You are on page 1of 7

Meridian Puspawati (1041611181)

Putri Nur Fathimah (1041611186)


FARMAKOGENETIKA PENYAKIT ASMA
Farmakogenetika adalah salah satu cabang farmakologi yang mempelajari
tentang adanya perbedaan respon obat yang diberikan kepada individu untuk penyakit
yang sama. Perbedaan respon tersebut, kemudian dikaitkan dengan perbedaan
susunan genetik antar individu. Pada dasarnya, hampir semua yaitu mencapai 99,9%
basa nukleotida atau genom manusia mempunyai kesamaan. Hanya sekitar 0,1%
nukleotida membedakan antar satu individu dengan individu lainnya. Namun dari
yang sedikit itu mempunyai dampak yang begitu besar baik dari segi morfologi
maupun fisiologi individu tersebut, termasuk respon terhadap obat (Ellie, 2011).
Menurut The International Human Genome Sequencing Consortium bahwa dari 3
milyar pasang basa genom manusia, terdapat sekitar 30.000 sampai 35.000 gen
fungsional yang mengkode atau menandai sintesis berbagai jenis protein (Lander et
al, 2001 dan Venter et al, 2001).
Asma merupakan inflamasi kronik saluran napas. Berbagai sel inflamasi
berperan, terutama sel mast, eosinofil, sel limfosit T, makrofag, netrofil dan sel
epitel. Faktor lingkungan dan berbagai faktor lain berperan sebagai penyebab atau
pencetus inflamasi saluran napas pada pasien asma. Inflamasi terdapat pada berbagai
derajat asma baik pada asma intermiten maupun asma persisten. Inflamasi kronik
menyebabkan

peningkatan

hiperesponsif

(hipereaktifitas)

jalan

napas

yang

menimbulkan gejala episodik berulang berupa mengi, sesak napas, dada terasa berat
dan batuk-batuk terutama pada malam dan/atau dini hari. Episodik tersebut berkaitan
dengan sumbatan saluran napas yang luas, bervariasi dan seringkali bersifat reversibel
dengan atau tanpa pengobatan (Depkes, 2007: 10).
Menurut Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Asma di Indonesia asma
merupakan penyakit turunan yang telah terbukti dari berbagai penelitian. Predisposisi
genetik untuk berkembangnya asma memberikan bakat/ kecenderungan untuk
terjadinya asma. Fenotip yang berkaitan dengan asma, dikaitkan dengan ukuran

subjektif (gejala) dan objektif (hipereaktiviti bronkus, kadar IgEserum) dan atau
keduanya. Karena kompleksnya gambaran klinis asma, maka dasar genetik asma
dipelajari dan diteliti melalui fenotip-fenotip perantara yang dapat diukur secara
objektif seperti hipereaktiviti bronkus, alergik/ atopi, walau disadari kondisi tersebut
tidak khusus untuk asma. Banyak gen terlibat dalam patogenesis asma, dan beberapa
kromosom telah diidentifikasi berpotensi menimbulkan asma, antara`lain CD28,
IGPB5, CCR4, CD22, IL9R,NOS1, reseptor agonis beta2, GSTP1; dan gen-gen yang
terlibat dalam menimbulkan asma dan atopi yaitu IRF2, IL-3,Il-4, IL-5, IL-13, IL-9,
CSF2 GRL1, ADRB2, CD14, HLAD,TNFA, TCRG, IL-6, TCRB, TMOD dan
sebagainya.

Genetik mengontrol respons imun

Gen-gen yang berlokasi pada kompleks HLA (human leucocyte antigen)


mempunyai ciri dalam memberikan respons imun terhadap aeroalergen. Kompleks
gen HLA berlokasi pada kromosom 6p dan terdiri atas gen kelas I, II dan III dan
lainnya seperti gen TNF-. Banyak studi populasi mengamati hubungan antara
respons IgE terhadap alergen spesifik dan gen HLA kelas II dan reseptor sel T,
didapatkan hubungan kuat antara HLA alel DRB1*15 dengan respons terhadap
alergen Amb av.

Genetik mengontrol sitokin proinflamasi

Kromosom 11,12,13 memiliki berbagai gen yang penting dalam berkembangnya


atopi dan asma. Fenotip alergik dikaitkan dengan kromosom 11, kromosom 12
mengandung gen yang mengkode IFN-, mast cell growth factor, insulin-like growth
factor dan nictric oxide synthase. Studi berkesinambungan menunjukkan ada ikatan
positif antara petanda-petanda pada lokus 12q, asma dan IgE, demikian pula
kromosom 14 dan 19.

Respon Terapi Pada Penderita Asma Dengan Variasi Genetik Beta Dua Agonis
(-2 Agonist)
-2 agonist merupakan obat yang sangat umum diresepkan dalam pengobatan
asma. Terdapat dua kelompok yaitu short acting dan long acting. Beta 2 agonis
bekerja dengan cara mengikat beta 2 adrenergic receptor (Beta 2AR). Beta 2 AR
yang

terangsang

menyebabkan

peningkatan

produksi

cyclic

adenosine

monophosphate (cAMP) dan protein kinase A (PKA). Hal ini menyebabkan relaksasi
otot polos jalan nafas). Beta 2 AR dikode gena ADRB2 (ADRB2 gene). Gen ini
merupakan gen kecil yang terletak pada kromosom 5q31. Terdapat 80 polimorfisme
pada gen ini dengan 45 SNPs (Single nucleotide polymorphism) dan 2 insersi /delesi
yag telah divalidasi. Dua polimorfisme Non synonymous yang banyak berkaitan
dengan respon -2 agonist adalah 16 (Gly16Arg) dan 27 (Gln27Glu) ( Johson, et al.
2006).
Studi yang dilakukan untuk mencari hubungan antara polimorfisme Gly16Arg
memberikan hasil yang berbeda beda. Sejumlah studi menyatakan bahwa individu
dengan homozigout 16Arg memberikan respon bonkodilatasi lebih baik dari
homozigout Gly16).. Studi Martinez 2005 melibatkan 269 anak ras kaukasia dan
Hispanic. Sebanyak 78 diantaranya menderita serangan wezzhing selama beberapa
tahun terakhir ini. Dalam studi tersebut di dapatkan hasil bahwa anak dengan
Homozigot Arg16 memberikan respon 5,6 kali lebih baik dari homozigot Gly16 pada
pengobatan dengan albuterol. Sementara juga didapatkan tidak ada hubungan yang
signifikan respon dilatasi bronchus dari anak dengan Glu27 dengan Gln27. Penelitian
yang dilakukan Choudry 2005 melibatkan penderita asma dari ras Puoerto rican dan
Mexican. Hasilnya adalah pada penderita ras Puerto Rican didapatkan hasil penderita
dengan Arg16 memberikan respon terapi terhadap albuterol lebih baik secara
signifikan tetapi tidak pada ras Mexican. Studi oleh Israel yang melibatkan 190
penderita asma mendapatkan bahwa penderita dengan homozigot Arg16 mengalami
penurunan PEFR (Peak expiratory flow rates ) pada pagi dan sore hari (Israel et al.,
2000).

Hasil yang berbeda didapatkan dari penelitian tahun 2008 yang dilakukan oleh
Blake et al. Dalam studi tersebut melibatkan lebih dari 500 pasien asma. Hasilnya
adalah tidak ada hubungan antara SNPs pada ADRB2 dengan respon bronkodilatasi
pada pasien asma (Blake et al., 2008). Pada pemberian salmeterol (suatu LABA)
yang dilakukan oleh Wechsler et al., 2006 menunjukkan hasil bahwa penderita asma
dengan genotype homozigot Arg16 mengalami penurunan PEFR dibanding dengan
homozigot Gly16. Hasil berkebalikan dilakukan oleh Bleecker yang menyatakan
tidak ada perbedaan respon antara Ag16 dan Gly16 pada pemberian Salmeterol. Studi
Bleecker tahun 2010 yang melibatkan jumlah penderita asma 544 yang diberi
salmeterol sendirian dan diberi salmeterol yang dikombinasikan dengan flutocasone
propionate selama 16 minggu mendapatkan hasil bahwa baik pada penderita dengan
Arg16 maupun Gly16 homozigot terjadi perbaikan PEFR pagi hari baik yang
diberikan

salmeterol

sendirian

maupun

dikombinaskan

dengan

flutocasone

propionate. Tidak ada perbedaan efek respon terhadap pemberian salmeterol antara
penderita Arg16 dengan Gly16 (Bleecker et al. 2010). SNPs pada ADRB2 dimana
terjadi subtitusi arginin ke glysin meningkatkan responsivitas terapi albuterol/
salmeterol. Pemakaian jangka panjang -2 agonist berhubungan dengan pemburukan
fungsi paru dan peningkatan eksaserbasi asma (YU et al, 2008). Varian ADRB2
berupa Ile164 dan insersi basa -376 (-376ins) meningkatkan resiko efek samping jika
diberikan LABA (Ortega et al., 2014).
Kortikosteroid
Kortiskosteroid terutama dalam bentuk inhaler merupakan terapi asma yang
sangat efektif bahkan merupakan terapi lini pertama (first line) pada asma persisten.
Suatu studi yang dilakukan oleh Tantisira et al, 2004 menyatakan bahwa terdapat
hubungan signifikan CRHR1 (Corticotropin-releasing hormone receptor 1) dengan
respon terhadap terapi steroid inhaler. Pasien homozygot pada minor allele rs242941
(Minor allele frequency < 30%) memiliki perubahan dalam FEV1( Forced expiratory
volume) secara signifikan setelah terapi steroid inhalasi (2-3x) dibanding tanpa
variant (Tse et al, 2010). Kandidat polimorfisme lain adalah pada Glukokortikoid

receptor. Dilaporkan ditemukan SNPs dalam 8 Glucocorticoid-complex genes pada


382 populasi kulit putih yang mendapat terapi Inhaler corticosteroids (ICs). Dia
menemukan terdapat beberapa SNPs di gen STIP1 ( Stress induced phosprotein-1)
yang berhubungan dengan persen perubahan FEV1 setelah pengobatan ICs 4dan 8
minggu (Hawkins et al., 2009). Rs6591838 berkorelasi dengan peningkatan paling
besar dalam FEV1 (20.70% 28.29%) setelah pengobatan 8 minggu pada allel GG
(Hawkins et al., 2009).
Gen lain adalah FCER2 gene (Fc epsilon RII) yang mengkode CD23. Dimana
CD23 mempunyai afinitas yang rendah terhadap IgE receptor dan glukokortikoid
yang ditunjukkan dengan ekspresi FCER2 dan produksi CD23. Variant FCER2 yang
disebut T2206C dilaporkan berhubungan dengan peningkatan kadar igE pada anak
dengan asma eksaserbasi berat meskipun menggunakan ICs. Penderita asma anak
dengan homozigot mutant allele T2206C 3,95 kali lebih besar (95% CI 1.649.51)
terserang asma exaxerbasi berat (Tantisira et al., 2007). Gen TBX21 (T-box
trnascripstion factor 21) mengkode nuclear transcription factor T-bet. T-bet inilah
yang bertanggung jawab atas diferensiasi naive T limfosit ke dalam sel Th1
sementara secara bersamaan menekan sel Th2 (Szabo, 2000). Penderita asma
memiliki

penurunan

ekspresi

T-bet

secara

signifikan

di

CD4

+limfosit

peribronchialnya ( Finnoto, et al. 2002). Rs2240017, suatu variasi nonsynonymous


pengkode penggantian histidin 33 dengan glutamin (H33Q, MAF 4,5% ras
Kaukasia), telah dikaitkan dengan respon yang meningkat pada jalan nafas pada anak
yang mendapat terapi ICs (Tantisira et al., 2004).

DAFTAR PUSTAKA
Blake KV, Feng H, Tantisira K, et al. Bronochodilator response and B2adrenergic receptor ADRB2 haplotype tagging single nucleotide polymorphisms
(htSNPs) [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A568.
Bleecker ER, Nelson HS, Kraft M, Corren J, Meyers DA, Yancey SW, et al.
Beta2-receptor polymorphisms in patients receiving salmeterol with or without
fluticasone propionate. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181(7):676687. [PubMed:
19910613]
Choudhry S, Ung N, Avila PC, et al. Pharmacogenetic differences in response
to albuterol between Puerto Ricans and Mexicans with asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2005;171:563 :570. [PubMed:15557128]
Depkes RI. 2007. Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Asma. Depkes
Republik Indonesia: Jakarta.
Ellie, Valery; Tiphaine de Beaumais; May Fakhoury; and Evelyne JacqzAigrain. 2011. Pharmacogenetics and Individualized Therapy in children:
Immunosuppressants, antidepressants, anticancer and anti-inflammatory drugs.
Pharmacogenomics 12(6); 827.
Hawkins GA, Lazarus R, Smith RS, Tantisira KG, Meyers DA, Peters SP, et
al. The glucocorticoid receptor heterocomplex gene STIP1 is associated with
improved lung function in asthmatic subjects treated with inhaled corticosteroids. J
Allergy Clin Immunol. 2009; 123(6):13761383.e1377
Israel E, Drazen JM, Liggett SB, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli
VM, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the
response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000;
162(1):7580.[PubMed: 10903223]
Johnson M. Molecular mechanisms of beta(2)-adrenergic receptor function,
response, and regulation. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(1):1824. quiz 25.
[PubMed: 16387578]

Lander, E.S; Linton, L.M; Birren, B. et al. 2001. Initial Sequencing and
Analysis of the Human Genome. Nature 409, 860-921.
Venter, J.C; Myers, et.al. 2001. The Sequence of Human Genome. Science
291, 1304-1351.
Martinez FD, Graves PE, Baldini M, et al. Association between genetic
polymorphisms of the beta2- adrenoceptor and response to albuterol in children with
and without a history of wheezing. J Clin Invest 1997;100:3184:3188. [PubMed:
9399966]
Ortega VE, Hawkins GA, Moore WC, Hastie AT, Ampleford EJ, Busse WW,
Castro M, Chardon D, Erzurum SC, Israel E, Montealegre F, Wenzel SE, Peters SP,
Meyers DA, Bleecker ER. Effect of rare variants in ADRB2 on risk of severe
exacerbations and symptom control during longacting agonist treatment in a
multiethnic asthma population: a genetic study.
Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, Palmer LJ, Lazarus R, Silverman EK, et
al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with
improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol
Genet. 2004; 13(13):13531359
Weiss ST, Litonjua AA, Lange C, Lazarus R, Liggett SB, Bleecker ER,
Tantisira KG. Overview of the pharmacogenetics of asthma Treatment, The
Pharmacogenomics Journal (2006) 6, 311326
Yu IW, Bukaveckas BL. Pharmacogenetic tests in asthma therapy. Clin Lab
Med. 2008 Dec;28(4):645-65.