Integrin

Integrin adalah reseptor permukaan sel yang berinteraksi dengan matriks ekstraseluler (ECM)
dan memperantarai berbagai sinyal intraseluler. Integrin menentukan bentuk seluler, mobilitas,
dan meregulasi siklus sel. Protein-protein membran integral ini terikat ke membran plasma
seluler melalui sebuah heliks transmembran tunggal.
Integrin memegang peranan dalam perlekatan sel ke sel lainnya, dan juga memegang peranan
dalam perlekatan sebuah sel ke sebuah jaringan yang bukan merupakan bagian dari sel manapun
(matriks ekstraseluler). Disamping peranan perlekatan yang dimiliki ini, integrin juga memegang
peranan dalam transduksi sinyal, sebuah proses dimana sebuah sel mentrasnform satu jenis
sinyal atau stimulus menjadi jenis lainnya.
Integrin merupakan protein membran tidak lazim karena sinyal yang mereka rubah merambat
dari luar ke dalam: memindahkan informasi dari ECM ke sel, dan dari dalam ke luar:
menunjukkan status sel ke lingkungan ekstraseluler. Ini memungkinkan sel memberikan
respons yang cepat dan fleksibel (lihat contoh trombosit, dalam bagian fungsi berikut). Lebih
umum bagi sel-sel untuk membuat reseptor-reseptor baru pada permukaannya, atau
melepaskannya jika sel-sel ini perlu merubah kemampuan mereka untuk merespon terhadap
lingkungan.
Ada banyak jenis integrin, dan banyak sel yang memiliki bermacam-macam jenis integrin pada
permukaannya. Integrin memiliki peranan penting pada semua hewan dan telah ditemukan pada
semua hewan yang diuji, mulai dari sponges sampai mamalia. Integrin telah diteliti secara
ekstensif pada manusia.
Tipe protein lain yang memegang peranan dalam interaksi sel-sel dan sel-matriks dan
komunikasi adalah cadherin, CAM dan selektin.
Struktur
Integrin merupakan heterodimer obligat yang mengandung dua rantai berbeda, disebut subunit
(alfa) dan (beta). Pada mamalia, 19 subunit dan 8 subunit telah diketahui, sedangkan
genom spesies Drosophila dan Caenorhabditis hanya mengkodekan lima subunit dan dua
subunit . Alfa: ITGA1 (CD49a), ITGA2 (CD49b), ITGA2B (CD41), ITGA3 (CD49c), ITGA4
(CD49d), ITGA5 (CD49e), ITGA6 (CD49f), ITGA7, ITGA8, ITGA9, ITGA10, ITGA11,
ITGAD (CD11d), ITGAE (CD103), ITGAL (CD11a), ITGAM (CD11b), ITGAV (CD51),

ITGAW, ITGAX (CD11c); Beta: ITGB1 (CD29), ITGB2 (CD18), ITGB3 (CD61), ITGB4
(CD104), ITGB5, ITGB6, ITGB7, ITGB8. Disamping itu, varian-varian dari beberapa subunit
dibentuk oleh sambungan yang berbeda, misalnya ada 4 varian dari subunit beta-1. Melalui
kombinasi subunit alfa dan beta yang berbeda ini, sekitar 24 integrin unik terbentuk, walaupun
jumlahnya bervariasi menurut beberapa penelitian.
Sub-sub unit integrin menjangkau membran plasma dan secara umum memiliki domain
sitoplasmik yang sangat pendek, terdiri dari sekitar 40-70 asam amino. Terkecuali subunit beta-4
yang memiliki domain sitoplasmik yang terdiri dari 1088 asam amino, salah satu dari domain
sitoplasmik terbesar yang diketahui dari protein membran manapun. Di luar membran plasma
sel, rantai alfa dan beta terletak berdekatan di sepanjang garis sekitar 23 nm panjangnya, 5 nm
terakhir dari masing-masing rantai ini (N-terini) membentuk sebuah daerah pengikatan ligan
untuk ECM, atau matriks ekstraseluler.
Massa molekuler dari sub-sub unit integrin bisa berbeda-beda mulai dari 90 kDa sampai 160
kDa. Subunit memiliki empat sekuensi berulang yang kaya akan cystein. Subunit dan
mengikat beberapa kation divalen. Peranan kation tidak diketahui, tetapi bisa menstabilkan
lipatan-lipatan protein. Kation lebih menarik: mereka terlibat secara langsung dalam
mengkoordinasikan

sekurang-kurangnya

beberapa

ligan

yang

diikat

integrin.

Ada banyak cara untuk mengelompokkan integrin. Misalnya, subunit rantai memiliki elemen
struktural tambahan (atau domain) yang tersisip menuju N-terminal, yang disebut sebagai
domain alfa-A (karena memiliki struktur yang mirip dengan domain-A yang ditemukan dalam
faktor von Willebrand protein: juga disebut sebagai domain -I). Integrin membawa domain ini
baik terikat ke kolagen (misalnya integrin 1 1, 2 2). Atau bertindak sebagai molekul adhesi
sel-sel (integrin famili 2). Domain -I ini merupakan tempat pengikatan untuk ligan-ligan
seperti integrin. Integrin-integrin yang tidak membawa domain tersisipkan ini, juga memiliki
domain-A dalam tempat pengikatan ligannya, tetapi domain -A ini ditemukan pada subunit .
Pada kedua kasus, domain-A membawa sampai tiga tempat pengikatan kation divalen. Salah
satunya digunakan secara permanen dalam kosentrasi fisiologis kation divalen, dan membawa
ion kalsium atau magnesium, kation divalen mendasar dalam darah pada konsentrasi sedang 1,4
mM (kalsium) dan 0,8 mM (magnesium). Dua tempat lainnya ditempati oleh kation-kation ketika
ligan terikat sekurang-kurangnya untuk ligan yang melibatkan asam amino asam dalam tempattempat interaksinya. Karakteristik asam-amino asam dalam tempat interaksi integrin dari

berbagai protein ECM, misalnya, sebagai bagian dari sekuensi asam amino Agrinin-Glysin-Asam
asparatat (biasa disingkat RGD).
Struktur resolusi tinggi
Meskipun telah-telah bertahun-tahun dilakukan penelitian, namun penemuan struktur integrin
yang beresolusi tinggi masih sulit: protein-protein membran biasanya sulit dimurnikan, dan
integrin juga besar, kompleks dan terikat ke banyak struktur glukosa (sangat terglikosilasi).
Gambar-gambar resolusi rendah dari ekstrak-ekstrak deterjen GPIIbIIIa integrin utuh, yang
didapatkan dengan menggunakan mikroskop elektron, dan bahkan data dari teknik tidak
langsung, yang menyelidiki sifat-sifat larutan dari integrin dengan menggunakan ultrsentrifugasi
dan penghamburan cahaya, dikombinasikan dengan kristalografi resolusi tinggi berfragmen atau
data NMR dari domain tunggal atau berpasangan dari rantai integrin tunggal, dan model-model
molekuler diusulkan untuk sisa rantai lainnya. Meskipun upaya-upaya ini telah dilakukan,
struktur kristal sinar-X yang didapatkan dari daerah ekstraseluler lengkap salah satu integrin
(v3), cukup mengejutkan.
Ditemukan bahwa molekulnya terlipat menjadi sebuah bentuk V terbalik yang mendekatkan
tempat-tempat pengikatna ligan ke membran sel. Mungkin yang lebih penting, struktur kristal
juga didapatkan untuk integrin sama yang terikat ke ligan kecil yang mengandung sekuensi
RGFD, cilengitida obat. Seperti disebutkan di atas, ini akhirnya menunjukkan mengapa kation
divalen (dalam domain-A) penting untuk pengikatan ligan-RGD ke integrin. Interaksi dengan
sekuensi seperti ini diyakini sebagai perubahan utama yang digunakan ECM untuk menimbulkan
efeknya pada perilaku sel.
Struktur ini memiliki banyak pertanyaan, khususnya tentang pengikatan ligan dan transduksi
sinyal. Tempat pengikatan ligan diarahkan ke terminal-C dari integrin, daerah dimana molekul
keluar dari membran sel. Jika dia muncul secara ortogonal dari membran tersebut, maka tempat
pengikatan ligan akan terganggu, khususnya karena ligan-ligan integrin sangat besar, dan
merupakan komponen ikatan silang dari ECM. Sebenarnya, masih sedikit yang diketahui tentang
besarnya sudut yang terbentuk pada hubungan protein membran ke bidang membran ini
merupakan masalah yang sulit di atas dengan teknologi-teknologi yang tersedia sekarang ini.
Asumsi dasar adalah bahwa mereka bergabung seperti permen-permen kecil. Struktur integrin

telah menarik perhatian ke permasalahan ini, yang bisa memiliki implikasi untuk bagaimana
protein membran bekerja.
Walaupun struktur kristal berubah setelah pengikatan ke cilengitida, hipotesis terkini adalah
bahwa fungsi integrin melibatkan perubahan bentuk untuk memindahkan tempat pengikatan
ligan ke dalam sebuah posisi yang lebih terjangkau jauh dari permukaan sel, dan perubahan
bentuk ini juga memicu pensinyalan intraseluler. Dan ada banyak literatur biologis kimia dan
biokimia yang mendukung pandangan ini. Mungkin bukti paling meyakinkan melibatkan
penggunaan antibodi-antibodi yang hanya mengenali integrin ketika mereka telah terikat ke
ligan-ligannya, atau teraktivasi. Karena tapak kaki yang dibentuk antibodi pada target
pengikatannya merupakan sebuah lingkaran kasar dengan diameter sekitar 3 nm, maka resolusi
dari teknik ini cukup rendah. Meski begitu, antibodi yang disebut sebagai antibodi LLIBS
(tempat pengikatan imbas ligan) tidak diragukan menunjukkan bahwa perubahan dramatis dalam
bentuk integrin terjadi secara rutin.
Fungsi
Dua fungsi utama dari integrin adalah:
- Perlekatan sel ke ECM
- Transduksi sinyal dari ECM ke sel
Akan tetapi, integrin juga terlibat dalam berbagai aktivitas biologis. Ini mencakup: pengikatan
virus, termasuk adenovirus, virus Echo, virus Hanta dan virus penyakit kaki dan mulut, ke sel:
penjagaan kekebalan migrasi sel.
Salah satu fungsi penting dari integrin terlihat pada molekul GPIIbIIIa, sebuah integrin pada
permukaan trombosit yang bertanggungjawab untuk pengikatan silang trombosit pada fibrin
dalam sebuah bekuan darah yang sedang terbentuk. Ini merubah kapasitas adhesi untuk
fibrin/fibrinogen dari non-adhesif menjadi sangat adhesif, dalam proses yang berlangsung cepat
dan terkontrol cermat. Ini juga menjadi sebuah model untuk berapa banyak integrin yang
diyakini teregulasi. Walaupun darah normalnya kaya akan trombosit, namun kita tidak secara
spontan mengalami bekuan darah. Disisi lain, bahkan luka kecil bisa dihambat dengan cepat oleh
massa fibrin, trombosit dan eritrosit dalam sebuah bekuan darah. Kejadian utama dalam
pembentukan bekuan darah adalah pengikatan platenet ke kolagen yang terpapar dalam tempat
luka, yang mengarah pada aktivasi, dan pembekuan. Diantara berbagai kejadian molekuler

selama aktivasi, adalah perubahan integrin GPIIbIIIa dari sebuah keadaan tidak bergerak, tidak
mampu terikat ke fibrinogen/fibrin, ke keadaan aktif, yang mampu dengan kuat terikat ke
fibrinogen/fibrin. Ini merupakan proses utama: pertama-tama dia melibatkan semua GPIIbIIIa
pada sebuah trombosit tunggal (sekitar 50000 molekul), kedua selesai dalam waktu 5 detik,
ketiga, meningkatkan afinitas integrin yang dipertimbangkan dengan beberapa orde besarnya.
Keempat, melibatkan perubahan struktur molekuler dari molekul GPIIbIIIa, sebagaimana
dilakukan oleh antibodi LIBS, yang mendapatkan kemampuan untuk mengikat GPIIbIIIa hanya
setelah aktivasi trombosit. Terakhir, terlokalisasi secara intensif ke daerah kerusakan.
Perlekatan sel ke ECM
Integrin mengikatkan ECM di luar sebuah sel ke sitoskeleton (khususnya mikrofilamen) di dala
sel. Ligan mana dalam ECM yang bisa menjadi tempat pengikatan integrin ditentukan oleh
subunit dan mana yang menyusun integrin. Diantara ligan-ligan interin antara lain
fibronektifn, vitronektin, kolagen, dan laminin. Hubungan antara sel dan ECM bisa membantu
sel mempertahankan gaya tarik tanpa terlepas dari ECM. Kemampuan sebuah sel untuk membuat
jenis ikatan ini juga sangat penting dalam ontogenik.
Perlekatan sel ke ECM merupakan sebuah persyaratan dasar untk membangun sebuah organisme
multiseluler. Bersama dengan sinyal-sinyal yang muncul dari reseptor-reseptor untuk faktorfaktor pertumbuhan terlarut seperti VEGF, EGF, dan banyak lagi lainnya, mereka membentuk
sebuah keputusan seluler tentang tindakan biologis apa yang harus diambil, apakah perlekatan,
pergerakan, kematian, atau diferensiasi. Sehingga integrin terletak pada inti dari berbagai proses
biologi seluler. Perlekatan sel terjadi melalui pembentukan kompleks adhesi sel, yang terdiri dari
integrin-integrin dan banyak protein sitoplasmik yang mencakup talin, vinculin, paxillin dan
alfa-actinin. Ini bertindak dengan meregulasi kinase seperti FAK dan anggota famili kinase Src
untuk memfosforilasi substrat seperti p130CAS sehingga merekrut adaptor-adaptor pensinyalan
seperti Crk. Kompleks-kompleks adhesi ini melekat ke sitoskeleton actin. Dengan demikian
integrin berfungsi untuk menghubungkan dua jaringan ke membran plasma: ECM ekstraseluler
dan sistem berfilamen actin intraseluler.
Salah satu fungsi terpenting dari integrin permukaan adalah peranannya dalam migrasi sel. Selsel melekat ke sebuah substrat melalui integrinnya. Selama pergerakan, sel membuat perlekatan
baru ke substrat pada bagian depannya dan secara bersamaan melepaskannya substat yang ada di

belakangnya. Ketika dilepaskan dari substrat, molekul-molekul integrin ditarik kembali ke

dalam sel melalui proses endositosis; mereka ditransport dalam sel ke bagian depan melalui
siklus endositik dimana mereka dimasukkan kembali ke permukaan. Dalam jalur ini mereka
disiklus untuk digunakan ulang, sehingga memungkinkan sel membuat perlekatan baru pada
bagian depannya.
Transduksi Sinyal
Integrin memegang peranan penting dalam pensinyalan sel. Hubungan dengan molekul ECM
bisa menyebabkan sebuah sinyal tersalurkan ke sel melalui protein kinase yang secara tidak
langsung atau secara sementara terhubung dengan ujung intraseluler dari molekul integrin,
kemungkinan setelah perubahan bentuk yang secara langsung distimulasi oleh pengikatan ECM.
Integrin beta1 berinteraksi dengan banyak rantai integrin alfa. Knockout gen dari integrin pada
mencit tidak selalu lethal. Terbukti bahwa selama perkembangan embrio, salah satu integrin bisa
mengganti fungsinya untuk aintegrin lainnya, agar memungkinkan kelangsungan hidup.
Beberapa integrin berada pada permukaan sel pada sebuah keadaan tidak aktif, dan bisa dengan
cepat menjadi aktif, atau mencapai sebuah keadaan yang mampu melakukan pengikatan ligan,
melalui sitotoksin. Integrin bisa mengasumsikan beberapa bentuk berbeda, atau keadaan
konformasi. Ketika telah terbentuk, keadaan konformasi berubah untuk menstimulasi
pengikatan ligan yang kemudian mengaktivasi reseptor-reseptor, juga dengan menginduksi
sebuah perubahan bentuk, untuk memicu transduksi sinyal dari luar ke dalam.

rusak atau hilangnya jaringan yang disebabkan kontak dengan sumber panas seperti kobaran api
di tubuh (flame), jilatan api ketubuh (flash), terkena air panas (scald), tersentuh benda panas
(kontak panas), akibat sengatan listrik, akibat bahan-bahan kimia, serta sengatan matahari
(sunburn)
Luka bakar derajat I
Kerusakan terbatas pada lapisan epidermis superfisial, kulit kering hiperemik, berupa eritema,
tidak dijumpai pula nyeri karena ujung ujung syaraf sensorik teriritasi, penyembuhannya terjadi
secara spontan dalam waktu 5 -10 hari.

Luka bakar derajat II

Kerusakan terjadi pada seluruh lapisan epidermis dan sebagai lapisan dermis, berupa reaksi
inflamasi disertai proses eksudasi. Dijumpai pula, pembentukan scar, dan nyeri karena ujung
ujung syaraf sensorik teriritasi. Dasar luka berwarna merah atau pucat. Sering terletak lebih
tinggi diatas kulit normal.
Luka bakar derajat III (Full Thickness burn)
Kerusakan meliputi seluruh tebal dermis dermis dan lapisan lebih dalam, tidak dijumpai bula,
apendises kulit rusak, kulit yang terbakar berwarna putih dan pucat. Karena kering, letak nya
lebih rendah dibandingkan kulit sekitar. Terjadi koagulasi protein pada epidermis yang dikenal
sebagai scar, tidak dijumpai rasa nyeri dan hilang sensasi, oleh karena ujung ujung syaraf
sensorik mengalami kerusakan atau kematian. Penyembuhanterjadi lama karena tidak ada proses
epitelisasi spontan dari dasar luka.
Luka bakar derajat IV
Luka full thickness yang telah mencapai lapisan otot, tendon dan ltulang dengan adanya
kerusakan yang luas. Kerusakan meliputi seluruh dermis, organ-organ kulit seperti folikel
rambut, kelenjar sebasea dan kelenjar keringat mengalami kerusakan, tidak dijumpai bula, kulit
yang terbakar berwarna abu-abu dan pucat, terletak lebih rendah dibandingkan kulit sekitar,
terjadi koagulasi protein pada epidemis dan dermis yang dikenal scar, tidak dijumpai rasa nyeri
dan hilang sensori karena ujung-ujung syaraf sensorik mengalami kerusakan dan kematian.
penyembuhannya terjadi lebih lama karena ada proses epitelisasi spontan dan rasa luka.