Antidepresaant Agen

Studi kasus
Seorang wanita berusia 47 tahun ini ke dokter perawatan primer nya dengan keluhan
utama kelelahan. Dia menunjukkan bahwa dia dipromosikan menjadi senior manager di
perusahaannya sekitar 11 bulan sebelumnya. Walaupun promosi nya diterima dan
datang dengan kenaikan yang cukup besar dalam membayar, itu mengakibatkan dia
harus pindah dari kantor dan sekelompok rekan-rekan dia sangat menikmati. Selain itu,
tingkat tanggung jawabnya meningkat secara dramatis. Pasien melaporkan bahwa
selama 7 minggu terakhir, dia telah bangun pukul 3 pagi setiap malam dan tidak mampu
untuk kembali tidur. Dia berambut gimbal dan tekanan di tempat kerja. Akibatnya, dia
tidak makan serta dia mungkin dan telah turun 7% dari berat tubuhnya dalam 3 bulan
terakhir. Dia juga menekankan bahwa ia begitu terluka menangis di kantor kadangkadang dan telah sering sakit. Ketika dia pulang, dia kurang termotivasi untuk
mengurus tugas-tugas di rumah dan tidak memiliki motivasi, minat, atau energi untuk
mengejar

kegiatan

rekreasi

yang

ia

pernah

menikmati

seperti

hiking.

Dia

menggambarkan dirinya sebagai sengsara kronis dan khawatir sepanjang waktu."

Sejarah medisnya adalah nyeri leher kronis dari kecelakaan kendaraan bermotor dan ia
sedang dirawat dengan tramadol dan meripidine. Selain itu, hidroklorotiazid dan
propanolol untuk hipertensi. Pasien memiliki riwayat satu episode depresi setelah
perceraian yang berhasil diobati dengan fluoxetine. pemeriksaan medis termasuk
jumlah sel darah lengkap, tes fungsi tiroid, dan panel kimia mengungkapkan tidak ada
kelainan. Dia mulai fluoxetine untuk episode depresi utama dugaan dan disebut fpr
psikoterapi perilaku kognitif. Apa CYP450 dan interaksi farmakodinamik mungkin terkait
dengan penggunaan fluoxetine pada pasien ini? Yang kelas antidepresan akan
kontraindikasi pada pasien ini?
Diagnosis depresi masih bertumpu terutama pada wawancara klinis. gangguan depresi
mayor (MDD) adalah mencirikan perasaan depresi sebagian besar waktu selama
minimal 2 minggu dan / atau kehilangan minat atau kesenangan dalam sebagian besar
kegiatan. Selain itu, depresi mencirikan gangguan dalam tidur dan nafsu makan serta
defisit dalam kognisi dan energi. Pemikiran bersalah, tidak berharga dan bunuh diri

yang umum. penyakit arteri koroner, diabetes, dan stroke tampaknya lebih umum pada
pasien depresi, dan depresi mungkin jauh memperburuk prognosis untuk pasien
dengan berbagai kondisi medis penyerta.
Menurut laporan 2007 oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, obat
antidepresan yang paling sering diresepkan obat di Amerika Serikat pada saat survei.
Kebijaksanaan digunakan secara luas seperti antidepresan diperdebatkan. Namun,
jelas bahwa dokter Amerika telah semakin cenderung menggunakan antidepresan
untuk mengobati sejumlah kondisi dan bahwa pasien telah semakin menerima
penggunaannya.
Indikasi utama untuk agen antidepresan adalah pengobatan PDK. Mayor Jepression,
dengan prevalensi seumur hidup dari sekitar 17% di Amerika Serikat dan prevalensi titik
5%, terkait dengan morbiditas substansial dan kematian. MDD merupakan salah satu
penyebab paling umum dari kecacatan di negara maju. Selain itu, depresi besar
umumnya terkait dengan berbagai kondisi medis dari sakit kronis dengan penyakit arteri
koroner. Ketika depresi berdampingan dengan kondisi lain medis, penyakit pasien
beban meningkat, dan kualitas hidup dan sering prognosis untuk pengobatan yang
efektif berkurang secara signifikan.
Beberapa pertumbuhan penggunaan antidepresan mungkin terkait dengan aplikasi
yang luas dari agen ini untuk kondisi selain depresi besar. Misalnya, antidepresan telah
menerima persetujuan FDA untuk pengobatan gangguan oanic, gangguan kecemasan
umum (GAD), stres pasca trauma gangguan (PTSD), dan gangguan obsesif kompulsif
(OCD). Selain itu, antidepresan biasanya digunakan untuk mengobati gangguan nyeri
seperti nyeri neurophatic dan rasa sakit yang terkait dengan fibromyalgia. Beberapa
antidepresan yang digunakan untuk mengobati gangguan dysphoric premenstrual
(PMDD), mengurangi gejala vasomotor menopause, dan mengobati stres inkontinensia
urin. Dengan demikian, antidepresan memiliki spektrum yang luas dari digunakan
dalam praktek medis. Namun, penggunaan utama mereka tetap pengobatan untuk
MDD.

Patofisiologi Mayor Depresi

Telah ada pergeseran ditandai dalam dekade terakhir dalam pemahaman kita tentang
patofisiologi depresi berat. Selain ide yang lebih tua yang defisit dalam fungsi atau
gunung monomines (hipotesis monoamina) merupakan pusat biologi depresi, ada bukti
bahwa neurotropik dan endokrin faktor memainkan peran utama (hipotesis neurotropik).
studi histologis, struktural dan fungsional penelitian pencitraan otak, temuan genetik,
dan penelitian steroid semua menyarankan patofisiologi kompleks untuk MDD dengan
implikasi penting untuk terapi obat.
Neurotropik Hipotesis
Ada bukti substantials bahwa faktor pertumbuhan saraf seperti faktor neurotropik yang
diturunkan dari otak (BDNF) sangat penting dalam regulasi plastisitas saraf, ketahanan,
dan neurogenesis. bukti menunjukkan bahwa depresi berhubungan dengan hilangnya
dukungan

neurotropik

dan

bahwa

terapi

antidepresan

efektif

meningkatkan

neurogenesis dan konektivitas sinaptik di daerah kortikal seperti hippocampus. BDNF

diduga

mengerahkan

pengaruhnya

terhadap

efek

kelangsungan

hidup

dan

pertumbuhan neuronal dengan mengaktifkan reseptor B tyrosine kinase baik neuron

dan glia (Gambar 30-1).
Beberapa baris jika bukti mendukung hipotesis neurotropik. Hewan dan manusia
menunjukkan bahwa stres dan pai berhubungan dengan penurunan kadar BDNF dan
bahwa ini kehilangan cinta dari dukungan neurotropik kontribusi untuk perubahan
struktural atrofi dalam ang hipokampus daerah mungkin lain seperti frontal cortex medis
dan cingulated anterior. hippocampus yang diketahui penting baik dalam memori
kontekstual dan regulasi hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis. Demikian pula,
cingulated anterior berperan dalam integrasi emosional stumuli dan perhatian fungsi,
sedangkan medial orbital frontal cortex juga diduga berperan dalam memori, belajar
dan emosi.
Lebih dari 30 studi pencitraan struktural menunjukkan bahwa depresi berat dikaitkan
dengan hilangnya 5-10% dari volume hippocampus, meskipun beberapa penelitian
tidak direplikasi temuan ini. Depresi dan stres kronis negara juga telah dikaitkan dengan
hilangnya subtabtial volume di cingulated anterior dan medial orbital frontal cortex.
Kehilangan

volume

dalam

struktur

seperti

hippocampus

juga

muncul

untuk

meningkatkan sebagai fungsi dari durasi penyakit dan jumlah waktu yang depresi tetap
tidak diobati
Sumber lain dari bukti yang mendukung hipotesis neurotropik depresi berasal dari studi
tentang efek langsung dari BDNF pada regulasi emosional. infus langsung dari BDNF
dalam otak tengah, hippocampus, dan ventrikel lateral tikus memiliki efek antidepresan
seperti pada model hewan dengan administrasi kronis (tapi tidak akut). Peningkatan
kadar BDNF secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan neurogenesis di
hippocampus pada hewan model ini. intervensi lain dianggap efektif dalam pengobatan
depresi berat, termasuk terapi kejang elektro, juga tampak bersemangat merangsang
tingkat BDNF dan hippocampus neurogenesis pada model binatang. penelitian pada
manusia tampaknya mendukung data hewan peran th faktor neurotropik di negaranegara stres. Depresi tampaknya terkait dengan penurunan kadar BDNF dalam cairan
serebrospinal dan serum serta dengan penurunan aktivitas tyrosine kinase reseptor B.
Sebaliknya, pemberian kenaikan antidepresan tingkat BDNF dalam uji klinis dan
mungkin berhubungan dengan peningkatan volume hippocampus pada beberapa
pasien.
Banyak bukti mendukung hipotesis neurotropik depresi, tetapi tidak semua bukti secara
konsisten dapat dengan konsep ini. penelitian pada hewan di BDNF knock out tikus
tidak selalu disarankan dan peningkatan depresi atau perilaku cemas yang akan
diharapkan dengan kekurangan BDNF. Selain itu, beberapa penelitian pada hewan
telah menemukan peningkatan kadar BDNF setelah beberapa jenis stres sosial dan
peningkatan daripada penurunan perilaku depresif dengan suntikan ventrikel lateral
BDNF.
Penjelasan diusulkan untuk temuan discrepant tentang peran faktor neurotropik di
depresi pada bahwa ada polimorfisme untuk BDNF yang dapat menghasilkan efek yang
sangat berbeda. Mutasi pada gen BDNF telah ditemukan terkait dengan kecemasan
diubah dan perilaku depresif di kedua hewan dan manusia.
Dengan demikian, hipotesis neurotophic terus intens diselidiki dan telah menghasilkan
wawasan baru target-target potensial dalam pengobatan PDK.

GAMBAR 30-1 Hipotesis neurotropik depresi berat. Perubahan faktor tropik (faktor
neurotropik terutama diturunkan dari otak, BDNF) dan hormon tampaknya memainkan
peran mojor dalam pengembangan depresi besar (A). Hasil pengobatan yang berhasil
di perubahan faktor-faktor ini (B). CREB, Camp respon elemen-binding (protein), BDNF,
faktor neurotropik yang diturunkan dari otak.

Monoamina dan Neurotransmiter lainnya

Monoamina

hipotesis

depresi

(Gambar

30-2)

menunjukkan

bahwa

depresi

berhubungan dengan kekurangan dalam jumlah fungsi serotonin kortikal dan limbik (5HT), norepinefrin (NE), dan dopamin (DA).
Bukti untuk mendukung hipotesis monoamine berasal dari beberapa sumber. Ini dikenal
selama bertahun-tahun bahwa pengobatan reserpin, yang dikenal untuk menguras
monoamina, dikaitkan dengan depresi dalam sebset pasien. Demikian pula, pasien
depresi menanggapi antidepresan seretonergic seperti fluoxetine sering cepat
menderita kambuh ketika givent diet bebas dari triptofan, prekursor sintesis serotonin.
Pasien yang merespon antidepresan noradrenergik seperti desipramine cenderung
kambuh pada diet bebas tryptophan. Namun depleting katekolamin pada pasien depresi
yang sebelumnya telah merespon agen noradrenergik juga cenderung dikaitkan dengan
kambuh. Administrasi penghambat sintesis norepinefrin juga dikaitkan dengan cepat
kembali gejala depresi pada pasien yang menanggapi noradrenergik tetapi tidak harus
pada pasien yang telah merespon antidepresan seretonergic.
baris lain bukti yang mendukung hipotesis monoamine berasal dari penelitian genetik.
Sebuah polimorfisme fungsional ada untuk wilayah promotor protein serotonin
transporter tersedia. Subyek yang homozigot untuk s (pendek) alel mungkin lebih
rentan untuk mengembangkan depresi berat dan perilaku bunuh diri dalam menanggapi
stres. Selain itu, homozigot untuk s alel juga mungkin kurang kemungkinan untuk
menanggapi dan mentolerir antidepresan serotonergik. Sebaliknya, subjek dengan l alel
(panjang) cenderung lebih resisntant stres dan mungkin lebih cenderung untuk
menanggapi seretonergic antidepresan.
Studi dari pasien depresi kadang-kadang menunjukkan pergantian fungsi monoamine.
Sebagai contoh, beberapa studi telah menemukan bukti perubahan dalam jumlah
serotonin reseptor (5-HT1A dan 5-HT2c) atau norepinefrin (2) recaepors pada pasien
depresi dan bunuh diri, namun temuan ini belum konsisten. Penurunan primer serotonin
metabolit asam 5-hidroksi dalam cairan serebrospinal dikaitkan dengan perilaku
kekerasan dan impulsif, termasuk upaya bunuh diri kekerasan. Namun, temuan ini tidak
spesifik untuk depresi berat dan berhubungan lebih umum dengan perilaku kekerasan
dan impulsif.

Akhirnya mungkin garis yang paling meyakinkan dari bukti yang mendukung hipotesis
monoamine adalah kenyataan bahwa (semua saat tulisan ini) semua antidepresaant
tersedia tampaknya memiliki efek yang signifikan pada sistem monoamine. Semua
kelas antidepresan tampaknya meningkatkan ketersediaan sinaptik dari 5-HT,
norepinefrin atau dopamin. Upaya untuk mengembangkan antidepresan yang bekerja
pada neurotransmitter lain sistem belum efektif dilakukan saat ini.
The momoanime hipotesis, seperti hipotesis neurotropik adalah terbaik lengkap.
Banyak penelitian belum menemukan perubahan iklan dalam fungsi atau tingkat
monoamina pada pasien depresi. Selain itu, beberapa agen calon antidepresan yang
diteliti tidak bertindak secara langsung pada sistem monoamine. Ini termasuk antagonis
glutamat dan agen khusus glukokortikoid. Dengan demikian, fungsi monoamine
tampaknya menjadi faktor penting, tetapi tidak eksklusif dalam patofisiologi depresi.