Professional Documents
Culture Documents
ACTUALIZACIN
Sndromes
mielodisplsicos
M.T. Cobo Rodrguez, R. de Paz Arias,
D. Hernndez Maraver y F. Hernndez Navarro
PUNTOS CLAVE
Epidemiologa. Los sndromes mielodisplsicos
(SMD) son una enfermedad relativamente comn,
sobre todo en la edad geritrica, la mayora de los
pacientes son mayores de 60 aos, con una edad
media de aparicin a los 70 aos, aunque puede
aparecer a cualquier edad, predominando en
hombres.
Mecanismos etiopatognicos
Hematopoyesis ineficaz
Uno de los principales mecanismos del fallo medular es el exceso de apoptosis1,2, sobre todo en fases iniciales, lo que conlleva un rpido recambio con aumento de la proliferacin
pero con aborto intramedular con medula sea hiper/normocelular que da lugar a pancitopenia progresiva. Adems de la
hematopoyesis ineficaz, se producen trastornos en la diferenciacin celular que inducen a los rasgos displsicos; en todo
este proceso estn implicados diversos mecanismos que, en
suma, favorecen el desarrollo de la progresin de la enfermedad a la fase de leucemia, aunque hay datos que indican que
existe una biologa y clnica independiente del desarrollo de
leucemia mieloblstica aguda LMA3, en la que la clona tumoral escapa de la apoptosis en las fase finales. Est el mecanismo de muerte celular programada restringido a cierto grupo
de clulas? Avances en la citometra de flujo sugieren alteraciones en distintos grupos de clulas4,5. La hematopoyesis en
el sndrome mielodisplsico (SMD) presenta un patrn con
tasas de crecimiento variable segn las series, la ms afectada
es la seria eritroide, la granulopoytica permanecera normal
pero esto tambin depende del grado de evolucin de la enfermedad, es por tanto la interrelacin entre los distintos mecanismos la que promueve la apoptosis, la influencia del microambiente medular, angiognesis, disfuncin del sistema
inmune, influencia de factores genticos y epigenticos llegando hasta el nivel molecular (metilacin de ADN, acetilacin de histonas, reexpresin de genes, etc.) y mutaciones del
gen Ras, los que explican la etiopatogenia de la enfermedad.
Sistema inmune
Respecto a la influencia del sistema inmunolgico6, se han
objetivado alteraciones cuali y cuantitativas de las clulas7 B,
T, linfocitos grandes granulares (LGG) y linfocitos natural
killer (NK) que produciran tanto el desencadenamiento de
43
1325
factor reumatoide (FR), anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA), etc. y otros como hiper/hipogammaglobulinemia y prueba de Coombs positivo.
Microambiente medular
En cuanto al microambiente medular, destaca la liberacin
de determinadas citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) cuyos niveles estn aumentados en pacientes
con SMD, y normales en medula sea normal o en estadios
avanzados de la enfermedad; su funcin es inmunomoduladora ya que potencia los efectos de interfern gamma IFN-
e induce Fas7. Parece desempear un importante papel en la
apoptosis, el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF)10 implicado en la angiognesis y que favorece la
progresin.
Factores genticos
Teniendo en cuenta los factores genticos-epigenticos, se conocen genes supresores de tumores que frenan el crecimiento
celular responsable de la normal diferenciacin de las clulas,
y que pueden ser silenciados a travs de la hipermetilacin del
ADN y deacetilacin de las histonas, por tanto las nuevas dianas teraputicas intentarn inhibir este paso y reexpresar estos
genes reestableciendo el proceso de diferenciacin normal. El
ms estudiado es la hipermetilacin de p15 (aparece en el 68%
de las LMA y en el 35% de SMD aumentando la frecuencia de
la metilacin con la progresin del SMD)11 y de p53 que
dara lugar a mutaciones sin sentido. Tambin se ha descrito
disfuncin en la cadena respiratoria de la mitocondria debido
a mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), que estn
implicados en la acumulacin txica de hierro en la matriz mitocondrial, dando lugar a deficiencias de la adenosina trifosfato (ATP)12, que junto con estas mutaciones influiran en el fenotipo de la clona mielodisplsica, como los sideroblastos en
anillo, adems podran contribuir a la inestabilidad genmica
facilitando los sucesos que inician la clona del SMD y adquirir cambios cromosmicos que llevan a escapar del control
apopttico produciendo la transformacin leucmica.
Quimio y radioterapia
Respecto a los SMD secundarios a quimio y radioterapia, las
caractersticas etiopatognicas se deben fundamentalmente a
las alteraciones cromosmicas (5 y 7), por tanto agente causal y clnica, segn los estudios realizados, estaran en relacin con la dosis acumulada y el tiempo de exposicin14.
Clasificacin
En el pasado estos procesos reciban diversas nomenclaturas:
preleucemia, anemias refractarias o leucemias pauciblsticas, aunque existen datos que indican que son biolgica y clnicamente independientes de LMA3. En 1982 el grupo franco-americano-britnico (FAB)15 realiz la primera
aproximacin basndose en caractersticas morfolgicas, con
5 subtipos: anemia refractaria (AR), AR con sideroblastos en
anillo (ARS), AR con exceso de blastos (AREB), AREB en
transformacin (AREBt) y leucemia mielomonoctica crnica (LMMC).
La principal limitacin de esta clasificacin es la gran heterogeneidad pronstica dentro de un mismo subtipo. Por
otra parte el conocimiento de que el cariotipo de las clulas
de la mdula sea precede a la evolucin de la enfermedad ha
hecho necesaria la aparicin de clasificaciones pronsticas, la
ms reconocida es el sistema pronstico internacional
(IPSS)16.
Ms recientemente la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS)17,18 hace una nueva propuesta de reclasificacin de los
SMD; incluyendo aspectos no slo morfolgicos sino clnicos, biolgicos, genticos e inmunofenotpicos.
Las principales diferencias con la clasificacin FAB son
(tabla 1):
1. Exclusin de AREBt que pasa a considerarse LMA
con mielodisplasia multilineal.
TABLA 1
AR
Sndrome 5q**
CRDM
ARS
OMS
AR (unilineal)*
ARS (unilineal)*
CRDM (con sideroblastos en anillo)
AREB
AREB-I
AREB-II
AREBt
LAM
LMMC
SMD/SMP***
Inclasificable
44
SNDROMES MIELODISPLSICOS
45
1327
origen en el exceso de apoptosis de los progenitores hematopoyticos, sobre todo en estadios muy precoces1,2
(factores proapoptticos: TNFFas) y posteriormente
segn progresa la enfermedad disminuye el grado de apoptosis (expresin bcl-2, metilacin p15, p53). Adems el hecho de existir displasia aislada no se correlaciona con el desarrollo posterior de LMA3. Por tanto, esto sugiere que
cualquiera de las causas inmediatas que causan displasia
y apoptosis da como resultado una hematopoyesis ineficaz, una expansin clonal de progenitores displsicos que
escapan de la apoptosis llevando a LMA, lo cual es particularmente frecuente en SMD avanzados como AREB
y AREBt.
Criterios morfolgicos
Desde un punto de vista morfolgico y segn Woessner y
Florensa22, se debe prestar mxima atencin a las dismorfias
que ofrezcan una mnima variacin entre distintos observadores y que tienen un alto valor significativo como son: granulocitos hiposegmentados, eritroblastos PAS (cido perydico de Schiff) positivos, micromegacariocitos, sideroblastos
en anillo y los granulocitos en los que coexiste hiposegmentacin y dficit de granulacin, esto ltimo de forma aislada
debe ser interpretado con cuidado ya que mdulas grasas o
tinciones defectuosas podran dar desgranulacin. Tambin
sera de utilidad la biopsia para diferenciar formas: hipoplsicas y fibrosis, ALIP (abnormal localization of inmature precursors) con presencia de agregados de clulas progenitoras
mieloides en situacin central en lugar de paratrabecular. La
capacidad in vitro de formacin de colonias de progenitores
hematopoyticos est disminuida/ausente, a excepcin de la
LMMC.
Criterios citogenticos
Respecto a los datos citogenticos parece que, segn las series, se objetivan alteraciones cromosmicas en un 30%50% de los SMD, las ms frecuentes son las monosomas o
deleciones en los cromosomas 5 y 7 y la trisoma 8; otras alteraciones implican a 1q, 3q21-26, 11q, 12p y 17p. La prevalencia de alteraciones es mayor en las variedades con exceso de blastos, AREB y AREBt (61% y 70% respectivamente)
1328
Criterios inmunofenotpicos
Finalmente dentro de la citometra de flujo, los estudios inmunofenotpicos en pacientes con SMD son escasos, la mayor parte de las investigaciones van dirigidas al estudio de
precursores blsticos (CD34+) cuando el paciente sufre evolucin leucmica, se ha demostrado un aumento variable de
antgenos de inmadurez acompandose de disminucin
de la expresin de marcadores caractersticos del granulocito. En el momento actual el inmunofenotipo nos ayudara en
pacientes con morfologa y citogenticas dudosas y a una
mejor clasificacin de los SMD.
Diagnstico diferencial
Respecto al diagnstico diferencial22,27 diversas enfermedades extrahematolgicas: infeccin por el VIH, otros virus,
carcinomas y patologas por dficit carenciales, otras, etc.
pueden cursar con mielodisplasia, difcil de distinguir de la
observada en los SMD autnticos.
Hay diseritropoyesis adquiridas en: dficit de hierro, dficit de vitamina B12 y de cido flico, alcoholismo agudo, cirrosis heptica, nefropata, infeccin por VIH, paludismo,
intoxicaciones (benzol, plomo, arsnico, etc.) medicamentos
(cloranfenicol, citostticos, etc.).
Existe un grupo de anemias que pueden cursar con una
diseritropoyesis morfolgica muy llamativa y que debemos
distinguir del SMD y son: anemias diseritropoyticas (ADC
I, II y III), anemia sideroblstica hereditaria y el sndrome
multisistmico de Pearson. Respecto a los SMD secundarios
y peditricos, de forma somera cabe destacar que el SMD peditrico28 es de difcil clasificacin, se asocia a otros trastornos genticos (sndrome de Down, trisoma 8, neurofibromatosis tipo 1), el subtipo ARS es raro y hay que buscar
enfermedad mitocondrial y que es fundamental la citogentica para el diagnstico (monosoma 7, implicacin en SMD
tipo adulto).
SNDROMES MIELODISPLSICOS
Estrategia teraputica
Pronstico
Dado que el SMD tiene una gran heterogeneidad, tanto
desde el punto de vista clnico como para su clasificacin, la
estratificacin del riesgo es difcil de establecer. Por tanto es
necesario un sistema integrado que incluya clnica, factores
citogenticos, inmunofenotpicos, etc. De esta necesidad
surge el IPSS16 (tabla 3), que incluye porcentaje de blastos en
mdula sea, citogentica y nmero de citopenias. Combinando estos datos se establecen 4 grupos de riesgo con supervivencia y riesgo de transformacin leucmica que permite un pronstico individualizado. Actualmente surgen
nuevos factores pronsticos23 por el mejor conocimiento de
la etiopatogenia.
Los SMD secundarios a radiaciones y quimioterapia tienen muy mal pronstico porque asocian citogentica adversa (cromosomas 5 y 7), mielofibrosis, ALIP e inmunofenotipo inmaduro.
Con un moderado grado de variabilidad AREB Y
AREBt tienen peor pronstico, con un rango en la media
de supervivencia de 5 a 12 meses, en comparacin con AR
y ARS con una media de 3 a 6 aos. El riesgo de transformacin leucmica segn las series va del 40% al 50% en
pacientes con AREB/AREBt de alto riesgo y del 5% al
15% en AR/ARS de bajo riesgo. Por otra parte cabe destacar que AREB tipo II (> 10% de blastos) tiene peor pronstico que AREB tipo I (< 10%). El sndrome 5q- tiene
buen pronstico y no se leucemiza. En conjunto parece
que la mediana de supervivencia actuarial es de 18 meses y
el riesgo acumulativo de evolucin a LMA es del 35% a los
5aos23.
Tratamiento de soporte/sintomtico
Transfusin (sangre y plaquetas) y quelantes del hierro.
TABLA 3
0,5
<5
5-10
Bueno
Intermedio
01
23
1
Pobre
1,5
11-20
21-30
Puntuacin
Grupo de riesgo
Bajo
0,5-1
Intermedio 1
1-2
Intrmedio 2
2,5-3,5
Alto
47
Tratamiento de la
trombocitopenia
Estudios en fases I/II dan relevancia a interleucina-11 (IL11) (a dosis
bajas) y respuestas ocasionales a danazol.
Quimioterapia de baja intensidad
Basada en 5-azatidina: AzaC, inhibidor de la metiltransferasa, que en
estudios fase III indican disminucin del riesgo de leucemia y mejoMedicine 2004; 9(21): 1325-1331
1329
Terapia inmunosupresora
ATG y ciclosporina7 sobre todo para variantes hipoplsicas
con citofenotipo normal y clon de HPN con HLA-DR2.
Otros
Anti-TNF, agentes antiangiognicos (talidomida y sus nuevos anlogos y anti-VEGF), anti-ras (inhibidores de la farnesyltransferasa) y trixido de arsnico, inhibidores de la tirosn kinasa (imatinib) son frmacos que an estn en fase de
ensayo clnico pero que tienen su base en la modificacin de
la respuesta biolgica y que pueden tener resultados satisfactorios; otros sin embargo presentan limitada eficacia (amifostina, interfern, retinoides, anlogos de vitamina D, etc.).
Finalmente hay que tener en cuenta que se tratan de ensayos clnicos con probables respuestas prometedoras, pero
hasta el momento slo Epo ha demostrado eficacia32.
Autotrasplante
Respecto al autotrasplante, est como alternativa en pacientes en remisin completa tras quimioterapia de induccin a
la remisin, pero tiene un riesgo relativamente alto de recadas (54%) (fig. 1).
SMD
SMD
Bajo/intermedio 1
SMD
Intermedio 2/alto
IPSS
Edad
Estado general
> 60 aos
MEG
60 aos
BEG
60 aos
BEG
Tratamiento
de soporte
Tratamiento
de baja intensidad
Tratamiento
de baja intensidad
QT tipo LMA
Soporte esperar y ver
Alo-TPH no
mieloablativo?
HLA
compatible
HLA
incompatible
> 60 aos
MEG
Tratamiento
de baja intensidad
QT tipo LMA
Tratamiento
de soporte
TPH autlogo?
TPH no
mieloablativo?
Progresin
Tratar
como alto
riesgo
TPH
-Convencional
-No mieloablativo
< 45 aos
TPH DNE?
Auto TPH?
> 45 aos
QT induccin
a remisin
Auto-TPH?
Fig. 1. Algoritmo teraputico de sndrome mielodisplsico (SMD). IPSS: ndice pronstico internacional (alto
riesgo IPSS > 1, bajo riesgo IPSS 1.); MEG: mal estado general; BEG: buen estado general; QT: quimioterapia; LMA: leucemia mieloblstica aguda; TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos; DNE: donante no
emparentado.
48
SNDROMES MIELODISPLSICOS
Bibliografa
Metaanlisis
Muy importante
1. Parker JE, Mufti GJ. The role of apoptosis in the pathogenesis of the
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
49
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25 .
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
1331