tac- 3 ') y 1401R (5'-CGG TGT GTA CAA GAC CC-3'), enfocados en
la regin V6-8 del gen 16S ARN ribosomal. La desnaturalizacin Gradient Gel
Electroforesis (DGGE) se realiz con un sistema de deteccin de mutacin
universal de DCODE funcionar a 60 C, 85V durante 16 h. Perfil Anlisis de
Patrones 16S ribosomal RNA gene DGGE Los perfiles de DGGE se analizaron
con el Gel Compar II (Matemticas Aplicadas, Sint-Martens-Latem, Blgica).
Las similitudes entre las muestras se determinaron mediante el clculo de
los ndices de similitud sobre la base de coeficiente de similitud de los dados
y el mtodo de grupo par no ponderado con promedios aritmticos
(UPGMA). Dos perfiles idnticos crean un valor de 100%, mientras que dos
perfiles completamente diferentes dan como resultado un valor de 0%.
Anlisis estadstico Todos los datos se distribuyen normalmente segn el

anlisis de la distribucin de Gauss. Todos los datos se expresan como

media SEM. pruebas t de Student se llevaron a cabo en todos los estudios
in vivo con excepcin del nmero acumulado de las conductas relacionadas
con el dolor visceral, donde se utiliz un anlisis de poder de coeficientes
aleatorios. Se utiliz un anlisis de dos vas de la varianza (ANOVA) para
analizar los datos del campo abierto a nivel mundial y CRD. Dendrogramas
de perfiles de bandas de DGGE se construyeron para visualizar los patrones
de agrupamiento evidente y para generar matrices de similitud para el
anlisis estadstico numrico y posterior. Todos los resultados de similitud
dadas son las similitudes porcentuales de Dados y UPGMA, ya que este
mtodo (banda con base) y el coeficiente de correlacin de Pearson (curva
basada) estaban de acuerdo (datos no mostrados). Se utiliz una prueba t
de Student para analizar los datos. Un valor de p de 0,05 fue considerado
significativo. Resultados El estrs Novel / campo abierto El nmero medio de
partculas fecales producidas por el grupo de MS fue significativamente
mayor (3,1 vs. 0,5 1,7 0,3) en comparacin con el grupo NS [t (22) 2,45, p .
05]. CRD En el grupo MS hubo una disminucin en el umbral (p 0,05) (Figura
1A), en comparacin con animales de control. Adems, tambin hubo un
aumento en el nmero de comportamientos de dolor acumulativo (p 0,05)
(Figura 1B). Un ANOVA de dos vas revel una interaccin entre la presin y
la separacin materna [p 0,001, F (7,160) 4,18]. Tambin hubo un efecto de
presin [F (7,160) 29,12] y el tratamiento [F (1,160) 45,51]. Corticosterona
Concentraciones Los niveles de corticosterona en el plasma del grupo de MS
fue significativamente mayor que la de los animales NS [t (20) 3.0, p 0,01]
(Figura 2).
Inmunologa La concentracin de TNF en la sangre entera estimulada en el
grupo de MS fue significativamente mayor en comparacin con los animales
NS [T (20) 2,8, p 0,05] como era IFN- [t (20) 2,61, p 0,05]. No hubo
diferencia significativa entre los grupos con respecto a las otras citoquinas
(ver Tabla 1). Microbiota La similitud% de los perfiles de DGGE de pellets
fecales del grupo NS era 75,2 16,8%, mientras que la del grupo MS que
recibi el placebo fue 56,9 21%, lo que indica que los animales MS diferan
significativamente de sus contrapartes NS (p 0,05) . animales Discusin La
EM muestran diversos cambios fenotpicos, lo que es indicativo de la
ansiedad comrbida / estrs y los trastornos funcionales del intestino. Estas
se producen a nivel de mltiples funciones con alteraciones de
comportamiento sugieren un incremento de la ansiedad y la
hipersensibilidad visceral, alteraciones fisiolgicas incluyendo la funcin del
eje HPA elevada, y el aumento de las respuestas inmunes sistmicas; Por
ltimo, tambin se observaron perturbaciones en la microbiota intestinal. En
conjunto, estos datos indican que el estrs vida temprana induce cambios
persistentes que contribuyen a los sntomas de IBS y trastornos
psiquitricos en la edad adulta. Los estudios presentados aqu ofrecen una
visin multifactica del modelo de separacin de la madre y su impacto en
el eje cerebro-intestino. Nuestros estudios demuestran claramente que un
modelo de este tipo puede estar fuertemente genera y est en una posicin
ideal para permitir que ms estudios mecanicistas y, finalmente, descubrir
nuevas dianas teraputicas. Este estudio demuestra claramente, como otros
han (12), que hay un sistema de estrs alterada en la edad adulta despus
de estrs de la vida temprana. Se ha observado no slo en la depresin pero

tambin IBS que el estrs vida temprana juega un papel en el inicio (34), y
los factores de estrs adultos desempear un papel en la exacerbacin
(35,36). Creemos que el modelo de la separacin materna empleamos es
una herramienta til para el estudio de los trastornos asociados con el
estrs de la vida temprana y la validez de constructo y la cara como un
modelo animal de SII y los trastornos psiquitricos. Ansiedad-como el
comportamiento en roedores se asocia tpicamente con una disminucin en
el movimiento y la falta de exploracin en el campo abierto (37). Los
animales con EM muestran este comportamiento en respuesta a la novela
de estrs (Suplemento 1). Debido a los aumentos inducidos por el estrs en
la motilidad del colon se han reportado en los roedores (38), que trata de
determinar si las diferencias en la capacidad de respuesta de estrs en la
rata adulta tambin se reflejan en diferencias en la motilidad del colon
inducida por el estrs. Por lo tanto, se cuantific la produccin de plets
fecal en respuesta al campo de estrs abierto y demostrado que los
animales MS tienen una salida pellet fecal aumento. Esta observacin es
indicativo de un eje cerebro-intestino alterada como el estrs, a travs de
los receptores centrales de corticotropina factor de liberacin-1 indica el
sistema nervioso autnomo, en particular el parasimptico, para aumentar
la motilidad del colon (38,39). Por lo tanto, es posible concluir que las
experiencias tempranas adversas, como el plomo separacin materna a una
respuesta de estrs de comportamiento anormal en la edad adulta. En este
estudio las ratas MS muestran una hipersensibilidad visceral mejorada. La
investigacin ha demostrado que el estrs, en particular, que experimenta
en la vida temprana, desencadena cambios a largo plazo en las funciones
viscerales y sensibilidad (40,41). estudios de imagen funcional del cerebro
de los pacientes con SII han mostrado alterado circuitos modulador del dolor
central que demuestra el importante papel que los ncleos centrales
desempean en el desarrollo y mantenimiento de la hiperalgesia visceral
(42). Por lo tanto, el estrs primeros aos de vida podra desempear un
papel en la sensibilizacin de estos ncleos y estar implicado en la
hipersensibilidad visceral. Curiosamente, nuestros datos demuestran que la
vida temprana inducida por el estrs hipersensibilidad visceral se manifiesta
sin la necesidad de un factor de estrs aguda en adultos, que ha sido
previamente demostrado que es un requisito previo del fenotipo (43).
Aunque razones de esas diferencias no son abiertamente aparente,
aumenta an ms la utilidad del modelo como lo empleamos. Hemos
demostrado que, en consonancia con otros estudios (44), las ratas con EM
tenan mayores niveles plasmticos de corticosterona de los animales NS.
Esta alteracin del eje HPA podra ser debido a la interrupcin de la pauta de
desarrollo preciso del eje de la separacin materna. la separacin materna
inicia una cadena de eventos que resulta en un aumento en los niveles de
corticosterona en plasma (45). La sensibilidad de la retroalimentacin de
glucocorticoides se reduce debido a la regulacin a la baja de
glucocorticoides y la expresin gnica del receptor de mineralocorticoides
en el SNC, en particular la CA1 regin del hipocampo y el ncleo
paraventricular (46). Atencin materna juega un papel significativo en el
desarrollo del eje HPA, aunque otros factores pueden contribuir tambin
(47). Sudo et al. (29) demostraron que se requiere la exposicin a microbios
en una etapa temprana del desarrollo de un eje HPA completamente

funcional. Nuestros datos actuales utilizan un enfoque alternativo, pero

confirman que existe una relacin entre la fisiologa del estrs y la
microbiota intestinal. Aqu, el estrs durante la vida temprana caus
alteraciones marcadas basados en la poblacin en la microbiota fecal de
animales de EM. Se midi la diversidad de las bacterias dentro de cada
grupo, y los animales MS pareca tener una microbiota interrumpido, lo que
podra deberse a un aumento en los coliformes, como puede ocurrir despus
de la tensin (48). Aunque no analizamos especficamente los diferentes
tipos de bacterias en el intestino, nuestro anlisis demuestra claramente
que hay una microbiota intestinal alterado notablemente en comparacin
con el contenido uniforme en los sujetos control NS. Futuro elabor
metagenomic enfoques pueden ayudar a delinear las caractersticas
especficas de este tipo de cambios, como recientemente se ha observado
en modelos animales de obesidad (49). El sistema inmune es un
coordinador central de la funcin del eje cerebro-intestino. De este modo se
analiza si hubo cambio a un fenotipo proinflamatorio en ratas sometidas a la
separacin materna. Los animales MS tuvieron una respuesta inmune
aumentada significativamente en comparacin con los sujetos control. Hubo
un aumento significativo en el TNF de citoquinas pro-inflamatorias y IFN-y
una tendencia hacia un aumento de la IL-6. Este efecto tambin se observ
en ratones despus de un estrs neonatal (50). citoquinas pro-inflamatorias,
especialmente IL-6, son potentes activadores del eje HPA (50). La activacin
persistente de este eje podra conducir a una regulacin a la baja de los
receptores
de
glucocorticoides
que
estn
involucrados
en
la
retroalimentacin negativa que controla el eje HPA. Esto resultara en un eje
HPA hiperactiva y un fracaso para suprimir una respuesta inflamatoria. Este
podra ser el caso de nuestro estudio, porque no haba una elevacin de
corticosterona, as como un aumento en las citoquinas inflamatorias en los
animales de EM. Este aumento en la inflamacin fue algo especfico, ya que
no se observ cuando se analizaron las placas de Peyer y los ndulos
linfticos mesentricos (MLN) (Suplemento 1), aunque hubo una tendencia
hacia una disminucin de ambas citoquinas pro- y anti-inflamatorias en MLN
de los animales de EM. En conclusin, hemos establecido que el estrs
primeros aos de vida puede inducir mltiples cambios a travs del eje
cerebro-intestino que podran contribuir a la susceptibilidad a desarrollar
trastornos relacionados con el estrs, tales como el SII y los trastornos
psiquitricos en la edad adulta. Por otra parte, se confirma que la historia
natural de los trastornos funcionales del intestino tanto y psiquitricos
podra solaparse y contribuir a la sintomatologa compartida. Apreciamos
que hay diferencias en las patologas / etiologas de SCI y la depresin /
ansiedad; sin embargo, existe una considerable comorbilidad y la
superposicin (6). Tener un modelo animal robusto con mltiples
alteraciones a travs de la regulacin del eje cerebro-intestino tendr
importantes implicaciones para el desarrollo de nuevas estrategias
teraputicas para combatir los trastornos psiquitricos y stressrelated y
gastrointestinales. Este estudio fue posible gracias a una subvencin Centre
(Centro Alimentario Pharmabiotic) de la Fundacin Cientfica de Irlanda. El
Centro recibe fondos de la Autoridad de Desarrollo Industrial y
GlaxoSmithKline. SO'M y A-MC son actualmente empleados de
GlaxoSmithKline. Los otros autores no informaron los intereses financieros

biomdicas o potenciales conflictos de intereses. Colleen Taylor

(GlaxoSmithKline) y Patrick Fitzgerald (University College Cork) tambin
contribuyeron asistencia tcnica importante.

1. Introduccin Aproximadamente el 25% de los pacientes ingresados en

el hospital como consecuencia de la depresin en realidad estn
sufriendo de depresin psictica (Coryell et al., 1987). Los sntomas
psicticos pueden estar presentes en pacientes con depresin
unipolar o bien la depresin bipolar y puede ser difcil de tratar. Los
pacientes con depresin psictica son propensos a tener peores
resultados que los pacientes con depresin no psictica tanto con la
farmacoterapia sola y en combinacin con la psicoterapia (Coryell,
1996;. Gaudiano et al, 2005). Por ejemplo, las tasas de mortalidad
(medida como la muerte dentro de los 15 aos de la primera
hospitalizacin) son significativamente mayores entre los pacientes
con depresin psictica que aquellos con depresin no psictica (41%
versus 20%) (Vythilingam et al., 2003). Basado en 10 ensayos
controlados aleatorios, Wijkstra et al. (2005, 2006) cuantific que la
combinacin de antidepresivos y un antipsictico no fue ms eficaz
que un antipsictico solo, mientras que el beneficio de su
combinacin sobre un antidepresivo solo no alcanz significacin. Un
meta-anlisis anterior de la muestra de la cerveza dorada de los
estudios clnicos, sin embargo, indica que una combinacin fue
significativamente ms eficaz que tanto la medicacin antipsictica y
antidepresiva solo (Parker et al., 1992). La terapia electroconvulsiva
se ha demostrado que ser al menos tan eficaz como el tratamiento
farmacolgico (Keller et al., 2007). En comparacin con los pacientes
deprimidos no psicticos, las personas con depresin psictica
parecen mostrar una mala respuesta a los medicamentos
antidepresivos solos, as como a los medicamentos antidepresivos
combinados y tratamiento de psicoterapia (Gaudiano et al., 2005).
Los ltimos hallazgos, sin embargo, han sido vistos como nica
basada en datos limitados (Gaudiano et al., 2007). Recientemente, se
inform de que la combinacin antipsicticos atpicos y
antidepresivos (Matthews et al, 2009;.. Meyers et al, 2009;. Wijkstra
et al, 2010). Sin embargo, debido a la aparicin de muchos eventos
adversos (incluyendo sntomas extrapiramidales y discinesia tarda),
es difcil de tratar la depresin psictica con antipsicticos. La
tetraciclina minociclina antibitico de segunda generacin tiene
poderosos efectos anti-inflamatorios y neuroprotectores (Maes et al,
2009;. Ponzini, 2012). Aunque el mecanismo preciso de la minociclina
es claro en la actualidad, la accin de la minociclina se ha informado
de la siguiente manera: la inhibicin de la liberacin del citocromo c
mitocondrial mediada permeabilitytransition de la mitocondria, la
inhibicin de la caspasa-1 y -3 expresiones, y la supresin de la
activacin microglial , la participacin en algunas vas de seales, y la
inhibicin de la actividad de las metaloproteasas (Kim y Suh, 2009).
En la prueba de natacin forzada, la minociclina reduce la inmovilidad
mediante el aumento de la escalada (MolinaHernandez et al., 2008a).

La co-administracin de minociclina sinergizada la accin

antidepresiva de dosis sub-umbral de desipramina (pero no
fluoxetina), antagonista de mGluR1 EMQMGM, mGluR5 antagonistas
Mtep, y NMDA dizocilpina antagonista del receptor (Molina-Hernndez
et al., 2008b). Por lo tanto, la minociclina sola produjo acciones de
tipo antidepresivo en la prueba de natacin forzada, y la combinacin
de dosis sub-umbral de la minociclina ms una dosis sub-umbral de la
desipramina y varios antagonistas de los receptores de glutamato
producido acciones de tipo antidepresivo tambin. Estos resultados
tambin sugieren que la minociclina puede ser el uso para el
aumento
de
los
frmacos
antidepresivos
noradrenrgicos
(MolinaHernandez et al, 2008a;.. Pae et al, 2008). Por otra parte, se
inform que la minociclina lipopolisacrido atenuada (LPS) inducida
por la expresin de citoquinas pro-inflamatorias, y que este frmaco
impedido el desarrollo LPSinduced de comportamientos de tipo
depresivo en ratones (O'Gonnor et al., 2009). Curiosamente, un
informe de caso documenta los efectos antidepresivos de la
minociclina en un paciente con trastorno bipolar (Levine et al., 1996).
Adems, la minociclina se informa eficaz en pacientes con
esquizofrenia (Ahuja y Carroll, 2007; Hashimoto, 2008; Levkovitz et al,
2010;. Miyaoka, 2008; Miyaoka et al, 2007, 2008.), As como en
modelos animales de esquizofrenia ( . Fujita et al, 2008) y el abuso de
drogas (Hashimoto, 2009;. Hashimoto et al, 2007;. Zhang et al, 2006).
Teniendo en cuenta el papel de las alteraciones mediadas
inmunolgicamente de glutamato en la neurobiologa de la depresin
psictica, puede ser de gran inters para estudiar si o no la
minociclina muestra acciones antidepresivos en pacientes con
depresin psictica. Y estos informes sugieren la necesidad de
estudios clnicos para dilucidar si la minociclina tiene eficacia clnica
como un antidepresivo, y tales estudios se espera que vincular la
eficacia antidepresiva con marcadores biolgicos de efectos
neuroprotectores y anti-inflamatorios de minociclina. Este estudio
investig la eficacia y seguridad de la minociclina en combinacin con
antidepresivos en pacientes con depresin psictica unipolar. 2.
Mtodos 2.1. Diseo del estudio Este estudio fue un 6 semanas de
duracin, multicntrico, abierto de evaluacin de la minociclina (150
mg / da) en pacientes con depresin psictica unipolar. Este estudio
fue aprobado por el Comit de Helsinki (junta de revisin
institucional) del Departamento de Psiquiatra de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Shimane. Antes de la participacin,
todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito de
acuerdo con las directrices institucionales y las recomendaciones de
la Declaracin de Helsinki. 2.2. Seleccin de pacientes Veinticinco
pacientes que experimentan sntomas de depresin psictica unipolar
se inscribieron en este estudio. Todos los pacientes eran adultos, con
edades entre 20 y 60 aos, con la depresin con caractersticas
psicticas de acuerdo con el Manual Diagnstico y Estadstico de los
Trastornos Mentales, 4 Edicin, Text Revision (DSM-IV-TR) (Asociacin
Americana de Psiquiatra, 2000). Los criterios de inclusin tambin
requieren una puntuacin inicial de> 25 puntos en el artculo 21-

Hamilton Escala de Depresin (HAM-D-21) (Hamilton, 1960) con el fin

de confirmar la gravedad de la depresin (Tabla 1). eran conocidos o
intolerancia a la minociclina sospecha criterios de exclusin, la
presencia de otro trastorno del eje I psiquitrica, una historia de
medicacin no adhesin, la dependencia de sustancias, o la
participacin en otro ensayo de drogas o programa de uso compasivo
dentro de las 4 semanas de la visita basal, el embarazo o la lactancia
(una prueba de embarazo fue llevado a cabo en el momento basal y
en la semana 4 y tuvo que ser negativo en ambos casos),
importantes hallazgos clnicos o de laboratorio que pueden haber
interferido con la evaluacin de la eficacia, o un historial mdico que
incluye trastornos convulsivos, trastornos cerebrales orgnicos,
trauma en la cabeza, reacciones alrgicas graves, ideas de suicidio, o
cualquier otra razn que indique que el paciente puede no ser capaz
de completar el estudio. 2.3. tratamientos del estudio Todos los
pacientes haban estado tomando una dosis estable de medicacin
antidepresiva durante al menos un mes antes de la deteccin de lnea
de base y la entrada en la fase de tratamiento con minociclina de
etiqueta abierta del estudio. Los pacientes continuaron tomando la
misma dosis de la medicacin antidepresiva para la duracin de su
participacin en el protocolo. Todos los pacientes estaban tomando
medicamentos selectivos de la recaptacin de serotonina inhibidor
(ISRS), incluyendo la fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Despus de
la evaluacin inicial de los instrumentos antes mencionados, el
tratamiento con minociclina se inici acuerdo con el siguiente
esquema de titulacin: 50 mg por va oral dos veces al da durante la
primera semana, y 50 mg por va oral tres veces al da desde la
semana 2 a 6. 2.4. Eficacia El objetivo principal de eficacia fue el
cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la escala HAM-D-21. Las
tasas de respuesta, tambin se calcul el nmero de pacientes que
logr una reduccin> 50% en la puntuacin HAM-D desde el inicio
hasta el punto final,. Las variables de eficacia secundarios fueron los
cambios desde la lnea de base en la Escala Breve de Evaluacin
Psiquitrica (BPRS) (Overall y Gorham, 1962) y la Impresin Clnica
Global (CGI) (Guy, 1976) anota en la semana 6. 2.5. variables de
seguridad La incidencia de eventos adversos fue grabado y un
examen fsico que incluye signos vitales, electroencefalograma,
electrocardiograma y pruebas de laboratorio clnico se llev a cabo.
Los efectos adversos fueron revisados sistemticamente en cada
visita a la clnica por los investigadores. Adems, el formato de
revisin Efectos secundarios, un listado de los posibles efectos
adversos comunes a la minociclina, se termin. Las evaluaciones se
llevaron a cabo dos veces por semana durante el perodo de
tratamiento de 6 semanas (cuatro evaluaciones totales). 2.6. Anlisis
estadstico El anlisis del cambio de los valores iniciales HAM-D-21 y
las puntuaciones BPRS se realizaron en la poblacin por intencin de
tratar (ITT) con el mtodo de la ltima observacin (LOCF)
trasladarse. Todos los datos se analizaron usando el paquete
estadstico para Ciencias Sociales de Windows, versin 15.0 (SPSS,
Chicago, IL, EE.UU.). La estadstica descriptiva se consideran de la

media desviacin estndar (SD). Signos de Wilcoxon se llev a cabo

prueba de clasificacin en los grupos para determinar la significacin
estadstica. Hemos completado el anlisis de comparaciones
mltiples utilizando el ajuste de Bonferroni con la correccin de la
correlacin entre las observaciones. Importancia de las diferencias
ajustadas se fij en Pb0.008. 3. Resultados 3.1. Los pacientes Los
pacientes recibieron una dosis media de 150 mg / da minociclina y
un antidepresivo durante el estudio. Los pacientes recibieron
minociclina en los rangos de dosis de 100 mg por va oral diariamente
durante primera semana, 150 mg por va oral todos los das de
semana 2, y todos los pacientes empujados a dosis mxima (150 mg /
da). La duracin total de la administracin de minociclina fue de 6
semanas. medicacin concomitante fue el uso de carbamazepina por
uno uso de los pacientes y el litio por dos pacientes. 3.2. Mejora en
los pacientes los sntomas depresivos tratados con minociclina en
combinacin con un antidepresivo demostr una reduccin
estadsticamente significativa en la media HAMD-21 puntuacin en
comparacin con la lnea base de la primera evaluacin (semana 2) al
punto final (semana 6) (Fig. 1). Se consigui una respuesta (> 50% de
reduccin en la puntuacin de HAMD-D desde el inicio al final del
estudio) en 20 pacientes (80%). 3.3. Mejora en los sntomas
psicticos Combinado tratamiento con minociclina ms antidepresivo
mejora significativamente los sntomas psicticos, como se indica por
la disminucin de la media ( DE) BPRS puntuacin total (Pb0.001)
desde el inicio (63,28 8,74), y en la semana 6 (4,56 2.4) (Fig. 2).
Se observaron mejoras en todos los artculos de la BPRS durante el
estudio y fueron estadsticamente significativas en los 12 tems de la
subescala de preocupacin somtica (Pb0.001), ansiedad (Pb0.001),
retraimiento emocional (P b0.001), desorganizacin conceptual (PB0 .
001), sentimientos de culpa (Pb0.001), tensin (Pb0.001), estado de
nimo depresivo (Pb0.001), el comportamiento alucinatorio
(Pb0.001), excitacin (Pb0.001), y la desconfianza (Pb0.001) en 18 de
25 (72%) de los pacientes al final del estudio. 3.4. La mejora clnica
en los sntomas Al inicio del estudio, todos los pacientes de la
poblacin ITT (n = 25) tena una puntuacin de gravedad de la
enfermedad entre 5 y 7, es decir, "marcado", "graves" o "extremo".
Gravedad de la enfermedad se ha mejorado durante el perodo de 6
semanas de tratamiento con minociclina ms antidepresivos, y en la
semana 6, slo tres pacientes tuvieron una puntuacin de calificacin
de la enfermedad indicativa de la gravedad "moderada" de la
enfermedad. La Tabla 2 ilustra el creciente nmero de pacientes con
una gravedad de la enfermedad clasificada como "leve" tras el
tratamiento con minociclina ms antidepresivos (lnea de base: 0; la
semana 2: 2; la semana 4: 4; la semana 6; 13). Aumentos similares
en el nmero de pacientes clasificados como 'borderline' se
observaron durante el perodo de tratamiento de 6 semanas (lnea de
base: 0; la semana 2: 0; la semana 4: 4; la semana 6: 7). 3.4.1.
Seguridad y tolerabilidad eventos adversos graves se observaron en
ningn paciente durante este estudio. Los parmetros de laboratorio
estaban dentro del rango normal al inicio del estudio y se mantuvo en

el rango de referencia para toda la muestra a lo largo del ensayo de 6

semanas. No hubo informes de efectos adversos graves atribuibles al
frmaco del estudio. Los efectos adversos fueron leves y transitorios
(dolor de cabeza) en dos casos. La minociclina fue bien tolerado en
general, sin efectos adversos graves o graves registrados durante el
estudio. Ninguno de los efectos adversos fue tratamiento limitante.
Ninguno de los pacientes salieron del estudio debido a eventos
adversos relacionados con el frmaco. 3.4.2. Los signos vitales al
inicio, a media presin arterial sistlica y diastlica fueron 130,13 mm
Hg y 82,38 mm Hg, respectivamente, y la frecuencia del pulso media
fue de 79,74 latidos por minuto. Haba pequeas fluctuaciones
durante el tratamiento, y despus de 6 semanas de tratamiento, la
media de la presin arterial sistlica y diastlica fueron 126 mm Hg y
79.78 mm Hg, respectivamente, y la frecuencia del pulso media fue
de 77,06 latidos por minuto. 4. A nuestro entender, este es el primer
estudio que reporta el uso de la minociclina en combinacin con
antidepresivos en pacientes con depresin psictica, aunque haban
sugerido estudios de casos anteriores que la minociclina por s solo
puede proporcionar una cierta eficacia en estos pacientes (CatapanoFriedman, 2001 ). Este estudio ha proporcionado ahora la evidencia
preliminar de que la minociclina, en combinacin con antidepresivos,
es un rgimen de tratamiento eficaz en el tratamiento de la depresin
psictica. Se observaron mejoras significativas en todo el espectro de
sntomas en la depresin psictica, segn lo medido por las escalas
de calificacin CGI HAMD-21, BPRS, y. La minociclina en combinacin
con antidepresivos fue bien tolerado en pacientes con depresin
psictica y no se asoci con efectos adversos inesperados. La
incidencia de efectos secundarios fue baja y eran generalmente
leves. Un paciente experiment un solo episodio de dolor de cabeza
que no condujo a estudiar la retirada. No hubo eventos adversos
graves. Los resultados de este estudio preliminar apoyan los de los
otros estudios que indican que la eficacia de una combinacin de un
minociclina y antidepresivo en pacientes con depresin psictica (Pae
et al., 2008). Dada la naturaleza debilitante de la depresin psictica,
es imperativo buscar nuevos tratamientos que mejoran los pilares
actuales de la prctica psiquitrica. farmacoterapia de combinacin
(antidepresivo + antipsictico) es a menudo el tratamiento de
primera lnea para esta poblacin de pacientes, y la terapia
electroconvulsiva (TEC) se reserva para los casos ms graves. A pesar
de estas opciones de tratamiento tienen alguna utilidad en esta
poblacin de pacientes, tambin presentan inconvenientes muy
reales. Los antipsicticos de nueva generacin a menudo prescritos
para esta condicin se sabe que aumenta el riesgo de obesidad,
diabetes y sndrome metablico de un paciente (Baptista et al., 2004)
y los pacientes con enfermedades mentales ya tiene una
aproximadamente dos veces superior por todas las causas tasa de
mortalidad en relacin con la poblacin general. TEC se asocia con
efectos cognitivos adversos, carga financiera, y es, por desgracia,
asociado con el estigma social considerable. Recientemente, el
concepto de la patognesis de la depresin mayor se ha ampliado

para incluir alteraciones en mediadores de la inflamacin del cerebro

y la interrupcin de la neuroproteccin en el sistema lmbico. Los
estudios preclnicos y clnicos han demostrado que la depresin
mayor se asocia con la accin inmune sistmica o respuesta
inflamatoria (Maes, 1995; Maes et al., 2009). Muchos estudios
posteriores tambin han indicado que el aumento de la produccin de
citoquinas proinflamatorias puede jugar un papel en la fisiopatologa
de la depresin mayor. La evidencia reciente tambin sugiere que la
alteracin de la neuroproteccin es muy involucrado en la
patognesis de la depresin mayor (Pae et al., 2008). Por ejemplo,
disminucin de la supervivencia neuronal y la neurognesis
desordenada en el hipocampo se han encontrado en varias ocasiones
en los pacientes con depresin mayor y ahora son considerados como
potenciales factores fisiopatolgicos y dianas teraputicas para la
depresin mayor (Arakawa et al, 2012;. Czeh y Lucassen, 2007;
Perera et al., 2007). En este sentido, la tetraciclina minociclina de
segunda
generacin
tiene
efectos
anti-inflamatorios
y
neuroprotectores potentes y es un agente potencial nueva para el
tratamiento de la depresin mayor (Hashimoto, 2009; Hashimoto y
Ishima, 2010;. Maes y otros, 2009). Por lo tanto, proponemos que la
minociclina puede ejercer efectos antidepresivos potenciales a travs
de sus actividades neuroprotectoras robustas que incluyen la
neurognesis, antioxidante, anti-excitotoxicidad del glutamato, y la
regulacin directa de agentes pro-inflamatorios. Con base en los
resultados de estudios en animales y humanos con minociclina, varias
lneas de evidencia apoyan la hiptesis de que la minociclina puede
mejorar a travs de la depresin mayor actividad anti-inflamatoria y
neuroproteccin (neurognesis, antioxidante y anti-excitotoxicidad del
glutamato). Es de inters conocer el resultado clnico despus de la
interrupcin minociclina y la posible diferencia de los resultados
cuando se usa como el aumento de los antidepresivos con diferente
mecanismo de accin. El estudio de este tema va ahora en nuestros
laboratorios. Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el
diseo de etiqueta abierta, pequea poblacin de pacientes, y la
ausencia de un grupo de control que sea difciles de sacar
conclusiones con confianza clnica sustancial. En segundo lugar,
aunque otros antidepresivos pueden proporcionar un tratamiento
antidepresivo ms eficaz que los antidepresivos utilizados (Snchez
et al., 2004), no haba ninguno disponible en Japn en el momento de
este estudio se llev a cabo. En tercer lugar, ya que los pacientes con
depresin a menudo requieren tratamiento a largo plazo para lograr
la remisin, estudia ms de 6 semanas de duracin estn
garantizadas. En cuarto lugar, como dosis tanto de minociclina y se
recetaron antidepresivos con flexibilidad, la contribucin especfica de
cada frmaco a la mejora de los sntomas no se puede evaluar. Sin
embargo, los resultados preliminares indican que la minociclina en
combinacin con un antidepresivo muestra una eficacia prometedora
y es bien tolerado en el tratamiento de pacientes con depresin
psictica unipolar. 5. Conclusiones Estos resultados, junto con las
anteriores pruebas que apoyan la eficacia de la monoterapia con

minociclina en pacientes con sntomas depresivos en la esquizofrenia

y la depresin bipolar (Miyaoka, 2008), sugieren que puede ser til
para evaluar la eficacia de esta monoterapia antipsictica en la
depresin psictica unipolar . Sin lugar a dudas, estos resultados
justifican una mayor investigacin en un mayor poder estadstico
adecuado, y los estudios bien controlados.
Figura1: puntuacin total HAM-D en cada evaluacin desde el inicio
hasta la semana 6 (ITT, LOCF)

FIGURA 2. BPRS puntuacin total en cada evaluacin desde el inicio hasta la

semana 6 (ITT, LOCF).