Respiratory Syncytial Virus dan Wheezing Berulang Pada Bayi Prematur Yang Sehat

Latar Belakang
Infeksi Respiratory syncytial virus (RSV) dikaitkan dengan mengi berulang. Studi
observasional tidak dapat menentukan apakah infeksi RSV adalah penyebab mengi berulang
atau indikasi pertama dari kerentanan paru yang sudah ada sebelumnya pada bayi prematur.
Antibodi monoklonal palivizumab telah menunjukkan keberhasilan dalam mencegah infeksi
RSV yang parah pada bayi yang berisiko tinggi.
Metode
Dalam percobaan oleh MAKI dengan kelompok kontrol-plasebo, kami secara acak meneliti
429 bayi prematur yang lahir sehat pada usia kehamilan 33-35 minggu untuk menerima baik
suntikan palivizumab bulanan (214 bayi) atau plasebo (215 bayi) selama masa RSV. Hasil
utama pre spesifiknya adalah sejumlah orang tua melaporkan adanya mengi pada tahun
pertama kehidupan. Apusan nasofaring diambil selama episode pernapasan untuk analisis
virus.
Hasil
Pengobatan palivizumab menyebabkan penurunan relatif 61% (95% confidence interval, 5665) jumlah hari mengalami mengi selama tahun pertama kehidupan (930 dari 53.075 hari
pada kelompok dengan pencegahan RSV [1,8%] sedangkan 2309 dari 51.726 hari [4,5%]
pada kelompok plasebo). Selama waktu ini, proporsi bayi dengan mengi berulang adalah 10
persen lebih rendah pada pasien yang diobati dengan palivizumab (11% vs 21%, P = 0,01).
Kesimpulan
Pada bayi prematur yang sehat, pengobatan palivizumab menyebabkan penurunan mengi
yang signifikan selama tahun pertama kehidupan, bahkan setelah akhir pengobatan. Temuan
ini melibatkan infeksi RSV sebagai mekanisme penting mengi berulang selama tahun
pertama kehidupan pada bayi tersebut.

Penyakit saluran pernapasan bagian bawah yang disebabkan oleh virus respiratory syncytial
(RSV) adalah penyebab paling umum dari masuk rumah sakit di musim dingin selama tahun
pertama kehidupan. Bronchiolitis RSV yang parah dikaitkan dengan peningkatan mengi,
asma, dan mungkin sensitisasi alergi pada anak usia dini. Mengi setelah infeksi RSV
memiliki prevalensi yang tinggi, mempengaruhi kualitas hidup, dan menghasilkan biaya
besar untuk kesehatan.
Patogenesis mengi berulang setelah infeksi RSV masih kurang dipahami. Gern dan Busse
membedakan dua hubungan eksklusif antara infeksi RSV dan mengi. Pertama, RSV
bronchiolitis dapat mengganggu pengembangan paru normal atau pematangan kekebalan
tubuh dan kemudian menyebabkan mengi episode berulang. Kedua, infeksi RSV mungkin
merangsang munculnya mengi pada anak-anak yang berisiko mengalami mengi akibat
kerentanan genetik atau dengan fungsi paru-paru yang abnormal pada saat lahir. Sebuah
penelitian kohort pada kelompok kelahiran yang tersedia
untuk hubungan kausal antara RSV dan
mengi berulang, karena waktu lahir di
hubungan ke puncak RSV musim dingin tahunan diprediksi
risiko berulang wheeze.13 Sejauh ini,
peran kausal potensial infeksi RSV dalam pengembangan
mengi berulang diperdebatkan, tapi
bukti empiris yang kuat adalah lacking.14,15 Wu dan
Oleh karena itu Hartert menyimpulkan bahwa secara acak
uji klinis menggunakan RSV profilaksis itu dibenarkan
untuk mengkonfirmasi hubungan kausal antara
infeksi RSV dan wheeze.16 berulang
Kami melakukan multicenter, double-blind,
acak, terkontrol plasebo MAKI percobaan untuk
menyelidiki peran kausal potensial infeksi RSV
dalam patogenesis penyakit mengi
selama tahun pertama kehidupan, menggunakan komersial yang
tersedia palivizumab antibodi monoklonal
(Synagis, MedImmune) terhadap RSV.
metode
pasien

Dari April 2008 hingga Desember 2010, kami

bayi prematur terdaftar (usia kehamilan, 33 untuk
35 minggu) di departemen pediatrik dari satu universitas
dan 15 rumah sakit daerah di Belanda.
Semua bayi yang sehat dan
6 bulan usia atau lebih muda pada awal
musim RSV. Kami dikecualikan bayi dengan bawaan
penyakit jantung, bronkopulmonalis displasia,
sindrom Down, 17 atau bawaan serius lainnya
gangguan dan bayi yang diperlukan mekanik
ventilasi saat lahir, yang diobati dengan surfaktan,
atau yang memiliki mengi dokter-didiagnosis
sebelum dimulainya musim RSV.
Orang tua diberikan informed consent tertulis
untuk partisipasi studi. Penelitian dilakukan
menurut prinsip-prinsip Deklarasi
Helsinki (versi 2000). Sebuah program pemantauan tahunan
yang diikuti saat Good Clinical Practice
pedoman dijalankan secara rutin.
Masalah etika
palivizumab
terdaftar tapi tidak diganti di
Belanda untuk prematur bayi yang lahir pada
usia kehamilan 33-35 minggu. karena RSV
imunoprofilaksis efektif dalam mencegah
RSV rendah penyakit saluran pernafasan pada bayi prematur seperti
bayi, 18 penelitian kami ditandai sebagai terapi
belajar. Badan review institusional di
University Medical Center Utrecht memutuskan bahwa
50% kemungkinan manfaat pencegahan RSV
dengan palivizumab
melebihi risiko moderat
efek samping yang disebabkan oleh administrasi intramuskular

dari plasebo dan beban yang berpartisipasi

dalam uji coba ini. Protokol itu Ulasan
dan disetujui oleh dewan review kelembagaan di
Universitas Medical Center Utrecht dan di setiap
berpartisipasi rumah sakit.
pengacakan
bayi yang memenuhi syarat secara acak dalam 1: 1
rasio untuk menerima baik palivizumab
(Dengan dosis
15 mg per kilogram berat badan) atau plasebo
selama musim dingin (rincian diberikan dalam
Lampiran Tambahan, tersedia dengan
teks lengkap artikel ini di NEJM.org). menyilaukan
penugasan studi-kelompok dilakukan dengan
daftar pengacakan yang menggunakan permutasi-blok
desain, yang dihasilkan oleh independen
apoteker sebelum dimulainya persidangan. pengacakan
itu bertingkat sesuai dengan kehamilan
usia. Membutakan dicapai dengan penggunaan plasebo
pencocokan palivizumab dilarutkan
larutan.
Para peneliti yang menerima kayu dan
dilakukan analisis dan orang tua tidak menyadari
tugas studi-kelompok sampai 1 tahun
tindak lanjut selesai untuk semua peserta. Itu
perawat penelitian yang diberikan obat studi
menyadari tugas studi-kelompok karena
itu tidak layak untuk mempersiapkan dan memberikan pengobatan yang secara buta dalam
waktu 3 jam
setelah pemulihan. Para perawat penelitian yang
dilatih untuk mengungkapkan pengetahuan tentang pengacakan
untuk orang tua dan tidak terlibat dalam pelaporan
analisis data. Para perawat penelitian bekerja

dengan prosedur operasi standar dan hati-hati

diinstruksikan untuk mencegah kemungkinan Unblinding.
Studi Hasil dan Tindak Lanjut
Hasil utama adalah jumlah parentreported
hari mengi pada tahun pertama kehidupan.
Menggunakan metode yang sama dengan yang digunakan di kami
sidang sebelumnya, orang tua mencatat gejala saluran napas,
kunjungan dokter, dan penggunaan obat-obatan saluran napas
dalam log setiap hari sampai bayi mereka 1 tahun
Instruksi age.19,20 untuk menyelesaikan log yang
diberikan saat kunjungan rumah pertama, dan kepatuhan
diperiksa pada setiap kunjungan rumah berikutnya.
Hasil sekunder adalah jumlah hari
dengan menggunakan bronkodilator, jumlah infeksi RSV
dikonfirmasi melalui nasofaring a
usap positif untuk RSV RNA dengan atau tanpa medis
perhatian, jumlah rawat inap untuk
infeksi RSV laboratorium terbukti, jumlah
episode mengi, dan prevalensi berulang
desah. perhatian medis didefinisikan sebagai
mengunjungi ke salah satu dokter umum atau rumah sakit.
Sebuah episode mengi didefinisikan sebagai pernapasan a
episode dengan mengi pada lebih dari 1 hari. Itu
interval antara dua episode didefinisikan sebagai
jangka waktu minimal 7 hari tanpa gejala pernapasan.
mengi berulang didefinisikan sebagai tiga atau kehidupan. Sebuah riwayat keluarga atopi
didefinisikan sebagai
diagnosis dokter asma, demam, atau
eksim pada setidaknya satu dari orang tua.
Tes laboratorium dan Tindak Lanjut
Kami mendefinisikan periode pasca-profilaksis sebagai
tindak lanjut dari 2 bulan setelah pengobatan terakhir

administrasi (tiga setengah kehidupan palivizumab)

sampai usia 1 tahun. Dalam kasus pernapasan
gejala, perawatan primer yang tersisa untuk umum
praktisi.
Orang tua diperintahkan untuk mengambil nasofaring a
swab dalam kasus terjadinya pernapasan
gejala dengan keterlibatan atas atau
saluran pernapasan bagian bawah yang berlangsung lebih dari 1 hari.
swab itu diangkut dalam transportasi viral
media melalui pos biasa ke laboratorium dan
disimpan pada -80 C sampai polymerase-chain-reaksi
(PCR) tes dilakukan. Kehadiran RSV RNA ditentukan dengan multiplex real-time
reverse-transcriptase-PCR dengan penggunaan sebelumnya
diterbitkan primer dan probe untuk RSV-B21
dan primer dan probe untuk RSV-A yang
dikembangkan di rumah (rincian yang disediakan dalam
Lampiran Tambahan).
Kami menentukan kehadiran 16 pernapasan
virus dan 4 bakteri pernapasan menggunakan
RespiFinder SMART 22 assay (PathoFinder) .22
Hasil positif pada pengujian untuk rhinovirus atau enterovirus
disebut sebagai infeksi rhinovirus.
Semua rumah sakit yang dievaluasi, dan kematian setiap
dianggap sebagai efek samping yang serius. Lokal
Reaksi injeksi-situs dan kunjungan dokter untuk
Gejala nonrespiratory tidak tercatat.
Studi Pengawasan
Para penulis akademik dirancang dan dilakukan dengan
belajar tanpa masukan dari sponsor studi (Abbott
Laboratorium, yang pasar palivizumab)
selain dukungan finansial dan sumbangan dari
palivizumab.
Semua penulis menjamin akurasi

dan kelengkapan data yang dilaporkan dan untuk

kesetiaan laporan ini untuk protokol penelitian, tersedia
di NEJM.org.
Analisis statistik
Perhitungan sampel-ukuran didasarkan pada klinis
relevan perbedaan antara-kelompok mean
( SD) dari 5 15 hari mengi selama tahun pertama
dari life.20,23,24 Target yang telah ditetapkan dari 226 bayi
per kelompok belajar yang tersedia kekuatan minimal
90% untuk mendeteksi perbedaan klinis yang relevan di
mengi hari dengan penggunaan tingkat alfa
0,05. Sejak distribusi Poisson khas untuk
probabilitas muncul, kami menggunakan regresi Poisson
analisis untuk mempelajari perbedaan potensial di
jumlah hari dengan wheeze.20 Persentase dan
terkait interval kepercayaan 95% bayi
dengan mengi atau mengi berulang episode yang
dihitung. Kami menggunakan tes chi-square, Mahasiswa
t-tes, dan Mann-Whitney U tes untuk mengevaluasi
perbedaan dalam persentase, nilai rata-rata, dan median
nilai antara dua kelompok belajar. Semua
Analisis dilakukan pada niat-to-treat
dasar. Tidak ada imputasi data yang hilang dilakukan,
karena jumlah keseluruhan data yang hilang
kurang dari 10%. analisis post hoc subkelompok
dilakukan untuk menilai hari mengi dalam subkelompok
anak-anak dengan riwayat keluarga atopi
atau asma. Semua analisa statistik dilakukan
dengan software SPSS, versi 20.0.
hasil
pasien
1550 bayi akhir prematur (usia kehamilan, 33 untuk
35 minggu) yang menjalani skrining, 429 yang

terdaftar dalam penelitian (Gambar. 1A). Hari median

lahir adalah 22 Agustus untuk bayi yang terdaftar
dalam penelitian ini, dibandingkan dengan median
hari kelahiran 5 Agustus untuk bayi yang tidak
terdaftar. Dua kelompok belajar yang seimbang
atas dasar tahun inklusi, gestational
usia, dan bulan kelahiran. Berat badan lahir, riwayat keluarga
atopi, kehadiran saudara, dan dasar lainnya
karakteristik serupa, kecuali untuk seks (58%
bayi laki-laki pada kelompok RSV-pencegahan vs 44%
pada kelompok plasebo) (Tabel S1 di Tambahan
Lampiran). Dengan desain, hanya anak-anak tanpa
gejala mengi sebelumnya yang terdaftar.
Sejumlah median dari 4 suntikan selama
musim RSV diberikan kepada bayi di
Kelompok RSV-pencegahan (kisaran, 1 sampai 5) dan plasebo
kelompok (kisaran, 2 sampai 5). Dalam RSV-pencegahan
kelompok, 95% dari suntikan dijadwalkan dan 89% dari
tindak lanjut dari log harian diselesaikan, dibandingkan
dengan tingkat 92% dan 88%, masing-masing, di
kelompok plasebo. Median durasi tindak lanjut
adalah 10 bulan (kisaran, 0-12) di dua
kelompok belajar.
Infeksi RSV
Kami membahas terjadinya dan tingkat keparahan RSV
infeksi mengkonfirmasi kemanjuran RSV imunoprofilaksis
dalam populasi penelitian kami. Kami mengkonfirmasi
bahwa bayi yang dirawat dengan palivizumab
memiliki insiden lebih rendah dari rawat inap terkait RSV
dibandingkan mereka yang diobati dengan plasebo (0,9% vs 5,1%,
P = 0,01) .18 bayi yang dirawat dengan palivizumab
juga memiliki insiden lebih rendah dari medis
menghadiri infeksi RSV Nonhospitalized (Tabel 1).

Dasar dan Menengah Hasil

Jumlah hari dengan mengi orang tua-dilaporkan
lebih rendah pada kelompok RSV-pencegahan daripada di
kelompok plasebo (Tabel 2 dan 2 Gambar.). hasil ini
konsisten untuk semua 3 studi tahun dan independen
dari jumlah suntikan palivizumab
atau plasebo. Ada pengurangan mutlak
2,7 poin persentase dalam tingkat mengi di
Kelompok RSV-pencegahan versus kelompok plasebo
(930 dari 53.075 hari [1,8%] dan 2309 dari 51.726
hari [4,5%], masing-masing), untuk penurunan relatif
dari 61% (95% confidence interval [CI], 56-65). Efek pencegahan RSV pada jumlah
hari mengi bertahan selama pasca-profilaksis
periode (yaitu, mulai dari 2 bulan setelah
injeksi terakhir), untuk pengurangan relatif 73%
(95% CI, 66-80). Demikian pula, ada penurunan
jumlah hari mengi luar
musim RSV pada kelompok RSV-pencegahan
(Tabel 2). Di antara anak-anak dengan RSV terbukti
infeksi, tidak ada yang signifikan antara kelompok
perbedaan dalam kejadian mengi (23% di
kelompok RSV-pencegahan dan 30% di plasebo
kelompok) atau dalam jumlah rata-rata mengi
hari selama tahun pertama kehidupan (8,2 hari di
Kelompok RSV-pencegahan dan 16 hari di plasebo
kelompok). Kami tidak mendeteksi RSV reinfeksi baik
kelompok.
Proporsi bayi dengan berulang
mengi lebih rendah pada kelompok RSV-pencegahan
dibandingkan dengan kelompok plasebo (11,2% vs 20,9%,
P = 0,005) (Tabel 3). Demikian pula, proporsi
bayi menggunakan bronkodilator lebih rendah pada
Kelompok RSV-pencegahan dibandingkan kelompok plasebo
(13% vs 23%, P <0,001). Efek pencegahan RSV

pada jumlah total hari mengi

tidak berbeda nyata (P = 0,89) pada anak-anak
tanpa riwayat keluarga atopi (pengurangan 72%;
95% CI, 65-79), dibandingkan dengan
mereka yang memiliki riwayat keluarga atopi (pengurangan 54%;
95% CI, 47-60). Efek yang sama dari RSV
pencegahan terlihat pada anak-anak tanpa dan dengan
asma orangtua (pengurangan 68% [95% CI, 62 untuk
73] vs pengurangan 35% [95% CI, 23-47]). Itu
Total jumlah episode pernapasan adalah serupa
dalam dua kelompok belajar. Namun, kami menemukan
lebih koinfeksi selama nonwheezing episode
pada kelompok RSV-pencegahan daripada di plasebo
Kelompok (114 dari 291 penyeka [39%] vs 70 dari 233
penyeka [30%], P = 0,03) (Gambar. 1B).
Adverse Event
Proporsi pasien dengan efek samping yang serius
Peristiwa itu lebih rendah pada kelompok RSV-pencegahan
dibandingkan dengan kelompok plasebo. Kami mengamati 32 rumah sakit
di 27 anak (12,6%) di RSVprevention yang
kelompok, dibandingkan dengan 52 rumah sakit
di 47 anak (21,9%) di plasebo
kelompok (P = 0,04). Alasan untuk rawat inap di
kelompok RSV-pencegahan yang infeksi RSV (di
2 pasien), penyakit saluran pernapasan lainnya (di 6),
gastroenteritis (di 6), operasi (di 6), kegagalan untuk
berkembang (di 6), dan alasan lain (di 6). Alasan untuk
rawat inap di kelompok plasebo infeksi RSV (pada 11 pasien), saluran pernapasan lainnya
penyakit (di 6), gastroenteritis (di 10), operasi (di
13), gagal tumbuh (di 8), dan alasan lain (di
4). Tidak ada kematian.
Diskusi

Dalam studi proof-of-konsep, pengobatan dengan

antibodi monoklonal untuk pencegahan RSV pada akhir
bayi prematur sangat mengurangi jumlah
orang tua-dilaporkan hari mengi selama pertama
tahun kehidupan, bahkan setelah akhir terapi dan
di luar musim RSV. pencegahan RSV berkurang
mengi, tetapi mengi tidak dihilangkan. RSV
pencegahan dikaitkan dengan penurunan relatif
dari 61% dalam jumlah hari mengi, sebuah
Temuan yang menunjukkan bahwa infeksi RSV adalah penting
mekanisme dalam patogenesis mengi
morbiditas pada populasi tertentu.
Hasil kami sejalan dengan penelitian lain yang
mengakui hubungan antara RSV bronchiolitis
dan berulang wheeze.4,7,9,25-27 Wu et al.13
menemukan bahwa waktu tanggal lahir dengan hormat
ke puncak musim bronchiolitis dingin
terkait dengan risiko asma. temuan ini
menunjukkan bahwa asma adalah yang paling mungkin untuk mengembangkan di
bayi yang berisiko tertinggi untuk virus yang parah
bronchiolitis. Namun, penelitian lain berpendapat
terhadap RSV sebagai penyebab kerusakan paru
dan selanjutnya anak usia dini wheezing.2 The
Peran RSV dalam pengembangan sisa-sisa asma
kontroversial, dan data kami tidak dapat memberikan
bukti ini discussion.28 A nonrandomized sebelumnya
pengadilan menunjukkan bahwa pencegahan penyakit saluran pernapasan bagian bawah yang
disebabkan oleh RSV
mengurangi mengi berulang berikutnya pada bayi
tanpa riwayat keluarga atopi tetapi tidak menunjukkan
efek pada bayi dengan riwayat keluarga atopy.29,30
Kami menemukan bahwa pencegahan RSV dikaitkan
dengan berkurang mengi pada tahun pertama kehidupan,
terlepas dari apakah ada riwayat keluarga

atopi. Studi kami menggarisbawahi peran penting

yang RSV bermain di patogenesis berulang
desah. Kami berhipotesis bahwa RSV terutama menyebabkan
kerusakan epitel paru langsung dan imunologi lokal
perubahan di paru-paru, yang mengarah ke jangka panjang
saluran udara hyperresponsiveness dan mengi.
Sebuah penelitian pada tikus menunjukkan bahwa RSV menyebabkan persisten
hyperresponsiveness saluran napas, paru-paru kronis
peradangan, dan kelainan histopatologi.
31,32 pola kekebalan respon Diubah memiliki
telah dijelaskan setelah infeksi RSV. studi di
tikus dan manusia menunjukkan bahwa produksi lokal
interleukin-10 selama infeksi RSV adalah
mekanisme kunci dalam pengembangan berulang
mengi dan hyperresponsiveness saluran napas, meskipun
mekanisme independen interleukin-10 memiliki
juga pernah described.19,33-36 Kami percaya bahwa perubahan
dengan lingkungan paru dan imunologi
fenotip disebabkan oleh infeksi RSV di
kehidupan awal akhirnya menyebabkan remodeling jangka panjang
dari sistem paru dan hyperresponsiveness
virus pernapasan dan nonspesifik
rangsangan.
Dalam penelitian kami, jumlah episode pernapasan
adalah serupa pada dua kelompok belajar. Namun,
pada kelompok RSV-pencegahan, kami menemukan lebih
koinfeksi dibandingkan pada kelompok plasebo. Sebelumnya
penelitian belum membahas efek palivizumab
pada perolehan atau clearance pernapasan
virus selain RSV. RSV bronchiolitis
diikuti oleh respon inflamasi yang kuat
di saluran udara, yang dapat bertahan selama lebih dari
1 month.37 Kami berspekulasi bahwa peradangan ini
respon, termasuk produksi interferon,

transien melindungi terhadap infeksi virus berikutnya,

mengakibatkan coinfections.38,39 lebih sedikit Lebih
penelitian diperlukan untuk mengungkap virus bagaimana pernafasan
berinteraksi pada tingkat mukosa.
Kekuatan utama dari studi kami adalah acak yang
desain, yang menghalangi bias dari pilihan
atau pengganggu dan yang kemudian
memberikan bukti berisi dan konklusif mengenai
mekanisme infeksi RSV di
patogenesis mengi bayi. beberapa potensi
keterbatasan juga harus dibahas. Pertama, orang tua
dengan sejarah atopik mungkin lebih
kemungkinan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Namun, karena
hasil stratified tidak berbeda antara bayi
dari orang tua dengan dan mereka tanpa atopik
sejarah, kesimpulan kami digeneralisasikan. Kedua,
meskipun penyeka nasofaring diperoleh oleh orang tua untuk meningkatkan kepatuhan
sampling, 40 penyeka diperoleh di sekitar
30% dari semua episode pernapasan. Ini adalah
mirip dengan kisaran persentase (24-43%)
diperoleh dalam penelitian dengan pendekatan yang sama untuk
orangtua swab collection.40,41 Akibatnya, kita
mungkin meremehkan kejadian infeksi RSV.
Namun, karena sidang itu double-blind
dan acak, kami tidak percaya faktor ini
memiliki efek pada kesimpulan secara keseluruhan. Ketiga,
bayi prematur berada pada risiko tinggi untuk berulang
episode mengi daripada jangka infants.42
Oleh karena itu, kita tidak tahu apakah hasil kami
dapat digeneralisasi untuk bayi cukup bulan yang sehat.
Keempat, kita harus bergantung pada morbiditas orangtua yang dilaporkan
data, karena tidak ada ukuran yang obyektif dari mengi
yang tersedia. Mengidentifikasi mengi bermasalah
bahkan untuk dilatih clinicians.43,44 Namun,

karena orang tua tidak menyadari studi-kelompok

tugas, kami percaya bahwa setiap kesalahan klasifikasi
mengi adalah acak dalam dua kelompok.
Singkatnya, kami telah menunjukkan bahwa administrasi
dari palivizumab
untuk pencegahan RSV berkurang
total jumlah hari mengi di
tahun pertama kehidupan pada bayi prematur dengan
usia kehamilan 33-35 minggu. The postprophylaxis
efek pencegahan RSV pada mengi
sakit adalah bukti bahwa infeksi RSV adalah
mekanisme penting dalam patogenesis
mengi selama tahun pertama kehidupan antara akhir
bayi prematur.