MANUAL DE RADIOTERAPIA ONCOLOGICA NELSON URDANETA 1989Copyright ©1989 by the Department of Therapeutic Radiology of Yale University School of Medicine. All rights reserved. No part of this book may be reproduced without written permission from the editor. Reservados todos los derechos de Jey. Ni Ia totalidad ni parte de este libro pueden. ser reproducidos sin permiso por escrito del editor, Propiedad del Departmento de Radiologia Terapéutica de la Escuela de Medicina dela Universidad de Yale, Yale-New Haven Hospital. Disefio grifico del libre: Gary A. Tuttle Disefio de la portada: Suzanne Kriger Tipografia: The Publishing Nexus Ine., Guiiford, Conmmecicut Fotos de la Universidad de Yate: Hunter Radiation Therapy: Michael Marsland Harkness Tower: T. Charles Erickson Yale-New Haven Hospital: David Ottenstein Cortesia de Yale University Office of Public Information, Fotos de la Universidad Central de Venezuela: Pavel Bastidas Cortesia de la Direccién de Informacién y Relaciones U.C.V. Dibujos anatémicos realizados por David Bolinski, Impreso en Los Estados Unidos de Norteamérica, 1989,PROLOGO: | La idea de escribir este libro se desarroll6 mientras el Dr. Urdaneta trabajaba como Profesor Invitado. enel Departamento de Radiologfa Terapéutica de la Escuela de Medicina de ia Universidad ce Yale. Et propésito no fue 8) de preparar un libro de texto completo sobre terapéutica oncolégica, ni siquiera sobre radioterapia, sino mas bien, hacer un libro dirigido hacia el estudiante avanzado, el médico edicado al tratamiento del cincer, el radioterapéuta, el médica oncdlogo, el cirujano, la enfermera o el enfermero oncélogo, los técnicos de radioterapia, los fisicos, etc. Para todas estas personas el libro estaba dirigido a cumplir ciertos objetivos limitados: — Proporcionar una actualizacién sobre los progresos recientes en fos diversos camposdetaon- cologia. e — Suministar una ibliografia actualizada sobre una importante fuente de datos y de material Puestos que contienen el grupo sulfidrilo (DMSO 0 cimeti sulf6xido y la cisteamina),sinembargolascon- centraciones necesarias para logtar el efecto radiopro- tector son bastante altas y la toxicidad de los mismos impide su uso in vivo, Por tanto se han tenido que desarrollar nuevos compuestos con menor toxicidad. Entre ellos, el WR272T se estd ensayando en fa actuali- dad con objeto de determinarsies posible protegerse~ lectivamentelostejidos normales sin protegeral tumor, de manera de obtener un beneficio terapéutico. Seha observado quela radiosensibilidad “normal” euna célula depend een partedelosnivelesendégenos de los compuestos radioprotectores del sulfidrilo. Las células provenientes de pacientes con deficiencia genética de la sintetasa del glutatién tienen niveles muy bajos de compuestos no protticos de tipo sulfi~ drilay muestran wna radiosenstbiidad muryalte. Seka encontrado que ciertas céhulas pueden volverse radio- sensibles al hacer que disminuyan los niveles not~ males de compuestos del sulfidrilo, en particular el slutatién. En condiciones de hipoxia los niveles de estos compuestos se agotan més facilmente que bajo condiciones fisiolgicas normales, En el laboratoriose esti estudiando la posibiliclactde emplear compuestos como el sulféxido de butamina (SOB), los cuales pro- ducen un agotamiento de los grupos tidlicos de las células; 0 ciertas drogas det tipo nitroimidazol, con objeto de lograr una radiosensibilizacin selectiva del tumor i vito, sin producir all mismo tiempo una sen- sibilizacién de los tejidos normales 0 una toxicidad excesiva en ef huésped (39) Existen muchos agentes capaces de sensibilizar las células a la irraciaci6n, La hipertermia (40) y Jos com: uestos que inhiben los procesos de reparacién (come Ja cafeina) (41) producen una sensibilizacion de Tas células invitro.Sin embargo, muy pocosradiosensibili- zadores producen una sensibilizacién selectiva del tumor en relacién con fos tejidos normales, factor fan- damental para lograr un beneficio terapéutico. En vista de este hecho, el uso clinico de los radiosensibili- zadoressehalimitado séloa aquellasocasionesen que se logre una radiosensibilizacién selectiva. Las pirimidinas halogenadas, bromodeoxiuridina (BUR) y yododeoxiuridina (TUDR) son compuestos andlogosala timidina, y por tanto pueden ser incorpo- radosselectivamente dentro del ADN delas célulasen etapa de proliferacién. Cuando estas drogas se incor- poranal ADN hacen queel mismo sea ms susceptible asufrir esiones porradiacién;lamagnitud dela radio- sensibilizacién aumenta en proporcién a la cantidad detimidina reemplazada por losandloges dela misma (42), En ciertas situaciones clinicas cuando se presen- tan tumores de proliferacién répida rodeados por tejidos normales cuyas células estan relativamente en estado de reposo, el tratamiento con IUDR 0 BUDR antes de la irradiacién puede producir una radiosensi- bilizacién selectiva y por endeunbeneficioterapéutico. Los experimentos en sistemas animales han compro- bado este hecho. Sin embargo, la aplicacién clinica de esta posible modalidad terapéutica ha sido dificil debido ala toxicidad de las pirimidinas halogenadas y porlaproducciénderadiosensibilizacion delos ejidos normalesde proliferaciénrépida. Sinembargo. algunos estudios clinicos recientes han sido alentadores y han despertado de nuevo el interés en este método de tratamiento (42). Por otra parte, se han hecho ensayos extensivos empleando compuestos de afinidad electronica como posibles adyuvantes a la radioterapia. Estos com- uestos, por lo general, actian de una manera muy similar al ox(geno, modificando por reacciones ré~ dioquimicas el dafio producidoen el ADN. Siestudia- mos la forma de la curva que relaciona la concentra- iGn de oxigeno con la radiosensibilidad (Fig. 11), se puedeobservar quelosradiosensibilizadoresde “célu- las hip6xicas” pueden lograr sensibilizar las células poco oxigenadas del tumor (factor que limita la res- puesta de los tumores sélidosa la radiaciGn) sinafectar de una manera significativa la radiosensibilidad delos ‘ejidos normales bien oxigenados (Fig. 12), El mi- sonidazol, metronidazoly otros compuestos del grupo Aitroimidazol han mostrado actividad importante como. radioserisibilizadores selectivos in vitro y en estudios de laboratorio con roedores. Igualmente se han observado ciertos beneficios terapéuticos en aigunes ensayos clinicos empleando metronidazol y misonidazol, sin embargo la neurotoxicidad de estos‘compuestos sigue siendo un factor que limita la dosis total a administrar (43), IL. Influencia de la calidad de la radiacién. ‘La radiosensibilidad celular también puede verse afec~ tada por la calidad dela raciiaciGn (44, 45, 46). En vista de quela mayoria delos estudios en radiobiologia han side realizados con rayos-x de 250 KV con tasas de Dosis «ay Fig. 12: Efecto radiosensibilizador del misonidasol (sen- sibilizador de células hipéxicas) sobre cultivos celulares irradiados in vitro. #: c¢lulas hip6xicas sin misonidasol. ‘0: misonidasol a concentraciones de 10*M en. condi- ‘naire. 2\:misonidasola concentracionesde5x10'Men alre.Obsérvese que el misonidasolsensibilizaalascélulas hipéxicas a los efectos citotdxicos de la radiacién, re- duciendolaD, de5.1 Gy encélulasirradiadassin la droga, 443 Gy can concentraciones de 10*M de misonidasol y 25 Gy a concentraciones de 10°M, produciéndose tanto factores de modificacién dela dosis de1.2y 20res- pectivamente- Et misonidasol no altera la respuesta delas ‘élulas irradiadas en aire. Manual de Radioterapia Oncolégica dosisaltas (~1 Gy /min),seacepta que ésteesel tipode radiacién de referencia con el cual se deben comparar todas las otras modalidades. Las radiaciones pueden producir diversos patrones de ionizacion y por tanto pueden ocasionar efectos biologics diferentes. Las ra- diaciones de alta transferencia lineal de energia (alta TLE) van a depositar su energia de una manera no uniforme,con 4reasdeiionizacién intensas producidas alo largo del trayecto de las particulas cargadas 0 de Jos neutrones. Las estructuras bioldgicas que se en- cuentren en estos trayectos densos de ionizacién van a sufrirun gran nimero de lesiones, muchas de ellas re- sultantes de eventos o impactos muiltiples, mientras que otras estructuras fuera del trayecto no van a ser afectadas por el efecto ionizante. Como resultado de este hecho se observa que las curvas de dosis-res- ‘puestase vanamodificara medida quelaTLEaumenta (Fig. 13): las curvas de sobrevida celular tienen una mayor pendiente (D, disminuye), el hombro se hace més pequeio (n disminuye) y las células acumulan una mayor proporcién de lesiones irreparables, A niveles de TLE muy altos (~200 keV /1) las curvas de sobrevida siguen un patrén cinético de blanco e im- acto tinico. Masaiin,a medida que la TLE aumenta la proporeién del daito citotéxico producido a través de reacciones quimicas indirectas por la difusién de radi- cales se hace mas pequefa, y los factores de modifica- cidn de la dosis (FMD) para muchos radioprotectores yradiosensibilizadores (incluyendoel oxigeno} dismi- nuyen. A niveles de TLE ~200 keV /tt a relacin de po- tenciacién por oxigeno se acerca a 1.0 (Fig. 13). El término de efectividad bioldgica relativa (EBR) fue creado con el objeto de comparar los efectos de diferentes tipos de radiaciones. La EBR va a variar de acuerdo con el tipo de ensayo bioligico, las condi- ciones experimentales y In dosis de radiacion. Una vez especificado el ensayo empleado y las condiciones experimentales, la EBR puede definirse como la rela- cidn que existe entre la dosis de rayos-x de 250 KV que produce un efecto determinado y la dosis del tipo de radiacién en estudio que seria necesaria para producir el mismo efecto. al estudiar las curvas de sobrevida celular obtenidas con diferentes tipos de radiacién, encontramos que a medida que aumenta Ia TLE el hombrodelacurvasereduceyylacapacidad derepara- ci6n celular es menor, por tanto la EBR de las radia- ciones de alta TLE generalmente se hace mayor aPrincipios de Radiobiologia -medida que disminuyen la dosis total de radiaciOn, la dosis por fraccién o la tasa de dose. En los estudtios radiobiolégicos reafizados con ob- jetodedefinir losefectosdelas radiacionesde diversas ‘TLE se han empleado por lo general neutrones répi- § “he, 3 oO Rn. a & oo i 3 < £00 ee Dosis «cy fo a € 5 8 oo 8 5 oor g 3 z q fe ee Dosis «ay Fig.13. Efectode la TLEsobrelacurvacedosis respuesta aly radiacién. Cultivos de células de riRén humano en fase exponenctal de erecimiento, fueron sometidos airra- tiacidn Bajo candiciones aerdbicas (abajo condiciones ‘mdximasde hipoxia(®), empleandoradiaciones de difer- enles TLE, A medida que la TLE aumenta de 2a 110keV/ u, la pendiente ce fa curva de sobrevida se haoe mis agua y el hombro se reduce; a 110 keV /i la curva es esencialmente exponencial, La curva obtenida con radia- ciones de 166 keV ut tkene tana pendiente ligeramente menor que la de 110 keV /, bo cual refleja el “fenémeno de sobremuerte" {desperdicio del efecto dela radiacién). | Le relacién de potenciseién par el axigeno (RPO) dismi- nye continunmenteenrangode TLE etudlad nos niveles mAs altos de TLE el efecto del oxfgeno es pescticamente inexistente, A) rayios-X de 250 kV; TLE =2 keV/u, RPO = 25; B) neutrones 15 MeV; TLE = 10 keV/ H-RPO = 1.6;C) particulas-a de 4MeV, TLE = 110 keV/ W-RPO=13;D)particulaser de2SMeW, TLE= 166 keV/ | WRPO= 1.00.Lascurvashan sido trazadas en basea datos | obtenidos de Broerse y col. y Barendsen y col. (45,46). SSS ee dos, particulas pesadas cargadas producidas por el acelerador de Berkeley, o mesones Pi;todos estos tipos de radiaciones tienen una TLE (y por tanto una EBR) muy diferente a las radiaciones generalmente em- pleadas en radioterapia. Eluuso de estas radiaciones de alta TLE en radioterapia se limita s6loa unas pocas ins- tituciones especializadas, por tanto el estudio de sus efectos es de interés mas que todo académico para la mayoria de los radioterapéutas, En algunas circunstancias ef radioterapéuta ‘oncélogo debe conocer la importancia préctica de la TLE. Existen pequeftas diferencias en la TLE de los di- JSereintes tipos de radiacion usados en la préctica dela radioterapia. Por ejemplo, los rayos gamma provenien- tes del “Co y los electrones dle alta energia son radia- ciones de una TLE relativamente baja, y tienen una EBR de 08-09 y 07-08 respectivamente (16). Es importante recordar queal emplear este tipo de radia- ciones u otros fotones de alta energia se necesita una dosis algo mayor para producir e] mismo efecto tera- péutico. Por el contrario, ciertos isbtopos de tuso co- rrienteoexperimentalenbraquiterapia emiten otones con una energia suficientemente baja, de tal manera que una proporcién no despreciable de la dosis que reciben lostejidos vaaseradministradaatravésde una TLE relativamente alta. Estos is6topos pueden tener ina EAR mayordet (p.¢}, 1-3 parael 1 1.1-23 para el 'Am) cuando se les compara con isstopos que producen fotones de mayor energia(p. eel "Ra o el 'p), Por otra partelos radioterapéutas deben estar en conocimiento de los posibles peligros paral personal ¥ de los problemas de proteccién que pueden surgir por la exposicién a radiaciones de alta TLE (p. ¢., la irradiacién proveniente de tos neutrones producidos enaceleradores dealta energia yla exposiciOnacciden- talo ambiental a ciertos isétopos como el radio, radén, torio, plutonio etc). RADIOBIOLOGIA EN SISTEMAS TUMORALES . Sistemas experimentales — Metodologia. Para evaluar¢l efecto de nuevos agentes terapéuticos, en la mayoria de [os estudios en ef faboratorio se emplean tumores trasplantadas en ratones y ratas, animales obtenidos por entrecruzamientos consan- guineos miiltiples (47, 48, 49, 50). Estas “cepas entreeruzadas” se obtienen por medio de uniones. entre hermanos y con una seleccién rigurosa para asegurar la uniformidad de la progenie por mas de 50 genera- ciones, hasta un punto‘en que todos los animalesen la cepa sean homozigotes en casi todos los locus genéti- 608 y por tanto practicamente gemelos idénticos. Estos animales obtenidos por entrecruzamientos miltiples constituyen un instrumento experimental muy pode oso. Al ser genéticamente idénticos, o “singénicos,” estos animales responderan de una manera muy simi- lara un determinado tratamiento experimental (pe. tuna dosis alta de radiacién al ifn, una inyeccién de metotrexato). De esta manera diversos animales de la misma cepa pueden ser empleados como un modelo para estudiar el efecto producido por tratamientos diferentes sobreunmismoindividuo. Atin més, debido al hecho de que estos animales son singénicos, es posible trasplantartejidos (incluyendotumores)de unt antimal a otro, los cuales pueden crecer y mantenerse enel huésped sin ser reconocidos y rechazados por el sistema inmunol6gico. Por medio de esta técnica es posible obtener un niimero considerable de animales, “idénticos” que albergan tumores “idénticos,” los cuales pueden ser usados para estudiar los efectos de diversos tratamientos antineoplésicos. Existen ciertas limitaciones en los estudios experi- meniales de radioterapia que usan como modelo los tumores trasplantables en ratones entrecruzados, ya que ellos por Io general son de crecimiento rapido, anaplisicos, con tasas de crecimiento, patrones de proliferacién celular, grados de diferenciacion e inter acciones tumor-huésped que pueden diferir de los ‘tumores primarios dei humano, Es por ésto que en ciertas ocasiones cuandolos tumores trasplantables en roedores no son modelos apropiados se prefiere empleartrasplantesheterdlogos detumoreshumanas, tumores primarios de roedores u otros modelos mas complejos que, aunque sean mas dificiles de manipu- lar, Se adaptan mas a Ia realidad del problema a estu- iar (48, 49, 50, 59), Para evalular la respuesta terapéutica de los tu- mores experimentales se han empleado diversas técni- cas. Las medidas en serie del tamafia tumoral en, grupos de tumores tratados o no tratados, permite evaluarel efecto deun determinado tratamiento sobre el crecimiento del tumor y comparar la capacidad de inhibicién del crecimiento tumoral, de diversas mo- Manual de Radioterapia Oncolégica dalidades terapéuticas. El control local del tumor es otra manera de estimar y comparas 1 valor dediferen- tes terapéuticas, éste se determina usualmente por medio de curvas de dosis-respuesta que miden el control deltumor, y calculanda ladosis necesaria para controlar 50% de los tumores (la Dosis de Control Tumoral 50% 0 DCT,). En algunos sistemas experi- mentales el tumor se extirpa después del tratamiento, se fragmenta hasta producir una suspensiGn de células tumorales y s2 evalia 1a viabilidad de las células de! tumor, inyectando las mismas en otro animal y obser- vandosucapacidaddeproducir tumoresenel huésped. En otros sistemas, las células del tumor en suspension pueden crecerenun medio decultivo celular y de esta manera se puede evaluar su viabilidad empleando el método de formacién de colonias similar al empleado en los estudios in vitro. Existen varias revisiones que tratan en detalle las ‘SOBREVDA CELULAS TUMORALES. OSIS DE TRATAMIENTO Fig. Id. Relacidnentrela curvadesobrevida,tarespuesta dl tumor y Ia curacién del mismo. Las respuestasparcia- | les y completas se van a observaral comienzo de acurva | de sobrevida de las células tumorales. Para obtener la | Ccuracidn del tumor se requiere una muerte celular de un | orden de magnitud mucho mayor. En caso de que el | tumor contenga subpoblaciones celulares multiples con sensibildad diferente, las poblacones celulares “mis sensibles a la fadiacidn van a determinar la respuesta parcial, mientras que as poblaciones de cehulas mas | Fesistentes determinardn la curabilidad del tumor.Principios de Radiobiologia técnicas empleadas en Ia realizacién y anélisis de los ensayos de curacién del tumor, crecimiento tumoral v estudios de sobrevida de las células del tumor (5, 48, 49), Es importante recordar que las tres téenicas em- pleadas para determinarla respuesta del tumormiden pardmetros biolégicos diferentes y en las mismas se usan tratamientos de intensidad 0 magnitud muy diferentes, por tanto pueden existir diferencias en los resultados obtenidos al medir parémetros biolégicos nosimilares Fig. 14). Sin embargo, los tres pardmetros ‘mencionados deben ser tomadosen cuenta porqueson usados ampliamente en radioterapia experimental. I. Factores que influencian la respuesta tumoral a la radiacién. A. Radioser idad celular. Existen muchos factores que pueden influenciar la respuesta de un tumoral tratamiento con dosis tinicas. o fracciones miltiples de radiacién. El primer factora considerar es la radiosensibilidad intrinseca de las células malignas. Como se mencioné anteriormentela forma de la curva de sobrevida celular y la habilidad intrinseca de las células para reparar el dafiosubletal y el dao letal potencial producido por radiacién son factores de gran importancia en la respuesta deltumor ala radioterapia fraccionada. B. Oxigenacién. La heterogeneidad del microambiente de los tumores solidosinfluencia la respuesta delascélulas tumorales a la radiacion. Los tumores s6lides van a contener 100 Ganglios linféticos Atrofia 45 270 Tiroides Hipotiroidismo 5 150 Hipéfisis: Hipopituitarismo 5 200-300 Estémago Uleera, perforacién 5 50 Colon Uleera, estenosis, 45 65 SNC Necrosis 50 >60 Médula espinal Necrosis, seccién transversa 50 >60 Piel Ulcera, fibrosis severa 55. 70 Recto Ulcera, estenosis 55. 80 ‘Mucosa oral Ulcera, fibrosis severa 60. B Eséfago Uleera, estenosis 0 3 Hueso Necrosis, fractura 60 150 Cartilago Necrosis 0 100 Mama Atrofia, necrosis 50 >100 Vejiga Uleera, contractura Ey 80 Vagina Uleera, fistula 90 >100 Utero Necrosis, perforacién >100 >200 Misculo Atrofia >100 - ICE: iradiacion cuerpo entero. Tabla 6. Lesiones porradiaci6n y tolerancia de diversos tejidos normales y érganos. Las dosis estimadasson Para tejidos normales maduros tratados con fracciones convencionales de radioterapia, a excepcién de los nifios a los cuales se hace menciGn por separado. Tabla con modificaciones del original presentado en (54). |de Radiobiologia Laresputestadetna poblacién celularala radiotera- pia depende de diversos factores (Tabla 5;6, 11, 12,14, 49, 55, 61). La habilidad que poseen las células claves del tejido para reparar el dafio subletal por radiacién influencia de manera. importante el resultado de Ia ieradiaciOn fraccionada (Fig. 19). Las eélulas con alta -capacidad de reparacidn se Deneficiardn mas con fraccionamiento 0 con la prolongacién del tiempo de tratamiento comparadas con las células que poseen una menor capacidad de reparacién (55,56). La estrue- turacién inicial de la poblacién celular, el grado de ‘sincronizacién producide por lairradiacién yla tasa y magnitud del decaimiento de la sincronizaci6n, son ‘otros factores que afectan fa respuesta def tumor a regimenes de radioterapia fraccionada, Igualmente, los cambios en los patrones de proliferation celular durante el tratamiento pueden ser de importancia: en algunos tejidos al ocurrir un agotamiento rapido de la poblacién celular se produce una proliferacién com- ‘pensatoria, reclutindose células en estadode reposo e induciéndolas a que entren en proliferacién y acortindose el tiempo de duracién del ciclo celular, todo esto va a ocasionar una repoblaciGn répida du- posts on 08m ral ton Fig. 19. Electo dela reparacion del dato subletal sobre ls respuesta lairradiacion feaccionada dedes poblaciones coftlares hipoteticas. Las curvas de sobrevida deinen ia respuesta dedos poblaciones celulares, ambas con una D, de2Gy, perocon diferentes hombros lan para A y Bee de2 v8, respectivamente). En esta situaci6n hipotética « sume que las céulas han sido irradiadas con una dosi= limica de radiaci6n (diagrama izquierdo) ocon freccione: sucesivas de2.05 Gy (diagrama derecho) Se ha asumide que el dato subletal ha silo reparado completaer entre las fracciones de radioterapia, e igualmente que otros factors redistibucidn,repiracidn del ite poner cial letal) estan ausentes. La diferencia entre las do ‘urvas de sobrevida se va magnificar con «! fraciona imiento de la ieradiaciGn, rante el tratamiento-(11, 12). Otro factor de importan- cia en el tejido tumoral es la reoxigenacién de las células hip6xicas del tumor, lacual puedeocurrirentre las fracciones de radiacin (37). Los factores arriba mencionados guardan una de- pendencia entre si. Por ejemplo, en los tumores la tasa ¥ magnitud de fa reoxigenacin puede influenciar fa capacidad de reparaciGn y los patrones proliferativos delas eélulas tumorales. Ain mis, los diferentes efec- tos biolégicos que se pueden estudiar al evaluar la respuestaa las radiaciones den tumor odelos tejidos normales pueden reflejar la sobrevida de diferentes poblacionesdecélulasclaves que tienen caracteristicas isfmiies. Astlasreacciones utdneas precoces(p. ¢j, el eritema o descamacién seca) y las reacciones cuténeas tardias (p. ¢,. fibrosis o telangiectisias), tienen una base biolégica diferente, y no responden de igual forma a las modificaciones de los patrones de frac- clonamiento (67, 58). De igual manera, la denudacién precoz: de la mucosa intestinal y la fibrosis tardia del intestinovana reflejarelefectodelasradiaciones sobre poblaciones celulares disimiles,las cuales puedlentener diferentes relaciones dosis-tiempo (59). Probablemente el ejemplo mds sencillo ene} cual se reflejan los posibles beneficios del fraccionamiento es enel tratamiento de todos los campos de radioterapia diariamente. El uso de esta técnica permite lograr un beneficio maximo para los tejidos normales situados en cada uno de los campos (dosis mas bajas de radia- ign por fracci6n, y tiempo total més prolongado), mientras que el volumen tumoral recibe le dosis com- pleta indicada en cacla sesién de radioterapia, A. Bfecta del tiempo total de tratamiento. Las alteraciones en el tiempo total de tratamiento pueden influenciar la respuesta a la radiaciGn de los tejidos queson capacesdle protiferarduranteel mismo. En tos tefidos normales con proliferacion répida, al ‘ocurrir una multiplicacién celular entre las fracciones de radioterapia, el nuimero de células del tejido au- menta, ylaprobabilidad dequese produzcaunallesiGn tisular disminuye, de esta manera se dice que va a aumentar la radioresistencia del tejido. Las reacciones precoces ala radiacién que oeurren en los tejidos con Proliferacién répida som debidasal agotamientode los grupos celulares que tienen una multiplicacion ace- Jerada; la aparicién de la reaccién a la radiacién va aestar en relacion con el tiempo que tarde en agotarse la poblecién celular afectada y ésto, a su vez, estard intimamente ligado al tiempo normal de recambio de las células claves del tejido. Sin embargo, es impor- tante recordar que a medida que ocurre un agota- miento de la poblacién celular losmecanismos homeos- tétioos reguladiores pueden actuar para inducir una proliferacion com} jora 0 “repoblacién répida” del tefido afectado (9, 11, 12, 13). En estos tejidos al prolongar el tiempo total de tratamiento con objetode permitir una repoblacién répida, van a disminuir las Teacciones precoces y va a aumentar la resistencia del tejido (Fig. 20) Sin embargo, laprolongaciéndeltiempo total de tratamiento mo-va.a mejorarla tolerancia de los tejidos de proliferacién lenta y reaccién tardia, ya que la poblacién celular de los mismos sera agotada len- tamente, y las lesiones radiantes y la proliferacin compensatoria no se desarrollardn sing hasta un buen tiempo después de finalizado el régimen terapéutico. Deesta manera, al prolongar el tiempo total del trata- miento, se podré lograr una disminucién de las le siones precaces, mas no de las reacciones tardias por radiacién (55, 56, 57, 58, 59, 60). Alincrementar el tiempo total de tratamiento, bien sea a través de un aumento en el intervalo entre las, fracciones 0 all introducit un periodo de reposo o Manual de Radioterapia Oncolégica “interrupei6n” en ltratamiento, nonecesariamentese vaa producir un beneficio terapéutico, Los tumores con proliferacién celularacelerada,aligualque algunos tejidos normales, van a presentar una tasa normal de multiplicacién celular durantela irradiacién, por tanto el tumor estaré relativamente protegido si prolonga- mosel tiempo total de tratamiento. Masatin,es posible que algunos tumores, al sufrir una pérdida celular répida,desarrollen como respuesta compensatoriauna repoblaciénacelerada, hecho que vaaaumentarmésla resistencia del tumor y va a comprometer asi el bene- ficio terapéutico potencial que podria derivarse de la prolongacién del esquema de radioterapia (11, 12, 14), Se ha encontrado que en algunos tumores s6lidos de roedores y enestudiosclinicoslastasas de control local disminuyen cuando el tiempo total de tratamiento se aumenta. En algunas ocasiones en la prictica clinica es ne- cesesario interrumpir el tratamiento cuando las reac- ciones precoces de los tejidos normales son severas 0 intolerables, Es obvio que, de acuerdo con|oexplicado anteriormente, éstodebe hacerse con cautela, Elradio- terapéuta debe recordar queal crear interrupcionesen el tratamiento se disminuirén las reacciones precoces de los tejidos normales, pero no las complicaciones tardias, Mas ain, una interrapcién en la terapéutica ba i tienden a separarse, hecho que de 3 F/semana de duracién més larga, ‘semana (Q)son similares cuando'se emplean tiempos detratamiento de tressemanas. A medida queel tiempodetratamiento ‘otal aumenta hasta 40 dias (para el regimen de 5 F/semana), o hasta 60 dias (para el regimen de 3 F/semana) las curvas -vaa estar en relacin con la repoblacién répida que ocurre en la piel durante los regimenes pero no durante los regimenes de 5 F/ semana que tienen una duracién mis corta, Fig, 20. Curvas de fsoefecto para el control del rabdomiosar- | coma de ratas BA1112(0#),reacciones cuténeas precoces (®), Y tolerancia renal tardia (Aa) de los tejidos normales de las | Tatas BAITI2. La dosis de isoefecto es aquella necesaria para producir ef mismo efecto bajo diferentes condiciones experi- mentales. Para los tumores BAIII2, la desis necesaria para producir un 50% de control del turnor se incrementa a media quel ntimero de tratamientos aumenta de 1a 22; este aumento 3 similar silos tumores reciben 5 F/semana (©) 03 F/semana (tiempo de tratamiento maximo de 30a 50 dias); se cree que este hecho esta en relaciOn con la reparacion del dano subletal y la protiferacin celular que ocurre normalmente durante el tratamiento. En el caso de las reacciones cuténeas précoces ob servadas en las patas de las ratas (descamacidn himeda en el 50%), los efectos de los regimenes de 3 F/semana (@) y 5 F/ tivamente) no muestran Los datos obtenidos paral tolerancia del riA6n con regimenes de3 y5F/semana Ua and 2, res tun aumento en la al prolongar el tratamiento, lo cual se explica por el hecho de que las células claves que deter- rinan la respuesta. las radiaciones del teido estan en etapa de reposo. La relacién terapéutica entre la curacion del tumor BA1112yla tolerancia delos tejidos normales mejoraraamedida quel nimero de fracciones yeltiempo total de tratamiento “aumente en caso de que las reacciones cutdneas precoces sean el factor limitante, sin embargo la misma ser mis desfavora- | ble sil rinon es el Grgano limitante. Tomado de Paliwal y col. 56),Principios de Radiobiologia puede en cierto sentido proteger al tumoral igual que 4 los tejidos normales. Los perfodos de descanso du- rante el tratamiento van a producir una radiopro- teccién maxima siéstosse inician despuésdeque yaha comenzado la proliferacién compensadora de! tejido (p. ej, después de 4 semanas si la piel es el tejido limitante 0 de 2 semanas para la mucosa). Las inte- rmupciones deben ser lo mds cortas posibles; su dura- cin va a estar basada en la evolucién clinica del paciente, reiniciindose el tratamiento tan pronto lo permitan las circunstancias (6, 14). En caso de que los tejidos de reaccién tardia sean el factor limitante en el tratamiento de un tumor de proliferacién rapida, el uso de regimenes de frac- cionamientoacelerado tiene ventajas teéricas. En estos esquemas el tratamiento se administra en un periodo de tiempo relativamente cortoy lucen atractivosdesde el punto de vista teérico para aquellos casosen que las <élulas tumorales tienen un tiempo de doblaje poten- cial corto. Los ensayos clinicos que se estén realizando en laactualidad han empleado203 fracciones diarias, 18-2 Gy/fraccién, administradas con intervalo de 6 horas, de manera que los tejidos normales tengan tiempo de realizar una reparacién completa del dafio subletal. Aquellos esquemas que han empleado frac- ciones separadas por intervalos menores de 6 horas han traido un aumento en la toxicidad de los tejidos normales, especialmente en los tejidos de reaccién tardia, lo que tiende a sugerir que la reparacién del daito subletal no se cumple a cabalidad en intervalos de tiempo més cortos. Los regimenes de hipofrac- cionamiento, que emplean un mimero relativamente bajo de fracciones altas de radiacién en un tiempo relativamente corto, igualmente tienen ventajas te6ri- «cas en ciertas circunstancias (61). B. Efectos de la dosis por fraccién. En las situaciones descritas anteriormente, se ha ha- blado de modificaciones del tiempo total de trata miento sin alterar la dosis por fraccién. Los efectos bioldgicos de un régimen de radioterapia fraccionado. también pueden ser modificados al cambiar la dosis Por fraccién, manteniendo el tiempo de tratamiento constante, Aldisefiar estos esquemas se deben modifi- car concomitantementeladosis por fraccién.e! namero de fracciones y el intervaloentrelas mismas. En ciertas sitwaciones teGricas podria existir una ventajaal aumen- 38 tarodisminuir la dosis por fraccién (55, 61).Encasode que las curvas de sobrevida de las células tumorales y de los tejidos normales limitantes tengan un trazado diferente, condiferenciasen la regién del hombrode la curva, el tratamiento con un determinado régimen de fraccionamiento va amagnificarlas disparidades exis- tentes entre las dos curvas de sobrevida y por tanto va aincrementarladiferenciaentrelarespuestaalaradia- cidn de las dos poblaciones celulares. Los estudios en animales en los cuales se han usadomayores dosis por fraccién que en los ensayos clinicos, han demostrado que existen variaciones significativas en la medicién de las curvas de sobrevida celular de diferentes tu- ‘mores y tejidos normales, eigualmente en los paréme- tros de las curvas de sobrevida calculadas en base ala observacidn de las reacciones ala radiacién de diver- sos tumores tejidos normales tratados con regimenes de radioterapia fraccionada. En loscasos en queexista informacién sobrelas curvas desobrevida del tumor y delos tejidos normales,se debe tratar deaprovecharal méximo la diferencia existente entre las mismas, alte- rando la dosis por fraccién con objeto de incrementar la relacién terapéutiea (6, 55, 56, 59, 60, 61). En la actualidad se estd investigando muy activa- mente el uso del hiperfraccionamiento,elcualconsiste enel empleo de un niimero elevado de fracciones, con una dosis por fraccién relativamente baje, y untiempo total de tratamiento convencional (55, 56). Estos en- sayos se basan en la premisa de que las curvas de isoefecto para la induccién del dafio tardio por radia- ci6n se todifican més répidamente con la dosis por fraccién que las curvas correspondientes a los tejidos de reacci6n precoz, igualmente se asume que los tumores van a actuar de una manera similar a los tejidos normales de reaccién precoz. Existen numero- sosestudiosenanimalesque tiendenasubstanciaresta hipétesis, sin embargomuy pocosdeelloshanestudia- do_el efecto de dosis del orden de05-2.5Gy/fraccién, por tanto es diffcil predecir la respuesta clinica a frac- ciones de esta magnitud, teniendo que recurrirse a ex- trapolaciones provenientes de otros estudios experi- mentales que han usado dosis por fraccién muchomés altas. De cualquier manera, en la actualidad existen numerosos estudios clinicos que estén explorando el uso deregimenesde203 fracciones/dia,conunadosis menor de2Gy/fraccién.A pesardequesehan presen- tado resultados preliminares halagadores, hasta elmomento no se pueden sacar conchusiones definitivas de estos ensayos, ya que un gran niimero de ellos no 00 contealadies, tienen un tiempo de duracién relati- vamente corto y en su mayoria tienen un ntimero pequene de pacientes, Se necesita més informacién Glinica para demostrar definitivamente que el hiper- fracsionamiento puede conducir a un beneficio tera- péutico-ea la prictica diaria. Poratrolado, los regimenesdehipofraccionamiento, en los cuales se emplean un niimero pequefio de frac- ciones con desis altas por fraccién en un tiempo total de tratamiento convencional, podrian ofrecer ventajas teGricas en ciertas situaciones como las siguientes: en caso de que la regiGn del hombro de la curva de sobrevida delas células tumorales fuera mésinclinada que la de los tejidos normales limitantes, en tumotes con alta capacidad de reparacién, o en situaciones cuando el uso de dosis altas por fraccién favorezca la reoxigenacién. Los esquemas de hipofraccionamiento han sido ensayados en diversos estudios clinicos en tumores comoel melanoma, gliomas y carcimomas de cabeza ycuello, observindose resultados halagadores en algunas ocasiones (56, 61). C. Braquiterapia. La braquiterapia representa la expresién maxima del fraccionamiento, ya que en ella los tejidos van a ser irradiados de una manera continua con una tasa de dosis baja (62). A menudo la braquiterapia ofrece -ventajas pricticas en comparacién con la radioterapia externa porque permite administrar una dosis mayor al tumor sin un aumento concomitante en la dosis recibida por los tejidos normales. En algunas circuns- tancias también pueden existir ventajas biol6gicas con elusodelairradiacin continuaatasadedosisbaja,las cuales traerfan consigo un beneficio terapéutico. Los factores que influencian la respuesta del tumor yy los tejidos normales ala braquiterapia son similares a los relacionados con la irradiacién externa adminis- trada en forma fraccionada. Los tejidos, al ser irradia- dos de una manera continua, van a desarrollar los mecanismos de reparacién, reoxigenacién y redis- tribucidn de las células en el ciclocelularde una forma ininterrumpida durante el tratamiento (17, 63). La mayoria de los esquemas de braquiterapia son sufi- cientemente carlos, de manera que no se va a inducir una repoblacién compensatoria en los tejidos nor- males, Sin embargo es posible que puedan ocurrir Manual de Radioterapia Oncolégica reclutamientoy un aumento en a tasa de proliferacién enciertos tumores en caso de se produzcan de manera répida procesos de reoxigenacin y de mejoramiento del microambiente durante la irradiacin. La respuesta de las células in vitro a la irradiacién erénica con tasa de dosis baja varfa de acuerdo alatasa dedosis y parece estar relacionada con los procesos de reparaciGn y cambios en la estructuracién de la pobla- cin celular (ineluyendo la induceiéndesincronizacién parcial) durante la irradiacién. Existe poca informa- cién en el campo experimental en lo referente a la respuesta de los tumores y los tejidos normales in vivo a lairradiacién con diversas tasas de dosis; éstose debe en gran parte a los enormes problemas ténicos que surgen al intentar usar irradiacién con tasa de dosis bbajaacampos limitados (partedel cuerpo) enroedores. Por tanto, la mayorfa de los regimenes clinicos han sido disetados empiricamente. En laactualidad existe una granactividad de inves- tigaci6n en el rea de braquiterapia, tanto en el labora- torio como en el campo clinico, En diversas insti- tuciones se estin ensayando nuevos métodos que permitan el uso de implantes y aplicadores intracavi- tarios disefiados de acuerdo a la situacién clinica, igualmente se investiga el uso de nuevos isétopos (como el Am o el '1); cuyas caracteristicas hacen pensarquesuusoenbraquiterapia puedeser ventajoso. PERSPECTIVAS FUTURAS EN RADIOTERAPIA ‘Como hemos mencionado anteriormente, en La actua~ lidad existe un gran interés en mejorar los resultados de la radioterapia, adaptando los esquemas de frac- cionamiento de acuerdo al tipo de tumor y con el uso de nuevas técnicas de braquiterapia. Igualmente se estén realizando muchos estudios clinicas y de labor torio, dirigidas a mejorar los resultados de la ra terapia combinando la misma con otras modalidades citotéxicas,ocon tratamientosadyuvantesque mejoren laeficacia de las radiaciones. L. Hipertermia. Ena actualidad se ha despertado un interés creciente enelcampodela hipertermia 40,64), Elempleoclinico de esta modalidad terapéutica esti limitado bisi- camente por las dificultades para aleanzar una dis- tribucién uniforme del calor a temperaturas citot6xi-Principios de Radiobiologia cas en el volumen tumoral. Este inconveniente se presenta atin para tumores superficiales de poco espe- S08; por tanto, en el caso de tumores grandes situados enprofuundidad los problemasencontrados son mucho mas complejos y han limitado el uso efectivo de la >ipertermia en los mismos. No obstante, existen der- tas situaciones en las cuales la hipertermia ha demos- trado ser de utilidad, por ejemplo en el tratamiento Paliative de las recidivas de pared costal en pacientes con céncer de mama tratadas previamente con dosis, ‘maximas de radiacién en el area afectada. Existen multiples razones que hacen pensar que la combinacién de hipertermia y radiacién puede pro- ducir un beneficio terapéutico. En primer lugar, la hipoxia no es un factor protector en contra de los efectos eitot6xicos de Ia hipertermia. De hecho, las células que tienen un pH bajo y deficiencias nutri- cionales son més sensibles a la hipertermia que aque- llassometidasa condiciones fisiolégicas normales; por tanto esta medalidad puede ser mas txiea para las células situadas en las dreas hipéxicas del tumor, 10 12x12 15x15 20x20 25x25 30x30 F Rend. 0.979 0,983 0.986 0.990 0.993 0.997 1.000 1.006 1.014 1.023. 1.031 1.035 Prof. en om 1 95 985 98.5 986 97 989 0 9.2 M4 9.5 95 995 15 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 2 97.9 979 98.0 98.0 98.0 98.1 98.1 98.1283 983A 3 93.7 93.9 94.0 S41 94.2 943 Md 98S 947 HD 95,0 9SL 4 89.8 90.0 9.2 4 5 9.7 9.8 90 912 91.6 M8 920 5 86.0 86.3 86.6 868 87,0 87.2 87.3 87.6 BRO 884 88.7 89.0 6 815 820 824 827 83.0 833 835 839 845 851 85.6 8H. 7 769 775 779 783 7B7 79.0 79.2 79.7 80.3 BL 87 822 8 72.6 73.2 3.7 7h2 746 749 75.2 75.7 764 77.3 79 785 9 685 692 69.8 70.2 76 710 713 7.9 727 736 43 75.0 10 6 654 66.0 66.5 66.9 67.3 67.7 «683 69.2 71 7.9716 n 61.0 618 «624 «63.0 63.43.92 OED 65.7 668 67.6 OBS 2 57.6 58.4 59.0 59.6 «60.1 0.6 60.9 61S 62S 63H OS 65.3 13 543 552 55.9 564 56.9 574 57.8 SBS SOA 60.6 615 623 u 513 521 528 S34 540 S44 BAB 556 565 (S77 BT SOS 15 484 493 50.0 50.6 S11 516 520 528 537 550 56.0 56.8 16 436 465 47.3 47.9 «484489 49.4501 SLL 524 53.4 5D v 1 440° 44.7 45.3 459 46.4 46.8476 BG 49.9 50.9 SLB 18 40.6 415 423 429 435 440 4h. 45.2 e275 4864. 9 383 39.2 40.0 40.6 A217) 42.1 42.9 43.9 45.2 46342 0 36.2 371 378 «384 39.0395 40.0 40.88.1480 2 22 331 338 M4 350 355 359 36.7 378 391 40.1 410 4 WI 295 302 38 34 319 323 31 B41 34 36.5 374 26 25 26.3 27.0 27.6 «282 BF «129.9 8321.24 28 27 235 22 W7 3 257 22 69 79 21 3.2 310 30 22 210 216 = 2.2 TS Hd 28S Tabla2, Rayos-xde6 MV. Porcentaje de dosis en profundidad: DFP 100 cm. Reproducido con permiso de Joint ‘Working Party of the British Institute of Radiology and the Hospital Physicist's Association. Central Axis Depth Dose Data for Use in Radiotherapy. Br J Radiol Supl. 17, 1983.Radioterapia Extemna « Prof. en ‘Tamafio de campo en cm cm 4x4 5X5 6X6) 7X7 BKB 9X9 10X10 12X12 15x15 20x20 25x25 30x30 75 «975 «#975 «(976 «(97.7 «(97.9 «(82 KH RS OBS 5 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 98.9 «98.9 99.0 99.0 99.0 99.0.1 98.1 9.1 98.3.3 OA 96.5 «6.7 «968 «69 97.0 97.0 97.2 97.3 974 «OTF TB OTD 942 944 946 «948 94.9 95.1 95.2 HA 95-6 HH 96.3 HHS 919 «92.2926 92.8 98.09.13. 93.6 HOTT 88.7 89.2 «897 90.0 «390.6 «9 S926 93.197 85.3 85.9 864 86.7 87.2 875 878 882 88.9 898 4 M1 82.0 82.6 831 836 B41 Std 848 85.3 86.1 871 B78 BS 77 74 80.1 806 81.0 sl4 818 824 833 S44 B52 86.0 w 755 763 771 76 71 785 79.0 79.7 805 8L7 B27 886 no 725 734 hl 747 75.3 757 76.3 7.0 77.9 «79.2 B12 B14 2 «69.7 70.5 713 719 «(726 «(73.0 736 74.2 752 76.7 7.7 788 1B 66.7 67.7 686 «693 «698 «(703 709 717 728 742 754 764 14 64.2 65,0 65.9 66.6 67.3 67.9 68.3 69.2 73718 73.0 74.2 1561S) 62S 3.4L GLB 653 65.9 66.8 | O79 69.5 70.872. 16 589 «59.8 60.9 GL ORAZ ASH. 65H 67.3 8G 9. 17 565 57.5 SBS | 59.2 59.9 00.6 | G12 6B OBL O64 O77 18-541 «55.1561 57.0 57.7 SBS 589 «59.9 126296465. 19 «518 «528 «539547 55.5 56.1 56.7 57.7 58.0 60.8 62.2 63.6 20 «497-507 SLB 525 538.3539 AS 55.7570 SRB 60.2 616 2 455 466 477 484 (49.2 49.8 50.5 SL 2954954 OAT 2M 418 428 438 4.6 45.3 46.0 46.7 47.8 49.2 SLL 526 SI 2% «382 39.2 40.2 410 418 425 432 443 4587.6 49.1 50.6 28349359 36.9878 AS 3H.2 39.9 AO AP 4547 30.319 32.9339 34.7 35.5 36286837882 ALTA ‘Tabla3, Rayos-xde6 MY. Porcentaje de dosis en profundidad: DEP infinita. Reproducido con permiso de Joint ‘Working Party of the British Institute of Radiology and the Hospital Physicist’s Association. Central Axis, Depth Dose Data for Use in Radiotherapy. Br J Radiol Supl. 17, 1983.7” Manual de Radioterapia Oncolégica Prof. en ‘Tarnafo de campo en cm 0 axa 5x5 6x6 7x7 8x8 9x9 10x10 12x12 05 1000 1014 «1.018 «= 1.022.025, 1,029 1.033, 1.035.041 1 0968 0.998 = 1.001.012, .016.021 1.025 1,028 1.035 2 0.906 0.961. 0.972 0.981.988 0.994 0.999 1.005.013 3 0849 0.919 0,932 0.944 = 0.953 0.961.968 0.974 0.984 40.795 ©0877 0.892 0.905.915 0.925 0.933 0.940 0.953 5 O74 0.832.849 0.864 0.876 0.888.897 0.905 0.919 6 7 8 9 0.697 0.787 (0.805 0.820.835 0.847.858.8638 0682 = 0.743.763 0.780 0.795 0.808 = 0.820 0.830 0.848 O61 = 0.702.721.7387 0.768 0.780.791 0.810 0572 0.660 «0.680 0.699.715 0.728.742 0.755 O.775 100536 = 0.620 (0.642 0.659.676 0.692.706 718.738 nr 0502 0.585.604 0.623 0.630 0.654 0.663 0.680 (0.702 320.470 0.580 0.570 0.587 0.603 0.618 0.632.646 0.668 43° 0440 «©0517 0.536 0.553 0.569 0.584 0.898 0.612 0.635 M0412 0.487 0.505.521 0.5390.553 0.566.579 (0.602 1503860457074 0.491507 0.820 0.533.547 O57 1 0361 0.431.448 0.463477 A105 0.518 OSD a7 0338 = 0.403, 0.420 0.4365) 0.63477 0.490.512 1 0317 0.380 0395 0.410 0.425 0.439.451 0.46348. w 297 0.356 = 0.370 0.385.399 0.120.425 0.438.459 0278 = 0.335 O48 0.620.375 0.387 0.399 Od 0.433 @ N24 0.297, 0.308.321 0.333.844 0.356 0.367 0.388 M0214 0.260 0.272.284 0.295 0.305.316 0.326 0.6 % «0.187 0.230.239 0.250 O.26L 0.270 0.281 0.291 0.309 we «O16 = 0.203.212 0.222.231 .2K0.250 0.260 0.276 30 01078187 0.196 0.205.213. la 4. *Co Relacién tejido-aire.