ABSORPTION,

DISTRIBUTION,
DOSING, AND ELIMINATION OF
THE
AMINOGLYCOSIDES
PENYERAPAN,
DISTRIBUSI,
Dosis,
DAN PENGHAPUSAN aminoglikosida
Penyerapan. Aminoglikosida adalah
kation yang sangat polar dan oleh
karena itu sangat buruk diserap dari
saluran pencernaan. Kurang dari 1%
dari dosis yang diserap setelah baik
pemberian oral atau rektal. Obatobatan yang tidak dilemahkan dalam
usus
dan
dieliminasi
secara
kuantitatif dalam tinja. oral atau
dubur jangka panjang aminoglikosida
dapat
mengakibatkan
akumulasi
konsentrasi toksik pada pasien
dengan gangguan ginjal. Penyerapan
gentamisin dari saluran pencernaan
dapat ditingkatkan dengan penyakit
gastrointestinal
(misalnya,
borok
atau
penyakit
inflamasi
usus).
Berangsur-angsur obat ini ke dalam
rongga tubuh dengan permukaan
serosa juga dapat mengakibatkan
penyerapan
yang
cepat
dan
toksisitas
tak
terduga,
yaitu,
neuromuskular blokade. Demikian
pula, keracunan dapat terjadi ketika
aminoglikosida diterapkan topikal
untuk waktu yang lama untuk luka
besar, luka bakar, atau borok kulit,
terutama jika ada insufisiensi ginjal.
Semua
aminoglikosida
diserap
dengan
cepat
dari
situs
intramuskular injeksi. konsentrasi
puncak dalam plasma terjadi setelah
30 sampai 90 menit dan mirip
dengan yang diamati 30 menit
setelah selesai infus intravena dosis
yang sama selama 30 menit.
Konsentrasi ini biasanya berkisar dari
4 sampai 12 mg / ml setelah 1,5-2
mg
/
kg
dosis
gentamisin,
tobramycin, atau netilmisin dan 20-

35 mg / ml setelah 7,5 mg / kg dosis

dari amikasin atau kanamisin. Pada
pasien sakit kritis, terutama mereka
shock,
penyerapan
obat
dapat
dikurangi dari situs intramuskular
karena perfusi yang buruk.
Distribusi. Karena sifat kutub mereka,
aminoglikosida tidak menembus ke
dalam kebanyakan sel, sistem saraf
pusat (SSP), dan mata. Kecuali
streptomisin,
ada
diabaikan
mengikat
aminoglikosida
untuk
albumin
plasma.
The
Volume
distribusi obat ini adalah 25% dari
berat badan ramping dan mendekati
volume cairan ekstraseluler.

Konsentrasi aminoglikosida dalam

sekresi
dan
jaringan
rendah.
konsentrasi tinggi hanya ditemukan
di korteks ginjal dan endolymph dan
perilymph dari telinga bagian dalam;
konsentrasi tinggi dalam situs ini
kemungkinan
berkontribusi
pada
nefrotoksisitas
dan
ototoksisitas
yang disebabkan oleh obat ini.
Sebagai hasil dari sekresi hati aktif,
konsentrasi
dalam
pendekatan
empedu 30% dari yang ditemukan di
plasma, tapi ini merupakan rute
ekskretoris
sangat
kecil
untuk
aminoglikosida. Penetrasi ke sekret
pernapasan miskin (Levy, 1986).
Difusi ke dalam cairan pleura dan
sinovial
relatif
lambat,
tetapi
konsentrasi yang mendekati mereka
dalam plasma dapat dicapai setelah
pemberian berulang. Peradangan
meningkatkan
penetrasi
aminoglikosida
dalam
rongga
peritoneum dan perikardial.
Konsentrasi aminoglikosida dicapai
dalam
CSF
dengan
pemberian
parenteral biasanya subterapeutik.

Pada hewan percobaan dan manusia,

konsentrasi di CSF dengan tidak
adanya peradangan yang kurang dari
10% dari mereka dalam plasma; nilai
ini mungkin mendekati 25% bila ada
meningitis (Strausbaugh et al.,
1977). administrasi intratekal atau
intraventrikular aminoglikosida telah
digunakan untuk mencapai tingkat
terapeutik,
tetapi
ketersediaan
ketiga
dan
keempat-generasi
sefalosporin telah membuat yang
tidak perlu dalam banyak kasus.
Penetrasi aminoglikosida ke dalam
cairan mata sangat miskin sehingga
terapi yang efektif endophthalmitis
bakteri membutuhkan periokular dan
suntikan intraokular obat.

Administrasi aminoglikosida untuk

perempuan pada kehamilan dapat
menyebabkan akumulasi obat dalam
plasma janin dan cairan ketuban.
Streptomisin dan tobramycin dapat
menyebabkan
gangguan
pendengaran pada anak-anak yang
lahir dari ibu yang menerima obat
selama
kehamilan.
Data
yang
tersedia tidak cukup mengenai
aminoglikosida lainnya; karena itu
dianjurkan bahwa mereka digunakan
dengan hati-hati selama kehamilan
dan hanya untuk indikasi klinis yang
kuat dengan tidak adanya alternatif
yang sesuai.
Eliminasi.
Aminoglikosida
diekskresikan hampir seluruhnya
oleh
filtrasi
glomerulus,
dan
konsentrasi urin dari 50 sampai 200
mg / ml dicapai. Sebuah fraksi besar
dari
dosis
diberikan
secara
parenteral
diekskresikan
tidak
berubah selama 24 jam pertama,
dengan sebagian besar ini muncul di
12
jam
pertama.
Setengah

kehidupan
aminoglikosida
dalam
plasma adalah sama dan bervariasi
antara 2 dan 3 jam pada pasien
dengan fungsi ginjal normal. klirens
ginjal aminoglikosida adalah sekitar
dua-pertiga dari kreatinin simultan;
Pengamatan
ini
menunjukkan
beberapa reabsorpsi tubular obat ini.
Setelah
dosis
tunggal
aminoglikosida,
hilangnya
dari
plasma melebihi ekskresi ginjal
sebesar 10% sampai 20%; Namun,
setelah 1 sampai 2 hari terapi,
hampir 100% dari dosis berikutnya
akhirnya pulih dalam urin. Periode
lag ini mungkin mewakili kejenuhan
situs
mengikat
pada
jaringan.
Tingkat eliminasi obat dari situs ini
jauh lebih panjang dari dari plasma;
paruh untuk aminoglikosida jaringanterikat telah diperkirakan berkisar
30-700 jam (Schentag dan Jusko,
1977). Untuk alasan ini, sejumlah
kecil aminoglikosida dapat dideteksi
dalam urin selama 10 sampai 20 hari
setelah pemberian obat dihentikan.
Aminoglikosida terikat untuk jaringan
ginjal
menunjukkan
aktivitas
antibakteri dan melindungi hewan
percobaan terhadap infeksi bakteri
pada ginjal bahkan ketika obat tidak
lagi dapat dideteksi dalam serum
(Bergeron et al., 1982).
Konsentrasi aminoglikosida dalam
plasma yang diproduksi oleh dosis
awal hanya bergantung pada volume
distribusi obat. Sejak penghapusan
aminoglikosida hampir seluruhnya
tergantung pada ginjal, hubungan
linear antara konsentrasi kreatinin
dalam plasma dan paruh semua
aminoglikosida pada pasien dengan
fungsi ginjal cukup terganggu. Pada
pasien
anephric,
waktu
paruh
bervariasi dari 20 sampai 40 kali
yang
ditentukan
pada
individu

normal.
Karena
kejadian
nefrotoksisitas
dan
ototoksisitas
terkait dengan konsentrasi yang
aminoglikosida terakumulasi, sangat
penting untuk mengurangi dosis
pemeliharaan obat ini pada pasien
dengan gangguan fungsi ginjal.
Ukuran dosis individu, interval antara
dosis, atau keduanya bisa diubah.
Tidak
ada
informasi
yang
meyakinkan tentang pendekatan
yang terbaik, dan bahkan berbagai
terapi yang diterima saat ini telah
dipertanyakan
(McCormack
dan
Jewesson, 1992). Konsentrasi plasma
paling konsisten yang dicapai ketika
dosis
loading
diberikan
dalam
miligram per kilogram berat badan;
dan
karena
aminoglikosida
didistribusikan
minimal
dalam
jaringan lemak, berat tubuh tanpa
lemak
atau
diharapkan
harus
digunakan.
Metode
perhitungan
dosis
yang
dijelaskan
dalam
Lampiran II.
Ada
kesulitan
jelas
dalam
menggunakan pendekatan ini untuk
pasien sakit dengan cepat berubah
fungsi ginjal (Lesar et al., 1982).
Selain itu, bahkan ketika faktor-faktor
yang
dikenal
dipertimbangkan,
konsentrasi aminoglikosida dicapai
dalam plasma setelah dosis yang
diberikan bervariasi antara pasien.
Jika volume ekstraseluler diperluas,
volume distribusi meningkat, dan
konsentrasi akan berkurang. Untuk
alasan yang tidak diketahui, jarak
aminoglikosida meningkat dan paruh
dikurangi
pada
pasien
dengan
fibrosis kistik; volume distribusi
meningkat pada pasien dengan
leukemia (Rosenthal et al, 1977;.
Spyker et al, 1978.). Pasien dengan
anemia (hematokrit <25%) memiliki
konsentrasi dalam plasma yang lebih

tinggi dari yang diharapkan mungkin

karena pengurangan jumlah situs
mengikat pada sel-sel darah merah.

Penentuan konsentrasi obat dalam

plasma merupakan panduan penting
untuk
administrasi
yang
tepat
aminoglikosida. Pada pasien dengan
infeksi sistemik yang mengancam
jiwa,
konsentrasi
aminoglikosida
harus ditentukan beberapa kali per
minggu (lebih sering jika fungsi ginjal
berubah) dan harus ditentukan
dalam waktu 24 sampai 48 jam dari
perubahan dosis.
Aminoglikosida bisa dikeluarkan dari
tubuh dengan baik hemodialisis atau
dialisis peritoneal. Sekitar 50% dari
dosis dihapus dalam 12 jam dengan
hemodialisis, yang telah digunakan
untuk
pengobatan
overdosis.
Sebagai aturan umum, dosis sama
dengan setengah memuat dosis
yang
diberikan
setelah
setiap
hemodialisis
harus
menjaga
konsentrasi plasma dalam kisaran
yang diinginkan; Namun, sejumlah
variabel membuat perkiraan kasar di
terbaik. Terus menerus arteriovenous
hemofiltration
(CAVH)
dan
hemofiltration
venovenous
terus
menerus (CVVH) akan menghasilkan
jarak aminoglikosida kurang lebih
setara dengan 15 dan 15 sampai 30
ml / menit dari kreatinin, masingmasing, tergantung pada laju aliran.
Jumlah aminoglikosida dihapus bisa
diganti dengan pemberian sekitar
15% sampai 30% dari dosis harian
maksimum (Tabel 45-2) setiap hari.
pemantauan sering konsentrasi obat
plasma lagi penting.
dialisis peritoneal kurang
dibandingkan hemodialisis

efektif
dalam

menghilangkan aminoglikosida. tarif

cukai sekitar 5 sampai 10 ml / menit
untuk berbagai obat-obatan tetapi
sangat bervariasi. Jika seorang
pasien yang membutuhkan cuci
darah memiliki peritonitis bakteri,
konsentrasi
terapeutik
dari
aminoglikosida mungkin tidak akan
tercapai dalam cairan peritoneal
karena rasio konsentrasi dalam
plasma itu dalam cairan peritoneal
mungkin 10:. 1 (Smithivas et al,
1971 ). Sehingga dianjurkan bahwa
antibiotik ditambahkan ke dialisat
untuk mencapai konsentrasi yang
sama dengan yang diinginkan di
plasma. Untuk dosis berselang
melalui dialisat peritoneal, 2 mg / kg
amikasin ditambahkan ke kantong
sekali sehari. Dosis yang sesuai
untuk gentamisin, netilmisin, atau
tobramycin adalah 0,6 mg / kg.
Untuk dosis terus menerus, dosis
untuk amikasin adalah 12 mg / L (25
mg / L dosis dalam tas pertama), dan
dosis untuk gentamisin, netilmisin,
atau tobramycin adalah 4 mg / L di
setiap kantong (8 mg / L memuat

dosis). Ini harus didahului dengan

pemberian dosis awal, baik secara
parenteral atau dalam cairan dialisis.
Meskipun ekskresi aminoglikosida
mirip pada orang dewasa dan anakanak berusia lebih dari usia 6 bulan,
paruh obat dapat diperpanjang
secara signifikan pada bayi baru
lahir: 8 sampai 11 jam pada minggu
pertama kehidupan pada bayi baru
lahir dengan berat kurang dari 2 kg
dan sekitar 5 jam pada mereka
dengan berat lebih dari 2 kg (Yow,
1977). Oleh karena itu sangat
penting untuk memantau konsentrasi
aminoglikosida selama perawatan
neonatus (Philips et al., 1982).

Aminoglikosida dapat dinonaktifkan

oleh berbagai penisilin in vitro
(Konishi dkk., 1983) dan pada pasien
dengan gagal ginjal stadium akhir
(Blair et al., 1982), sehingga
membuat rekomendasi dosis lebih
sulit. Amikasin tampaknya paling
terpengaruh oleh interaksi ini.