Factores dietticos y ambientales

La dieta y los factores ambientales contribuyen a las variaciones individuales

en el metabolismo farmacolgico. Se sabe que los alimentos asados al carbn
y las verduras crucferas inducen enzimas CYP1A, mientras que el jugo de
toronja inhibe el metabolismo por CYP3A de los sustratos farmacolgicos que
se administren al mismo tiempo. Los fumadores metabolizan algunos frmacos
con mayor rapidez que los no fumadores por la induccin enzimtica. Los
trabajadores industriales expuestos a algunos pesticidas metabolizan ciertos
frmacos con ms rapidez que las personas no expuestas. Estas diferencias
dificultan determinar las dosis eficaces y seguras de frmacos con ndices
teraputicos estrechos.

Edad y sexo
Hay informes de mayor susceptibilidad a la actividad farmacolgica o txica de
los medicamentos en pacientes muy jvenes y muy viejos en comparacin con
los adultos jvenes. Aunque esto podra reflejar diferencias en la absorcin,
distribucin y eliminacin, tambin participan las discrepancias en el
metabolismo farmacolgico. El metabolismo ms lento podra deberse a la
menor actividad de enzimas metablicas o disponibilidad reducida de
cofactores endgenos esenciales. Las variaciones en el metabolismo
farmacolgico dependientes del sexo estn bien documentadas en ratas, pero
no en otros roedores. Las ratas macho jvenes metabolizan los frmacos
mucho ms rpido que las ratas hembra maduras o los machos pberes. Tales
diferencias en el metabolismo farmacolgico tienen una relacin clara con las
hormonas andrognicas. Los reportes clnicos sugieren que existen diferencias
similares dependientes del sexo en los seres humanos para el etanol,
propranolol, algunas benzodiazepinas, estrgenos y salicilatos.

Interacciones entre frmacos durante el metabolismo.

A causa de su lipofilia relativamente alta, muchos sustratos no slo se
conservan en el sitio activo de la enzima, sino que permanecen unidos de
manera inespecfica con la membrana lipdica del retculo endoplsmico. En
dicho estado, pueden inducir a las enzimas microsmicas, sobre todo despus
del uso repetido. Asimismo, en la etapa aguda, segn las concentraciones
farmacolgicas residuales en el sitio activo, pueden inhibir por competencia el
metabolismo de un frmaco administrado al mismo tiempo. Los frmacos
inductores de enzimas incluyen varios hipnticossedantes, antipsicticos,
anticonvulsivos, insecticidas y el anti tuberculoso rifampicina.
Los pacientes que toman barbitricos en forma habitual, otros hipnticossedantes o ciertos antipsicticos a veces necesitan dosis mucho ms altas de
warfarina para mantener el efecto teraputico. Por otra parte, la suspensin del
sedante inductor podra derivar en el metabolismo reducido del anticoagulante

y hemorragia, un efecto txico de las concentraciones plasmticas

consecuentes del anticoagulante. Se han observado interacciones similares en
personas que reciben varias combinaciones de regmenes farmacolgicos,
como rifampicina, antipsicticos o sedantes con anticonceptivos, sedantes con
anticonvulsivos e incluso alcohol con hipoglucmicos (tolbutamida). Se debe
sealar que un inductor puede intensificar el metabolismo de otros frmacos, y
de l mismo. Por tanto, el uso continuo de algunos medicamentos produce un
tipo farmacocintico de tolerancia, lo que reduce en forma progresiva la eficacia
teraputica por intensificacin de su propio metabolismo.
Por el contrario, es posible que la administracin simultnea de dos o ms
frmacos afecte la eliminacin del que se metaboliza con mayor lentitud, con
prolongacin o potenciacin de sus efectos farmacolgicos. Tanto la inhibicin
competitiva del sustrato como la desactivacin enzimtica irreversible
mediadora por el sustrato aumentan las concentraciones plasmticas del
compuesto y tienen efectos txicos por frmacos con ndices teraputicos
estrechos.
La cimetidina, un agente usado en el tratamiento de la lcera pptica, potencia
las acciones farmacolgicas de los anticoagulantes y sedantes. El metabolismo
del sedante clordiazepxido se inhibe en 63% despus de una dosis nica de
cimetidina; estos efectos se revierten 48 h despus de suspender la cimetidina.
Tambin puede alterarse el metabolismo si un frmaco administrado al mismo
tiempo desactiva en forma irreversible una enzima metabolizadora comn.

Interacciones entre frmacos y compuestos endgenos

Algunos frmacos requieren conjugacin con sustratos endgenos, como GSH,
cido glucurnico o sulfato para desactivarse. Por consiguiente, distintos
frmacos podran competir por las mismas sustancias endgenas y el frmaco
de reaccin ms rpida podra agotar el sustrato endgeno y afectar el
metabolismo de otro medicamento de reaccin ms lenta. Si este ltimo tiene
una curva inclinada de dosisrespuesta o un margen de seguridad estrecho, es
probable que se potencien sus efectos teraputicos y txicos.

Enfermedades que afectan el metabolismo farmacolgico

Las enfermedades agudas o crnicas que afectan la morfologa o funcin
heptica influyen mucho en el metabolismo de algunos frmacos. Estos
trastornos incluyen hepatitis alcohlica, cirrosis alcohlica activa o inactiva,
hemocromatosis, hepatitis crnica activa, cirrosis biliar y hepatitis aguda, viral o
farmacolgica. Segn su gravedad, estos trastornos podran alterar las
enzimas hepticas metablicas, sobre todo las oxidasas microsmicas, lo que
modifica mucho la eliminacin farmacolgica. Por ejemplo, la semivida del
clordiazepxido y el diazepam aumenta mucho en pacientes con cirrosis
heptica o hepatitis viral aguda, con un aumento correspondiente en sus

efectos. Por consiguiente, estos frmacos

podran causar coma en individuos con
enfermedad
heptica
cuando
se
administran en las dosis ordinarias.
Algunos frmacos se metabolizan con
tanta facilidad que incluso el deterioro
marcado de la funcin heptica no
prolonga mucho su actividad. Sin
embargo, la enfermedad cardiaca, que limita el flujo sanguneo al hgado,
podra alterar la disposicin de los compuestos cuyo metabolismo est limitado
por el flujo (cuadro 47). Estos frmacos se metabolizan con tal facilidad en el
hgado, que la eliminacin heptica es igual al flujo sanguneo heptico. La
enfermedad pulmonar tambin influye en el metabolismo farmacolgico.
Aunque los efectos de la disfuncin endocrina en el metabolismo farmacolgico
se han explorado bien en modelos animales experimentales, los datos
correspondientes en seres humanos con trastornos endocrinos son escasos.
Unos cuantos estudios clnicos en pacientes diabticos no indican un dao
aparente en el metabolismo farmacolgico, aunque se han observado
alteraciones en ratas diabticas. Las funciones anmalas de la hipfisis,
corteza suprarrenal y gnadas disminuyen mucho el metabolismo heptico de
los frmacos en ratas. Con base en estos datos, puede suponerse que tales
enfermedades podran alterar de manera importante el metabolismo
farmacolgico en seres humanos. Sin embargo, hasta que se obtenga
evidencia suficiente de estudios clnicos en pacientes, tales extrapolaciones
deben considerarse tentativas.