Professional Documents
Culture Documents
Benzodiazepina
5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona
Identificadores
Cdigo ATC
N05BA
PubChem
76175
Datos qumicos
Frmula
C15H12N2O
Peso mol.
236.266 g/mol
SMILES[mostrar]
Datos clnicos
Estado legal
Vas de adm.
Oral, parenteral
Aviso mdico
Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el sistema nervioso
central, con
efectos sedantes,hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes.1 Por
ello se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y
otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos
musculares. Tambin se usan en ciertos procedimientos invasivos como
la endoscopia o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin
y anestesia.2 Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran
benzodiazepinas para calmar su estado anmico. A menudo se usan benzodiazepinas para
tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones por alucingenos.3 4 La
denominacin de estos compuestos, suele caracterizarse por la terminacin -lam o
-lan (triazolam, oxazolam, estazolam, alprazolam, midazolam) y por la
terminacin pam y pan (diazepam,lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitra
zepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como elclorazepato dipotsico
(Tranxilium) o el clordiazepxido (Librium). El trmino benzodiazepina se refiere a la porcin
en la estructura qumica de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a
otro anillo de siete miembrosheterocclicos llamado diazepina.
A pesar de que en el uso clnico las benzodiazepinas producen efectos cualitativos muy
similares uno del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus
propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, las cuales han sido la base de sus
variados patrones de aplicacin teraputica.5 Las benzodiazepinas pueden causar tolerancia,
dependencia y adiccin.6 7
ndice
[ocultar]
Historia[editar]
ayudante de mam). Para 1971, Librium y Valium contribuyeron con $200 millones de dlares
en ventas del total de $280 millones que tuvo la farmacutica en los Estados Unidos ese ao.
La revista Fortune llam a este par de drogas el mayor xito comercial en la historia de las
drogas de prescripcin. Para 1977, cerca de 880 toneladas de benzodiazepinas eran
consumidas anualmente en los EE. UU.9
Entre otras benzodiazepinas populares, en base al ao de patente (el ao en que entraron al
mercado en EE. UU. est en parntesis), se encuentran:10
1963: flunitrazepam (comercializada por Roche como Roipnol en Italia en 1976; sin
licencia para venta en EE. UU.).
Farmacologa[editar]
Las benzodiazepinas se pueden administrar por va oral y algunas de ellas por
va intramuscular e intravenosa. La semivida de estos frmacos vara de 2 horas, como
Compuestos de duracin corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos
efectos residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular
puede conducir a insomnio de rebote14 y ansiedad al despertar.
Compuestos de accin larga, tienen una semivida mayor de 24 horas.15 Los fuertes
efectos sedantes tienden a perdurar durante el da siguiente si se usan con el fin de tratar
el insomnio.
Mecanismo de accin[editar]
Las benzodiacepinas son agentes depresores del sistema nervioso ms selectivos que otras
drogas como los barbitricos, actuando, en particular, sobre el sistema lmbico. Las
benzodiacepinas comparten estructura qumica similar y tienen gran afinidad con el complejo
de receptores benzodiacepnicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, las
benzodiacepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de
diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepinas especfica surgir por sustitucin de
radicales en diferentes posiciones.
En cuanto a los receptores especficos en el SNC para las benzodiazepinas, stos forman
parte del complejo cido gamma-aminobutrico (GABA). El GABA es unneurotransmisor con
prolfica accin inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio
conectado entre diversas reas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la accin inhibitoria
mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo
el cerebro y la mdula espinal; tambin se encuentran en las glndulas
adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas.
Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades y del receptor GABA A, el
cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unin de una benzodiazepina al
receptor GABA requiere tambin que las unidades del receptor GABA A (es decir, 1, 2, 3 y
5) contengan un residuo aminocido de histidina. Por esta razn las benzodiazepinas no
muestran afinidad por las subunidades 4 y 6 del receptor GABAA que contienen arginina en
vez de histidina. Otras regiones del receptor GABAAliga a neuroesteroides, barbitricos y
ciertos anestsicos.16 Los receptores GABAB asociados a protena G no son alteradas por las
benzodiazepinas.5
Para que los receptores GABAA respondan a la accin de las benzodiazepinas, necesitan
tener tanto una subunidad como una subunidad , puesto que las benzodiazepinas se unen
en la interfase de ambas subunidades. Una vez ligadas, las benzodiazepinas cierran al
receptor en una configuracin que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el
receptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado
canal inico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular. Esto potencia el efecto
inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos. Cada benzodiazepina tiene
una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. Por ejemplo, las
benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de la subunidad 1 se asocian con sedacin,
mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la
subunidad 2 y/o 3 tienen una buena actividad ansioltica.17 Las benzodiazepinas tambin se
unen a la membrana de las clulas gliales.18 A dosis hipnticas, las benzodiazepinas no tienen
efectos sobre la respiracin en individuos sanos. En pacientes con
enfermedades pulmonares como las enfermedades obstructivas, a grandes dosis de
benzodiazepinas, como las usadas para las endoscopias, se nota una leve depresin de
la ventilacin alveolar produciendo acidosis respiratoria a expensas de una hipoxia y no
una hipercapnia.5 Ms an, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran
trastornos respiratorios nocturnos.
Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la produccin
de propiedades sedantes y ansiolticos. Los compuestos que se unen a los receptores
benzodiazepnicos y potencian la funcin del receptor GABA se denominan agonistas de los
receptores benzodiazepnicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnticas. Los
compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen accin aparente pero que inhiben
competitivamente la unin del agonista a su receptor se denominanantagonistas del receptor
benzodiazepnico. Los ligandos que disminuyen la funcin del GABA al unirse al receptor
reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepnico.
Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista
completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. El inters en los agonistas
parciales del receptor benzodiazepnico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un
efecto completo de tolerancia con el uso crnico, es decir, los agonistas parciales muestran
propiedades ansiolticos con una reducida cantidad de sedacin y menores problemas con
dependencia y trastornos de abstinencia.19
Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas puede que se deba en parte o
enteramente a la unin con canales de sodio dependientes de voltaje, en vez de los
receptores benzodiazepnicos. La continua generacin de potenciales de accin a nivel de
las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar
lentamente de la inactivacin a los canales de sodio.20
Usos teraputicos[editar]
La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de molculas que comparten
ciertas propiedades; teraputicamente, se les ha asignado usos especficos, de acuerdo a las
ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto de otras. Por ejemplo, el clonazepam
tiene un perfil muy eficaz como ansioltico en el tratamiento de trastornos de pnico o
ansiedad generalizada, adems del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus
propiedades hipnticas, miorrelajantes y amnsicas sean relativamente ms dbiles que entre
las otras benzodiazepinas, le confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando
se utiliza como ansioltico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que,
como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el
diazepam son drogas con una semivida de eliminacin prolongada (ms de 24 horas).
La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema.
El diazepam, por ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminacin superiores a las 100
horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se
transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular,
en caso de embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentracin de la droga en plasma
seguir siendo elevada por varias semanas despus de la concepcin.
Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de accin
corta y ultra-corta, que promuevan una rpida conciliacin del sueo (efectos hipnticos), pero
tengan una semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan
somnolencia residual al da siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente, tiende a
utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas hipnticas, relacionadas funcionalmente
con las benzodiazepinas, que incluyen al zolpidem, la zopiclona y elzaleplon.
Las benzodiacepinas (todas) bloquean el sueo profundo (fase IV del "slow wave sleep" o
sueo de ondas lentas) y el sueo REM (o Rapid Eye Movement, fase del sueo donde se
observan movimientos oculares rpidos que es cuando soamos o el sueo que recordamos).
La fase IV del sueo de ondas lentas es importantsima debido a que es en esta fase del
sueo donde se libera la hormona de crecimiento, garante de la inmunidad celular y de la
reparacin de los tejidos. Tambin en esa fase descansan los ncleos de la vigilia sobre todo
el A6 o locus coeruleus que tiene una funcin importante en el rea cognitiva (reflexin,
concentracin, memoria, atencin e intelecto). No conviene por lo tanto bloquear este tipo de
sueo. El sueo REM tambin es muy importante porqu descansa en esta fase del sueo el
hipocampo. A pesar de que estos medicamentos tienen un uso muy difundido al revisar sus
mecanismos de accin y sus efectos adictivos lo ms sensato es evitar su uso en el insomnio
sobre todo en el que est relacionado con el strees desadaptado donde se encuentra
disminuido el sueo profundo y aumentado el superficial (para que el animal est "en alerta"
durante el sueo). En estos casos las benzodiacepinas empeoraran el cuadro de estrs al
terminar de apagar el sueo profundo.
En anestesia se utiliza el midazolam por va endovenosa debido a su corta semivida para
sedacin en los procesos ligeramente dolorosos.
Insomnio[editar]
Artculo principal: Insomnio
Las benzodiazepinas pueden ser tiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso
est recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar
dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de modo intermitente a la
menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas
relacionados con el sueo acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando
el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo. 33 34 Sin embargo, empeoran la
calidad del sueo incrementando el sueo ligero y disminuyendo el sueo profundo. Otra
desventaja de los hipnticos incluyendo las benzodiazepinas es la posible tolerancia a sus
efectos, insomnio de rebote, reduccin del sueo de onda lenta y el hecho que su abstinencia
est caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y
agitacin.35 36
No est claro si los nuevos hipnticos anlogos de benzodiazepinas o Drogas Z son
mejores que las benzodiazepinas de accin corta. La eficacia de estos dos grupos de
medicamentos es similar.33 36 De acuerdo con la Agency for Healthcare Research and
Quality de Estados Unidos, la comparacin indirecta indica que los efectos colaterales de las
benzodiazepinas pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los anlogos de
benzodiazepinas36 Esto podra indicar que es preferible el uso de los anlogos de las
benzodiazepinas en el tratamiento de primera lnea y a largo plazo del insomnio. 34 Sin
embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, no
encontr ninguna evidencia convincente a favor de las Drogas Z. En la revisin de este
instituto se indic que las Drogas Z de accin corta fueron comparadas inapropiadamente
con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clnicos. No hubo ensayos clnicos
que comparen las Drogas Z de corta accin con las dosis apropiadas de benzodiazepinas
de corta accin. Con esta informacin, el mismo instituto recomienda la seleccin del hipntico
basndose en el precio y la preferencia del paciente. 33
Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnticos y el exceso de prescripcin de
estas drogas representa un riesgo no justificado especialmente en los mayores y que es
daino para la salud pblica en general.37
Dermatologic
Ocular
Dose Adjustments
Debilitated patients or patients with low body weight:
Initial dose: 0.125 mg orally at bedtime
Maintenance dose: 0.125 to 0.25 mg orally at bedtime
Maximum dose : 0.25 mg orally at bedtime
Treatment withdrawal:
-Treatment should not be abruptly ceased, particularly in patients with a history of
seizure
-Tapering of the dose is recommended in any patient taking more than the lowest
dose for longer than a few weeks
Precautions
Safety and efficacy have not been established in patients younger than 18 years.
Consult WARNINGS section for additional precautions.
US Controlled Substance: Schedule IV
Dialysis
Data not available
Other Comments
Administration advice:
-Doses should be administered immediately before bedtime
-Doses should not be taken where a full night's sleep and clearance of the drug
from the body are not possible before the patient would need to be active and
functional, e.g., overnight flights lasting less than 7 to 8 hours.
General:
-Prescriptions for this drug should be written for short-term use; it should not be
prescribed in quantities that exceed a 1-month supply.
-The elderly are more susceptible to dose-related side effects such as drowsiness,
dizziness, lightheadedness, and amnesia.
-The lowest effective dose should be used.
Monitoring:
-Nervous system: Anterograde amnesia, drowsiness, dizziness
-Other: Withdrawal side effects, e.g., rebound insomnia, tolerance, dependence
-Psychiatric: Complex behaviors such as "sleep-driving", anxiety, emergence or
worsening of depression, suicidal thoughts or behavior, and/or any unusual
Benzodiazepines are metabolized by the liver, and the metabolites are excreted in
the urine. Chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, flurazepam and quazepam
undergo oxidative N-dealkylation to active metabolites that are substantially longeracting than the parent compound. These metabolites then undergo further
biotransformation to pharmacologically inactive products before excretion by the
kidney. Therapy with benzodiazepines should be administered cautiously at lower
initial dosages in patients with impaired renal and/or hepatic function. Agents that
are converted to weakly active, short-acting, or inactive metabolites may be
preferable in hepatic impairment. Lorazepam, oxazepam and temazepam are
conjugated to inactive metabolites, while alprazolam, estazolam and triazolam
undergo hydroxylation to weakly active or inactive metabolites.
dosing by weight, loading doses should be based on actual body weight, while
maintenance dose should be based on ideal body weight to avoid toxicity.