ARTCULOS

Nanomedicinas: la disrupcin de la nanotecnologa

en el mundo farmacutico
Eder Lilia Romero*

Nanotecnologa

Mara Jos Morilla**

y nano-objetos

La nanotecnologa es definida por la National Nanotechnology Initiative (nni) [1]

como El desarrollo de investigacin y tecnologa a nivel atmico, molecular o ma
cromolecular en la escala de tamao de aproximadamente 1- 100 nanmetros (nm)
(donde 1 nm es 10-9 metros) para la creacin y uso de estructuras, aparatos y sistemas
con nuevas propiedades y funciones debidas a su tamao, as como la capacidad de
controlar o manipular material a escala atmica, en tanto que la Royal Society & Ro
yal Academy of Engineering. Nanosciencie and Nanotechnologies, en su documento
Opportunities and Uncertainties, indica ms brevemente que la nanotecnologa es la
capacidad de manipular efectos fsicos, tpicamente fenmenos cunticos, que ocu
rren en nano-objetos.1 Los nanobjetos, por otro lado, han sido recientemente defi
nidos como toda estructura que presente una, dos o tres dimensiones en la escala de
tamaos entre 1 y 100 nm.2

Nano-objetos + Medicina = Nanomedicina

Como se ilustra en la figura 1 no existe lmite en la naturaleza del material de parti

da empleado en la preparacin de nano-objetos. Sin embargo, es importante sealar
que una vez en contacto con tejidos biolgicos, las nuevas propiedades de los nanoobjetos no necesariamente se acotarn a la manifestacin de fenmenos cunticos.
De hecho, en presencia de clulas, la relevancia de sus nuevas propiedades no se ma
nifestar como fenmenos cunticos, sino mediante su reconocimiento y captura por
mecanismos de fagocitosis y pinocitosis celulares. Asimismo, los nano-objetos exhi
birn capacidad para cruzar barreras anatmicas y fenomenolgicas, como el trac
to gastrointestinal, las mucosas en general, la piel y la barrera hematoenceflica. En
otras palabras, una vez en contacto con seres vivos, tejidos ex vivo o cultivos celulares,
los nano-objetos pueden funcionar como herramientas capaces de ejecutar acciones
programadas en forma controlada. Por ello, en su definicin ms breve, la nanome
dicina sera la aplicacin de nano-objetos a la medicina. Las siguientes plataformas
tecnolgicas conforman la nanomedicina: en primer lugar (por tamao de mercado,
* Directora del PNM-UNQ: Programa de Nanomedicina- www.ldtd.unq.edu.ar - Universidad Nacional de Quil
mes, Roque Saenz Pea 180, Bernal 1876, Buenos Aires, Argentina.
** PNM-UNQ.
1
Royal Society, London 2004.
2
WG1 Terminologa y Nomenclatura, 15 agosto 2008. Primer Norma ISO/TC229: ISO/TS 27687 Nanotech
nologies Terminology and definitions for nano-objects- nanoparticle, nanofibre and nanoplate.

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FIGURA 1. Materiales empleados en la preparacin de nano-objetos
Lpidos del Dominio Eucaria y Bacteria

H3C

CH3

CH3

O
O

O P
O

O X1

COOH
H

CH3

CH3

HO

H C
OH 3
CH3

CH3

Liposomas y
liposomas ultradeformables

HO

OH

1,2 diacil glicero fosfato

C12-24 insaturaciones
x1= colina, etanolamina, glicerol, etc.

Colesterol

cido clico

Arqueosomas

Lpidos del Dominio Archaea

OX2

X2O

CH3
O

CH3

CH3

CH3

Polipropilen glicol u oxido de polipropileno

HO

OCH2CH2

OCH2CH2

OCHCH2

CH2CHO
b

OCHCH2
a
b
H3C

CH2CH2

Poloxamina

CH2CHO

SiO2

OX4

Calditoarqueol,
x4= polioles, azucares, sulfato

CH3

OH

CH3

HO

CH3

CH2CH2O

CH2CH2O

O
HO

Poloxamero
CH OH
2
O

HO

NH2

CH3

O
O
a

cido poli (lctico-co-gliclico)

NH2

OH

CH 3
O

CH 3

a = N unidades Ac. lctico

b = N unidades Ac. gliclico

Micro y nanopartculas

OH

CH3

Polietilenglicol (PEG)
u xido de polietileno (PEO)

Inorgnicos
Au

X2O

CH3

CH3
HO

HO

OH

O
O

Caldarqueol, 2,3 dibifitanil glicerol,

C 40 , x3= azucares

Polmeros (naturales y sintticos)

O

OX3

Arqueol, 2,3 difitanil glicerol,

C15-25, x2= fosfato, fosfoamino, azucares

HO

Tipo de nano-objeto

CH2OH

Quitosan

Mn M (OH)2 (n-1) (A ) 1/m X H2O

II

Fe3O4

III

m-

Hidrxidos doble capa

Nanotubo de C

Fullereno C60

Nanopartculas

MII = Mg, Zn, Ca, Co, Fe, Ni, Cu, etc

MIII = Al, Fe, Ga, etc
Am- = Cl-, CO3-, NO3-, etc

nmero de publicaciones y patentes a nivel mundial), la de diseo y aplicacin de na

no-sistemas de entrega de drogas (nano-sed)), siendo la nanotecnologa farmacuti
ca el conjunto de tecnologas que permite fabricar nano-objetos capaces de ejecutar
alguna de las acciones propias del rea de la tecnologa farmacutica. Las restantes
plataformas son aquellas relativas al diseo de nanosistemas de imgenes, de nuevos
materiales, aparatos y sistemas, y de aspectos vinculados con la clnica, la nanotoxico
loga (es decir, el estudio de los efectos txicos causados por nano-objetos (figura 2))
y regulacin de prcticas de manufactura y aplicacin.
La definicin fsica de la nanotecnologa limita el tamao de los nano-objetos a la
cota superior de los 100 nm. Sin embargo, en un contexto biolgico, las nuevas pro
piedades arriba mencionadas pueden mantenerse hasta por lo menos los 200-300
nm. La definicin de nano-objeto, por otro lado, excluye las molculas convenciona
les, cuya estructura no est manipulada en la nanoescala para conseguir nuevas pro
piedades dependientes de su dimensin.

Nano-objetos

y farmacia?

Definidos de esta forma, los nano-objetos pareceran ser sofisticados productos de

la fsicoqumica, alejados de toda pertinencia farmacutica. Pero la conexin entre
nano-objetos, farmacia y el concepto de medicamento, emerge al vislumbrar que las
nuevas propiedades de los nano-objetos (capacidad de ingreso a clulas por mecanis
mos fago/pinocticos y de cruce de barreras) (figura 3), podran aprovecharse para
transportar y entregar drogas que hubieran sido incorporadas a su estructura. De he
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Figura 2. Diagrama de flujo para el anlisis toxicolgico de nano-objetos empleados como nano-sed
Nano-objetos: su toxicidad no se puede inferir a partir de datos de
referencia sobre material NO nano-PARTICULADO
Ensayos in vitro
Citotoxicidad ( lneas celulares, 72 h)

Actividad
farmacolgica del
nano-objeto

Destino intracelular
del nano-objeto

Hematocompatibilidad

Biodegradabilidad
(citotoxicidad
productos
degradacin) del
nano-objeto

-lisis glbulos rojos

- activacin complemento
-induccin de citoquinas
La toxicidad aumenta a medida
que aumenta la relacin
rea/masa del nano-objeto

- va de captura
- rutas procesamiento
/exocitosis

toxicogenmica

Aun bajas [nano-objetos ] pueden ser txicas (gran

nmero de nano-objetos/volumen solucin)
Ensayos in vivo
Biodistribucin: corto (1h) y largo (1 mes) plazo

Inmunogenicidad

Destino metablico

IgG, IgM, induccin citoquinas

Toxicidad rgano-especfica (acumulacin)

Biopersistencia: depende
de tamao, material y forma
del nano-objeto

Teratogenicidad

Biocompatibilidad: capacidad de un
material de generar una respuesta
apropiada en el hospedador durante
una aplicacin especfica.

Tests preclnicos

Toxicidad dosis
nicas/mltiples

ndice teraputico

Paciente

Figura 3. a) Modalidades de captura celular de nano-objetos. b) rutas intracelulares seguidas luego de la

captura pinoctica de nano-objetos/nano-sed.

ENDOCITOSIS clatrina y caveolina

independientes
~ 90 nm, dendrmeros, nanopartculas

PINOCITOSIS

ENDOCITOSIS mediada por caveolina

ii

~ 60 nm, dendrmeros, nanopartculas

iii
i

ENDOCITOSIS mediada por clatrina

ENDOSOMA
SORTING

Endosomas
primarios

Endosomas
secundarios

< 120 nm, dendrmeros, LUV, nanopartculas

vi

pH 6,5-6,2
hidrolasas

Lisosomas
pH 5-4

iv
Endosoma de
reciclaje

MACROPINOCITOSIS
Nano-objetos< 100 nm

Liposomas
multilamelares > 200 nm

ANTEROGRADO

Nano-objetos < 200 nm

agregados

OPSONIZACIN
PREVIA

CIS

TRANS GOLGI
NETWORK

FAGOCITOSIS

RETROGRADO

Opsonina

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Figura 4. Rutas de administracin de nano-objetos/nano-sed y barreras anatmicas
a) Ruta endovenosa (i.v): Los nano-objetos/nano-sed se inyectan directamente en circulacin sangunea sistmica (nanoobjetos rgidos o slidos deben tener dimetro menor de 3 x 104 nm para evitar bloqueo del lecho capilar pulmonar).
b) Ruta subcutnea (s.c), intramuscular (i.m) e intraperitoneal (i.p): los nano-objetos/nano-sed se inyectan en el espacio
intersticial/extracelular. El sistema linftico elimina los excesos de fluidos y de material particulado del espacio intersticial.
nicamente pequeas molculas (< 16 kilo daltons, KDa) ingresan al compartimiento vascular a travs de los poros de
la pared de los capilares sanguneos, en tanto que molculas ms pesadas nicamente son transportadas por el sistema
linftico. Los nano-objetos pequeos (< 100 nm) ingresan a los capilares linfticos y nicamente la pequea proporcin
que no es capturada por los macrfagos de los ndulos linfticos, drena a la circulacin sistmica. Los nano-objetos de
mayor tamao permanecen en el espacio extracelular y aquellos hechos de matrices biodegradables actan como reservorios de liberacin sostenida de la droga transportada; cuando su tamao desciende por debajo de los 7-8 x 103 nm por
biodegradacin, pueden ser capturados por fagocitosis.
c) Ruta oral : Los nano-objetos/nano-sed administrados por esta ruta estn diseados para proteger a la droga transportada de la accin de la acidez, lipasas, proteasas y sales biliares. Una vez en el intestino delgado, los nano-objetos idealmente
deberan adherirse a la capa de mucus (mucoadhesin). Los nano-objetos/nano-sed mucoadhesivos pueden actuar como
reservorios para la liberacin de drogas, que a su vez ingresaran a los enterocitos. Usualmente los nano-objetos no son
capturados por enterocitos, pero s por las clulas M de las placas de Peyer; en este ultimo caso, los nano-objetos son
transcitados y entregados a la circulacin linftica.
d) Ruta tpica: excluyendo los liposomas ultradeformables y nano-objetos de dimetro menor a 5 nm, ningn otro
nano-objeto, independientemente de su tamao o forma, puede atravesar la seca superficie del estrato corneo (stratum
corneum, sc). Esta barrera decrece considerablemente al perderse las capas celulares del sc.
e) La inflamacin local est relacionada con incremento de permeabilidad de la vasculatura. En este caso, los nano-objetos
en circulacin sangunea pueden extravasar para llegar a las clulas de la zona inflamada.
f) Nano-objetos en circulacin sangunea: el endotelio continuo contiene poros que permiten la extravasacin de pequeas
molculas (2-3 nm dimetro); el endotelio fenestrado de los riones permite la eliminacin urinaria de pequeos (< 5 nm)
partculas deformables, dependiendo de su balance hidroflico/hidrofobito y carga elctrica. La mayor parte de los nanoobjetos poseen dimetros mayores a 5 nm y permanecen confinadas en circulacin sangunea, no pudiendo extravasar
a tejidos perifricos. Mientras circulan en sangre, los nano-objetos son recubiertos por protenas plasmticas como la
lipoproteina hdl, que se adsorbe a la superficie de liposomas causando la desestabilizacin de su bicapa y eventual prdida
de drogas hidrosolubles transportadas en su interior. La absorcin de protenas conocidas como opsoninas en la superficie
de un nano-objeto promueve el reconocimiento y posterior eliminacin de circulacin sangunea por parte de las clulas
accesibles del sistema retculo endotelial. El grado de opsonizacin vara de acuerdo con la naturaleza de la superficie del
nano-objeto, y con su tamao. Los nano-objetos opsonizados son eliminados en rganos con vasculatura de endotelio
fenestrado, fundamentalmente por parte de las clulas de Kupffer en la luz de los sinusoides hepticos, seguido por los
macrfagos de bazo y en menor extensin, dependiendo de su tamao, por macrfagos pulmonares y de mdula sea. Los
nano-objetos diseados para evitar la opsonizacin son eliminados mas lentamente de circulacin. En esta situacin, los
nano-objetos tienen mayores chances de extravasar a tejidos perifricos en sitios donde existe incremento de permeabilidad vascular con destruccin local de membrana basal del endotelio continuo causada por inflamacin. (Modificado
de Drug delivery sistems against leishmaniasis? Still an open question. Eder L. Romero and Mara Jos Morilla. Expert
Opinion on Drug Delivery. 5 (7): 805-823, 2008).

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cho, varios tipos de nanomedicinas ya existen como productos aprobados por autori
dades regulatorias y han ingresado al mercado farmacutico mundial (figura 4).
En realidad, la estrategia de incorporar drogas a estructuras que funcionan como
vehculos, con objeto de incrementar la selectividad de su entrega a sitios blanco, no
es nueva. La idea data de 1977, cuando el grupo de Ward [2] incorpor antimoniales
pentavalentes en liposomas (vesculas formadas por bicapas lipdicas que encierran
un espacio acuoso interno, conformadas por lpidos anfipticos, usualmente esteres
de glicerol con cidos grasos y cido fosfrico, de simetra generalmente cilndrica
cuya cabeza polar se orienta hacia el medio acuoso y las colas lipdicas hacia el inte
rior hidrofbico de la bicapa (figura 5a, a1, a2, b) notar diferencia con micelas, que
son asociaciones de molculas tambin anfipticas pero de simetra cnica, que se
hallan en equilibrio termodinmico con su entorno y que en medios acuosos orien
tan sus cabezas polares hacia el exterior acuoso y sus colas hacia el core hidrofbico
que no contiene agua (figura 5c,d)) para tratar leishmaniasis visceral. Se hall que
una vez incorporados en liposomas, farmacocintica y biodistribucin de los antimo
niales cambiaba rotundamente respecto de la droga libre. Esta observacin incentiv
Figura 5. Nano-objetos tridimensionales ms comunes usados como nano-sed
a) Nano-objeto tipo liposoma unilamelar, detalle de bicapa lipdica formada por fosfolipidos (molculas
anfipaticas). a1) Detalle de bicapa lipdica con proteccin estrica (5 % mol: mol polietilenglicol 2000,
proporciona una cobertura de 50 ; dibujo no a escala): direccionalizacin o targeting pasivo. a2) Detalle
de bicapa lipdica con proteccin estrica unida a la fraccin Fab de anticuerpo monoclonal: targeting
activo.
b) Estructura de Ambisome . Liposoma del tipo suv (small unilamellar vesicle), que contiene hspc
(fosfatidilcolina de soja hidrogenada), fosfatidilglicerol, colesterol. Octmero de Anfotericina B transmembrana.
c) Micela convencional (formada por lisofosfolpidos, o surfactantes inicos o no inicos).
d) Micela polimrica (formada por asociacin de copolmeros en bloque, como poloxmeros).

b
DROGAS
HIDROFOBICAS

a1

[ CH2CH2O ]n

DROGAS
HIDROFILICAS

c
a2

a
d

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a muchos otros grupos de investigacin, principalmente europeos, a abordar la pre

paracin de liposomas de distinta estructura y tamao, generalmente conteniendo
drogas de bajo peso molecular poco hidrosolubles o muy txicas, con el objeto de mo
dificar su farmacocintica y farmacodinamia y as conseguir mejorar los efectos tera
puticos de dichas drogas. Es sabido que para ejercer su accin en forma ptima, las
drogas deben llegar en tiempo y forma al sitio blanco; la ausencia de selectividad y
las concentraciones por debajo de las teraputicas disminuyen su efectividad. Teri
camente, la entrega correcta de drogas debera superar los impedimentos interpues
tos por barreras epiteliales, flujo turbulento, enzimas, pH, membranas celulares o de
organoides. De acuerdo con la qumica medicinal, la factibilidad del cruce de estas
barreras, dependera estrictamente de la estructura qumica de la droga. Pero ahora,
la ambiciosa intencin de la incorporacin de drogas en liposomas era posibilitar el
transporte de las mismas a travs de barreras y conseguir su entrega selectiva, sin in
troducir modificaciones en su estructura. Los espectaculares cambios en performance
teraputica de los antimoniales liposomales respecto de los antimoniales libres per
mitieron el surgimiento de un nuevo paradigma: el que una vez incorporada a liposo
mas, farmacocintica y biodistribucin de una droga deja de depender de su propia
estructura, para depender del tamao, carga neta, composicin lipdica y estructura
superficial del liposoma.
Es importante reconocer que los estudios preclnicos y clnicos de diferentes tipos
de liposomas a los que se incorporaron drogas con fines teraputicos al cabo de ms
de 20 aos ha generado una slida base de conocimientos que en la actualidad nos
permite predecir, con cierta seguridad, la relacin entre estructura y tamao liposo
mal con la va de administracin, farmacocintica, biodistribucin y hasta el trnsito
intracelular de la droga entregada.

Los

liposomas tambin son nano-objetos y por ende,

los nano-sed ms antiguos

Diez aos atrs, los liposomas eran clasificados como suspensiones coloidales, ha
ciendo referencia a partculas en suspensin con tamaos entre 1 y 1000 nm, al igual
que las suspensiones de micelas y de protenas, aerosoles y geles. Sin embargo, du
rante el mismo periodo, el nmero creciente de investigaciones emergentes de la gi
gantesca arena nanotecnolgica llev a muchos investigadores a deslindar relacin
entre liposomas y los hipervariados, multiestructurales sistemas nanoparticulados
(nanopartculas polimricas, metlicas, lipdicas o de xidos metlicos, nanotubos y
nanofibras, dendrmeros, nanocristales) que, en definitiva, no son otra cosa que nanoobjetos. Desde principios del ao 2000 hasta la fecha han surgido ms de 5 mil artcu
los de investigacin a tasa exponencial que emplean sistemas nanoparticulados
para controlar la entrega de drogas. En muchos de ellos, lamentablemente, se ignora
ron valiosos conceptos elementales obtenidos a lo largo de dos dcadas de estudios
sobre liposomas. Vale la pena mencionar que su administracin endovenosa permi
ti revelar fenmenos universales, a repetirse toda vez que cualquier estructura par
ticulada entra en contacto con protenas y clulas de la sangre. Por ejemplo, las bases
biofsicas de la opsonizacin, y la relacin entre radio de la estructura, potencial Z,
mdulo de elasticidad, tensin superficial/ proteccin estrica y patrn y monto de
adsorcin de protenas plasmticas, con la farmacocintica y biodistribucin del lipo
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soma, pueden extenderse a cualquier tipo de nanopartcula. La posibilidad de direc

cionamiento (targeting) pasivo, que permite la acumulacin de liposomas protegidos
estricamente en las vecindades de sitios con aumento de permeabilidad vascular y
disminucin de drenaje linftico, tambin es factible para cualquier sistema nanopar
ticulado. Las incgnitas /dificultades estratgicas del targeting activo y del control del
trfico intracelular, por otro lado, permanecen vigentes no slo para los liposomas,
sino tambin y era de esperarse para cualquier sistema nanoparticulado.
Vemos entonces que por su tamao, generalmente menor de 150 nm, porque su
estructura puede ser manipulada en la nanoescala y por permitir controlar farmaco
cintica y biodistribucin de drogas, los liposomas deberan ser considerados como
los ms estudiados del tsunami de nano-objetos aplicado a la entrega de drogas. Y,
efectivamente, los liposomas han sido recientemente clasificados como nano-objetos
de tipo nanoparticulado (con tres dimensiones en la nanoescala), junto con dendr
meros y quantum dots. Los nanotubos y nanofibras seran nano-objetos de tipo bas
tn, con dos dimensiones en la nanoescala. Lo nico que separa a los liposomas de los
nano-objetos recientemente descritos es su fructfero pasado y presente, algo cono
cido por parte de la tecnologa farmacutica convencional, pero desconocido para la
mayora de los cientficos sumados a la ruta transversal de la nanotecnologa y que
abordan el empleo de nanopartculas como sistemas de entrega de drogas.

Nano-sed

administrados por va endovenosa:

La mayora de los nano-objetos actualmente en el mercado se administran por va

endovenosa, las protenas del plasma se asocian a la superficie de los nano-sed, lo
que causa su destruccin, agregacin y/o eliminacin de la circulacin. Esto reduce el
tiempo de permanencia de los nano-sed en circulacin y en consecuencia sus efectos
teraputicos (figura 6a). Cuando los nano-sed son liposomas, nanopartculas polim
ricas o nanotubos de carbono, la asociacin con las protenas plasmticas puede evi
tarse recubrindolos con una sustancia llamada polietilen glicol. Esta proteccin se
conoce como estabilizacin estrica (ee), y permite que un nano-sed de hasta 200 nm
de tamao permanezca en circulacin por largo tiempo, independientemente de su
concentracin, estructura y de la carga elctrica de su superficie. La prolongacin del
tiempo de circulacin aumenta las oportunidades de que los nano-sed abandonen la
circulacin en sitios donde la permeabilidad de los vasos sanguneos est alterada y
es mayor que la normal. En estas condiciones dan con sitios que unen alta permeabi
lidad vascular a un escaso drenaje linftico y a una elevada presin intersticial, como
sucede en los tumores slidos o en zonas inflamadas. La acumulacin segn este me
canismo se conoce como direccionamiento (targeting) pasivo (figura 6 b).

Ejemplos

de nano-sed con capaces de atravesar barreras anatmicas:

dendrmeros y liposomas ultradeformables

Los dendrmeros (D) son nano-objetos polimricos de entre 2 y 10 nm de tamao, con

ramificaciones en nmero y posicin estrictamente controladas. Ni los ms pequeos
ni los mayores son aptos para incorporar drogas en su interior y actuar como nanosed. En cambio, los de tamao intermedio tienen una estructura semirrgida, que los
hace capaces de retener drogas (figura 7a) y les confiere extremo inters farmacuti
19

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Figura 6. Estabilidad estructural de nano-objetos usados como nano-sed, en circulacin sangunea
ii. Unin protenas
plasmticas

i. Estabilidad estructural y
coloidal en circulacin

iv. Bloqueo capilar

Dilucin

Nano-objeto : LIPOSOMAS LISOS

Al aumentar de tamao, aumenta su
captura heptica (clulas de Kupffer)

nano-objeto coloidal
Nanotubo de C

Droga

iii. Agregacin y/o prdida

contenido acuoso

Protena plasmtica

v. Captura
macrofgica en
sitios indeseados

a
DEGRADACIN

CAPTURA
heptica/esplnica/MO

INFLAMACIN

Nano-objeto: LIPOSOMAS EE
Menores de 70 nm, son capturados por
hepatocitos; entre 80 y 250 nm, tanto su
eliminacin como su captura es tamao
dependiente; a partir de 250 nm son
capturados principalmente en el bazo

VASCULATURA
NORMAL

EXTRAVASACIN
ACUMULACIN

co. Los D pueden atravesar las paredes que tapizan los vasos sanguneos cuando stas
estn intactas. Tambin acceden libremente al citoplasma. Para esto, los que tienen
carga positiva se adsorben sobre la membrana celular formando hoyos transitorios a
travs de los cuales penetran al citoplasma mientras que los otros son captados por
pinocitosis y luego de ingresar a las clulas llegan al citoplasma porque provocan la
ruptura de la membrana que los envuelve.
Por otro lado, el estrato crneo formado por restos de clulas que cubre la super
ficie de la piel es la principal barrera para el acceso a las capas ms profundas de la
epidermis. sta es la causa del fracaso de muchos tratamientos basados en el depsi
to del medicamento. En algunos casos sucede lo opuesto y las sustancias atraviesan la
piel e ingresan en la circulacin sistmica. Cuando esto sucede, la aplicacin tpica de
sustancias puede producir efectos colaterales dainos. Los liposomas ultradeforma
bles liposomas ud (figura 7 c), impulsados por gradientes de humedad, son capa
ces de atravesar canales en la membrana cuyo dimetro es varias veces menor al que
tendran estos nano-sed si no pudiesen cambiar fcilmente de forma. Este tipo de na
no-sed permite superar la barrera que interpone un estrato crneo intacto.

La

principal plataforma nanomdica es la de los nano-sed

El principal campo de conocimiento de la nanomedicina es el de diseo de nano-sed,

abarcando el 76 % de artculos publicados en el mundo acadmico, seguido por el
11 % para diagnstico in vitro, 6 % para biomateriales y 4 % para sistemas de im
genes. Cerca de un 60 % de las patentes mundiales en nanomedicina tambin corres
20

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Figura 7.
a) Dendrmeros: nano-objetos polimricos de distribucin de tamao monodispersa con elevada relacin rea/volumen y dimetro entre 2-8 nm. Los dendrmeros de poliamidoamina (pamam) de generaciones (G) 2.5 a G 3.5 pueden incrementar el pasaje para celular a travs de la mucosa gastrointestinal, al
secuestrar el Ca+2 de modo de inducir la apertura de las uniones estrechas. El mecanismo de complejacin sera equivalente al ocurrido con nano-partculas del polmero quitosn. Los dendrimeros pamam
son hidrosolubles y actan como micelas unimoleculares para formar complejos con drogas hidrofbicas
incorporadas a sus bolsillos hidrofbicos internos. Su elevada estabilidad estructural permite su administracin por la va oral. A diferencia de otros tipos de partculas polimricas, los dendrmeros no presentan
problemas de escalado, presencia de productos de contaminacin y heterogeneidad de tamao.
b)Nanopartculas lipdicas slidas y nanopartculas lipdicas nano estructuradas (lsn y nln): nano-objetos
de core hidrofbico de cristalinidad variable, estabilizado por una superficie anfiptica. Las drogas son
retenidas en el interior del core cristalino. c1) frente a un estmulo como luz, deshidratacin, calor, el core
transiciona espontneamente a una mayor cristalinidad, liberando la droga; el surfactante se pierde. c2)
y c3) las nanopartculas forman un gel oclusivo, que impide la prdida de humedad una vez aplicado
sobre la piel. lsn y nln pueden administrarse por va tpica y oral.
c) Liposomas ultradeformables (lud): nano-objetos vesiculares capaces de experimentar locomocin espontnea y penetracin a travs de capas profundas por el interior de nano canales acuosos del estrato
crneo (sc). lud no se fusionan ni coalescen sobre la superficie del sc y penetran sin ser destruidos. udl
pueden transportar eficientemente drogas hidroflicas de bajo o alto peso molecular a travs de lesiones
superficiales engrosadas, que representan una barrera adicional a la absorcin por va tpica.

b
N

N
O

NH
O

HN
N

NH

b1

b2

b3

ponden al campo del drug delivery (http://scientific. thomson.com/products/sci). La

industria farmacutica muestra especial inters en las nanosuspensiones, que permi
ten incrementar la solubilidad de pequeas molculas teraputicas (alrededor del 40
% de las molculas en el pipeline pertenecen a esta clase), permitiendo su administra
cin por va oral para producir elevada biodisponibilidad. Existen ya cinco productos
en el mercado, producidos por Elan Drug Delivery (una compaa con sede en Dubln,
Irlanda), en alianza con Merck & Co, ParPharmaceutical Companies, Wyeth Pharma
ceuticals, Abbot, y SkyePharma. [3,4].
21

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Los

pases desarrollados se estn organizando para abordar

los desafos metodolgicos y conceptuales relativos al diseo

de nano-sed

Tratamientos ms veloces, ms eficaces y menos txicos, son las ventajas derivadas

de la aplicacin de la nanomedicina a los nichos teraputicos que causan mayor car
ga social y sufrimiento del paciente. Esto se traduce en ganancias econmicas pro
yectadas a nivel global, en el orden de los billones de euros para la prxima dcada,
nicamente en referencia a nano-sed. La European Comission ha emitido una serie de
documentos, resumidos en el denominado Bases para una agenda estratgica de in
vestigacin (sra) en nanomedicina, lanzada a fines de 2006. En esta propuesta, han
participado tanto empresarios como investigadores de todos los pases de la Comu
nidad Econmica Europea. Los documentos fueron dos; el primero fue un vision paper Bases para una agenda estratgica de investigacin en nanomedicina, emitido
en septiembre de 2005 y abarcando hasta el ao 2020. Poco ms tarde, en noviembre
de 2006, se ampli la participacin a unas 150 organizaciones miembro de toda Eu
ropa y se emiti la Agenda estratgica de investigacin en nanomedicina de la Pla
taforma Tecnolgica Europea (5). Existe, adems, un tercer documento, el Forward
Look report emitido por la European Science Foundation (esf, www.esf. Org)3 en
conjunto con el European Medical Research Council (emrc). En Estados Unidos, bajo
la coordinacin de varias agencias gubernamentales entre ellas la Nacional Scien
ce Foundation (nsf) bajo el Nanoscale Science, Engineering and Technology (nset)
(un subcomit del National Science and Technology Council (nstc)), se cre, en 2001,
la National Nanotechnology Initiative (nni). La nni organiza desde las agencias que la
conforman, una estrategia de financiamiento en cinco modalidades: 1) inversin en
investigacin fundamental en ciencia e ingenieras; 2) financiacin de investigacio
nes puntuales, bajo la denominacin de grandes retos en: materiales nanoestruc
turados, manufactura en la nanoescala, instrumentos en la nanoescala y metrologa,
deteccin y proteccin de material qumico-biolgico-radiolgico-explosivo; nano
electrnicos, nanofotnicos, nanomagnticos, aplicaciones mdicas, robticas y me
joramiento medioambiental; 3) apoyo para el desarrollo de centros de investigacin
(ubicados en laboratorios nacionales); 4) fondos para emplazamiento de infraestruc
tura estratgica de I+D en nanotecnologa y, 5) investigaciones de aspectos sociales y
programas de educacin [6].
Estados Unidos plantea un ambicioso esquema de investigacin, fuertemente
sostenido por empresas, basado en una fase inicial de investigacin bsica, y no de
finen profundizacin alguna sobre nano-sed. Claramente, Estados Unidos y Europa
enfocan el desarrollo en nanomedicina en forma completamente diferente. Europa
no se centra en la creacin de nuevos centros de investigacin de excelencia, sino
que identifica una serie de problemas clave de la salud basndose en parmetros
como tasa de mortalidad, nivel de sufrimiento que la enfermedad impone al pacien
te, prevalencia e impacto que la nanomedicina puede tener en el diagnstico tem
prano para evitar la enfermedad. De acuerdo con la sra, la investigacin nanomdica
debe iniciarse y estimularse en aquellas reas de la salud donde el beneficio para el
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U.S. National Institute of Health (Roadmap for Medical Research in Nanomedicine) 2006.

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paciente es mximo, y enfocarse en enfermedades de mximo impacto socio econ

mico. Siguiendo los lineamientos del reporte de who sobre Priority medicines for
Europe and the World de noviembre de 2004, las enfermedades identificadas como
prioritarias y que producen la mayor carga social son las cardiovasculares (princi
pal causa de muerte en Europa, siendo infarto de miocardio y stroke la mitad de las
muertes en Europa); cncer (segunda causa de muerte en el mundo occidental). De
bido al envejecimiento progresivo de la poblacin, y a mejoras en las terapias cardio
vasculares, se visualiza al cncer como la principal causa de muerte en las dcadas
futuras. Se incluyen las enfermedades msculo esquelticas e inflamatorias como la
artritis reumatoide, porque tienen un efecto devastador en la calidad de vida y re
quieren constante medicacin. Enfermedades como las neurodegenerativas (Alzhe
imer o Parkinson) tambin estn relacionadas con la edad, y reducen la calidad de
vida adems de conllevar una enorme carga social. La diabetes es otro ejemplo de
enfermedad que requiere constante medicacin y monitoreo y cuya incidencia se
espera que aumente. En ltimo lugar se identifican las infecciones globales tanto
virales como bacterianas que no tienen tratamiento adecuado. Tambin son conside
rados de relevancia la emergencia de resistencia en infecciosas y de enfermedades
como hiv/aids y sars.
Con base en potencialidades conocidas y expectativas de grado de avance, y en
trminos de aceptacin por autoridades de salud y entrada en pruebas clnicas, la
sra ha seleccionado tecnologas clave cuyo desarrollo debera estimularse. As, se
comenz por identificar nanobjetos de tipo estratgico: micelas, liposomas, dendr
meros, cristales lquidos, nanopartculas (nanoesferas-nanocpsulas amorfas o cris
talinas), hidrogeles, polmeros para impresin molecular, conjugados polimricos,
implantes formados in situ, para rutas de administracin peroral fundamentalmente,
y en posterior trmino parenteral, transdermal, trans tejido/local implante. Los na
no-objetos de mxima relevancia seran aquellos que permitieran controlar no slo
la farmacocintica sino tambin la entrega selectiva de cantidades masivas de droga,
especialmente de drogas muy activas. Se establecieron como prioritarios los nanosed basados en nano-objetos preparados en base a materiales biodegradables, bio
compatibles, no txicos y nano-objetos de estructura y arquitectura controlada, tales
como polmeros biomimticos, dendrmeros teraputicos y nanotubos. Se establecie
ron como prioritarias las tecnologas de autoensamblaje y aquellas responsables de
generar nano-objetos con nuevas funciones: direccionamiento activo, entrega por co
mando, nanoaparatos para entrega inteligente/sistemas gatillados por estmulos bio
lgicos, sistemas de entrega autorregulados y nuevos nano-objetos polimricos para la
entrega de pptidos/protenas teraputicas, as como sistemas que permitan el control
de trfico intracelular. Se enfatiz la necesidad de contar con esquemas universales de
formulacin, que pudieran emplearse para envo iv, im, o peroral. La escala temporal
propuesta por Europa va desde 2005 hasta 2020, dejando para los ltimos cinco aos
la aplicacin de nano-objetos nanoparticulados a ingeniera de tejidos, los sistemas de
direccionamiento de genes y a clulas, la teranstica (diagnstico + terapia) emplean
do nano-objetos, y los nano-objetos + microchips multirreservorios, en ese orden.
A diferencia de su ambicioso equivalente incluido en la Nacional Nanotechnology
Initiative (nni) de los Estados Unidos, la Agenda Estratgica propuesta por la EC sera
un buen modelo a seguir por nuestros pases latinoamericanos, porque se basa en una
mirada local hacia problemas propios, que ofrece soluciones potenciales en un plazo
de tiempo no mayor a diez aos.
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Por

qu la irrupcin de las empresas biotecnolgicas

en farmacia necesita de la nanotecnologa?

La qumica medicinal y la qumica combinatoria buscan nuevos targets para fabri

car drogas a medida. Este enfoque, sin embargo, nicamente es vlido para molcu
las de bajo peso molecular, y para el screening de macromolculas de origen natural
como protenas, cidos nuclicos con actividad biolgica propia. Considerando que
entre 2002 y 2003 la Food and Drug Administration (fda) aprob tantos productos
biotecnolgicos (como anticuerpos monoclonales, hormonas, enzimas y cidos nu
clicos) y sistemas de entrega, como nuevas molculas de bajo peso molecular, el re
porte 2006 PhRMA Biotechnology medicines in development identifica 418 nuevas
medicinas biotecnolgicas para ms de 100 enfermedades, incluyendo cncer, infec
ciosas, autoimmunes, aids/hiv y condiciones relacionadas, actualmente en pruebas
clnicas o bajo revisin de la fda. Sin embargo, el potencial teraputico de estas ma
cromolculas, as como su aplicacin clnica, est impedido por las numerosas barre
ras anatmicas y fenomenolgicas interpuestas a su entrega.
Por ejemplo, tanto durante manufactura, almacenamiento y transito in vivo, es
de extrema importancia mantener las estructuras secundarias, terciarias y cuaterna
rias de las protenas. Las mismas estn mediadas por interacciones dbiles y son f
cilmente destruidas por variaciones de pH, fuerza inica, temperatura, alta presin,
solventes no acuosos, iones metlicos, detergentes, adsorcin superficial, agitacin
y fuerzas de friccin. La mayora de estos factores est presente en procesos de ma
nufactura, incluyendo esterilizacin y liofilizacin. La desestabilizacin de las prote
nas reduce su actividad biolgica, incrementa su inmunogenicidad y puede conducir
a su agregacin. Su estructura vulnerable a enzimas proteolticas es responsable de
su corta vida media en el sitio de administracin. Su gran tamao impide que se di
fundan a travs de barreras epiteliales, a menos que existan transportadores espec
ficos. La va de administracin mas comn para protenas es la iv, que usualmente no
es bien tolerada por los pacientes. Aunque el clearance de las protenas inyectadas iv
puede ir desde los pocos minutos hasta los varios das, la mayora de las protenas
tambin tienen cortas vidas medias en circulacin. Adems, puede ocurrir distribu
cin indeseada y por ende requerirse dosis mayores y ms frecuentes para conseguir
eficacia teraputica, que en su conjunto puede causar efectos txicos. Las vas sc e im
tambin se usan para administrar biofarmacuticos. Luego de la administracin sc, la
biodisponibilidad puede ser tanto 100 % como mucho menor, dependiendo del peso
molecular, sitio de inyeccin, actividad muscular y condiciones patolgicas. Protenas
por debajo de 16.000 Da son directamente absorbidas va capilares sanguneos lo
cales, en tanto aquellas ms pesadas pueden difundir a travs de la pared endotelial
sangunea para entrar a los capilares sanguneos en los sitios de inyeccin, o pueden
ingresar al sistema linftico para volcarse a la sangre desde el conducto torcico. El
transporte linftico es un proceso lento y la permanencia prolongada de protenas en
el sitio de inyeccin las expone a degradacin enzimtica. Por estas razones, la efec
tividad de protenas o pptidos teraputicos depender de un rgimen de adminis
tracin frecuente, que es incmodo para el paciente, a la vez que costoso. Por ello, la
posibilidad de emplear vas no parenterales, como la tpica o mucosa, para la entrega
de protenas teraputicas, es de extremo inters para la industria farmacutica. Por
ejemplo, la penetracin de nano-objetos a travs del estrato crneo, permitira entre
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gar macromolculas a capas profundas de la epidermis o superficiales de la dermis,

sin llegadar a sangre, o sin afectar a aquellos estratos celulares que mantienen la via
bilidad de la piel. La posibilidad de emplear nano-objetos muco adhesivos y con ca
pacidad de proteccin estructural frente al entorno hostil del tracto gastrointestinal,
permitira la entrega de protenas por va oral, que seran capturadas por las clulas
M de las Placas de Peyer o por enterocitos. De esta forma, aun en pequeas cantida
des llegaran intactas al sistema linftico o a la sangre, respectivamente; estas estra
tegias son particularmente prometedoras para macromolculas de muy alta actividad
especfica. Abordajes similares serviran para el cruce de las barreras mucosas respi
ratorias y urogenitales.
Finalmente, a menos que se cuente con un sistema adecuado de entrega, el movi
miento de macromolculas por simple difusin por el interior celular es prcticamen
te imposible. Las macromolculas deben transitar en el interior de vesculas endo o
fagocticas, que las direccionaran sobre los organoides blanco. La captura celular de
nano-objetos que contengan protenas incorporadas a su estructura permite que las
protenas ingresen a diferentes rutas de trfico vesicular. Ejemplo de ello, en las tera
pias de remplazo enzimtico, donde el organoide blanco que necesita incorporar en
zimas faltantes a su interior son los lisosomas o las mitocondrias, o el ncleo en caso
de terapia gnica con plsmidos.

La

nanomedicina debe ser traslacional

Respondiendo a las necesidades globales de colaboracin y cooperacin, la Sociedad

Internacional de Nanomedicina (International Society for Nanomedicine, isnm) se
presentar en el seno de la 2da Conferencia clinam (www.clinam.org) el da 26 de
abril de 2009. La isnm ya cuenta con estatutos, lineamientos iniciales y estrategia de
acciones a corto plazo, vertidos por sus dos principales socios fundadores, la Euro
pean Society for Nanomedicine y la American Society for Nanomedicine (asnm) y ser
la principal referente de las capacidades acadmicas, empresariales y de organizacio
nes polticas a escala mundial para conseguir la llegada a la clnica de las estrategias
teraputicas y de diagnstico nanomdicas. Representantes de todos los continentes
harn una presentacin de cinco minutos exhibiendo sus programas nacionales en
nanomedicina. De cara a esta realidad, debemos ser conscientes que llegado el ao
2009 nuestros pases latinoamericanos ni siquiera cuentan con plataformas nanom
dicas que mostrar, dado que la masa crtica de investigadores y emprendedores abo
cados a desarrollar este tipo de estrategias todava est por reunirse. El futuro ya fue
ampliamente discutido en el primer mundo; hemos tenido la oportunidad de escu
char los argumentos en juego y deberamos comenzar a hacer lo propio desde nues
tro lugar en el sur.

Referencias

[1] (www.fda.gov/nanotechnology/ faqs.html)

[2] Black C D, Watson G J and R J Ward. 1977. The use of Pentostam liposomes in the che
motherapy of experimental leishmaniasis. Trans R Soc Trop Med Hyg, 71, 550-552.
[3] Volver Wagner, Anwyn Dullaart, Anne- Katrin Bock y Axel Zweck. 2006. The emerging
nanomedicine landscape. Nature Biotechnology, vol. 24, 10 1211-1217
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[4] Nanomedicine: developing nanotechnology for applications in medicine. Gang Bao. (T

Jarm, P Kramar , A upani (eds.) : Medicon 2007, IFMBE Proceedings |6, pp. 11351136, 2007. www.springerlink.com (c) Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2007.
[5] http://cordis.europa.eu/nanotechnology/nanomedicine.htm).
[6] Delgado Ramos, Gian Carlo. 2008. Entre la competencia y la dependencia tecnolgica:
la nanotecnologia en el continente americano. Nomadas: Revista Crtica de Ciencias
Sociales y Jurdicas. 17(1). Publicacin Electrnica de la Universidad Complutense.
issn 1578-6730 www-giandelgado.blogspot.com.

Documentos:

World Health Statisticas 2008. Part 1. Ten highlights in health statistics.

WHO World Health Report 2003.
(www.clinam.org)

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