Diterima Naskah

Sintesis, evaluasi in vitro, dan molekul pemodelan investigasi

benzenesulfonimide Peroxisome Proliferator-Activated Receptors a antagonis
Alessandra Ammazzalorso, Dr., Antonio Carrieri, Fabio Verginelli, Isabella
Bruno, Giuseppe Carbonara, Alessandra D'Angelo, Barbara De Filippis,
Marialuigia Fantacuzzi , Rosalba Florio, Giuseppe Fracchiolla, Letizia
Giampietro, Antonella Giancristofaro, Cristina Maccallini, Alessandro Cama,
Rosa Amoroso, Prof.
PII: S0223-5234 (16) 30154-4
DOI: 10,1016 / j.ejmech.2016.02.064
Referensi: EJMECH 8415
muncul di: European Journal of Medicinal Chemistry
diterima Tanggal: 10 Desember 2015
Revisi Tanggal: 24 Februari 2016
diterima Tanggal: 25 Februari 2016
Silakan mengutip artikel ini sebagai: A. Ammazzalorso, A. Carrieri, F.
Verginelli, I. Bruno, G . Carbonara, A. D'Angelo, B. De Filippis, M.
Fantacuzzi, R. Florio, G. Fracchiolla, L. Giampietro, A. Giancristofaro, C.
Maccallini, A. Cama, R. Amoroso, Sintesis, in vitro evaluasi, dan molekul
pemodelan investigasi reseptor benzenesulfonimide Peroxisome ProliferatorActivated a antagonis, European Journal of Medicinal Chemistry (2016),
doi:. 10,1016 / j.ejmech.2016.02.064
ini adalah file PDF dari naskah diedit yang telah diterima untuk publikasi.
Sebagai layanan kepada pelanggan kami kami menyediakan versi awal ini
naskah. Naskah akan menjalani copyediting, typesetting, dan review bukti
yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk akhirnya. Harap dicatat
bahwa selama kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat
mempengaruhi isi, dan semua penolakan hukum yang berlaku untuk jurnal
berhubungan.

ACCEPTED NASKAH
Graphical Abstrak
Sintesis, evaluasi in vitro, dan molekul pemodelan investigasi benzenesulfonimide Peroxisome
Proliferator-Activated Reseptor antagonis
Alessandra Ammazzalorso, sebuah, * Antonio Carrieri, b Fabio Verginelli, c Isabella Bruno, sebuah Giuseppe Carbonara, b
Alessandra D'Angelo, sebuah Barbara De Filippis, sebuah Marialuigia Fantacuzzi, sebuah Rosalba Florio, c Giuseppe
Fracchiolla, b Letizia Giampietro, sebuah Antonella Giancristofaro, sebuah Cristina Maccallini, sebuah Alessandro Cama, c
Rosa Amorosoa, *

T
A
C

C
E
P
T
E
D
NM
A
U
S
C

R
PI
DITERIMA NASKAH
Sintesis, in vitro evaluasi, dan molekul pemodelan investigasi
benzenesulfonimide Peroxisome Proliferator-Activated reseptor antagonis

Alessandra Ammazzalorso, sebuah, * Antonio Carrieri, b Fabio Verginelli, c Isabella

Carbonara, b Alessandra D'Angelo, sebuah Barbara De Filippis, sebuah Marialuigia
Fantacuzzi, sebuah Giuseppe Fracchiolla,
b Letizia Alessandro Cama,
c

Rosa Amoroso
Bruno, sebuah Rosalba PT
Giuseppe Florio, c
sebuah Unita di Chimica Farmaceutica, A
Giampietro,
a,
*

Dipartimento Italia
Antonella Giancristofaro,
a
b

c Italia * Dr. Unita Dipartimento Sesuai Alessandra di Patologia Ammazzalorso, penulis.

di Farmacia-Scienze Generale, Dipartimento Dipartimento del di Farmacia, Farmaco, di

Farmacia, di Universit Universit Farmacia, MA di Universit Chieti, N di Universit Bari,
U via dei "G. S Italia Vestini "G. C d'Annunzio ", d'Annunzio", Cristina RI 31, 66100
Maccallini, sebuah
Chieti,
Chieti,
Telp: Prof. + 39-0871-3554682; Rosa Amoroso, Dipartimento fax: + 39-0871-3554911; di Farmacia, Universit
aammazzalorso@unich.it

D
di Chieti, melalui dei Vestini 31, 66100 Chieti, Italia. Chieti, Telp: Italia

0871-3554686;.Abstrak Terbaru (PPARs) bukti bisa fax: menjadi + 39-0871-3554911;

menyarankan CC menguntungkan moderat di E
ramoroso@unich.it metabolikP

T,
penyakit aktivasi mengurangi efek Proliferator-Activated sisi Peroxisome diberikan dari
Reseptor agonis penuh.
+ 39-

PPAR agonis parsial dan antagonis mewakili, sampai saat ini, alat yang menarik untuk lebih
menjelaskan
proses biologis dipengaruhi oleh reseptor ini. Dalam karya ini dilaporkanbaru
senyawa benzenesulfonimidemampu memblokir PPAR, disintesis dan diuji
dengantransactivation
tesdan analisis ekspresi gen. Beberapa senyawa ini menunjukkantergantung dosis
perilakuantagonis pada PPAR, potensi submicromolar, profil yang berbeda dari selektivitas
terhadap
PPAR, dan efek yang represif pada ekspresi CPT1A. Dockings dan dinamika molekul pada

DITERIMA NASKAH
benar dipilih derivatif benzenesulfonimide dilengkapi wawasan segar ke dalammolekul
penentupaling mungkin bertanggung jawab untuk PPAR antagonismekunci:.
Kata PPARs, PPAR antagonis, uji transactivation, benzenesulfonimides, CPT1A,
fibrat, docking, molekul dinamis
1.pengenalan
ReseptorPeroxisome Proliferator-Activated (PPARs) milik keluarga reseptor nuklir,
yang meliputi reseptor untuk steroid, retinoid, hormon tiroid dan vitamin D. PPARs
merupakan
faktor transkripsi, mampu mengendalikan ekspresi gen yang terlibat dalam berbagaiseluler
yang
fungsipenting,seperti sebagai regulasi glukosa dan metabolisme lipid, sensitivitas terhadap
insulin danenergik
homeostasis[1,2]. Tiga subtipe PPAR, PPAR, PPAR dan PPAR, menunjukkan jaringan
yang
distribusiberbeda,dan mereka mewakili sasaran yang menarik untuk pengobatan penyakit
kardiovaskular,
sepertidislipidemia, diabetes tipe II dan sindrom metabolik [3-5].

Agonis Potensi dan selektif untuk tiga subtipe PPAR telah dikembangkan, tetapiyang lebih
baru
strategibertujuan untuk molekul dapat mengaktifkan lebih dari satu isotipe, dengan potensi
yang seimbang pada
setiap reseptor. Agonis ganda, pan-agonis dan modulator PPAR selektif (SPPARMs)
merupakan
hasil dari upaya penelitian intensif, dengan tujuan untuk membeli senyawa baru manjur
dalam
gangguan metabolisme, dan dengan profil yang lebih aman toksikologi [6-9].
Sayangnya beberapa masalah besar pada keamanan muncul bagi banyak dari senyawa ini:
PPAR /
agonis ganda, seperti muraglitazar dan tesaglitazar, dihentikan selama uji klinis
karena peningkatan risiko kardiovaskular [10]. Sebuah aktivasi moderat PPARs telah
munculsebagai pilihan terapi baru: penelitian tentang agonis parsial, agonis inversi dan
antagonis dari PPARs
adalah mendapatkan bunga dalam komunitas ilmiah, menjanjikan efek bermanfaat dalam
mengendalikan glukosa
dan metabolisme lipid [11-14]meningkat.
Sebuah tubuh data menunjukkan antagonis PPAR bisa mewakili alat terapi baru untuk
mengobati sejumlah penyakit, termasuk metabolisme, kardiovaskular, patologi inflamasi, dan
kanker [15]. Banyak dari senyawa ini telah dirancang berdasarkan hipotesis Hashimoto,
yang mengidentifikasi helix 12 (H12) misfolding sebagai acara penting untuk menentukan
represi
PPARs [16].

T
A
C
C

E
P
T
E
D
M
A
N
U
S
C

R
IP
DITERIMA NASKAH
Dalam Gambar 1 digambarkan pilihan antagonis dari tiga subtipe PPAR. Sebuahmoderat
aktivasi PPAR telah berhubungan dengan efek menguntungkan pada resistensi insulin dan
SR202
obesitas.meningkatkan sensitivitas insulin pada tikus diabetes, dengan efek positif tambahan
pada profil lipid [17]
T0070907 mampu memblok diferensiasi adiposit dan menampilkan efek antitumoral di
hepatoseluler , esofagus, dan karsinoma sel skuamosa [18]. Juga CDDO-Me
menginduksiantikanker
efekdengan pertentangan PPAR, menghambat pertumbuhan dan proliferasi dalam berbagai
macamtumor
sel[19]. PPAR antagonis menunjukkan efek yang menjanjikan pada proliferasi sel dikanker
yang
lini selberbeda:SR13904 ditampilkan efek penghambatan pada proliferasi sel dan
kelangsungan hidup di paru-paru,
prostat, payudara dan tumor liver baris sel [20]. Banyak penelitian telah difokuskan padaini,
senyawa dalam upaya untuk memperjelas hubungan struktur-aktivitas dan
meningkatkanmereka
profil farmakokinetik[21-24].
Cl

T
O
OO

N
U

S
C
R
O

A
IP
H
O
P
OO
ONO Cl

A
H COOCH
3
H
CDDO-Me
S
N
NO
2
NC
P
SR-202
N
S

OHP COOH

T
T0070907 E

D
M
O
N
O
O
MK886
O
SR13904
N
N

C
C
E
GW6471
HN
H
O
S
CF
3 COOH
Cl

antagonisGambar 1. Dipilih dari tiga isoform SR-202, T0070907, CDDO-Me (PPAR antagonis), SR13904
PPAR:.(PPAR antagonis), GW6471 dan MK886 (PPAR antagonis)

ACCEPTED NASKAH
Jika tidak, pengetahuan tentang antagonis PPAR adalah untuk tanggal sangat terbatas.
Sejumlah kecil
antagonis telah dijelaskan, dan potensi biologis mereka muncul tidak sepenuhnya jelas[26].;
Terakhir, data yang menarik telah disajikan untuk antagonis PPAR GW6471 [25] dan
MK886
beberapa bukti ilmiah menunjukkan kemungkinan keterlibatan dalam pertumbuhan dan
kelangsungan hidup
sel-sel kanker. Lebih detail, GW6471 menunjukkan efek yang ditandai pada model
glioblastoma,
mampumengurangi tetesan lipid, terkait dengan tumor keganasan kelas [27]; di samping itu,
telah diuji dalam
baris sel karsinoma sel ginjal (RCC), menunjukkan penangkapan yang jelas dari pertumbuhan
sel di G0 fase / G1 dan
induksiapoptosis [28]. MK886 efektif dalam menyebabkan pembunuhan sel dalam model
kronis
leukemialimfositik(CLL), menentukan juga kematian imunogenik dari sel berkembang biak
[29].
Bukti-bukti ini menunjukkan PPAR penghambatan bisa mewakili pendekatan terapi baru
untuk
patologi tumoral yang berbeda.
Dalam pencarian untuk antagonis PPAR baru, kami sebelumnya
disintesisbenzenesulfonimide,
senyawa berasal dari asam karboksilat [30], ditemukan antagonis PPAR padamikromolar
konsentrasi(Gambar 2) [31]. Senyawa ini baru-baru ini diperoleh melalui titanium-dimediasi,
pendekatansintetik dengan menggunakan ester sebagai agen pengasilasi [32]. Mereka
mampu memusuhi
respontranskripsi yang disebabkan oleh PPAR agonis GW7647 dalam mode tergantung
dosis.
Efekrepresif pada karnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1A), enzim kunci yang terlibat dalam
asam lemak
-oksidasi, juga ditunjukkan.
S

A
T
E
D
M
A
N
U
S
C
R

IP
Cl
S
NR
EO OH

P
S
OO
Cl
SNR
NH
OS
PPAR C
agonis C
PPAR antagonis

Gambar 2. dari asam karboksilat untuk Benzenesulfonyl imida, PPAR antagonis.

penggantian bioisosteric dari bagian karboksilat telah terbukti menguntungkan untuk menjaga
kedekatan dengan PPAR ligan mengikat domain (LBD), tapi kurang kemampuan senyawa
untuk mengaktifkan
reseptor. Juga halangan sterik kelompok sulfonimidic memainkan peran penting menentukan
dalaminteraksi dengan LBD dan, akibatnya, perilaku agonistik atau antagonis ligan [33].

ACCEPTED NASKAH
Dengan tujuan memperdalam persyaratan struktural pada bagian sulfonimide, dalam
pekerjaan ini kita
hadir seri baru dari derivatif, diperoleh fungsionalisasi dari bagian benzenesulfonimide.
Subtituen dengan sifat elektronik dan sterik berbeda dimasukkan dalam posisi para
cincinaromatik. Sebuah seri baru turunan benzenesulfonimide beberapa klasik fibrat,
clofibrate,
fenofibrate, bezafibrate dan gemfibrozil, juga disintesis dan dipelajari dengankomputasi,
pendekatan difokuskan untuk memperjelas modus mengikat dengan LBD, dan juga untuk
merasionalisasimolekul utama
penentuyang paling mungkin yang mengatur antagonisme terhadap PPAR.
di sini kita menggambarkan sintesis, evaluasi in vitro, dan pemodelan penyelidikan
molekulturunan benzenesulfonimide ligan PPAR.

2. Hasil dan Pembahasan

Benzenesulfonimide turunannya 1a-f dan 2a-b disintesis seperti yang digambarkan dalam
Skema 1.
kopling langsung dari asam karboksilat dengan benzenesulfonamides p-tersubstitusi yang
tepat dengan mudah
diperoleh dengan adanya 1-etil-3- [3-dimethylaminopropyl] hidroklorida carbodiimide (EDC)
dan 4-dimetilaminopiridin (DMAP), dalam diklorometana kering dan di bawah nitrogen. Di
mana tidak
tersedia secara komersial, benzenesulfonamides p-tersubstitusi disintesis mulai dari
sulfanilamide, yang bereaksi dengan tepat anhidrida atau asil klorida, dengan adanya
piridin, untuk memberikan yang sesuai N-acylderivatives 3a-b (Skema 2).
1a-f 2a-b

T
A
E
D
M
A
N
U

S
C
R
IP
Cl
SNOS
RC 1
OH E

P
T
S
OOS Cl
NR
1
NH
OS
R
2C

Skema 1. Sintesis benzenesulfonimide derivatif 1a-f dan 2a-b. Reagen dan A) p-tersubstitusi
benzenesulfonamide, EDC, DMAP, diklorometana kering, N
2

kondisi:.

DITERIMA NASKAH
O

O
H
2
N
SO
H
2
N
SO NH
2
NH
3a R = Me 3b R = Ph

Skema 2. Sintesis N-acylderivatives 3a-b. Reagen dan kondisi: a) asil klorida atau anhidrida, piridin,
diklorometana(HEK293)..

senyawa Baru berada di vitro disaring oleh transactivation uji berbasis sel pada PPAR, di
embrio ginjal 293 sel manusia Aktivitas senyawa diuji pada awalnya
diukur pada 150 pM, menggunakan GW7647 (1 M) sebagai kontrol positif. Hasil yang
diperoleh, dilaporkan sebagaikali lipat
aktivasi(FA), dirangkum dalam Tabel 1. Dengan satu-satunya pengecualian dari 2a (FA 0,90),
semuadisaring
senyawamengungkapkan represi aktivitas PPAR, terutama penurunan nilai basal yang
diberikan
dariuji kendaraan DMSO. IC
50
O
R

T
A
U

S
C
R
IP
kehadiran yang berbeda Dalam di R 2: a menyarankan antara dari metil untuk 1f). A setara
dengan submicromolar gelar klorin seri hasil N-asil ke elektronik dari fenil inhibisi GW7647
atom, n-propylic potensi derivatif, telah C menjadi turunan, sifat Nitro C (IC (2 mulai
diperoleh derivatif 1e-f, 50 yang E M) kelompok., 0.82 P dari dari itu untuk Semua M). ini
potensi T substitusi 2b, dihitung, (1a-d), metil senyawa tinggi E substituen bantalan D
micromolar jelas dan M mengobati potensi menunjukkan A untuk menguji N senyawa sebuah
submicromolar antagonis tidak jelas (1-150 M)dalam perilaku, dengan
nilai-nilai
yang berkaitan dengan
..substitusimetoksi substituen melakukan bagian tidak sangat acylic meningkat (108,0 fenil
(R 1) dan memberi semua hasil yang baik, pengaruh mungkin suatu potensi
terkait dengan kegiatan:
pM untuk 1e vs 4,50 pM
nitro kelompok (R
2):

itu menunjukkan
Tabel 1. In vitro PPAR transactivation senyawa 1 dan 2.
Compd R
1
FAA IC
50
(M) b
1a n-Pr Cl 0,04 0,005 6.86 0.12
1b n-Pr NO
2
R
2
0.03 0.005 0.85 0.01
1c n-Pr Me <0,01 4.60 0.23

1d n-Pr OMe <0,01 0,68 0,04

1e n-Pr NHCOMe 0.20 0.01 108,0 1,02
1f n-Pr NHCOPh 0,05 0,001 4,50 0,03

DITERIMA NASKAH
2a Ph Cl 0.90 0.14 2b Ph NO
2
0.22 0.01 0.82 0.07
GW7647 2.80 0.23 a FA: Lipat aktivasi Senyawa diuji dalam setidaknya tiga percobaan terpisah di 150 pM Hanya GW7647 diuji pada 1 pM...
Hasilnya
dinyatakan SEM. b Senyawa diuji dalam setidaknya tiga percobaan terpisah di lima konsentrasi, 1-150 pM, dengan adanya
GW7647 (2 M). Hasilnya dinyatakan SEMditemukan.

Untuk semua senyawa linear tren dosis-respons inhibisi Pada Gambar 3 yangdilaporkan
data yang diperoleh untuk 1ddan 2b. Kedua senyawa mampu mengembalikan efek agonistik
dari GW7647 (2
M), dan saat diuji saja, mereka tidak menginduksi aktivasi PPAR di kisaran 1-150 pM.
Gambar 3. profil Penghambatan untuk derivatif benzenesulfonimide 1d dan 2b, sendiri atau dalam hubungan
dengan GW7647.

sebuah uji transactivation lanjut dilakukan pada PPAR, untuk menilai pandangan awal
tentang selektivitas senyawa disintesis. Lipat aktivasi nilai telah diturunkan menguji setiap
senyawa pada PPAR, pada konsentrasi yang sesuai dengan IC
50

T
pioglitazone Seperti ditunjukkan (150 pada Gambar M) adalah 4, benzothiazolic digunakan E
P
positif T
derivatifcontrol E.D
Nilaiditemukan pada isoform ;
1a-f dan 2a-b memiliki profil yang sangat mirip pada
kedua subtipe; satu-satunya perbedaan diamati untuk 2a, menampilkan kemampuan yang
jelas untuk selektif mengaktifkan Tidak PPAR. uji senyawa-senyawa ini AC wujud C
menunjukkan menunjukkan kemampuan dual untuk a / mengaktifkan profil PPAR
penghambatan (data tidak ini ditampilkan).
kelompok senyawa.

NM

A
U
S
C
R
PI
DITERIMA NASKAH
Gambar profil / 4. Selektivitas senyawa benzothiazolic 1a-f dan 2a-b.

Carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) merupakan target potensial yang menarik

pengobatan
untukpenyakit metabolik. Isoform hati CPT1A, yang terletak di membran mitokondria,
terlibatdalam transportasi asam lemak rantai panjang dalam mitokondria, di mana mereka
menjalani -oksidasi
[34]. PPAR agonis merangsang ekspresi CPT1A, sehingga mendukung katabolismelemak
asam2b).
Kami memilih senyawa dengan terbaik IC
50

T,
ekspresi pada karsinoma hepatoseluler manusia E
menghargaiD
garis sel(1b, HepG2; 1d, Pengukuran untuk menganalisis mRNA berpengaruh pada ekspresi
CPT1A

dilakukan oleh real-time PCR kuantitatif (RTqPCR). GW7647 (2 M) digunakan sebagai

kontrol positif.
Ketika sel-sel diperlakukan dengan senyawa uji hanya 1b, 1d atau 2b (150 pM, dilarutkan
dalam 2 pM
DMSO),nilai basal tingkat CPT1A mRNA terdaftar, menunjukkan senyawa ini
dapatmerangsang ekspresi gen. Setelah 48 jam pengobatan dengan kombinasi masing-masing
senyawa uji dan GW7647 (GW7647 GW7647 + 1d (2 vs M), p <0,0001) GW7647 + 1b A
masing-masing, dan penurunan yang signifikan dari tingkat CPT1A mRNA diamati p <0 ,
0001; GW7647 vs GW7647 + 2b p <0,0005; GW7647 vs
ini mendukung perilaku antagonis dari senyawa ini pada
PPAR (Gambar 5).

C
C
E
P
T
NM
A
U

S
C
R
PI
DITERIMA NASKAH
Gambar 5. Ekspresi PPAR CPT1A gen target dengan benzenesulfonimides dipilih.

Dalam terang hasil yang menarik diperoleh untuk derivatif benzothiazolic, kami
merencanakan
sintesisseri baru derivatif benzenesulfonimide, struktural terkait dengan fibrat.
Derivatives 4-7 (Gambar 6) yang disintesis dari fibrat klasik tersedia secara komersial,
menurut pendekatan sintetik yang dijelaskan dalam Skema 1.
O
NH

T
A
O
OT

E
D
Cl

O
O
O
S
O
O
NHNH Cl
O
Cl
S
O
N
S
O

C
C
E4P
O
O
O
H
5
O
67
O
N
OS
O
H

Gambar 6. Benzenesulfonimide turunan dari clofibrate (4) ., fenofibrate (5), bezafibrate (6), dan gemfibrozil (7)

transactivation tes pada PPAR dan PPAR dilakukan sebagaimana telah dijelaskan
sebelumnya, dengan menggunakan

GW7647 dan pioglitazone (150 M) sebagai kontrol positif; Hasilnya ditunjukkan pada Tabel
2.

NM
A
U
S
C
R
PI
DITERIMA NASKAH
Tabel 2. Dalam vitro PPAR dan PPAR tes transactivation 4-7.
Compd PPAR FAA PPAR IC
50
(M) b PPAR FAC
4 0.47 0.02 0.65 0.01 1.38 0.30
5 0.08 0.002 7.65 0.23 0.19 0.03
6 0.28 0.01 0.80 0.08 0.75 0.04
7 0.05 0.001 8.80 0.29 0.23 0.03
GW7647 2.80 0.23 - pioglitazone - - a FA: Lipat aktivasi. Senyawa diuji dalam setidaknya tiga percobaan terpisah di 150
pM. 43,1 0,5 GW7647 diuji pada 1 pM. T
Hasilnya
dinyatakan SEM. b Senyawa diuji dalam setidaknya tiga percobaan terpisah di lima konsentrasi, 1-150 pM, dengan adanya
GW7647 (2 M). Hasilnya dinyatakan SEM. c FA: aktivasi Fold. Senyawa diuji dalam setidaknya tiga percobaan terpisah di
150 pM.

Pioglitazone diuji pada 150 pM. Hasilnya dinyatakan SEMpotensi.

Benzenesulfonimide turunannya 4-7 memberi semua tren yang sama ketika diuji pada PPAR
isoform,
dengan sedikit perbedaan dalam Potensi tertinggi ditemukan turunan clofibric (IC
50

A
0,65
M), yang terendah untuk gemfibrozil ( IC
50

8,80 M). Namun, tren ini sangat berbeda dari PPAR,

di mana clofibric tindakan derivatif agonis (FA 1,38), menunjukkan perilaku ganda, mampu
menekan PPAR dan mengaktifkan PPAR. 5 dan 7 mampu menekan aktivasi dari kedua
dan isoform,
sedangkan 6 menghambat terutama isoform. Perilaku ini berbeda pada dua isoform jelas
digambarkan pada Gambar 7, dengan CC perbandingan E FA P nilai TE pada D
baik PPAR dan PPAR.
Gambar 7. Selektivitas profil / untuk derivatif fibrat 4-7.

3. Pemodelan molekul
Selama signifikan (ant) agonis telah diamati untuk PPARs baru kami binder, docking
dan dinamika molekuler dilakukan untuk memasok evaluasi pada fitur struktural,penting

NM
A
U
S
C

R
PI
DITERIMA NASKAH
dan kemungkinan besar akuntansi untuk profil farmakologis, senyawa disintesis. Untuk
mengatasi topik ini kami mengambil keuntungan dari data spektroskopi pada dua ligan yang
berbeda, yaitu
PPAR antagonis GW6471 [25], dan GL479 [35], agonis / ganda yang sebelumnya
diperoleh sebagian
dari kita, yang kompleks X-ray dengan PPAR reseptor isoform baru-baru ini diselesaikan.
Dalam langkah ini
darisenyawa studi 6 terpilih sebagai wakil dari perancah molekul
analogbenzenesulfonimide.
Rinciannya, dengan cara dockings fleksibel kami pertama menilai modus mengikat PPAR
dari 6,
dan kemudian dibandingkan hasil ini dengan pose, seperti ditentukan oleh kristalografi sinarX, dari GW6471
dan GL479. Karena akan dianggap dari Gambar 8 docking dari 6 menyerupai jauh lebih
antagonisdaripada agonis satu: meskipun beberapa elemen (yaitupanjang)
hidrofobik / ekor aromatik umum untuk semua tiga pengikat itu, fitur struktural yang khas
(yaitu
terhalang substituen melekat pada amida bagian terminal) dibagi hanya antara GW6471 dan
6.
Menurut pengamatan ini mungkin mendalilkan bahwa bukti ini mungkin memang
bertanggung jawab
untuk interaksi tertentu selama proses reseptor mengikat, dan setelah itu daritertentu:
profil farmakologis yang dinilai oleh Xu et al [25] kelompok kepala besar GW6471 harus
memaksa
residu kunci aktivasi helix karboksi-terminal (AF-2), yaitu Tyr464, dalam konfigurasi
tidak kompatibel dengan negara agonis-terikat reseptor, mempromosikan karena itu
merupakan diinduksi fit
padahelix aktivasi yang sama. Bukti ini dapat mempengaruhi reseptor dalam interaksi yang
lebih efisien
dengan rekan-represor (N-Cor dan SMRT) daripada faktor co-aktivator (SRC-1 dan CBP).
Sangat
menarik kelompok berhalangan serupa juga hadir di kerangka molekul 6 dan pada dasarnya

absen di perancah GL479, sehingga menurut kami motif struktural ini mungkin bertanggung
jawab untuk
berharga IC
50

T
diukur AC kami C
Novel E
antagonis.

P
T
E
D
Gambar 8. Perbandingan modus pengikatan 6 (karbon hijau, Februari = -5,73 kkal / mol) ke pose X-ray
antagonis
GW6471 (kiri, karbon putih) dan agonis GL479 (kanan, karbon kuning).

NM
A
U
S

C
R
PI
DITERIMA NASKAH
untuk lebih mengkonfirmasi hipotesis ini PPAR / SMRT / 6 ternary kompleks telah
disampaikan kepada
dinamika molekul stochastic mana pola interaksi kunci dipantau sepanjanggaris
lintasanwaktu.Kompleks pertama kali terlarut dan kemudian dikenakan 96 ns
molekuldinamika.
simulasi Volume, suhu, dan energi total sistem menunjukkan bahwa parameter
inistabil selama menjalankan produksi, membenarkan stabilitas fisik dari simulasi MD, (lihat
Informasi Pendukung), dan wawasan struktural lebih lanjut yang diperoleh dari akar
berartipersegi
penyimpangan( rmsd) dan jari-jari rotasi (Rg) yang nilai, meningkat secara bertahap setelah6
ns
periode equilibriumdan tersisa cukup stabil dengan nilai rata-rata 3,27 0,28 dan 19,55
0,16
masing-masing (lihat Gambar 9), mengkonfirmasi bahwa lipat keseluruhan kompleks terner
pada dasarnya
stabil sepanjang seluruh berjalan dinamis.
Gambar 9. garis waktu dari rmsd dan Rg diukur pada C atom jejak.

pandangan yang lebih dalam di jalankan dinamis diperoleh dari inspeksi visual dari lintasan
menunjukkan
beberapa ligand yang menarik dan khas interaksi reseptor (lihat Gambar 10): antagonis 6
secara
mendalam terjebak ke dalam rongga reseptor dengan ekor lipofilik berlambang pclorobenzoyl bagian
menduduki LBD kanonik mana mayoritas PPARs pengikat seperti rosiglitazone atau Wy14.643 tindakan, dan substituen dimetil dikelilingi oleh hidrofobik sumbing residu yang
terdiri
Leu317, Phe318 dan Leu321. Pada saat yang sama fragmen sulfonimide negatif diisi
bersarang di saku kutub sangat kekal didefinisikan oleh Ser280, His440, Gln277 dan Tyr314
penahan ligan ke permukaan reseptor melalui diperkuatikatan hidrogen

jaringandibebankan.Selain cincin aril, melalui tatap muka - susun dengan rantai samping
Tyr314,
membuat kontak hidrofobik yang luas, dan elemen struktur yang sama dari antagonis
memaksa
co-represor jauh dari AF-2 aktivasi helix.

T
A
C
C
E
P
T
E
D
NM

A
U
S
C
R
PI
DITERIMA NASKAH
Gambar 10. energi rendah konformasi dari PPAR / SMRT / 6 kompleks ternary.

Sebagai sosok jasa terjadinya pembentukan ikatan hidrogen antara

gugus benzenesulfonimide dan residu sekitarnya ligan permukaan mengikat, mendukung
memang
stabilitaskompleks terner.
Tabel 3. Frekuensi ikatan hidrogen diukur sepanjang simulasi dinamika molekul.
Res Persentase Hbonds
Ser280 87,41
Gln277 55,02
Try314 10.74
His440 71,11

sangat menarik untuk dicatat bahwa Tyr464, sebelumnya disebutkan sebagai residu kunci
dalam modulasi
interaksi reseptor / co-represor, tidak secara langsung terlibat dalam ligan mengikat, tetapi
tampaknya
lebih mengikat ligan melalui jaringan ikatan hidrogen terdiri dengan Gln277.
untuk bukti lebih lanjut ketat mengikat antara dua rantai peptidic itu bernilai apa-apadengan
sehubungan antarmuka reseptor / co-represor yang leucines dan isoleusin terdiri

LXXXIXXXL motif SMRT, situs bentuk diidentifikasi sebelumnya diarahkan percobaan

mutagenesis sebagai
residu merugikan dalam interaksi protein-protein, wajah secara teratur heliks 3 , 4 dan 5 dari
PPAR,
dan selama lintasan dinamis seluruh permukaan kontak menunjukkan nilai daerah yang
cukup, mulai setelah masa equilibrium, 600-3000 A2 (lihat Informasi Pendukung).

T
A
C
C
E
P
T
E
D
NM

A
U
S
C
R
PI
DITERIMA NASKAH
Semua bukti-bukti ini mendukung maka mengikat efisien dari sulfonimide derivatif 6 untuk
reseptor PPAR, dan yang membantu untuk perekrutan faktor co-represor,
mengidentifikasiakhirat
elemen pharmacophorictertentu wajib untuk PPAR antagonisme.
4. Kesimpulan
Kesimpulannya, kami telah diungkapkan derivatif benzenesulfonimide baru menunjukkan
kemampuan yang baik untuk
menekan aktivasi PPAR pada konsentrasi submicromolar, bersama-sama dengan efek
penghambatan pada
ekspresi CPT1A. Pendekatan komputasi, berdasarkan docking dan molekuler dinamis,
memungkinkan
untuk memperjelas modus mengikat dengan LBD, dan juga untuk merasionalisasi penentu
molekul utama yang
mengatur antagonisme terhadap PPAR.
5. Bagian eksperimental
5.1 Kimia
Reagen Commercial digunakan sebagai diterima dari Aldrich atau Fluka. Kromatografi
dilakukanpada silika gel 60 (Merck) dan kromatografi lapis tipis (TLC) dari F

254

T
A
S
C
R
IP.
piring spektrum MHz pada lebur adalah Varian tercatat instrumen poin; berada di FT-IR
ditentukan kimia 1600 pergeseran pada Perkin-Elmer sebuah Bchi () D
adalah M B-540 dilaporkan spektrometer. Sebuah alat N di U
silika gel 60 TLC
dan tidak dikoreksi. Inframerah
spektrum NMR dijalankan di 300
keluar dengan elemen Eurovector Euro berada dalam 0,4% EA dari 3000 teoritis T Model E
analyzer. nilai-nilai.
ppm. Microanalyses dilakukan
Analisis diindikasikan oleh simbol dari
diklorometana Umum itu Sulfanilamida hati-hati prosedur menambahkan (5 (2,9 mL) untuk
di bawah C
mmol, dalam C
sintesis pengadukan. Es-cooled E 500 P
mg) Setelah mandi, N-acylsulfonilamides dan reaksi kemudian piridin yang tepat (5,8 adalah
3a-b
mmol, 379 uL) yang anhydride atau asil klorida lengkap (5-20 h), yang dibubarkan pada (4.0
mmol)

pelarut
diuapkanpada tekanan tereduksi, air ditambahkan dan endapan padat dikumpulkan bawah
ditekanan berkurang58%.;
N- [4- (aminosulfonyl) fenil] acetamide 3a
berwarna solid, yield tl 214-216 C; IR (KBr) 3369, 3294, 3211, 1658, 1594, 1531, 1330,
1157 cm-1; 1H NMR (DMSO) delta 2.05 (s, 3H, CH
3),

7.22 (bs, 2H, NH

2),

7,71 (s, 4H, CH Ar), 10.26

(bs, 1H, NH); 13C NMR (DMSO) 24,8 (CH
3),

119,0 dan 127,3 (CH Ar), 138,7 dan 142,8 (C Ar),

ACCEPTED NASKAH
169,5 (C = O). Anal. Calcd. untuk C
8

H
10

N
2

O
3

S: C, 44,85; H, 4,70; N, 13,08. Ditemukan: C, 44,69; H,

4,71;.N, 13,05
N- [4- (aminosulfonyl) fenil] benzamide 3b
berwarna solid, yield 53%; tl 280-282 C (Desember); IR (KBr) 3362, 3267, 1654, 1592,
1521, 1303,
1158 Ar), cm
-1;
1 H NMR (DMSO) 7,92-7,96 (m, 4H, 129,2 dan 132,7 (CH C 13
H
12

N
2

O
3 S:. C, 56,51; prosedur umum untuk untuk campuran didinginkan mL), 1-etil-3[3-dimethylaminopropyl] carbodiimide 4-dimetilaminopiridin suasana Setelah 15 menit,
campuran diizinkan untuk diencerkan dengan diklorometana Setelah penguapan pelarut

(eluen diklorometana / metanol 2 - [(5-Chloro-1,3-benzothiazol-2-yl) tio] -N - [(4-klorofenil)

sulfonyl] pentanamide berwarna solid, yield 49%; cm
-1;
1

H NMR (CDCl
3) 1H, CHHCH), 1,98-2,10 Ar), 11,82 7,71 (bs, (s, 1H, 1H, NH); JA = 13C 9,0 C (0-5 C)
H, CH Ar) , hangat Hz, (m, 0,92 (DMAP, C 4,38; sintesis mp Ar), CH 1H, 135,0, di bawah E
(t, untuk p-tersubstitusi N, 7.26 134-136 C; Ar), 3H, 10,54 ruangan CHHCH), 9: 1). .
mulai P (15 10.14 1.0 berkurang 139,3 J dari (bs, 7,83-7,87 T mL), = mmol, suhu (bs,
benzenesulfonimides 7.5 E Ditemukan:. 2H, karboksilat dan dicuci 4,15
benzenesulfonamides 1H, tekanan, IR Hz, D NH
122 (m, (KBr) 142,7 NH); CH (t, C, 2), M mg) 2H 1H, 56,60; dengan Setelah 3 7,50-7,62
asam hidroklorida), minyak mentah 3413, 13 1,40-1,54 (C CH A yang JC 2N aduk (1,0 H,
NMR Ar), HCl 4,37; menambahkan, 1a-f, (m, mmol) U 166.8 (DMSO) (1.1 (3 semalam, 3H,
2a-b N, (EDC, S x di bawah 10.12 . di mmol) 30 (C = O). CH C dan kering mL), 1.0 Ar),
aduk R diklorometana 120,6, 4-7 yang mmol, kering Anal. saya reaksi 7.79 P menambahkan
127,1, di 177 pada T ( d, Calcd. NMR (CDCl
3)

13,7 (CH
3), 20,5 2H, CH 128,4,
untuk
uL) nitrogen
dan campuran
Na
2

(15 N
dan
SO
4.
produk dimurnikan pada silika gel
1a
3240, 1716, 1586, 1429, 1351, 1142
(m, 2H, CH
2

CH
3),

1,69-1,77 (m,
= 7,2 Hz, CHS), 7,39-7,42 (m, 3H, CH
Ar), 7.97 (d, 1H, J = 2,1 Hz, CH Ar),

(CH
2

CH
3),

31,1 (CH
2

CH), 50,2 (CH),

121,6, 122,2, 126,3, 129,3 dan 129,8 (CH Ar), 133,2, 133,6, 137,0, 140,7, 152,4 dan 168,5 (C
Ar),
169,1 (C = O). Anal. Calcd. untuk C
18

H
16

Cl
2

N
2

O
3

S
3:

C, 45.47; H, 3,39; N, 5.89. Ditemukan: C, 45,30; H,

3,39; N, 5.9055%.;
2 - [(5-Chloro-1,3-benzothiazol-2-yl) tio] -N - [(4-nitrophenyl) sulfonyl] pentanamide 1b
kekuningan padat, yield tl 158-159 C; IR (KBr) 3441, 3233, 1713, 1606, 1527, 1429, 1349,
1189, 858 cm-1; 1H NMR (CDCl
3)

delta 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH

3),

1,35-1,48 (m, 2H, CH

2

CH
3),

ACCEPTED NASKAH
1,62-1,69 (m, 1H, CHHCH), 1,93 -2,04 (m, 1H, CHHCH), 4,08 (t, 1H, J = 7,5 Hz, CHS),
7.36 (dd,
1H, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz, CH Ar), 7,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz, CH Ar), 7.92 (d, 1H, J = 2,1 Hz,
CH Ar), 8,06 (d, 2H, J = 9,0 Hz, CH Ar), 8.23 (d, 2H, J = 9,0 Hz, CH Ar), 12.18 (bs, 1H,
NH); 13C
NMR (CDCl

3)

13,7 (CH
3),

20,5 (CH
2

CH
3),

31,0 (CH
2

CH), 50,3 (CH), 121,6, 122,3, 124,2, 126,5

dan 129,8 (CH Ar), 133,1, 133,7 , 144,1, 151,3, 152,2 dan 168,6 (C Ar), 169,2 (C = O).
Anal. . Calcd
untuk C
18

H
16

ClN
3

O
5

S
3:

C, 44.49; H, 3.32; N, 8.65. Ditemukan: C, 44,61; H, 3.31; . N, 8.67

T2[(5-Chloro-1,3-benzothiazol-2-yl) tio] -N - [(4-methylphenyl) sulfonyl] pentanamide
berwarna solid, yield 59%; (CDCl
3) 0,91 (t, 3H, JA
mp 128-130 C; = 7,5 Hz, CH
3

CH IR
2),(KBr) 1,44-1,53 3437, (m, 3252, 2H, 1723, 1428, R
1173 saya
P cm
-1
1c;
1

H NMR
CHHCH), 1,99-2,10 (m, 1H, CHHCH), 2,38 (s, 3H, CH
3 Ar) 4,16 (t, 2H, 2H, 20,5 (CH C

2- [ (5-Chloro-1,3-benzothiazol-2-yl) tio] -N - [(4-metoksifenil) sulfonyl] pentanamide cm

berwarna
(m, 6,87 Hz, 13 121,7, (C 48.50; 19 C -1 H Ar ), 1H, CH NMR JJ; (d, 19 (CH
Ar), 1 = = H ClN 122.1 H, 7,8 7,8 2H, Ar), CHHCH), 169,0 NMR 2 4,06; solid, CH 133,2,
(CDCl 2
O Hz , Hz, J 7.83 dan 3 3
S =), (C = O) (CDCl N, 3 CH CH 68%. 9.0 21.8 3 126,2 C, 133,4, (d,). 5.94 1,98-2,09 Ar),
Ar ), Hz, 50.15; 2H, 13.7 yield; 3 (CH
C ) Anal. (CH CH 7.94 7.38 135.7, J 0.91 3 (CH CH, = Ar), mp Ar), Ar), (m, 9.0 Calcd. (s,
(d, 4.21; 3 (t, E ), 145.0, 1H, 130.0 31.2 1H, 7.38 Hz, 146-148C; 1H, 3H, 20.5 PN, for CH J
CH CHHCH), J (dd, (CH T 6.16. (C (CH = = 152.5 C Ar), 8.4 Ar), 7.5 Ar), E 2
19 1H, CH), 2 CH
H Found: Hz, Hz, IR 11.52 19 7.94 D and 130.6 J 3
ClN 3.83 ), = (KBr) CH 50.2 CH 31.2 8.7 (d, 168.4 2 (bs, MC, O (CH 3 Ar), (s, CH (CH), 4
Hz, 1H, 49.98; S 3437, (CH 1H, 3H, 3 A
: 2 Ar), 7.70 (C ), JJC, 2 1.39-1.55 = NH); = N OCH CH), 121.7, Ar), H, 3255, 2.1 2.1 (d,
4.20; U 3 1H, Hz, 13 Hz,CH 50.1 169.0 ) C 1H, CH S NMR J = 2 JC CH
8.4 = 7.2 (CDCl
3 ), Hz, 1.65-1.76 Hz, CH 3
) CHS), Ar), 13.7 (m, 7.79 7.22 (CH
1H,
(d, (d,
3

),
122.1, 126.2, 128.3 and 129.6
(C=O). Anal. Calcd. for
N, 6.17.
1d
1710, 1596, 1430, 1350, 1171
(m, 2H, CH
2

CH
3

), 1.63-1.77
4.16 (t, 1H, J = 7.2 Hz, CHS),
CH Ar), 7.70 (d, 1H, J = 8.7
Ar), 11.50 (bs, 1H, NH);
(CH), 55.8 (OCH
3

), 114.1,
133.2, 133.4, 152.5, 163.9 and 168.4
48.45; H, 4.07; N, 5.95. Found: C,
N-{[4-(acetylamino)phenyl]sulfonyl}-2-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2yl)thio]pentanamide 1e
Colorless needles (from chloroform), 61% yield; mp 200-201C; IR (KBr) 3424, 3268, 1714,
1671, 1591, 1430, 1364, 1173 cm
-1

;
1

H NMR (DMSO) 0.82 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH

3

CH
2

), 1.191.30 (m, 2H, CH

2

CH
3

), 1.74-1.81 (m, 2H, CH

2

CH), 2.04 (s, 3H, COCH

3

), 4.50 (t, 1H, J = 7.2 Hz,

CHS), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz, CH Ar), 7.63-7.69 (m, 3H, CH Ar), 7.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz,
CH Ar),
7.99 (d, 1H, J = 9.0 Hz, CH Ar), 10.31 (bs, 1H, NH), 12.54 (bs, 1H, NH Ar);
13

C NMR (DMSO)

ACCEPTED MANUSCRIPT
14.0 (CH
3

CH
2

), 20.2 (CH
3

CO), 24.8 (CH

2

CH
3

), 33.9 (CH
2

CH), 51.6 (CH), 118.8, 121.2, 124.0,

125.4 and 129.5 (CH Ar), 131.9, 132.7, 134.2, 144.6, 153.7 and 169.4 (C Ar), 169.7 (C=O).
Anal.
Calcd. for C
20

H
20

ClN
3

O
4

S
3

: C, 48.23; H, 4.05; N, 8.44. Found: C, 48.29; H, 4.06; N, 8.41.

N-{4-[({2-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2yl)thio]pentanoyl}amino)sulfonyl]phenyl}benzamide
1f
Colorless solid, 46% yield; mp 224-226C; IR (KBr) 3433, 3313, 1686, 1590, 1531, 1427,
1320,
1171 cm
-1

;
1 H NMR 1.71-1.89 (m, 2H, (DMSO) 0.84 (t, 3H, J = CH
2 CH), 4.52 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.49-7.64 (m, 4H, CH Ar), 7.87-7.98 (m, 7H, 7.2 CH
CHS), Hz, Ar), 7.34 CH 3
CH (dd, 2
), 1H, 1.19-1.33 J = 8.7 R
Hz, (m, I
PJ 2H, = T CH
2

CH
3

),
2.1 Hz, CH
Ar); 13C NMR (DMSO) 14.0 (CH
3

CH
2

), 20.3 (CH
2

CH
3 ), 123.9, 125.4, 128.5, 129.1 A
10.59 (bs, 1H, C
NH), 12.59 (bs, 1H, NH
135.1, 144.7, 153.7 and C
25

H
22

ClN
3

O
4

S
3 : C, 53.61; and 129.4 (CH 166.7 (C Ar), H, 3.96; N, 7.50. Ar), Found: 167.4 131.8 C, (C=O
53.72; and 33.9 Ar), 132.6 NH, (CH 3.94; U 169.5 (C 2
CH), SN, Ar), (C=O). 7.51.
51.6 133.4 (CH), Anal. (CH 120.1, Ar), Calcd. 121.2, 134.2,
for
2-[(5-Chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)thio]-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-2phenylacetamide Yellowish solid, 47% yield; mp 151-153C; cm
-1

;
1

H NMR (CD
3 OD) 5.63 (s, 1H, IR (KBr) M
3439, A
3246, 1724, 1578, 1430, 1326, 2a
1146
Ar), 7.74-7.83 (m, 3H CH Ar); 13C NMR 128.8, 128.9 CHS), (CD
D 3 OD) 7.28-7.35 (m, 6H, CH Ar), 7.49-7.57 (m, 3H, CH
(C=O). Anal. and 130.1 Calcd. for (CH C 21
Ar), 132.0, 133.7, E
57.3 (CH), 120.8 122.2, 124.7, 128.5, 128.6,
134.4, 136.8, 138.7, 153.5 and 166.8 (C Ar), 168.2
5.51.
H
14

Cl
2

N
2

3 TS
3

: C, 49.51; H, 2.77; N, 5.50. Found: C, 49.49; H, 2.77; N,

2-[(5-Chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)thio]-N-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]-2-phenylacetamide
2b
Yellowish solid, 51% yield; mp 149-151 C; IR (KBr) 3442, 3234, 1721, 1531, 1426, 1348,
1179,
858 cm

E
P
-1

; Hz, CH Ar), 1
H 7.90 NMR (d, (CDCl 1H, CJ 3 C ) 5.38 (s, 1H, CHS), = 2.1 Hz, CH Ar), 8.19 7.32-7.41
(m, 6H, CH Ar), (d, 2H, J = 9.0 Hz, CH Ar), 7.71 8.27 (d, (d, 1H, 2H, JJ = = 9.0 9.0
Hz, CH Ar);
13

C NMR (CDCl
3

) 54.3 (CH), 121.5 122.3, 124.3, 126.4, 129.0, 129.4, 129.7 and
130.0 (CH Ar), 131.8, 133.4, 133.5, 143.9, 150.8, 152.3 and 167.0 (C Ar), 168.5 (C=O). Anal.
Calcd. for C
21

H
14

ClN
3

O
5

S
3

: C, 48.50; H, 2.71; N, 8.08. Found: C, 48.55; H, 2.72; N, 8.06.

2-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-N-(phenylsulfonyl)propanamide 4 Colorless solid, 62% yield;
mp 131-133C; IR (KBr) 3229, 1723, 1400, 1179 cm-1; 1H NMR
(CDCl
3

) 1.41 (s, 6H, C(CH

3

)
2

), 6.66 (d, 2H, J = 9.0 Hz, CH Ar), 7.14 (d, 2H, J = 9.0 Hz, CH Ar),

ACCEPTED MANUSCRIPT
7.54-7.61 (m, 2H, CH Ar), 7.66-7.73 (m, 1H, CH Ar), 8.03-8.07 (m, 2H, CH Ar), 9.04 (bs,
1H,
NH);
13

C NMR (CDCl
3

) 24.4 (CH
3

), 81.9 (C(CH
3

)
2

), 122.4, 128.7 and 129.2 (CH Ar), 129.5 (C

Ar), 129.7 and 134.4 (CH Ar), 138.2 and 151.9 (C Ar), 172.4 (C=O). Anal. Calcd. for
C
16

H
16

ClNO
4

S: C, 54.31; H, 4.56; N, 3.96. Found: C, 54.28; H, 4.57; N, 3.95.

2-[4-(4-Chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methyl-N-(phenylsulfonyl)propanamide 5
Yellowish solid, 57% yield; mp 198-200C; IR (KBr) 3352, 3089, 1714, 1642, cm
-1

;
1

H NMR (CDCl

) 1.51 (s, 6H, C(CH

3

)
2 ), 6.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH Ar), CH Ar), 8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH 7.44-7.73 1437, I

P
T 1301, (m, 1164 9H,
(C(CH
3

)
2 ), 119.4 (CH Ar), 126.6 (CA
Ar), Ar), 8.95 128.7, (bs, 128.9, 1H, NH);
129.2, 13
C 131.4 NMR (CDCl

R3
) 24.6 (CH
3

), 81.8
Ar), 134.5 (CH Ar), 138.0, 139.1 and 157.5 (C Ar), 172.2 (CONH), C
23

H
20

ClNO
5 S: C, 60.33; H, 4.40; N, 3.06. Found: C, 60.41; H, 4.39; and S
194.3 C
132.2 (CO). (CH Anal. Ar), Calcd. 133.0 for (C
4-Chloro-N-[2-(4-{1,1-dimethyl-2-oxo-2[(phenylsulfonyl)amino]ethoxy}phenyl)ethyl]
benzamide Colorless cm-1; 7.2 CH Ar);
Ar), 134.6, C 25
H Hz, Ar), 126.6 13
25 1H C ClN CH 138.0 7.38 NMR NMR solid, 2 (C 2
O6
NH), 5 (d, Ar), S: (CDCl and (CDCl 60% C, 2H, 6.21 128.4, 59.93; 161.9 yield; J 3 3 ) (bs, )
= 128.6, 8.7 1.40 H, 24.5 1H, mp (C 5.03; Hz, E

(s, NHCO), (CH 129.1 Ar), 203-205C; CH 6H, PN, 3 ), Ar),7.53-7.71 5.59. T and C(CH
163.1 35.0 6.69 E 129.2 Found: 3 (CH
) IR (d, D 2 (CONH), ), (KBr) 2.86 2H, MJ (t, 3406, = A 2H, 8.4 NJ Hz, 2997, = U
N, 3.06.
1723, 1643, 1426, 7.2 Hz, CH
2 Ph), 3.65 CH Ar), 7.05 (d, 2H, 1346, (q, J = 1167 2H, J =
8.7 Hz,
(m, 5H, CH Ar), 8.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH
2

NH), 41.4 (CH

2

Ph), 81.5 (C(CH

3

)
2

), 121.3 (CH
(CH Ar), 129.3 (C Ar), 130.0 and 134.4 (CH Ar),
172.9 (CONHSO
2

). Anal. Calcd. for

C, 59.77; H, 5.05; N, 5.57.
5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethyl-N-(phenylsulfonyl)pentanamide Colorless NMR
solid, 53% (CDCl
3 ) 1.17 yield C
(s, C
; 6H, 7
mp 136-138C; IR (KBr) 3265, 1721, 1412, 1340, 1162 cm-1; 1H
C(CH
3

)
2

), 1.49-1.67 (m, 4H, OCH

2

CH
2

CH
2

), 2.15 and 2.29 (s, 3H,

CH

Ar), 3.79 (t, 2H, J = 5.7 Hz, OCH

2

), 6.54 (s, 1H, CH Ar), 6.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz, CH Ar), 7.00
(d, 1H, J = 7.5 Hz, CH Ar), 7.48-7.54 (m, 2H, CH Ar), 7.59-7.64 (m, 1H, CH Ar), 8.04-8.08
(m,
2H, CH Ar), 8.51 (bs, 1H, NH); 13C NMR (CDCl
3

) 16.0 and 21.6 (CH

3

Ar), 24.9 (C(CH

3

)
2

), 37.3
and 43.5 (OCH
2

CH
2

CH
2

), 67.5 (OCH
2

), 81.7 (C(CH
3

)
2

), 112.1 and 121.1 (CH Ar), 123.6 (C Ar),

128.6, 129.1, 130.5 and 134.2 (CH Ar), 136.7, 138.5 and 156.9 (C Ar), 175.4 (C=O). Anal.
Calcd.
for C
21

H
27

NO
4

S: C, 64.75; H, 6.99; N, 3.60. Found: C, 64.71; H, 7.00; N, 3.59.

ACCEPTED MANUSCRIPT
5.2. Biologi

5.2.1 Dalam vitro PPARtransactivation assay

sel HEK293Adipertahankan dalam medium pertumbuhan terdiri dari DMEM (Sigma)
dilengkapi
dengan 10% FBS (Gibco), 1% penisilin / streptomisin (Sigma), 1% MEM asam amino nonesensial
(Sigma ) dan 1% natrium piruvat MEM 100 mM (Sigma).
The PPAR atau PPAR aktivitas ligan-mengikat senyawa uji ditentukan dengan
menggunakan
transient assay transfeksi. Sel-sel HEK293A ditempatkan di piring 96-baik putih dan
berbudaya
sampai 70-80% confluency selama 16 jam.
Sebelum transfeksi, media kultur digantikan oleh media bebas serum segar.
Sel-selsecara sementara transfected dengan 50 ng wartawan plasmid, 20 ng dari renilla, 40 ng
dari pGEM, dan 30
ng masing-masing reseptor ekspresi plasmid per baik dengan metode kalsium fosfat
kopresipitasi.
Senyawa uji ditambahkan setelah 6 jam. Setelah 16-18 pengobatan h, aktivitas luciferase
selular dengan
ditentukanmenggunakan komersial api-fly luciferase tes sesuai dengan petunjuk pemasok
(Promega). Hasilnya dinormalisasi dengan aktivitas renilla untuk memperbaikitransfeksi.
efisiensi
Budaya 5.2.2 Sel, ekstraksi RNA dan analisis ekspresi gen. Sel HepG2 yang diunggulkan di
6- piring baik dengan kepadatan 5x105 sel / baik dalam 2 mL medium per sumur. Sel
diinkubasi pada
37 C, 5% CO
2

T
untuk 24 senyawa 1d, 1b atau kombinasi dengan setiap periode pengobatan, sel-sel
(Invitrogen, Carlsbad, A NanoDrop elektroforesis. 2000 (Thermo Jumlah h. RNA 2b CA) C
adalah uji Setelah ilmiah) (150 C berikut senyawa, (300 dicuci ini, E M) ng) P menengah dan
dengan vehicled adalah T masing-masing. RNA PBS produsen retro-ditranskrip E adalah
dengan integritas dan D diganti DMSO Total Sel M adalah instruksi RNA. A (2 menggunakan
diperiksa M), serum N adalah maka U GW7647 terisolasi gratis dengan RNA Tinggi S
diinkubasi visualisasi media C menggunakan Kapasitas adalah (2 R M) diukur untuk
mengandung IP
cDNA 48 Trizol atau GW7647 h. agarosa Setelah Menggunakan Reverse reagen
tes
gel
di
Transkripsi kit (Life Technologies) berikut instruksi produsen. RTqPCR
tesdilakukan di 96-baik piring reaksi optik menggunakan instrumen ABI 7900HT (Applied
Biosystem). Sampel dianalisis dalam rangkap dua piring, dengan masing-masing sampel
dianalisis dalam rangkap tiga
pada masing-masingduplikat menggunakan campuran reaksi berikut per sumur: 5 uL Daya
SYBR Hijau
penyangga (Life Technologies), 1,2 uL primer pada konsentrasi akhir 150 nM, 0,8 uL
RNAase
air gratis, 3 uL cDNA. Untuk semua percobaan kondisi berikut digunakan: denaturasi pada
95 C selama 10 menit, diikuti dengan 40 siklus pada 95 C selama 15 s, kemudian pada 60
C selama 60 s. Nilai-nilai dasar dari

DITERIMA NASKAH
amplifikasi plot diatur secara otomatis, dan nilai-nilai ambang batas tetap konstan untuk
mendapatkan

waktu siklus normal dan data regresi linear. Normalisasi kuantitatif dilakukan dengan
menggunakan
GAPDH sebagai kontrol internal. Kuantifikasi relatif dilakukan dengan menggunakan metode
DDCT menggunakan
sebagai kalibrator cDNA yang diperoleh dari sel dikultur menambahkan kendaraan hanya
senyawa ini (DMSO)
dalam medium. Primer divalidasi untuk RTqPCR yang
5'TGCCATGGATCTGCTGTATATCC3
'(FW)- 5'GCGTTGCCGGCTCTTG3' (RW) untuk CPT1A mRNA dan
5'CAACTTTGGTATCGTGGAAGGAC3'(FW) - 5'ACAGTCTTCTGGGTGGCAGTG3'
(RW)
manusia.untukGAPDH manusia
Setelah perawatan ekspresi signifikan perbedaan CPT1A dievaluasi dengan menggunakan
dua ekort
ujidilakukan dengan software GraphPad Prism (versi 4; San Diego, CA, USA)minimalisasi.
5.3 pemodelan molekul
ligan perancah molekul dalam bentuk terionisasi dengan panjang ikatan standar dan sudut
valensi
dicapaipada AM1 dengan NDDO alat semi-empiris diimplementasikan dalam Maestro
.paketperangkat lunak[36]
bentuk apo reseptor disiapkan menghilangkan molekul antagonis dan air dari dari
PPAR / SMRT / GW6071 terner kompleks (pdbcode: 1KKQ). Karena nilai rmsd terendah
dicapai dalam re-docking ligan rantai C dipilih untuk dockings lebih lanjut. reseptor
Strukturdisahkan dengan Protein Persiapan Wisaya dilaksanakan di MAESTRO [37] di mana
semua atom hidrogen ditambahkan, posisi relatif halus, dan negara protonasi tetap padapH
nilainetral,dan setelah itu biaya elektrostatik ditugaskan untuk protein dengan cara yang
AutoDock ALAT [38] sesuai dengan AMBER UNITED tenaga lapangan [39].kaku Semi

Dockingsdilakukan dengan AutoDock ver. 4.2 [40]. Peta Affinity dihitung dengan
Autogrid, menggunakan 55 65 55 persegi panjang kotak berpusat pada GW6471
dengan jarak
0,375 , dan melakukan docking secara acak menerjemahkan dan perturbing ligan dalam
total
500 berjalan dikeluarkan dengan LGA. Ukuran populasi ditetapkan untuk 300 dan
jumlahenergi
evaluasiuntuk 25 jutaan, dan koordinat awal untuk pusat ligan (tran0), ligan
orientasi kaku-tubuh (quat0) dan sudut dihedral relatif (dihe0) dengan nilai-nilai acak. Semua
pose yang
kemudian dikelompokkan ke rmsd = 2.0, dan peringkat menurut relatif Gratis Energi Binding
(FEB).
Pose terbaik terpilih dan menjabat sebagai struktur masukan bagi dinamika molekul lanjut
dilakukandengan Desmond [41].

T
A
C
C

E
P
T
E
D
M
A
N
U

S
C
R
IP
DITERIMA nASKAH
The terlarut kompleks terner dirakit menggunakan alat pembangun sistem Desmond
diterapkan di Maestro [42]. Semua simulasi dilakukan pada GPU NVDIA Quadro K4000
pada
suhu konstan (300 K) dan tekanan (1 bar) dengan total 96 ns menggunakan pengaturan
default dan
protokol relaksasi dari Desmond, dengan interval energi dan lintasan merekam 1,2 ps.
Ucapan Terima Kasih
karya ini didukung oleh Universitas "G. d'Annunzio "dari Chieti hibah lokal.
Lampiran A. Tambahan data
Tambahan data yang berkaitan dengan artikel ini dapat ditemukan di ....
Referensi
[1] I. Issemann, S. Hijau, Aktivasi anggota dari superfamili reseptor hormon steroid oleh
proliferators Peroksisom, Nature 347 (1990) 645-650.

[2] K. Motojima, reseptor Peroxisome proliferator-diaktifkan (PPAR): struktur, mekanisme

aktivasidan fungsi yang beragam, Sel Struct. Funct. 18 (1993) 267-277.
[3] L. Michalik, W. Wahli, proliferator-diaktifkan reseptor Peroxisome: tiga isotipe
untukbanyak fungsi, Curr. Opin. Biotech. 10 (1999) 564-570.
[4] TM Willson, PJ Brown, DD Sternbach, BR Henke, The PPARs: dari reseptor yatim
untuk penemuan obat, J. Med. Chem. 43 (2000) 527-550.
[5] JP Berger, TE Akiyama, PT Meinke, PPARs: target terapi untuk penyakit metabolik,
Tren Pharmacol. Sci. 26 (2005) 244-251.
[6] C. Pirat, A. lelucon, N. Lebgue, N. Renault, C. Furman, R. Millet, S. Yous, S. Speca, P.
Berthelot, P. Desreumaux, P. Chavatte, Target reseptor proliferator-diaktifkan Peroksisom
(PPARs): pengembangan modulator, J. Med. Chem. 55 (2012) 4027-4061.
[7] PL Feldman, MH Lambert, BR Henke, PPAR modulator dan PPAR agonis pan untuk
penyakit metabolik: generasi berikutnya dari obat menargetkan proliferatordiaktifkanPeroksisom
reseptor?, Curr. Puncak. Med. Chem. 8 (2008) 728-749.
[8] B. Pourcet, J.-C. Fruchart, B. Staels, C. Glineur, Selective PPAR modulator, dual dan pan
PPAR agonis: obat multimodal untuk pengobatan diabetes tipe 2 dan aterosklerosis, Ahli
Opin. Emerg. Dr. 11 (2006) 379-401.

T
A

C
C
E
P
T
E
D
M
A

N
U
S
C
R
IP
DITERIMA NASKAH
[9] B. De Filippis, P. Linciano, A. Ammazzalorso, C. Di Giovanni, M. Fantacuzzi, L.
Giampietro,
A. Laghezza, C. Maccallini, P. Tortorella, A. Lavecchia, F. Loiodice, R. Amoroso,struktural
studi pembangunan PPARs ligan berdasarkan tirosin perancah, Eur. J. Med. Chem. 89 (2015)
817-825.
[10] A. Rubenstrunk, R. Hanf, DW Hum, J.-C. Fruchart, B. Staels, masalah keselamatan dan
prospek
untukgenerasi masa depan PPAR modulator, BBA-Mol. Sel Biol L. 1771 (2007) 1065-1081.

[11] S. Lieber, F. Scheer, W. Meissner, S. Naruhn, T. Adhikary, S. Mller-Brsselbach, KAMI

Diederich, R. Mller, (Z) -2 (2-Bromophenyl) -3 - {[4 - (1-metil
piperazine) amino] fenil} akrilonitril (DG172): sebuah PPAR / -selektif ligan secara lisan
bioavailable
dengan sifat atletik terbalik, J. Med. Chem. 55 (2012) 2858-2868.
[12] BG Shearer, RW Wiethe, A. Ashe, AN billin, JM Way, TB Stanley, CD Wagner,
RX Xu, LM Leesnitzer, RV Merrihew, TW Shearer, MR Jeune, J .C. Ulrich, TM Willson,
Identifikasi dan karakterisasi 4-chloro-N- (2- {[5-trifluoromethyl) - 2-piridil] sulfonyl}
etil) benzamide (GSK3787), sebuah Peroksisom proliferator-activated receptorselektif dan
irreversible
(PPAR ) antagonis, J. Med. Chem. 53 (2010) 1857-1861.
[13] RP Trump, JE Cobb, BG Shearer, MH Lambert, RT Nolte, TM Willson, RG
Buckholz, SM Zhao, LM Leesnitzer, MA Iannone, KH Pearce, AN billin, W. Hoekstra,Costruktur kristalsintesis dipandu array PPAR terbalik agonis, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17
(2007) 3916-3920.
[14] S. Naruhn, PM Toth, T. Adhikary, K. Kaddatz, V. Pape, S. Dorr, G. Klebe, S. MullerBrusselbach, KAMI Diederich, R. Muller, tinggi-afinitas Peroxisome Proliferator-Activated
Receptor
/ ligan khusus dengan sifat atletik murni antagonis atau terbalik, Mol. Pharmacol. 80
(2011) 828-838.
[15] A. Ammazzalorso, B. De Filippis, L. Giampietro, R. Amoroso, Memblokir Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor (PPAR):. Gambaran, ChemMedChem 8 (2013) 1609-1616
[16] Y. Hashimoto, H. Miyachi, reseptor Nuklir antagonis dirancang berdasarkan helix-lipat,
penghambatanhipotesis Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 5080-5093.
[17] J. Rieusset, F. Touri, L. Michalik, P. Escher, B. Desvergne, E. Niesor, W. Wahli, Abaru

selektif Peroksisom proliferator-activated receptor antagonis dengan antiobesity

danantidiabetes,
aktivitas Mol. Endocrinol. 16 (2002) 2628-2644.
[18] A. Nakajima, A. Tomimoto, K. Fujita, M. Sugiyama, H. Takahashi, I. Ikeda, K. Hosono,
H.
Endo, K. Yoneda, H. Iida, M. Inamori, K. Kubota, S. Saito, N. Nakajima, K. Wada, Y.
Nagashima,
H. Nakagama, Penghambatan aktivitas reseptor proliferator-diaktifkan Peroksisom
menekan
motilitas sel kanker pankreas, kanker Sci. 99 (2008) 1892-1900.

T
A
C
C
E
P

T
E
D
M
A
N
U
S
C

R
IP
DITERIMA NASKAH
[19] K. Ryu, M. Susa, E. Choy, C. Yang, FJ Hornicek, HJ Mankin, Z. Duan, oleanana
triterpenoid CDDO-Me menginduksi apoptosis pada sel multidrug osteosarcoma tahan
melaluipenghambatan STAT3 jalur, BMC Cancer 10 (2010) 187.
[20] NT Zaveri, BG Sato, F. Jiang, J. Calaoagan, KR Laderoute, BJ Murphy, Sebuah novel
Peroksisom proliferator-activated receptor delta antagonis, SR13904, memiliki aktivitas antiproliferasi
pada sel kanker manusia, Kanker Biologi & Terapi 8 (2009) 1252-1261.
[21] PM Toth, S. Naruhn, VFS Pape, SMA Dorr, G. Klebe, R. Muller, KAMI Diederich,
Pengembangan ditingkatkan PPAR / inhibitor , ChemMedChem 7 (2012) 159-170.
[22] J.-i Kasuga, S. Ishida, D. Yamasaki, M. Makishima, T. Doi, Y. Hashimoto, H.
Miyachi,Novel
reseptorasam biphenylcarboxylic Peroksisom proliferator-diaktifkan (PPAR) antagonis
selektif,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 6595-6599.
[23] A. Kaupang, S. Martin Paulsen, CC Steindal, AW Ravna, I. Sylte, TG Halvorsen, GH
Thoresen, T. Vidar Hansen, Sintesis, evaluasi biologis dan studi pemodelan molekul
PPAR / antagonis CC618, Eur. J. Med. Chem. 94 (2015) 229-236.
[24] A. Kaupang, E. Tranheim Kase, C. Xuan Trang Vo, M. Amundsen, A. Vik, T. Vidar
Hansen,

Sintesis 5-trifluoromethyl-2-sulfonylpyridine PPAR / antagonis: efek pada afinitas dan

selektivitas terhadap PPAR / , Bioorg. Med. Chem. 24 (2016) 247-260.
[25] HE Xu, TB Stanley, VG Montana, MH Lambert, BG Shearer, JE Cobb, DD McKee,
CM Galardi, KD Plunket, RT Nolte, DJ Taman, JT Moore, SA Kliewer, TM Willson, JB
Stimmel, secara struktural untuk antagonis dimediasi perekrutan co-represor nuklir oleh
PPAR,
Nature 415 (2002) 813-817.
[26] JP Kehrer, SS Biswal, E. La, P. Thuillier, K. Datta, SM Fischer, JP Vanden Heuvel,
Penghambatan reseptor Peroksisom-proliferator-diaktifkan (PPAR) oleh MK886, Biochem.
J. 356
(2001) 899-906.
[27] G. Laurenti, E. Benedetti, B. D'Angelo, L. Cristiano, B. Cinque, S. Raysi, M. Alecci, MP
Ceru, MG Cifone, R. Galzio, A. Giordano, A. Cimini, Hipoksia menginduksi
Peroksisomproliferator
diaktifkan reseptor (PPAR) dan metabolisme lipid enzim peroxisomal dalamglioblastoma
selmanusia,J. sel. Biochem. 112 (2011) 3891-3901.
[28] OA Aboud, HI Wettersen, RH Weiss, Penghambatan PPAR menginduksi penangkapan
siklus sel dan
apoptosis, dan bersinergi dengan penghambatan glikolisis dalam sel kanker ginjal, Plos One 8
(2013)
e71115.
[29] DE Spaner, E. Lee, Y. Shi, F. Wen, Y. Li, S. Tung, L. McCaw, K. Wong, H. Gary Gouy,
A.
Dalloul, R. Ceddia, R Gorzcynski, PPAR-alpha adalah target terapi untuklimfositik
leukemiakronis,leukemia 27 (2013) 1090-1099.

T
A
C
C
E
P
T
E
D

M
A
N
U
S
C
R
IP
DITERIMA NASKAH
[30] L. Giampietro, A. Ammazzalorso, A. Giancristofaro, F. Lannutti, G. Bettoni, B. De
Filippis,

M. Fantacuzzi, C. Maccallini, M. Petruzzelli, A. Morgano, A. Moschetta, R. Amoroso,

Sintesis
dan evaluasi biologis analog asam 2-heteroarylthioalkanoic asam clofibric sebagai
Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor a agonis, J. Med. Chem. 52 (2009) 6224-6232.
[31] A. Ammazzalorso, A. Giancristofaro, A. D'Angelo, B. De Filippis, M. Fantacuzzi, L.
Giampietro, keluarga [32] Giampietro, untuk [33] Fantacuzzi, (metilsulfonil) amida 322. [34]
bagian [ 35] I. Proliferator-Activated [36] [37] persiapan: Mol. [38] AutoDock4 Chem. [39]
Spellmeyer, Polikarpov, N-Acylsulfonamide dari Schrdinger JCGMKAGM Des. WDA dari
16 Lee, Ammazzalorso, Ammazzalorso, luar (2009) 27 Morris, Sastry, Cornell, dan TCC
parameter Dos PPAR, LJ (2013) Santos, berbeda Fox, Maccallini, Maccallini, membran
Kerner, AutoDockTools4: Giampietro, Rilis 2785- 2791. antagonis, A RMJW 221-234. P.
Huey, A. Lubang C PPAR Adzhigirey, C. dengan Cieplak, protokol, M. mengikat Bernardes,
2015-3: Caldwell, A. lemak C LRAWL antagonis D'Angelo, Hoppel, Bioorg. Amoroso,
Mollica, antagonis, P. E Tricca, asam / . Lindstrom, dan Maestro, CI otomatis Linciano, P
dan, transfer JL TPA pengakuan Struct. Med. Mitokondria T Bayly, Giampietro, I.
mempengaruhi R. Hari, berbasis benzothiazole Bruno, sifat A. Kollman, E Amoroso, Synth.
MF Chem versi. kompleks, Biol. Giancristofaro, docking RC D IR Sanner, pada B.
Annabhimoju, Modus Comm. Maccallini, 191 10.3, Lett. A. Gould, M pada A maya De
Titanium-dipromosikan Carnitine dengan J. Ammazzalorso, 2 (2015) PPAR, Filippis, 21
Biol. Schrdinger, A R. dari 45 generasi selektif (2011) skrining KMK GL479, N (2015) B.
Chem. N- (phenylsulfonyl) amida 332-340. Belew, R. palmitoyltransferase Eur. W. U M. De
Jr. 4869-4872. Amoroso, 2546-2554. reseptor a Di J. Sherman, 286 S Filippis, pengkayaan,
Merz, LLC, kekuatan B. ganda D. Med. Matteo, asilasi C (2011) De S. New bidang agonis
DM Goodsell, Chem. fleksibilitas, Filippis, R M. fibrat diturunkan Protein 25.655-25.662. M.
York, karena aku dari J. Ferguson, Di P 58 dari Fantacuzzi, 1a yang Comput. sulfonamid RA
Matteo, (2012) Peroxisome NY, T (CPT1a) dan simulasi J. sebagai Amoroso,
J. Comput. a 2015.
Olson, novel ligan
DC 317Aid. M.
N L.
adalah
protein, asam nukleat dan molekul organik, J. Am. Chem. Soc. 117 (1995) 5179-5197.

[40] GM Morris, DS Goodsell, RS Halliday, R. Huey, KAMI Hart, RK Belew, AJ Olson,

Docking Automated menggunakan algoritma genetika Lamarck danenergi bebas mengikat
fungsiempiris,J. Comput. Chem. 19 (1998) 1639-1662.
[41] KJ Bowers, E. Chow, H. Xu, RO Dror, MP Eastwood, BA Gregersen, JL Klepeis, I.
Kolossvary, MA Moraes, FD Sacerdoti, JK Salmon, Y. Shan, DE Shaw, algoritma Scalable

DITERIMA NASKAH
untuk dinamika molekul simulasi pada cluster komoditas, ProsidingACM / IEEE
Konferensipada Supercomputing (SC06), Tampa, Florida, 2006, November 11-17.
[42] Schrdinger Rilis 2015-3: Desmond Dinamika Molekuler Sistem, versi 4.3, DE Shaw
Research, New York, NY, 2015. Maestro-Desmond Interoperability Tools, versi 4.3,
Schrdinger, New York, NY, 2015.

T
A
C
C
E

P
T
E
D
M
A
N
U
S

C
R
IP
DITERIMA NASKAH
Highlights
New sulfonimide PPAR antagonis disintesis.
Beberapa turunan menunjukkan submicromolar IC
50

pada PPAR dan represi CPT1A.

Docking dan studi dinamis molekul dilakukan.

T
A
C

C
E
P
T
E
D
M
A
N

U
S
C
R
IP