Coagulacin

Cascadas de coagulacin in vivo mostrando el papel central jugado por la

trombina

La cascada completa de coagulacin. En el texto se describen las diferentes

vas y factores de coagulacin.
Se denomina coagulacin al proceso por el cual la sangre pierde su liquidez
convirtindose en un gel, para formar un cogulo. Este proceso potencialmente
desemboca en la hemostasis, es decir, en el cese de la prdida de sangre
desde un vaso daado, seguida por su reparacin. El mecanismo de
coagulacin involucra la activacin, adhesin y agregacin plaquetaria, junto
con el depsito y maduracin de la fibrina. Los desrdenes de la coagulacin
son estados de enfermedad que pueden provocar hemorragias espontneas,
formacin de hematomas o coagulacin obstructiva (trombosis).1

El mecanismo de coagulacin se encuentra altamente conservado a travs de

diferentes especies en la biologa; en todos los mamferos, la coagulacin
involucra a factores celulares (plaquetas) y factores proteicos (factores de
coagulacin).2 El sistema ha sido extensamente estudiado en humanos,
especie donde es mejor comprendido.3

La coagulacin comienza casi instantneamente luego de que una herida daa

el endotelio de un vaso sanguneo. La exposicin de la sangre al espacio que se
encuentra debajo del endotelio inicia dos procesos: cambios en las plaquetas, y
exposicin del factor tisular subendotelial al factor VII del plasma, lo cual
conduce finalmente a la formacin de fibrina. Las plaquetas inmediatamente
forman un tapn en el sitio de la lesin; este proceso se denomina hemostasis
primaria. La hemostasis secundaria ocurre en simultneo; los factores de
coagulacin proteicos ms all del factor VII responden en una compleja
cascada de reacciones enzimticas para formar fibras de fibrina, que fortalecen
el tapn de plaquetas.4

ndice [ocultar]
1

Fisiologa

1.1

Activacin plaquetaria

1.2

La cascada de coagulacin

1.2.1 Mecanismo bsico

1.2.2 Etapas de la cascada de coagulacin
1.2.3 Va del factor tisular (extrnseca)
1.2.4 Va de activacin por contacto (intrnseca)
1.2.5 Va final comn
1.3

Cofactores

1.4

Reguladores

1.5

Fibrinlisis

1.6

Papel en el sistema inmune

Evaluacin

Papel en la enfermedad

3.1

Desrdenes plaquetarios

3.2

Enfermedades e importancia clnica de la trombosis

Farmacologa

4.1

Procoagulantes

4.2

Anticoagulantes

4.2.1 Anticoagulantes para uso in vitro

5

Factores de coagulacin

Historia

6.1

Descubrimientos iniciales

6.2

Descubrimiento de los factores de coagulacin

6.3

Nomenclatura

En otras especies

Vase tambin

Bibliografa

10

Referencias

11

Lecturas adicionales

12

Enlaces esxternos

12.1 Estructuras tridimensionales

Fisiologa[editar]
Activacin plaquetaria[editar]
Cuando se daa el endotelio, el colgeno subyacente, normalmente aislado
queda expuesto a las plaquetas circulantes, las cuales se unen directamente al
colgeno por medio de receptores de superficie especficos para colgeno
(glicoprotena Ia/IIa). Esta adhesin se fortalece posteriormente por medio del
factor de von Willebrand (FvW), el cual se libera desde el endotelio y desde las
plaquetas. El FvW forma enlaces adicionales entre las glicoprotenas Ib/iX/V5 de
las plaquetas y las fibrillas de colgeno. Esta localizacin de las plaquetas
hacia la matriz extracelular promueve las interacciones del colgeno con la
glicoprotena VI plaquetaria. La unin del colgeno con la glicoprotena VI
desencadena una cascada de sealizacin que resulta en la activacin de las
integrinas plaquetarias. Las integrinas activadas median la unin fuerte de las
plaquetas a la matriz extracelular. Este proceso adhiere las plaquetas al sitio de
la lesin.6

Las plaquetas activadas, liberan el contenido de los grnulos que tienen

almacenados hacia el plasma sanguneo. Los grnulos contienen ADP,
serotonina, factor activador de plaquetas (FAP), factor de von Willebrand, factor
plaquetario 4 y tromboxano A
2 (TXA
2), los cuales, a su vez, activa a plaquetas adicionales. El contenido de los
grnulos activan una cascada de sealizacin iniciada por un receptor proteico
acoplado a una protena G
q, lo que provoca un aumento en la concentracin de calcio en el citosol de las
plaquetas. El calcio activa una protena quinasa C, la cual a su vez, activa a la
fosfolipasa A
2 (PLA
2). La PLA

2 posteriormente modifica a la glicoprotena IIb/IIIa (una integrina de

membrana) aumentando su afinidad por el fibringeno. Las plaquetas
activadas cambian su forma esfrica por una estrellada, y el fibringeno forma
enlaces entrecruzados con la glicoprotena IIb/IIIa, lo cual contribuye a la
agregacin de las plaquetas adyacentes (completando de esta forma la
hemostasis primaria).7

La cascada de coagulacin[editar]

Las vas de la cascada de coagulacin clsica.8

Vas de la cascada de coagulacin moderna. Grfico elaborado a partir de unos

grficos similares presentados por el Profesor Dzung Le, MD, PhD, en las
Conferencias de Qumica Clnica en la UCSD el 14 y 21 de octubre de 2014. El
esquema original proviene de Introduction to Hematology (de Samuel I.
Rapaport. 2nd ed;Lippencott:1987). El Dr. Le aadi la porcin del factor XI
basado en un trabajo cientfico del ao 2000. Los grficos del Dr. Le
presentaban el desarrollo de esta cascada a lo largo de 6 vietas, en forma
similar a un cmic.
El proceso de coagulacin implica toda una serie de reacciones enzimticas
encadenadas de tal forma que actan como un alud o avalancha,
amplificndose en cada paso: un par de molculas iniciadoras activan un
nmero algo mayor de otras molculas, las que a su vez activan un nmero
an mayor de otras molculas, etc. En estas reacciones un zimgeno
(precursor enzimtico inactivo) y su cofactor glicoproteico son activados para
convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reaccin
en la cascada, una enzima activa "recorta" una porcin de la siguiente protena
inactiva de la cascada, activndola; finalizando en la formacin de fibrina
entrecruzada.8

En esta serie de reacciones intervienen ms de 12 protenas, iones de Ca2+ y

algunos fosfolpidos de membranas celulares.

A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulacin se

les denomina "Factor" y comnmente se lo designa por un nmero romano

elegido de acuerdo al orden en que fueron descubiertos y con una a minscula

para indicar la forma activa.8

Siete de los factores de coagulacin (preacelerina factor V, protrombina

Factor II, proconvertina factor VII, factor antihemoflico beta IX, factor
Stuart X, tromboplastina plasmtica XI y factor Hageman XII) son
zimgenos sintetizados en el hgado, esto es, proenzimas que normalmente,
cuando circulan en el plasma, no tienen una actividad cataltica importante,
pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan
determinadas uniones peptdicas de sus molculas.

La mayora de los factores de coagulacin son serina proteasas que actan

recortando a las proenzimas que se encuentran por debajo de la cascada,
activndolas. Sin embargo, hay algunas excepciones. Por ejemplo los FVIII y FV
son glicoprotenas, y el factor XIII es una transglutaminasa.8

Algunos factores de coagulacin requieren vitamina K durante su sntesis en el

hgado para convertirse en biolgicamente activos, entre ellos los factores II
(protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemoflico beta) y X (Stuart).

Mecanismo bsico[editar]
Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo
compuesto por una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato
(proenzima de un factor de coagulacin) y un cofactor que acta posibilitando
la reaccin.

Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica

y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo
tanto la reaccin en cascada tiende a producirse en un sitio donde este
ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas
activadas.

Etapas de la cascada de coagulacin[editar]

La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vas:

la va de activacin por contacto (tambin conocida como va intrnseca), la va
del factor tisular (tambin conocida como va extrnseca) y la va comn.

Las vas de activacin por contacto y del factor tisular son las vas de iniciacin
de la cascada, mientras que la va comn es hacia donde confluyen las otras
dos desembocando en la conversin de fibringeno en fibrina. Tanto la va
intrnseca como la va extrnseca desembocan en la conversin del factor X en
Xa (la letra "a" como subndice "a" significa "activado"), punto en el que se
inicia la va comn.

Resumen de la cascada de coagulacin clsica

Esta divisin es un tanto arbitraria y tiene ms que ver con las deficiencias de
las tcnicas que en su momento se utilizaron para desentraar los mecanismos
implicados, que con lo que ocurre realmente en una lesin vascular; ya que en
este ltimo caso se establecen varias interrelacciones entre las vas de
iniciacin. Antiguamente se pensaba que las dos vas de la cascada de
coagulacin tenan igual importancia, pero ahora se sabe que la va primaria
para la iniciacin de la coagulacin de la sangre es la va del factor tisular
(extrnseca).9

Va del factor tisular (extrnseca)[editar]

Recibi este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento
que la iniciacin de esta va requera de factores ajenos a la sangre para
ocurrir.

Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con

extractos de tejidos, se genera muy rpidamente factor Xa. En este caso la
activacin de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor
VII, Ca2+ y factor tisular (antiguamente este complejo factor tisular-fosfolpidos
era conocido como tromboplastina).

El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos

sanguneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en
pulmn, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente
"secuestrado" en el interior de las clulas endoteliales y es secretado en

respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el

Factor de Necrosis Tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas
bacterianas.

La va extrnseca es muy rpida, se cumple en apenas unos segundos y

comprende dos pasos; mientras que la intrnseca insume varios minutos.

El principal rol de la va del factor tisular es la de generar una "rfaga de

trombina", un proceso por el cual la trombina, -el ms importante constituyente
de la cascada de coagulacin en trminos de los papeles en las vas de
retroalimentacin que desempea- se libera rpidamente. El FVIIa circula en
una concentracin mucho mayor a la de cualquier otro factor de coagulacin
activado. El proceso incluye los siguientes pasos:8

Luego del dao en un vaso sanguneo, el FVII presente en la circulacin

general, entra en contacto con el factor tisular (FT) expresado en las clulas
productoras de factor tisular (clulas estromales, fibroblastos y leucocitos),
formando un complejo activado (FT-FVIIa)
El complejo FT-FVIIa activa al FIX y al FX.
El propio FVII resulta activado por la trombina, FXIa, FXII y FXa.
La activacin del FX (para formar FXa) mediado por el complejo FT-FVIIa es casi
inmediatamente inhibida por el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI).
El FXa y su cofactor FVa forman el complejo protrombinasa, el cual activa a la
protrombina para formar trombina.
Luego la trombina activa a los otros componentes de la cascada, incluyendo al
FV y FVIII (los cuales forman un complejo con el FIX), y activa y libera al FVIII
que se encontraba unido al FvW.
El FVIIIa es el cofactor del FIXa, y juntos forman el complejo tenasa, que activa
al FX; y as se propaga el ciclo. (el nombre "Tenasa" es una contraccin del
prefijo "ten" (diez en ingls), y el sufijo "-asa" que denomina a las enzimas.
Tenasa entonces, es la enzima que trabaja sobre el factor diez.)
Va de activacin por contacto (intrnseca)[editar]
Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era
capaz de coagular "intrnsecamente" por esta va sin necesidad de contar con

la ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es

exactamente as. De hecho la va extrnseca es la que realmente inicia el
proceso y la va intrnseca sirve como mecanismo de amplificacin y red de
seguridad del proceso hemosttico, adems de que parece desempear un
cierto papel en los mecanismos inflamatorio y de inmunidad innata.

El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra

en contacto con una superficie "extraa", es decir, diferente al endotelio
vascular. En el caso de una lesin vascular, la membrana basal del endotelio o
las fibras colgenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciacin.
En general las superficies polianinicas (cargadas negativamente) pueden
cumplir el mismo papel, tanto materiales orgnicos como la celulosa, o no
orgnicos como el vidrio, el caoln o algunas resinas pueden actuar como
desencadenantes de la reaccin.

In vivo va de activacin por contacto comienza con la formacin del complejo

primario sobre el colgeno, en este complejo participan el quiningeno de alto
peso molecular (HMWK), precalicrena y FXII (factor Hageman). Esta etapa no
requiere de iones calcio. Los cuatro factores se adsorben sobre la superficie
cargada negativamente, formando el complejo cebador o de iniciacin. De
estos factores el XII funciona como verdadero iniciador, ya que si bien es una
proenzima, posee una pequea actividad cataltica que alcanza para activar a
la precalicrena convirtindola en calicrena. En segunda instancia la calicrena
acta catalticamente sobre el factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima
muchsimo ms activa. La actividad cataltica de la calicrena se ve potenciada
por el HMWK. Como resultado la precalicrena se convierte en calicrena y el
FXII se activa convirtindose en FXIIa. A su vez el FXIIa convierte al FXI en FXIa.
El factor XIa activa al FIX, el cual en conjuncin con su cofactor (FVIIIa) forman
el complejo tenasa, que finalmente es el que se encarga de activar el FX a FXa.

El rol menor que desempea la va de activacin por contacto in vivo en el

inicio de la formacin de un cogulo queda ilustrado por el hecho de que los
pacientes con deficiencias severas de los factores FXII, HMWK y precalicrena;
no presentan desrdenes hemorrgicos. En su lugar, parece ser que la va de
activacin por contacto tiene una mayor implicacin en el proceso de
inflamacin,8 e inmunidad innata.10 A pesar de esto, las interferencias con
esta va pueden conferir proteccin contra la trombosis, sin un aumento
significativo del riesgo de hemorragia.10

Va final comn[editar]

Representacin del mecanismo de activacin de la trombina.

Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vas confluyen en la
llamada va comn. La va comn termina con la conversin de fibringeno en
fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo.

A grandes rasgos implica dos pasos, en primer trmino el FXa acta sobre la
protrombina convirtindola en trombina; en segundo trmino la trombina activa
acta sobre el fibringeno convirtindolo en fibrina, y sobre el factor XIII
convirtindolo en FXIIIa. La fibrina polimeriza espontneamente formando
enlaces laxos de tipo electrostticos y puente hidrgeno entre sus monmeros.
El FXIIIa estabiliza el cogulo generando enlaces covalentes entre los
monmeros de fibrina.

La trombina (tambin llamada factor IIa) es una proteasa generada por la

ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una
glicoprotena constituida por 582 aminocidos y con 12 puentes disulfuro
intracatenarios.

La trombina se activa luego de que la proteasa FXa hidroliza dos uniones

peptdicas de la protrombina. El FXa produce en primer trmino la escisin de
un fragmento de 32 KDa de la regin N-terminal de la cadena, cortndola sobre
una unin arginina-treonina. En segundo trmino produce la ruptura de un
enlace entre una arginina y una isoleucina; sin embargo estos dos ltimos
fragmentos permanecen unidos por un puente disulfuro. La trombina es una
serina proteasa similar a la tripsina, pero mucho ms selectiva. En sus
sustratos ataca casi de manera exclusiva las uniones de arginina con un
aminocido cargado positivamente. La conversin de protrombina a trombina
debida al factor Xa se acelera notablemente por la formacin de un complejo
con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas plaquetarias
(fosfolpidos de membrana). El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la
membrana utilizando iones Ca2+ como puentes. El factor Va se une a la
protrombina acelerando la reaccin. El factor Va se produce por la accin de la
trombina sobre el factor V en un claro ejemplo de una reaccin que va
acelerndose a medida que progresa (reaccin autoacelerada).

El fibringeno (factor I) es una glicoprotena compuesta por seis cadenas

polipeptdicas: dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre s por puentes
disulfuro. Se trata de una molcula alargada y simtrica formada por tres
dominios globulares conectados por segmentos fibrilares. Cada mitad de la
molcula se encuentra formada por tres cadenas (A-alfa, B-beta y gamma) que
se enrollan en una triple hlice muy compacta en los sectores fibrilares. Los
extremos amino de las seis cadenas se renen en el dominio globular central.
En un hecho que parecera muy curioso, los extremos N-terminales de las
cadenas A-alfa y B-beta emergen como cabos libres del dominio globular
central. Estas cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato, adems las
cadenas B-beta poseeen en esta regin residuos tirosina-O-sulfato formados
postraduccionalmente. Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga
negativa contribuyen a formar una regin central con una muy alta densidad
de carga. Esta regin electronegativa central es la responsable de la repulsin
entre molculas de fibrina que las mantiene en solucin.

La trombina ataca los enlaces arginina-glicina presentes en estos "cabos

libres", separando cuatro pptidos; dos segmentos A de 18 aminocidos cada
uno (provenientes de las cadenas A-alfa), y dos segmentos B de 20
aminocidos (provenientes de las cadenas B-beta). A estos pptidos se los
suele denominar "fibrinopptidos". El resto que queda de la molcula es un
monmero de fibrina de composicin 222. Al eliminarse los fibrinopptidos
desaparecen las fuerzas de repulsin intermoleculares con lo que los
monmeros de fibrina tienden a agruparse espontneamente formando
asociaciones altamente ordenadas. Los monmeros se disponen uno a
continuacin del otro, cabeza con cabeza en forma de largas hebras. Estas
hebras a su vez forman manojos, emparejndose con otras hebras de tal
manera que la regin central de los monmeros de fibrina de una se encuentra
rodeada por las cabezas de los monmeros de fibrina de las otras. Este
emparejamiento se hace posible gracias a interacciones de tipo electrosttico y
puente hidrgeno entre las regiones centrales de los monmeros de una y las
cabezas globulares de otras.

Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociacin laxa, que se
encuentra en equilibrio con la forma monomrica de la molcula; por lo que
sera imposible que cumplieran su papel de formar un cogulo estable sin
reforzar esta estructura por medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas.
La formacin de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por el
factor XIIIa (una transglutaminasa) como factor XIII). El FXIII cataliza la
formacin de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de hebras prximas
entre s. En la reaccin se libera amoniaco en forma de ion amonio (NH4+).

Esta enzima se forma a partir del factor XIII por accin de la trombina.

La divisin de la cascada de coagulacin en dos vas es principalmente

artificial, y tiene su origen en los ensayos de laboratorio que se utilizaban
anteriormente para estudiarla. En la actualidad existen ensayos que permiten
evaluar estas vas en forma separada, se mide el tiempo que tarda en formarse
un cogulo luego de que la cascada se inicia por el contacto con una superficie
de vidrio (va intrnseca), o por tromboplastina (una mezcla de factor tisular y
fosfolpidos). Sin embargo, in vivo la trombina se encuentra presente desde el
mismo comienzo del proceso hemosttico, desde el momento en que las
plaquetas comienzan a formar el tapn primario. La trombina posee un gran
nmero de funciones, no solo se encarga de convertir el fibringeno en fibrina,
adicionalmente es el activador de plaquetas ms importante y por sobre todo
activa a los factores VIII y V y a su inhibidor, la protena C (en presencia de
trombomodulina); tambin activa al factor XIII, el cual forma enlaces
covalentes entre los polmeros de fibrina formados a partir de los monmeros
activados.8

Luego de la activacin ya sea por la va de contacto o por la del factor tisular,

la cascada de coagulacin se mantiene en un estado protrombtico causado
por la activacin continuada de los FVIII y FIX para formar el complejo tenasa,
hasta que se regula a la baja por la accin de las vas anticoagulantes.8

Cofactores[editar]
Se requieren varias sustancias para el funcionamiento adecuado de la cascada
de coagulacin:

Se necesita de calcio y fosfolpidos (como los de las membranas de las

plaquetas) para que los complejos tenasa y protrombinasa puedan funcionar. El
calcio media la unin de los complejos a las superficies de fosfolpidos de las
plaquetas por medio de los residuos gamma carboxilo terminal en los FXa y
FIXa. Tambin se requiere de calcio en otros puntos de la cascada de
coagulacin.
La vitamina K es un factor esencial de la enzima gamma-glutamil carboxilasa
que aade los grupos carboxilo a los residuos de cido glutmico presentes en

los factores II, VII, IX y X, como as tambin a la protena S, protena C, y

protena Z. Al aadir los grupos gama carboxilo a los residuos glutamato en los
factores inmaduros, la propia vitamina K resulta oxidada; por lo que otra
enzima la vitamina K epxido reductasa (VKORC) reduce a la vitamina K
oxidada de nuevo a su forma activa. La vitamina K epxido reductasa es
farmacolgicamente importante como diana de las drogas anticoagulantes
warfarina y las cumarinas tales como acenocumarol, fenprocumon y dicumarol.
Estas drogas provocan una deficiencia de vitamina K reducida bloqueando a la
VKORC, y por lo tanto inhibiendo la maduracin de los factores de coagulacin.
Las deficiencias de vitamina K, por esta o por otras causas (p.ej. malabsorcin)
o un metabolismo de la vitamina K defectuoso (p.ej. en fallo heptico)
conducen a la formacin de PIVKAs (proteins induced by vitamin K absence),
las cuales son factores de coagulacin que carecen total o parcialmente de los
residuos gamma carboxilo; lo que afecta su capacidad para unirse a
fosfolpidos, y por lo tanto de participar eficientemente en la cascada de
coagulacin.
Reguladores[editar]
Debido a que la cascada de coagulacin consiste en una serie de reacciones
que van amplificndose y acelerndose en cada paso, es lgico pensar que
debe existir algn mecanismo de regulacin; un "freno" a la reaccin en
cadena; ya que de progresar sin control en pocos minutos podra provocar un
taponamiento masivo de los vasos sanguneos (CID).

Cascada de coagulacin con flechas que representan los mecansimos de

retroalimentacin positiva y negativa.
Varios mecanismos intervienen en la regulacin de la cascada de reacciones,
manteniendo la activacin plaquetaria y a la cascada de coagulacin bajo
control. Las anormalidades en estos mecanismos pueden conducir a una
tendencia aumentada hacia la trombosis:

El flujo sanguneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su accin

e impidindoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando
existe estasis del flujo sanguneo se favorece la formacin de trombos.
El hgado acta como un filtro quitando de la sangre en circulacin los factores
activados e inactivndolos.

Existen adems algunas proteasas que degradan especficamente a ciertos

factores activados, y otras proteasas y sustancias qumicas que ejercen
acciones inhibitorias sobre factores activos.
La protena C es el principal anticoagulante fisiolgico. Se trata de una serina
proteasa que normalmente circula como proenzima, y cuya sntesis en el
hgado es dependiente de la vitamina K; pero que resulta activada a protena C
activa (PCA), por la misma trombina que convierte el fibringeno en fibrina. La
protena C se activa en una secuencia que comienza con la protena C y la
trombina unidas a la protena de superficie celular trombomodulina. La
trombomodulina une a estas protenas de una forma tal que activa a la
protena C. La forma activa de la protena C, junto con la protena S y utilizando
fosfolpidos como factores, degrada a los factores FVa y FVIIIa, con lo que limita
la proyeccin de la cascada. Las deficiencias cualitativas o cuantitativas, tanto
de protena C como de protena S pueden conducir a la trombofilia (una
tendencia a desarrollar trombosis). Una actividad inadecuada de la protena C
(resistencia a la protena C activada), por ejemplo debida a la variante "Leiden"
del factor V o a niveles demasiado elevados de FVIII tambin pueden conducir
a una tendencia trombtica. Es interesante notar el triple papel que
desempea la trombina: cataliza la formacin de fibrina, activa a la enzima
responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso de coagulacin
y estabilizacin del cogulo est en marcha; ejerce acciones tendientes a
limitarlo.
La antitrombina es una glicoprotena de 60 kDa sintetizada en el hgado sin
depender de la vitamina K, acta como inhibidor de serina proteasa (una
serpina). Esta protena acta degradando irreversiblemente a varios factores
procoagulantes activos, el principal de los cuales es la trombina; aunque
tambin acta sobre la calicrena y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La
antitrombina se encuentra constantemente activa, pero su adhesin a estos
factores se ve aumentada por la presencia de heparn sulfato (un
glicosaminglicano) o por la administracin de heparinas. (los diferentes
heparinoides aumentan su afinidad por FXa, trombina, o ambas). La heparina
se encuentra en el endotelio de los vasos sanguneos y en los grnulos de las
clulas cebadas, tiene una poderosa accin anticoagulante ya que facilita la
unin de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos. Las
deficiencias cuantitativas o cualitativas de antitrombina (sean innatas o
adquiridas, p. ej. en los casos de proteinuria) conducen a la trombofilia.
El inhibidor de la va del factor tisular (TFPI) limita la accin del factor tisular.
Tambin inhibe la activacin excesiva de FVII y FX mediada por el factor tisular.
La plasmina, una protena que se genera por la accin proteoltica del activador
tisular del plasmingeno (t-PA), sobre el plasmingeno. el t-PA se sintetiza y
secreta en el endotelio. La plasmina escinde proteolticamente a la fibrina en

productos de degradacin de la fibrina (PDFs), lo que inhibe la excesiva

formacin de fibrina.
La prostaciclina (PGI2) es una sustancia que libera el endotelio y activa los
receptores acoplados a protena G plaquetarios. Estos, a su vez, activan a la
adenilil ciclasa, la cual sintetiza AMPc. El AMPc inhibe la activacin plaquetaria
al provocar la disminucin de los niveles citoslicos de calcio, y al hacer esto
inhibe la liberacin de grnulos que podran conducir a la activacin de
plaquetas adicionales y de la cascada de coagulacin.11
Existen otras anti-proteasas sanguneas que tambin ejercen accin
anticoagulante aunque menos potente tales como la alfa2 macroglobulina y la
alfa1 antitripsina.

Fibrinlisis[editar]
Artculo principal: Fibrinlisis
Despus de que el cogulo se ha establecido, comienza la reparacin de los
tejidos afectados con el proceso de cicatrizacin. Para hacer posible esto el
cogulo es colonizado por clulas que formarn nuevos tejidos y en el proceso
va siendo degradado. La degradacin de la fibrina (fibrinlisis), componente
mayoritaria del cogulo, es catalizada por la enzima plasmina, una serina
proteasa que ataca las uniones peptdicas en la regin triple hlice de los
monmeros de fibrina, y se encuentra regulada por varios activadores e
inhibidores.11

La plasmina se genera a partir del plasmingeno, un precursor inactivo;

activndose tanto por la accin de factores intrnsecos (propios de la cascada
de coagulacin) como extrnsecos, el ms importante de los cuales es
producido por el endotelio vascular. Se le denomina "activador tisular del
plasmingeno" (t-PA). El gen de este factor ha sido clonado y actualmente se
puede obtener la protena producida por tecnologa de ADN recombinante.

Este factor suele utilizarse en clnica para favorecer la disolucin de trombos.

Papel en el sistema inmune[editar]

El sistema de coagulacin se solapa con el sistema inmune. El mecanismo de
coagulacin puede atrapar fsicamente a los microbios invasivos en cogulos

sanguneos. Adems, algunos productos de la coagulacin pueden contribuir a

la accin del sistema inmune por su capacidad de aumentar la permeabilidad
vascular y actuar como agentes quimiotcticos para las clulas fagocticas.
Adicionalmente, algunos de los productos del proceso de coagulacin son
directamente antimicrobianos. Por ejemplo la beta-lisina, un aminocido que
producen las plaquetas durante la coagulacin, puede causar la lisis de muchas
bacterias Gram positivas al actuar como detergente catinico.12 Muchas
protenas de fase aguda inflamatorias se encuentran involucradas en el
sistema de coagulacin. Adicionalmente, muchas bacterias patognicas
pueden secretar agentes que alteran el sistema de coagulacin; p. ej. la
coagulasa y la estreptoquinasa.

Evaluacin[editar]

Plasma sanguneo luego de la adicin de factor tisular forma una estructura

similar a un gel (test de tiempo de protrombina).
Se utilizan numerosos ensayos para evaluar la funcin del sistema de
coagulacin:13

Comunes: aPTT, PT (tambin se utiiza para determinar el INR), ensayo de

fibringeno (llevado a cabo a menudo por el mtodo de Clauss), recuento de
plaquetas, ensayo de la funcin plaquetaria (a menudo por PFA-100), ensayos
trombodinmicos.
Otros: TCT, tiempo de sangra, ensayos de correccin (donde la anormalidad se
corrige si el plasma del paciente se mezcla con un plasma normal), ensayos
para los factores de coagulacin, anticuerpos antifosfolpidos, dmero D,
ensayos genticos (p.ej. factor V Leiden, mutacin G20210A de la
protrombina), tiempo del veneno de la vvora de Russell diluido (dRVVT), varios
test funcionales de plaquetas, tromboelastografa (TEG o Sonoclot), tiempo de
lisis de euglobulina (ELT).
La va de activacin por contacto (intrnseca) puede iniciarse por la activacin
de los factores de contacto del plasma, y puede ser evaluada por el ensayo de
tiempo parcial de tromboplastina (aPPT).

La va del factor tisular (extrnseca) se inicia por la liberacin del factor tisular
(una lipoprotena celular especfica), y puede ser evaluada por el ensayo del

tiempo de protrombina. Los resultados del TP a menudo se pueden expresar

como un ndice (INR value) para monitorear la dosificacin de anticoagulantes
orales tales como la warfarina.

El test de cribado cualitativo y cuantitativo para el fibringeno es el tiempo de

coagulacin de trombina (TCT). La medicin de la cantidad exacta de
fibringeno presente en el plasma en general se hace por el mtodo de Clauss.
Muchos autoanalizadores son capaces de medir un nivel de fibringeno
derivado del grfico del tiempo de coagulacin de protrombina.

Si un factor de coagulacin forma parte de slo una de las vas de coagulacin,

la de contacto o la de factor tisular; una deficiencia de este factor afectar
solamente a uno de los ensayos especficos. As por ejemplo, la hemofilia A,
que es una deficiencia de factor VIII, el cual forma parte de la va de activacin
por contacto, resulta en un aPPT anormalmente prolongado, pero un test TP
normal. Las excepciones sos factores que participan en la va final
(protrombina, fibringneo y FX), algunas variantes el FX de hecho pueden ser
determinadas por algunos ensayos de aPTT o TP.

Si se presenta un tiempo de TP o aPPT anormal, se deben llevar a cabo ensayos

adicionales para determinar cual (si es que lo hay) factor est alterado.

Las deficiencias de fibringeno (cualitativas o cuantitativas) afectan a todos los

test de cribado.

Hallazgos de laboratorio en varios desrdenes de coagulacin y plaquetas

Desrden
Tiempo de protrombina Tiempo de tromboplastina parcial
Tiempo de sangra Recuento de plaquetas
Deficiencia de vitamina K o warfarina Prolongado Normal o medianamente
prolongado Sin afectacin
Sin afectacin
Coagulacin intravascular diseminada Prolongado Prolongado Prolongado
Disminuido
Enfermedad de Von Willebrand Sin afectacin
Prolongado Sin afectacin

Prolongado o sin afectacin

Hemofilia

Sin afectacin

Prolongado Sin afectacin

Aspirina

Sin afectacin

Sin afectacin

Trombocitopenia Sin afectacin

Disminuido

Prolongado Sin afectacin

Sin afectacin

Fallo heptico, temprano Prolongado Sin afectacin

afectacin
Fallo heptico, terminal
Uremia

Prolongado
Sin afectacin

Sin

Prolongado Prolongado Prolongado Disminuido

Sin afectacin

Afibrinogenemia congnita
afectacin
Deficiencia de factor V
afectacin

Sin afectacin

Sin afectacin

Prolongado Sin afectacin

Prolongado Prolongado Prolongado Sin

Prolongado Prolongado Sin afectacin

Deficiencia de factor X como se ve en la prpura amiloide

Prolongado Sin afectacin
Sin afectacin

Sin

Prolongado

Tromboastenia de Glanzmann Sin afectacin

Prolongado Sin afectacin

Sin afectacin

Sndrome de Bernard-Soulier
Sin afectacin
Prolongado Disminuido o sin afectacin

Sin afectacin

Deficiencia de Factor XII Sin afectacin

afectacin

Prolongado Sin afectacin

Sin

Deficiencia de C1INH
afectacin

Acortado

Sin

Sin afectacin

Sin afectacin

Papel en la enfermedad[editar]
Los defectos en la coagulacin pueden causar hemorragias o trombosis, y,
ocasionalmente ambas; dependiendo de la naturaleza del defecto.14

Desrdenes plaquetarios[editar]
Los desrdenes plaquetarios pueden ser congnitos, o adquiridos. Algunas
patologas congnitas son por ejemplo la tromboastenia de Glanzmann, el
sndrome de Bernard-Soulier (complejo glicoprotena Ib-IX-V anormal), sndrome
de plaquetas grises (deficiencia de grnulos alfa), y la deficiencia de grnulos
densos. La mayor parte son enfermedades raras. La mayor parte de las

patologas congnitas de las plaquetas predisponen a las hemorragias. La

enfermedad de Von Willebrand, debida a una deficiencia o funcin anormal del
factor de Von Willebrand presenta un patrn de sangrado similar; sus formas
leves son relativamente comunes.

Una disminucin del nmero de plaquetas puede ser debida a varias causas,
incluyendo una produccin insuficiente (p.ej. en un sndrome mielodisplsico u
otras enfermedades de la mdula sea); destruccin mediada por el sistema
inmune (prpura trombocitopnica inmune/PTI), o por consumo, debida a
varias causas (prpura trombocitopnica trombtica/PTT), sndrome urmico
hemoltico (SHU), hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN); coagulacin
intravascular diseminada (CID), trombocitopenia inducida por heparina (TIH).
La mayor parte de las patologas por consumo conducen a la activacin
plaquetaria, y algunas se asocian con trombosis.

Enfermedades e importancia clnica de la trombosis[editar]

Los desrdenes de los factores de coagulacin mejor conocidos son las
hemofilias. Hay tres formas principales de hemofilia; la hemofilia A (deficiencia
de factor VIII), hemofilia B (deficiencia de factor IX o "enfermedad de
Christmas") y la hemofilia C, que es una deficiencia de factor XI con una
tendencia leve a las hemorragias. Las hemofilias A y B son enfermedades
genticas recesivas y ligadas al X, mientras que la hemofilia C es una
enfermedad autosmica recesiva mucho ms rara, que se observa con mayor
frecuencia en los judos Ashkenazi.

La enfermedad de von Willebrand (que se comporta ms como un desorden

plaquetario, excepto en los casos severos), es la causa hereditaria de
desrdenes hemorrgicos ms comn y se ha caracterizado tanto como un
desorden autosmico dominante, como recesivo. En esta enfermedad, existe
un defecto en el factor de von Willebrand (FvW), que media la unin de la
glicoprotena Ib (GPIb) al colgeno. Esta unin media y contribuye a la
activacin de las plaquetas y a la formacin del tapn primario.

El sndrome de Bernard-Soulier es un defecto o deficiencia en la GPIb. La GPIb,

es decir el receptor para el FvW, en este sndrome no funciona como debera, y
esto conduce a una falla en la formacin del tapn primario (hemostasis
primaria), y una tendencia aumentada al sangrado. Se trata de un desorden
con un patrn de herencia autosmico recesivo.

La tromboastenia de Glanzmann y Naegeli es una condicin extremadamente

rara. Se caracteriza por un defecto en el complejo receptor de fibringeno
GPIIb/IIIa. Cuando el receptor GPIIB/IIIa se presenta como disfuncional, el
fibringeno no puede formar enlaces cruzados con las plaquetas, lo que inhibe
la hemostasis primaria. Se trata de un desorden autosmico recesivo.

En un fallo heptico (ya sea en forma aguda o crnica), hay una produccin
insuficiente de factores de coagulacin en el hgado; lo que puede aumentar el
riesgo de sangrado.

La carencia de vitamina K, tambin puede contribuir a desrdenes

hemorrgicos, debido a que la maduracin de los factores de coagulacin
requiere de vitamina K.

La trombosis es el desarrollo patolgico de cogulos sanguneos. Estos

cogulos pueden crecer, fragmentarse, liberarse y convertirse en mviles,
causando un mbolo que ocluye el vaso en el cual se desarrolla. Un embolismo
se presenta cuando el trombo se convierte en mvil y migra a otra parte del
organismo, interfiriendo con la circulacin y por lo tanto, dificultando el
funcionamiento del rgano corriente abajo de la oclusin. Esto provoca una
isquemia y a menudo conduce a una necrosis isqumica del tejido. La mayor
parte de los casos de trombosis venosa son debidos a estados o condiciones
adquiridas (edad avanzada, cirugas, cncer, inmovilidad, sndrome
antifosfolpidos), pero en algunos casos pueden ser debidos a trombofilias
hereditarias, por ejemplo por factor V Leiden y otras varias deficiencias
genticas y variantes.

Las mutaciones en el factor XII se han asociado con tiempos de coagulacin

prolongados y posiblemente una tendencia a la tromboflebitis. Otras
mutaciones se han asociado con una forma rara de angioedema hereditario
(tipo III).

Farmacologa[editar]
Procoagulantes[editar]

El uso de qumicos absorbentes, tales como las zeolitas, y otros agentes

hemostticos es bastante comn para el sellado rpido de heridas severas
(como por ejemplo en las hemorragias traumticas secundarias a las heridas
de armas de fuego). Tambin se utilizan quirrgicamente la trombina y la
fibrina para tratar sangrados y trombosar aneurismas.

Se suele utilizar la desmopresina para mejorar la funcin plaquetaria activando

el receptor 1A (receptor 1A arginina vasopresina).

Para el tratamiento de la hemofilia se utilizan factores de coagulacin

concentrados, estos factores tambin se utilizan para revertir los efectos de
algunos medicamentos anticoagulantes, y para tratar las hemorragias en
pacientes con una sntesis de factores deficiente o que padecen un consumo
excesivo. Otros productos utilizados para promover la coagulacin son el
concentrado de complejo protrombina, plasma fresco congelado y
crioprecipitado. Un producto con popularidad en aumento es el factor VII
humano recombinante, utilizado para tratar hemorragias mayores.

El cido tranexmico y el cido aminocaproico inhiben la fibrinlisis, y

conducen a una disminucin en la tasa de sangrado. Antes de su desarrollo, se
utilizaba la aprotinina en algunas formas de ciruga mayor, para disminuir el
riesgo de sangrado y la necesidad de derivados sanguneos.

Anticoagulantes[editar]
Artculos principales: Antiplaquetarios y Anticoagulantes.
Un anticoagulante es, como su nombre lo indica, una sustancia qumica que
retrasa o impide la coagulacin de la sangre, existen diferentes tipos de
anticoagulantes que actan dificultando o impidiendo alguno de los pasos de la
cascada de coagulacin. En su sentido ms estricto este grupo de sustancias
se definen como "medicamentos que impiden la coagulacin o la agregacin
plaquetaria". Los anticoagulantes y los agentes antiplaquetarios se encuentran
entre las medicaciones ms comnmente recetados. Entre los agentes
antiplaquetarios se incluyen por ejemplo la aspirina, dipiridamol, ticlopidina,
clopidogrel, ticagrelor y prasugrel; esta familia de inhibidores de la
glicoprotena IIb/IIIa se utilizan durante las angioplastas.

Entre los medicamentos anticoagulantes, la warfarina y la familia de

compuestos relacionados de la cumarina; como as tambin la heparina son los
ms utilizados. La warfarina y cumarina afectan la maduracin de los factores
de coagulacin dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X), como as tambin a
la protenas C y S; mientras que la heparina y compuestos relacionados
aumentan la accin de la antitrombina sobre la trombina y el factor Xa.
Actualmente se encuentran en uso y desarrollo una nueva clase de
medicamentos, los inhibidores directos de la trombina (algunos ya estn en uso
clnico tales como la lepirudina). Tambin bajo desarrollo se encuentran otros
compuestos de bajo peso molecular que interfieren directamente con la accin
enzimtica de algunos factores de coagulacin en particular (p. ej, rivaroxaban,
dabigatran, apixaban).15

La heparina alarga el tiempo de coagulacin, se administra generalmente

mediante inyeccin subcutnea o endovenosa. Ya que es un compuesto
fisiolgico presente en gran cantidad en los mamferos, comnmente se utiliza
heparina obtenida de pulmn de vaca o de mucosa intestinal de cerdo
convenientemente purificada. La potencia difiere segn el origen, pero hoy en
da vienen estandarizadas en UI, por lo que se pueden comparar solo con este
ndice. Comercialmente se obtiene en forma de dos sales (clcica y sdica) que
no guardan demasiada diferencia en su actividad. Las clcicas se usan
preferentemente por va subcutnea, ya que resultan menos dolorosas, pero
por va endovenosa pueden utilizarse ambas. La heparina nunca se administra
va intramuscular. La heparina se utiliza cuando se precisa de accin
anticoagulante rpida y por poco tiempo. En la prevencin de trombosis
venosas de ciruga se utiliza a bajas dosis, 5.000UI, dos horas antes de la
intervencin y despus cada 12 horas hasta el alta del paciente. Las heparinas
de bajo peso molecular son fragmentos de peso molecular entre 3.500 y 6.000,
con ello tiene una vida ms larga y aumenta su biodisponibilidad. Tiene una
menor inhibicin de la agregacin plaquetaria. No sustituyen a las heparinas
tradicionales sino que en terapias de baja dosis son ms cmodas porque se
aplican una sola vez al da. En terapias de altas dosis se utilizan las heparinas
tradicionales.
Anticoagulantes dicumarnicos. Reciben este nombre genrico un grupo de
compuestos derivados del Dicumarol (un compuesto extrado del trbol dulce)
entre los que se encuentran el Acenocumarol (el de uso ms frecuente en
Espaa, bajo el popular nombre de Sintrom) y la warfarina. Estos
medicamentos presentan la ventaja de poder ser administrados por va oral y
de poseer un efecto prolongado en el tiempo, con gran variabilidad
interindividual, por ello necesitan controles peridicos para su ajuste
teraputico. Todos ellos son inhibidores de la vitamina K (aVK). Debido a que la
vitamina K interviene como cofactor enzimtico en la sntesis de los factores II,

VII, IX y X (concretamente en la gamma-carboxilacin de estos); el resultado es

que provoca la aparicin en sangre, de unas formas inactivas de los mismos
denominadas PIVKAs (Proteins Induced by Vitamin K Antagonists). Dada la
diferente vida media que presentan los factores de coagulacin (el tiempo que
permanecen en sangre antes de ser degradados), por ejemplo el VII comienza
a descender en 6 horas pero el II tarda cerca de 70, no se consigue una
anticoagulacin efectiva hasta el 3-4 da de tratamiento y el efecto no se
estabiliza hasta despus de una semana. Curioso es que la activacin de dos
inhibidores fisiolgicos de la coagulacin como son las protenas C y S de
importancia fundamental (inhiben a los Factores V y VIII activados), tambin
depende de la vitamina K, por lo que los cumarnicos originan una paradoja
bioqumica anticoagulante-procoagulante. No obstante, su efecto
anticoagulante supera ampliamente al procoagulante, por lo que solo puede
tener consecuencias clnicamente significativas en raros casos (dficits
congnitos de protena C o S) y de forma transitoria al inicio del tratamiento.
Anticoagulantes para uso in vitro[editar]
Se trata de un grupo de compuestos qumicos que tienen por finalidad impedir
la coagulacin de la sangre una vez que esta ha sido extrada del organismo.
La mayora de estos compuestos acta como agentes quelantes del calcio,
impidiendo de esta forma la accin de los factores de coagulacin
dependientes de calcio, y bloqueando la cascada de coagulacin casi en su
inicio.

EDTA (C10H16N2O8) o sal disdica, dipotsica o tripotsica del cido

etilendiaminotetraactico. 8 Esta sustancia acta mediante un efecto quelante
sobre el ion calcio (Ca2+), lo que impide la formacin de los complejos
procoagulantes en los que este ion participa. Este anticoagulante se utiliza
fundamentalmente para la realizacin de recuentos celulares, sobre todo en
autoanalizador. Tiene la ventaja de permitir la realizacin del hematocrito y de
frotis sanguneo hasta dos horas despus de la extraccin de la muestra.
Tambin impide la aglutinacin de las plaquetas.
Heparina Sdica. Heparina de Litio, es un anticoagulante fisiolgico que acta
impidiendo que la protrombina se transforme en trombina. Estructuralmente es
un mucopolisacrido cido que posee grupos sulfato. Esta ltima caracterstica
no la hace adecuada para muestras que van a ser examinadas al microscopio
luego de tincin, ya que altera notablemente las coloraciones obtenidas.
Citrato Trisdico (C6H5O7Na3) acta impidiendo que el calcio se ionice,
evitando as la coagulacin. Se utiliza principalmente para realizar pruebas de
hemostasia; as como tambin para medir la velocidad de eritrosedimentacin.

ACD, es un anticoagulante formado por una mezcla de compuestos (cido

ctrico Citrato y Dextrosa en una proporcin de 0.9, 2 y 2 g respectivamente en
120 ml de agua destilada) se emplea fundamentalmente en bancos de sangre
para conservar las unidades de sangre y para realizar estudios metablicos
eritrocitarios ya que permite una buena conservacin de los hemates.
Factores de coagulacin[editar]
Factores de coagulacin y sustancias relacionadas
Nmero y/o nombre

Funcin

Desrdenes genticos asociados

I (fibringeno)
Forma los cogulos de fibrina
amiloidosis familiar renal

Afibrinogenemia congnita,

II (protrombina)
su forma activa (IIa) activa a los factores I, V, X, VII, VIII, XI,
XIII, protena C, plaquetas
Protrombina G20210A, trombofilia
III (factor tisular o tromboplastina tisular)
conocido como factor III)

Cofactor del VIIa (antiguamente

IV calcio
Requerido para que los factores de coagulacin se unan a los
fosfolpidos (antiguamente conocido como factor IV)
V (proacelerina, factor lbil)
Cofactor del X con el cual forma el complejo
protrombinasa
Resistencia a la protena C activada
VI

No est asignado antiguo nombre del factor Va

VII (factor estable, proconvertina)

Activa a los factores IX, X Deficiencia
congnita de proconvertina/factor VII
VIII (factor antihemoflico A)
tenasa
Hemofilia A

Cofactor del IX con el cual forma el complejo

IX (Factor antihemoflico B, factor Christmas)Activa al factor X: forma el

complejo tenasa con el factor VIII
Hemofilia B
X (Factor Stuart-Prower) Activa al factor II: forma el complejo protrombinasa
junto con el factor V
Deficiencia congnita de factor X
XI (antecedente tromboplastnico del plasma)

Activa al IX Hemofilia C

XII (factor Hageman)

Activa a los factores XI, VII y precalicrena
Angioedema hereditario tipo III
XIII (factor estabilizante de fibrina)
congnita de factor XIIIa/b

Entrecruza a la fibrina

Deficiencia

Factor de von Willebrand Se une al factor VIII, media la adhesin plaquetaria

Enfermedad de von Willebrand
Precalicrena (factor Fletcher) Activa al factor XII y precalicrena; escinde al
HMWK
Deficiencia de precalicrena/factor Fletcher
Quiningeno de alto peso molecular (HMWK) (factor Fitzgerald) Sostiene la
activacin recproca de XII, XI, y precalicrena
Deficiencia de quingeno
Fibronectina Media la adhesin celular Glomerulopata con depsitos de
fibronectina
Antitrombina III
Inhibe a los factores IIa, Xa, y a otras proteasas
Deficiencia de antitrombina III
Cofactor heparnico II
Inhibe al IIa, cofactor de la heparina y del dermatn
sulfato ("antitrombina menor") Deficiencia de cofactor heparnico II
Protena C

Inactiva a los factores Va y VIIIa Deficiencia de protena C

Protena S Cofactor de la protena C activada (APC, inactiva cuando se

encuentra unida a la protena de unin a C4b)
Deficiencia de protena S
Protena Z Media la adhesin de la trombina a los fosfolpidos y estimula la
degradacin del factor X por ZPI
Deficiencia de protena Z
Inhibidor de proteasa relacionado con la protena Z (ZPI) Degrada al factor X
(en presencia de protena Z) y XI (independientemente)
plasmingeno
Se convierte en plasmina, lisa a la fibrina y a otras protenas
Deficiencia de plasmingeno
Alfa 2-antiplasmina

Inhibe a la plasmina

Deficiencia de antiplasmina

Activador tisular del plasmingeno (tPA)

Activa al plasmingeno
Hiperfibrinlisis familiar y trombofilia
Uroquinasa Activa al plasmingeno

Desorden plaquetario de Quebec

Activador inhibidor-1 del plasmingeno (PAI1)

Inactiva al tPA y a la
uroquinasa (PAI endotelial)
Deficiencia de activador inhibidor-1 de
plasmingeno
Activador inhibidor-2 del plasmingeno (PAI2)
(PAI placentaria

Inactiva al tPA y uroquinasa

Procoagulante del cncer Activador patolgico del factor X vinculado a la

trombosis en el cncer

Historia[editar]
Descubrimientos iniciales[editar]
Existen teoras sobre el mecanismo de la coagulacin desde la antigedad. El
fisilogo Johannes Mller (18011858) describi a la fibrina, la sustancia que
forma los trombos. Su precursor soluble, el fibringeno, fue nombrado
posteriormente por Rudolf Virchow (18211902), y fue aislada qumicamente
por Prosper Sylvain Denis (17991863). El fisilogo Alexander Schmidt sugiri
que la conversin de fibringeno a fibrina es el resultado de un proceso
enzomtico, y etiquet a la hipottica enzima como "trombina" y a su
precursor como "protrombina".16 17 Nicolas Maurice Arthus descubri en 1890
que el calcio era esencial para la coagulacin.18 19 Las plaquetas fueron
identificadas en 1865, y su funcin fue elucidada por Giulio Bizzozero en
1882.20

La teora de que la trombina se genera por la presencia del factor tisular fue
consolidada por Paul Morawitz en 1905.21 En este punto, ya se saba que la
tromboquinasa/tromboplastina (factor III) se libera de los tejidos daados,
reacciona con la protrombina (II), la cual, junto con el calcio (IV), forma
trombina, la cual a su vez convierte el fibringeno en fibrina (I).22

Descubrimiento de los factores de coagulacin[editar]

Los factores bioqumicos restantes que participan en la cascada de coagulacin
fueron en su mayor parte descubiertos en el siglo XX.

La primera pista sobre la real complejidad del sistema de coagulacin vino con
el descubrimiento de la proacelerina (llamada ms tarde como factor V) de la
mano de Paul Owren (1905-1990) en 1947. Quin adems postul que su
funcin sera la generacin de acelerina (factor VI), el cual ms tarde se
convertira en la forma activada del factor V (Va); actualmente el ttulo de
factor VI no tiene uso.22

El factor VII (tambin conocido como acelerador srico de la conversin de

protrombina o proconvertina, precipitado por sulfato de bario) fue descubierto
casi simultneamente en 1949 y 1951 por diferentes grupos.

El factor VIII, el que se descubri que era deficiente en la entidad clnica

reconocida como hemofilia A, de la cual se desconoca la etiologa; fue
descubierto en los aos 1950, y se la conoce alternativamente globulina
antihemoflica debido a su capacidad de corregir la hemofilia A.22

El factor IX fue descubierto en 1952 en un paciente joven con hemofilia B

llamado Stephen Christmas (19471993). Su deficiencia fue descrita por el Dr.
Roesemary Biggs y el profesor R.G. MacFarlane en Oxford, Reino Unido. El
factor, por lo tanto, se llam Factor Christmas. Christmas vivi en Canad, e
hizo capaa en favor de la seguridad en las transfusiones de sangre hasta que
falleci a la edad de 46 a causa de SIDA adquirido en una transfusin. Un
nombre alternativo para el factor es el de componente tromboplastnico del
plasma, nombre dado por un grupo independiente en California.22

El factro Hageman, conocido actualmente como factor XII, fue identificado en

1955 en un paciente asintomtico con un tiempo de sangra prolongado
llamado John Hageman. El siguiente fue el factor X, o factor Stuart-Prower,
descubierto en 1956. Este factor fue identificado en la seorita Audrey Prower,
de Londres; la que toda la vida haba presentado una tendencia al sangrado. En
1957, un grupo estadounidense identific el mismo factor en el seor Rufus
Stuart. Los factores XI y XIII fueron identificados en 1953 y 1961
respectivamente.22

El punto de vista de que el proceso de coagulacin es una cascada fue

enunciado casi simultneamente por MacFarlane23 en el reino unido y por
Davie y Ratnoff24 en los estados unidos respectivamente.

Nomenclatura[editar]
El uso de numerales romanos en vez de epnimos o nombres sistemticos fue
acordado durante las conferencias anuales de hemostasia (que comenzaron en
1955). En 1962 se alcanz el consenso para la numeracin de los factores del I
al XII.25 Este comit evolucion hasta el actual International Committee on
Thrombosis and Hemostasis (ICTH - Comit Internacional sobre Trombosis y
Hemostasia). La asignacin de numerales termin en 1963 luego de nombrar al
factor XIII. Los nombres de factor Fletcher y factor Fitzgerald fueron
posteriormente dados a otras protenas relacionadas con la coagulacin,
nombrados precalicrena y quiningeno de alto peso molecular,
respectivamente.22

Los factores III y VI actualmente se encuentran sin asignacin, ya que la

tromboplastina nunca fue identificada, y en realidad result consistir en un
grupo de diez factores adicionales, mientras que la acelerina demostr ser en
realidad la forma activada del factor V.

En otras especies[editar]
Todos los mamferos poseen un proceso de coagulacin extremadamente
relacionado, haciendo uso de una serie de procesos celulares y de serina
proteasas combinados. De hecho, es posible para cualquier factor de
coagulacin mamfero, el activar a su diana equivalente en cualquiero otro
mamfero. El nico otro animal conocido que hace uso de serina proteasas para
su proceso de coagulacin es el cangrejo herradura.26

Ictericia: Causas
Autor: Redaccin Onmeda Revisin mdica: Dr. David Cuesta (19 de Marzo de 2014)

Indice

Definicin
Causas
Diagnstico
Tratamiento
Ms informacin
Las causas de la ictericia se encuentran en los altos niveles de bilirrubina en la sangre, lo
que indica una alteracin en el metabolismo de la bilirrubina. El hgado realiza la funcin
principal en el metabolismo de la bilirrubina. Por este motivo, las causas de la ictericia se
pueden clasificar segn la localizacin en el hgado (en griego, hepar) donde se produce la
alteracin. De esta manera, podemos identificar una ictericia preheptica, heptica o
postheptica.

Ictericia preheptica
Ictericia causada por una enfermedad previa al hgado.
Las causas de la ictericia preheptica apuntan sobre todo a enfermedades en la sangre
vinculadas con un aumento en la desintegracin de los glbulos rojos o eritrocitos (hemlisis).
En este caso, se libera el exceso de bilirrubina, producto de desintegracin de la
hemoglobina. La ictericia preheptica tambin puede aparecer en complicaciones en una

transfusin de sangre. . La ictericia preheptica tambin se denomina ictericia no heptica,

ya que las causas del proceso patolgico no se encuentran en el hgado sino en la sangre.

Ictericia heptica
Ictericia causada por una enfermedad en el hgado.
Las causas ms frecuentes de la ictericia heptica son las inflamaciones del hgado
(hepatitis). Entre otras muchas causas, los virus, por ejemplo el virus de la hepatitis B), los
medicamentos o el alcohol (hasta la cirrosis heptica) pueden causar una inflamacin en el
hgado. Una disfuncin en el metabolismo que puede llevar a la ictericia es la
llamada hiperbilirrubinemia familiar.

Ictericia postheptica
Ictericia causada por un trastorno posterior al hgado.
Las causas ms frecuentes de la ictericia postheptica son los trastornos en la vescula y en
la bilis. La bilis se forma en el hgado y va por las vas biliares hasta la vescula biliar y
posteriormente al intestino, donde realiza la digestin. En la bilis hay una gran cantidad
de bilirrubina. Si se obturan las vas biliares se obstruye el flujo de la bilis (colestasis) y tanto
la bilirrubina como los dems componentes de la bilis confluyen en la sangre. La ictericia
postheptica se conoce tambin como ictericia oclusiva o ictericia obstructiva.
Las piedras en la vescula o en la vas biliares, algunos tumores (por ejemplo el cncer de
vescula, cncer de hgado o cncer de pncreas) o adherencias tras inflamaciones u
operaciones, pueden ocluir las vas biliares y, con ello, provocar ictericia.

Causas
Autor: Redaccin Onmeda Revisin mdica: Dr. David Cuesta (19 de Marzo de 2014)

Indice

Definicin
Causas
Diagnstico
Tratamiento
Ms informacin
Las causas de la ictericia se encuentran en los altos niveles de bilirrubina en la sangre, lo
que indica una alteracin en el metabolismo de la bilirrubina. El hgado realiza la funcin
principal en el metabolismo de la bilirrubina. Por este motivo, las causas de la ictericia se
pueden clasificar segn la localizacin en el hgado (en griego, hepar) donde se produce la
alteracin. De esta manera, podemos identificar una ictericia preheptica, heptica o
postheptica.

Ictericia preheptica
Ictericia causada por una enfermedad previa al hgado.
Las causas de la ictericia preheptica apuntan sobre todo a enfermedades en la sangre
vinculadas con un aumento en la desintegracin de los glbulos rojos o eritrocitos (hemlisis).

En este caso, se libera el exceso de bilirrubina, producto de desintegracin de la

hemoglobina. La ictericia preheptica tambin puede aparecer en complicaciones en una
transfusin de sangre. . La ictericia preheptica tambin se denomina ictericia no heptica,
ya que las causas del proceso patolgico no se encuentran en el hgado sino en la sangre.

Ictericia heptica
Ictericia causada por una enfermedad en el hgado.
Las causas ms frecuentes de la ictericia heptica son las inflamaciones del hgado
(hepatitis). Entre otras muchas causas, los virus, por ejemplo el virus de la hepatitis B), los
medicamentos o el alcohol (hasta la cirrosis heptica) pueden causar una inflamacin en el
hgado. Una disfuncin en el metabolismo que puede llevar a la ictericia es la
llamada hiperbilirrubinemia familiar.

Ictericia postheptica
Ictericia causada por un trastorno posterior al hgado.
Las causas ms frecuentes de la ictericia postheptica son los trastornos en la vescula y en
la bilis. La bilis se forma en el hgado y va por las vas biliares hasta la vescula biliar y
posteriormente al intestino, donde realiza la digestin. En la bilis hay una gran cantidad
de bilirrubina. Si se obturan las vas biliares se obstruye el flujo de la bilis (colestasis) y tanto
la bilirrubina como los dems componentes de la bilis confluyen en la sangre. La ictericia
postheptica se conoce tambin como ictericia oclusiva o ictericia obstructiva.
Las piedras en la vescula o en la vas biliares, algunos tumores (por ejemplo el cncer de
vescula, cncer de hgado o cncer de pncreas) o adherencias tras inflamaciones u
operaciones, pueden ocluir las vas biliares y, con ello, provocar ictericia.

Dx:Es importante determinar las causas exactas de la ictericiapara hacer

un diagnstico correcto. En primer lugar, el mdico debe realizar la entrevista clnica
detallada (anamnesis) para delimitar las causas. Puede hacer preguntas sobre cundo
apareci la ictericia, si se ha padecido otras enfermedades (como la hepatitis, piedras en la
vescula o cncer), si se nota alguna otra molestia (como picores, prdida de peso, etc.), si el
paciente toma medicamentos, si toma alcohol y en qu cantidad o si ha viajado hace poco.
Posteriormente debe realizar un examen fsico completo en el que palpar con detenimiento el
hgado bajo el arco costal derecho. Para poder seguir valorando las posibles causas de
la ictericia, es necesario realizar un anlisis de sangre para conocer los valores
de bilirrubina, hemoglobina, glbulos rojos (eritrocitos), los valores especficos de la vescula
y el hgado (por ejemplo gamma GT, fosfatasa alcalina, GOT, GPT) as como los valores de
inflamacin. En determinadas ocasiones, la bilirrubina tambin puede localizarse en la orina y
en las deposiciones, por lo que un anlisis de orina y de las deposiciones ayudara a
establecer el diagnstico correcto.
Si es preciso se puede realizar una ecografa de la parte superior del abdomen, en la que se
apreciarn la vescula y las vas biliares. Otros anlisis, como por ejemplo una endosonografa
(ecografa por el esfago), una ERCP (representacin (endoscpica de la vescula y el
pncreas), una tomografa computarizada o una resonancia magntica nuclear (RMN) o una

biopsia del hgado ( muestra de tejidos del hgado), seran necesarios dependiendo del
resultado.
Tto: No existe un tratamiento para la ictericia como tal porque en s, la ictericia, no es una
enfermedad sino un sntoma. Por este motivo, el tratamiento va dirigido hacia las causas que
han desencadenado este aumento de bilirrubina en sangre. As, por ejemplo, una obstruccin
de las vas biliares por una piedra en la vescula debe ser eliminada de inmediato, de modo
que la bilis pueda fluir de nuevo y la coloracin amarillenta de la piel desaparezca. Para
resolver esta patologa que produce una ictericia son efectivos tratamientos como una
endoscopia o una ciruga.
Si los responsables de la ictericia son el alcohol, los medicamentos u otros txicos, habra
que dejar de consumirlos y consultar con el mdico qu tratamiento es el ms adecuado. Del
mismo modo, la hepatitis debe tratarse de forma adecuada (por ejemplo la hepatitis B con
medicamentos que ataquen a los virus), para que el nivel de bilirrubina en
la sangre disminuya y la piel y mucosas recuperen el color natural.
El tratamiento para una ictericia por lactancia depender del nivel de bilirrubina del beb, su
grupo sanguneo o el momento en el que aparece el sntoma. Cuando el nivel de bilirrubina es
mayor a 20 mg/dl, se recomienda dejar de dar el pecho al beb durante un da o dos, lo que
bajar este nivel. En algunos casos el beb debe estar ingresado en el hospital para un
tratamiento ms completo y bajar estos niveles. Es importante, adems, mantener una buena
hidratacin en todo momento, por va oral o si es insuficiente, habr que administrarla por va
intravenosa. Los antibiticos solo estn indicados para casos de infeccin.
Tambin si el grupo sanguneo del beb es diferente al de la madre puede provocar
ictericia, porque la madre produce anticuerpos contra los glbulos rojos de su hijo y al
destruirlos este segrega ms bilirrubina.
Es importante que el beb sea atendido a tiempo y reciba un tratamiento adecuado para
disminuir los niveles de bilirrubina porque puede ocasionar daos a nivel cerebral u en otros
rganos.
La fototerapia es una medida utilizada para el tratamiento de la ictericia en bebs. La luz
pulsada hace que la bilirrubina se disuelva en agua y as el beb puede eliminarla mejor.

FISIOPATOLOGA
La fisiopatologa es el estudio de los procesos patolgicos , fsicos y qumicos que tienen
lugar en los organismos vivos durante la realizacin de sus funciones vitales. Estudia los
mecanismos de produccin de las enfermedades en relacin a los
niveles molecular, subcelular, celular, tisular, orgnico y sistmico o funcional.
La fisiopatologa est muy relacionada con la anatoma, biologa molecular, bioqumica,
biologa celular, gentica, fisiologa, inmunologa, farmacologa y ciencias morfolgicas. La
fisiopatologa desprende de la Fisiologa (ciencia biolgica que tiene por objeto el estudio
de la dinmica de los cuerpos organizados). Por ende, la Fisiopatologa se constituye en
una disciplina en proporcionar las bases cientficas de la prctica mdica. Adems,
constituye un puente entre las disciplinas bsicas y clnicas.

FISIOPATOLOGIA DEL SNDROME ICTERICO

INTRODUCCION:
La ictericia es la coloracin amarillenta de los tejidos por depsito de la bilirrubina. Se
produce cuando hay hiperbilirrubinemia srica y representa un signo de hepatopatia o
con menos frecuencia un proceso hemoltico. Las esclerticas por su afinidad debido a su
riqueza en elastina permiten deteccin rpida, indica bilirrubina srica por lo menos de
3mm/dl, y cuando la ictericia es de larga evolucin la piel toma un color verde por
transformacin de bilirrubina en biliverdina por oxidacin.
Como diagnostico diferencial se menciona la carotenodermia que es por ingesta en
exceso de verduras y frutas que a diferencia de la ictericia no tie las esclerticas, pero
si la piel.
Un signo sensible de la hiperbilirrubinemia es el color oscuro de la orina, debido a
excrecin de bilirrubina conjugada por el rin, la orina tiene color del te o de cola, esta
hiperbilirrubinemia indica la existencia de una hepatopatia.
Los niveles de bilirrubina srica se elevan cuando existe un desequilibrio entre la
formacin y la eliminacin de la bilirrubina.
SNTESIS Y METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA.
En el metabolismo heptico de la bilirrubina hay tres pasos bsicos: captacin,
conjugacin y excrecin. Antes de la conjugacin, la bilirrubina se conoce como
bilirrubina no conjugada o indirecta y una vez conjugada es bilirrubina conjugada o
directa.
La bilirrubina es un pigmento, de produce durante la degradacin de grupo hem
(ferroprotoporfirina). Alrededor de 80% 300mg de bilirrubina se forma por da por
degradacin de la hemoglobina de hemates cuya vida es de 120 das. El resto proviene
de destruccin prematura de clulas eritroides de la medula sea y de recambio de
mioglobina y citocromo de los tejidos.
Al liberarse el hem de la respectiva protena, el hierro es reciclado y el anillo tetrapirrlico
se abre de forma lineal, para ser convertido en biliverdina (por medio de la enzima hem
oxigenasa). sta es rpidamente transformada en bilirrubina, por medio de la biliverdina
reductasa. Todo esto sucede en el sistema retculo endotelial extraheptico,
principalmente el bazo y la mdula sea Un 70-80% de la Bilirrubina proviene de la Hb de
los eritrocitos senescentes, mientras que un 20-30% de la misma tiene su origen en
protenas diferentes a la Hb, que contienen grupo hem (principalmente en hgado:

citocromo oxidasas y catalasas). En condiciones normales, la contribucin de la

mioglobina a la formacin de Bilirubina es casi nula.
La Br es una sustancia lipoflica y potencialmente txica. Requiere de un proceso de
conjugacin a formas hidrosolubles para ser eliminada. Se encuentra en el plasma en
equilibrio entre la forma libre y la unida estrechamente a la albmina. De esta ltima forma
llega al sinusoide heptico por medio de la doble circulacin heptica (arterial y portal) se
libera de la albmina e ingresa al hepatocito (por su membrana basolateral) por medio de
un transportador de membrana especfico y posteriormente es transportada al retculo
endoplsmico por los ligandos (protenas ligadoras especficas de la Bilirubina y de
algunas otras sustancias) . En el retculo endoplsmico, es conjugada con uridina
difosfato (UDP) y cido glucurnico por medio de una enzima fundamental en el proceso
llamada UDP- glucuronil transferasa, para formar un 80% de diglucurnidos de Br y un
20% de monoglucurnidos de Bilirubina. Menos del 1% de Br en la bilis se encuentra en
forma no conjugada. Luego, la Br conjugada (hidrosoluble) viaja hasta la membrana apical
y a travs de un transportador activo inico (bomba ATPasa), es secretada al canalculo
biliar para mezclarse con el resto de las sustancias que constituirn la bilis.
Una vez en el intestino, la Bilirubina conjugada es desconjugada por la flora bacteriana
en el leon terminal y en el colon, para formar pigmentos incoloros (urobilingenos). El
80% de los urobilingenos, siguen su trayecto intestinal y se denominan
estercobilingenos que tambin son incoloros. Una parte de estos ltimos se oxidan para
formar el pigmento que le da el color tpico a las heces: estercobilina. El 20% de los
urobilingenos se reabsorbe al plasma, donde una fraccin vuelve al hgado y recircula en
la bilis; la otra se excreta en orina, donde una parte, tambin es oxidada a urobilinas.

EVALUACION DE LA ICTERICIA
La bilirrubina del suero es el resultado de equilibrio entre el paso a la sangre de la
bilirrubina recin formada y la eliminacin de este pigmento por el sistema hepatobiliar
La hiperbilirrubinemia puede deberse a:
1.
Formacin excesiva de bilirrubina no conjugada.
2.
Disminucin de captacin, conjugacin o eliminacin de la bilirrubina.
3.
Regurgitacin de bilirrubina conjugada o no conjugada por hepatocitos o
conductos biliares lesionados.
El aumento de bilirrubina no conjugada en l suero puede deberse a sobreproduccin,
dficit de captacin o falta de conjugacin. La bilirrubina conjugada se eleva cuando
disminuye su eliminacin a conductos biliares o si hay fuga retrograda del pigmento.
Causas de la ictericia
I. Hiperbilirrubinemia de predominio indirecto
A. Sobreproduccin
Hay varias entidades que pueden producir un aumento de la produccin de bilirrubina. En
general, corresponden a trastornos de enfoque hematolgico, a saber: la hemlisis, la
eritropoyesis ineficaz, la reabsorcin de grandes hematomas y las transfusiones masivas.
Rara vez sobrepasan los 5 mg/dl de Br srica total. En todos estos pacientes, las pruebas
bioqumicas hepticas, suelen estar dentro de lmites normales y la fraccin de Br que se
eleva de manera predominante es la indirecta.
B. Captacin defectuosa
Aunque infrecuente, la captacin defectuosa de Br es una causa de hiperbilirrubinemia de
predominio indirecto. El agente ms comnmente relacionado con la inhibicin

competitiva de Br a nivel del transportador de membrana del hepatocito, es la rifampicina.

El sndrome de Gilbert tambin tiene un componente menor de captacin defectuosa a
nivel de la membrana del hepatocito
C. Conjugacin disminuida
Las enfermedades que cursan con una disminucin en la conjugacin de bilirrubina se
pueden agrupar en:
1. Ictericias del recin nacido
a. Cligler-Najjar I: Carece la enzima glucoronil transferasa en recin nacidos intenso
encefalopata bilirrubibinica, muerte.
b. Cligler-Najjar II: disminuye la actividad glucoronil tranferasa, en adulto, no grave, ms
frecuente
2. Ictericias familiares no hemolticas
a. Sndrome de Gilbert: deficiencia de la enzima glucoronil transferasa
En todas estas entidades, el defecto genticamente determinado, est en la actividad de
la UGT-1 (UDP-glucuronil transferasa), pero lo que vara es el grado de disminucin de
dicha actividad. En el se muestran las caractersticas ms importantes de las tres
entidades.
El sndrome de Gilbert es ms frecuente en adultos, y se presenta en aproximadamente
en el 10-12% de la poblacin blanca Es un sndrome y no una enfermedad.
El estrs fsico o emocional, la deshidratacin y el ayuno suelen evidenciar el trastorno al
elevar la cifra de Br srica y hacer la ictericia visible. La "prueba de ayuno" sirve para
confirmar el diagnstico de sndrome de Gilbert. El paciente es sometido a una dieta de
no ms de 100 g de carbohidratos por da por 48 horas. Si la cifra de Br se duplica en ese
lapso la prueba es positiva. Con frecuencia se detecta de forma incidental, en pruebas de
laboratorio realizadas por otra razn.
II. Hiperbilirrubinemia de predominio directo
Dentro de las entidades con aumento principal de la fraccin directa de la Br (o para
efectos prcticos, conjugada), virtualmente todas son colestasis4 en su comportamiento
fisiopatolgico, an cuando el dao sea predominantemente hepatocelular, o no exista
obstruccin mecnica. Sin embargo, para ordenar el aborde y manejo, se pueden
clasificar como se muestra en el
A) Trastornos hereditarios de la excrecin de bilirrubina
Tanto en el sndrome de Dubin-Johnson como en el de Rotor, aumenta el nivel de Br
srica a < 7 mg/dl, con un franco predominio de la fraccin directa. Ambas entidades se
deben a un trastorno en el almacenamiento y/o la excrecin de la bilirrubina conjugada.
Ambas son poco frecuentes y de herencia autosmica recesiva. Se diferencian por el
hecho de que en el Dubin-Johnson se acumula melanina (un pigmento oscuro) en los
hepatocitos, lo cual le da al hgado un color negruzco. Ambas tienen funcin heptica
normal y un buen pronstico. No requieren tratamiento
B) Colestasis intraheptica
Son mltiples las enfermedades hepticas que cursan con colestasis intraheptica , y va
ms all del propsito de esta monografa, detallar a fondo cada una de ellas. Sin
embargo, es til ubicarlas en grandes grupos.
C) Colestasis extraheptica (siempre con obstruccin mecnica al paso de la bilis)
En este grupo se encuentran las enfermedades que obstruyen el flujo de la bilis, en las
vas biliares extra hepticas, sea intrnseca o extrnsecamente produce coluria y acolia.
Generalmente los pacientes con ictericia obstructiva tienen coloracin amarillento verdoso
adems hay prurito debido a que la bilirrubina se fija en la grasa de los tejidos.
Diferencia de bilirrubina no conjugada y bilirrubina conjugada
Bilirrubina no conjugada
Bilirrubina conjugada

hidrosolubilidad
Afinidad por lpidos
Excrecin renal
Reaccin Vander Bergh
Unin
a
albumina
plasmtica

no
si
No
indirecta
+++

Si
No
Si
Directa
+

Anamnesis y examen fsico

Tal y como se resume, la historia clnica, es el primer paso en el abordaje de un paciente
ictrico y quizs el ms importante, pues esto orientar sobre el cuadro en general y
dictar los exmenes de laboratorio y gabinete pertinentes por escoger Es aqu donde
deber recopilarse toda la informacin clnica pertinente. Deber investigarse lo siguiente:
1. Antecedentes: edad; historia familiar de enfermedad heptica; comorbilidad
(antecedentes patolgicos); exposicin a toxinas (accidental o intencional), historia de
medicamentos de uso comn o espordico; antecedentes quirrgicos y uso de
anestsicos; exposicin a agentes infecciosos; uso de drogas ilcitas intravenosas.
2. Sntomas: dolor abdominal; fiebre; tiempo de evolucin de la ictericia; prdida de peso;
coluria y acolia
3. Signos: datos de hepatopata crnica; exploracin abdominal (dolor, masas, lquido);
estado del sensorio (encefalopata); cicatrices abdominales; Ascitis.
Pruebas de laboratorio
La fosfatasa alcalina (FA) y la gamaglutamil transpeptidasa (GGT), son marcadores de
excrecin biliar y suelen estar aumentados de forma significativa en los procesos
colestsicos en general. Aunque la FA puede elevarse por otras causas no relacionadas
con hepatopatas, la GGT es casi exclusiva del hgado y confirma el origen heptico o no
de la FA
Las aminotransferasas o transaminasas (alanino aminotransferasa o ALT y la aspartato
aminotransferasa o AST) son enzimas hepatocelulares que se elevan en casi todos los
trastornos de necrosis hepatocelular de forma temprana (es generalmente el primer
marcador de alteracin hepatobiliar). Sin embargo, su aumento refleja dao celular directo
(inflamacin o necrosis). La AST es tanto citoslica como mitocondrial y se encuentra
adems en el msculo esqueltico y en el miocardio. La ALT que es exclusivamente
citoslica, es prcticamente especfica del hgado
Las protenas sricas (especialmente la albmina), y las pruebas de coagulacin
(especialmente el tiempo de protrombina o TP), se han catalogado tradicionalmente como
pruebas de sntesis heptica
La albmina es sintetizada en el hgado, pero su disminucin en plasma puede deberse a
muchos factores extrahepticos, principalmente prdidas renales y poca ingesta proteica.
Al tener una vida media de aproximadamente 20 das, es til para valorar severidad y
pronstico de enfermedades hepticas crnicas Las globulinas suelen estar aumentadas
en la enfermedad heptica crnica y el patrn de elevacin puede sugerir la etiologa:
hepatitis por autoinmunidad inmunoglobulina G, cirrosis biliar primaria Inmunoglobulina M,
enfermedad heptica alcohlica Inmunoglobulina A
El TP es dependiente de la actividad de los factores vitamina K dependientes (I, II, V, VII,
X), y es un marcador muy sensible en las enfermedades hepticas agudas y de valor
pronstico significativo Puede verse aumentado en las enfermedades que afectan la
capacidad de sntesis del hgado o en la deficiencia de vitamina K. La prueba de vitamina
K es til para diferenciar entre ambas etiologas: la administracin parenteral de vitamina

K mejora el TP en las ictericias por obstruccin mecnica con deficiencia de la misma, por
mala reabsorcin a nivel de la circulacin entero heptica; no as cuando la funcin de
sntesis del hgado est alterada.
El hemograma puede ser de utilidad, para determinar si el origen de la ictericia es
hematolgico (hemlisis). Puede tambin poner en evidencia un proceso infeccioso agudo
(leucocitosis o leucopenia), o entre otras ms, sugerir hiperesplenismo (bi o pancitopenia)
Serologa, carga viral y genotipage
La serologa viral puede aclarar la etiologa de una enfermedad heptica aguda o crnica
y es vital para el algoritmo diagnstico, tal y como se presenta en este modelo de trabajo.
Actualmente en nuestro medio se dispone de serologa, para los virus hepatotrficos
productores de hepatitis A, B, C, D, E, CMV y mononucleosis infecciosa. En el caso del
virus de la hepatitis C, son de particular inters las determinaciones de carga viral, y la
determinacin del genotipo viral.
Pruebas inmunolgicas y marcadores tumorales
Al igual que la serologa viral, la carga viral de algunos virus, su genotipo, y los
marcadores especficos de tipo inmunolgico, pueden orientar respecto del origen y la
severidad de una enfermedad hepatobiliar determinada. Se utilizan el factor antincleo y
los anticuerpos antimsculo liso para sustentar una hepatopata por autoinmunidad y los
anticuerpos anti- mitocondria para confirmar una cirrosis biliar primaria. Tambin
complementan la inmunoelectroforesis de protenas, el complemento srico, el anti ADN
de doble cadena, el factor reumatoide, el antgeno hgado rin, la alfa fetoprotena, el
antgeno carcino embrinico, el CA 19-9 y el CA 125.
Otras pruebas
Existen otras pruebas mucho ms especficas para enfermedades determinadas. Por
ejemplo la cruloplasmina, el cobre srico y la cupruria de 24 horas para la enfermedad
de Wilson; los ndices frricos y la transferrina para la hemocromatosis y el nivel de alfa-1globulina para la deficiencia de dicha enzima . Tambin existe la posibilidad de hacer
genotipo para la deficiencia de alfa-1- antitripsina.
Estudios de imgenes (directos e indirectos)
En los ltimos 20 aos, los estudios radiolgicos y de imgenes, se han desarrollado de
forma extraordinaria. Existen varios estudios de imgenes indirectas (tomografa axial
computadorizada, ecografa) y directas (colangiopan-creatografa retrgrada endoscpica,
CPRE y colangiografa transheptica percutnea, CTP), cuya utilidad en pacientes
ictricos es la de poder valorar la integridad o no de la va bilio pancretica, determinar la
presencia de lesiones espacio ocupantes intra y extra hepticas, pancreticas y ofrecer la
posibilidad de realizar variados procedimientos teraputicos. Todos estos procedimientos,
tienen ventajas y desventajas. En el Cuadro se presenta una comparacin entre las
tcnicas de imagen usadas en nuestro medio. La disponibilidad de los mtodos, y la
experiencia personal en cada centro, en mucho determinada por la capacidad
dependiente de operador, definir, en la mayora de los casos, el protocolo por seguir,
definindose as cul o cules estudios de imgenes y en qu secuencia, se van a llevar a
cabo
Estudios endoscpicos de tamisaje
El estudio de endoscopa alta de choque (esfago gastro duodenoscopa), no es el ms
til en la determinacin etiolgica de la ictericia, pero puede evidenciar datos de
hipertensin portal (vrices gastro-esofgicas y/o gastropata de la hipertensin portal),
que sugieren fuertemente el diagnstico de una hepatopata crnica.
Biopsia heptica
La biopsia heptica es el estndar de oro diagnstico en prcticamente todas las
hepatopatas (con algunas excepciones en las que no es necesaria). Revela informacin
sobre la arquitectura lobulillar y celular, la carga de hierro y cobre, la integridad de los

conductillos biliares y la presencia de fibrosis, inflamacin, infiltracin y mitosis, entre

muchos otros aspectos. Tiene una tasa baja de complicaciones, morbilidad < 0.5%
(sangrado, perforacin, biliperitoneo) y mortalidad < 0.1%

AUTOEVALUACIN:
Qu es la ictericia?
Las esclerticas permiten deteccin rpida de la ictericia debido a que?
Describa el metabolismo de la bilirrubina?
Cules son las causas de ictericia de acuerdo al lugar de alteracin y porque?
Describa la enfermedad de Gilbert?
Qu es el sndrome de Cliger Najjar tipo 1 y tipo 2?
Diferencia de bilirrubina no conjugada y conjugada?
Describa la ictericia posthepatica?
Las pruebas enzimticos ALT, AST y fosfatasa alcalina distinguen lesiones
hepatocelulares de procesos colestasicos.
Falso

Verdadero

ACTICUERPOS
TPIFICO O:
Con respecto a su pregunta, le puedo decir que cuando los resultados del
examen de reacciones febriles los ttulos son de 1:80 o menores, indican
memoria inmunolgica, o sea, que en algn momento previo de su vida
estuvo en contacto con bacterias que provocan enfermedades febriles
(fiebre tifoidea, salmonelosis, brucelosis, entre otras) y su cuerpo
desarroll defensas contra ellas. Los ttulos de 1:160 o mayores indican
que en este momento existe la infeccin activa y requiere de tratamiento.

El resultado de Tfico O y H (salmonella Typhi) puede decirnos si se

tiene o no fiebre tifoidea, para ello si el resultado es de 1:160 o ms es posible
que se est cursando con la enfermedad y si es de 1:80 o menos nos indica
memoria inmunolgica, en caso de enfermedad se tiene que observar
sintomatologa como fiebre alta constante, sudoracin profusa,
gastroenteritis y diarrea.
n relacin a los resultados de las concentraciones de las transaminasas TGO y
TGP, estas determinan problemas hepticos, por ello el cociente TGP/TGO
ser mayor de 1 en ciertas enfermedades hepticas como la hepatitis vrica.
Al contrario aparece menor de 1 en la cirrosis heptica, enfermedad heptica
alcohlica, congestin heptica o tumores hepticos.
La fiebre paratfica esta originada por Salmonella enterica serotipos paratyphi
A y B.
PRESENTACIN CLNICA.

Tras un perodo de incubacin que oscila en das (3 a 60), en funcin del inculo
infectante, el paciente presente fiebre elevada, malestar general, sudacin profusa y
debilidad. Frecuentemente los enfermos tienen cefalea y, en un tercio de los casos, se
puede apreciar un exantema asalmonado evanescente de predominio en la cara anterior
del trax y abdomen. En los casos ms sintomticos el paciente est postrado,
obnubilado, o lo que clsicamente se ha denominado tfico y puede plantearse el
diagnstico diferencial con una meningitis aguda o un cuadro de malaria cerebral en
zonas endmicas. Es ms caracterstico el estreimiento que la diarrea y con frecuencia
pueden manifestar dolor abdominal.

La infeccin puede asentarse focalmente dando lugar a abscesos, neumonas, artritis,

miocarditis, hepatitis, colecistitis, etctera, aunque estas situaciones ocurren entre el 10
a 15 % de los casos, sobre todo en aquellos con larga evolucin.

En fases ms evolucionadas de la enfermedad pueden originarse ulceraciones en la

mucosa intestinal con sangrado evidente, as como un cuadro de hipoperfusin y

fracaso multiorgnico. La enfermedad, sin tratamiento especfico tiene una elevada

mortalidad.

Las fiebres paratficas tienen una presentacin clnica similar a la fiebre

tifoidea, si bien suelen manifestarse con formas menos graves y agresivas que
se caracterizan por nauseas, vmitos y fiebre.

Fibringeno: precursor de
fibrina
Protombina(factor2) precursos
de la trombina
Factor VII: unido al factor
tisular activa a factores IX X
Factor V: cofactor en
complejode protrombina
,globulina,proconvertina.factor
antihemolitico. Factor Stuartprower