Professional Documents
Culture Documents
HEPATITES
VIRAIS
Organizao:
Vanessa Salete de Paula
Marcelle Bottecchia
Livia Melo Villar
Vanessa Faria Cortes
Letcia de Paula Scalioni
Dbora Lopes dos Santos
Marcia Terezinha Baroni
Rachid Saab Cunha
Tain Pellegrino Martins
Reitor
Ricardo Vieiralves de Castro
Vice-reitor
Paulo Roberto Volpato Dias
BIBLIOTECA DO OUERJ
Conselho Editorial
Fernando Rodrigues Altino (UERJ)
Jlio Nichioka (UERJ)
Oscar Rocha Barbosa (UERJ)
Rachid Saab (UERJ)
Thereza Camello (UERJ)
Conselho Executivo
Carlos Eduardo Silva (ESS)
Jackeline Bahe (ETFCS)
Pierre Morlin (PETROBRAS)
Manoel Rodrigues (UERJ)
Nilo Koschek (INPA)
Ricardo Fontenele (AMX)
Pauli Garcia Almada (UFF)
Ricardo Fermam (INMETRO)
Roberto Carvalho (UNESP)
Roberto de Xerez (UFRuRJ)
Conselho Consultivo
Afonso Aquino (USP)
Ana Silvia Santos (UFJF)
Carla Madureira (UFRJ)
Csar Honorato (UFF)
Cludio Ivanoff (UERJ)
Elcio Casimiro (UFES)
Flvia Schenatto (CNEN)
Guido Ferolla (FGV)
Eduardo Felga (UFPr)
Las Alencar de Aguiar (CNEN)
Luiz Gonzaga Costa (UFRuPa)
Messias Silva (USP)
NeddaMizuguchi (UFRuRJ)
NivarGobbi (UNESP)
Paulo Srgio Soares (CETEM)
Pauli Garcia Almada (UFF)
Ricardo Fermam (INMETRO)
Roberto Carvalho (UNESP)
Roberto de Xerez (UFRuRJ)
Diretoria do OUERJ
SUMRIO
O QUE SO HEPATITES VIRAIS?
HEPATITE A
HEPATITE B
HEPATITE C
HEPATITE DELTA
HEPATITE E
DIAGNSTICO DAS HEPATITES VIRAIS
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
8
16
48
70
100
118
142
152
INTRODUO
8
O QUE SO
HEPATITES VIRAIS?
Entende-se por hepatite
os quadros que apresentam uma
alterao difusa no parnquima
heptico, caracterizadas por uma
leso necroinflamatria dos hepatcitos, de gravidade varivel.
Mesmo apresentando variaes
importantes de incidncia e prevalncia, de acordo com a regio
geogrfica, as hepatites virais representam um problema sanitrio
da maior relevncia, em praticamente todos os pases do mundo.
Agrupadas, muitas vezes, como
doena nica, em razo da similaridade de suas manifestaes clnicas, as hepatites virais
so doenas distintas causadas por diversos vrus que tem
o DNA ou RNA como seu material gentico, envelopados e
no envelopados, com diferentes caractersticas funcionais
e estruturais. Essas entidades
10
rus e hepatopatias ainda no pode ser confirmada. Dentre eles, destacam-se o vrus da hepatite G (HGV) (SIMONS et al, 1995), vrus
TT (TTV) (NISHIZAWA et al, 1997) e SEN-V (TANAKA et al, 2001).
11
12
13
14
15
16
CAPTULO 1
HEPATITE A
vrus da hepatite A
(HAV) distribudo mundialmente, devido s mudanas epidemiolgicas e os diferentes perfis
de endemicidade a doena um
problema de sade pblica. Embora as vias de transmisso sejam bem compreendidas e exitirem vacinas eficazes e seguras, a
epidemiologia esta mudando nos
pases com endemicidade intermediria, onde vem ocorrendo
um aumento de pessoas sucetveis a doena e consequentemente o aumento no nmero de surtos. Os focos da doena podem
ser dificeis de serem controlados,
principalmente, devido a casos
assintomticos que podem ocorrer entre as crianas menores
de 5 anos de idade. Atualmente,
a hepatite A esta se deslocando
para as idades mais avanadas e
casos em adultos e adolescentes
17
18
da ao nvel de desenvolvimento
econmico, ao grau de saneamento bsico e as condies de higiene. Portanto, uma relao inversa
encontrada entre o nvel socioeconmico e a prevalncia de anticorpos anti-HAV. Estes fatores
levam a diferentes padres epidemiolgicos de hepatite A. Em populaes onde as condies sanitrias so inadequadas ou mesmo
inexistentes, a maioria das crianas se infecta nos primeiros anos
de vida e desenvolve a forma assintomtica da doena, de maneira que, acima dos 10 anos, a populao quase toda j imune ao
vrus. Este padro hiperendmico
verificado nos pases em desenvolvimento da sia, da frica e em
certos locais da Amrica Latina.
Por outro lado, quando se
trata de pases bem desenvolvidos, com alto padro de higiene
19
20
ESTRUTURA VIRAL
O HAV pertence a famlia Picornaviridae e o
nico membro do gnero
Hepatovirus. A partcula viral
tem formato icosadrico, no
envelopada e mede aproximadamente 27 a 32 nm de dimetro.
As partculas so bastante estveis no ambiente, especialmente
quando associadas com matria
orgnica, apresentando um elevado grau de resistncia a pH
baixos e temperatura elevadas,
estas caractersticas facilitam a
transmisso por via fecal-oral e
gua e alimentos contaminado.
GENOMA VIRAL
O genoma dividido em
trs regies: 1) uma regio no
21
22
REPLICAO VIRAL
A entrada do vrus no organismo ocorre atravs da ingesto de partculas virais que
infectam o trato digestrio, a replicao do HAV ocorre no fgado,
no citoplasma dos hepatcitos.
A replicao iniciada com a interao do HAV a receptores especficos presentes na superfcie
da clula hospedeira, aps o reconhecimento pelos receptores
o vrus internalizado por endocitose. No citoplasma da clula, o
vrus perde o capsdeo proteico,
e o genoma de RNA fita simples e
polaridade positiva passa a atuar
como RNA mensageiro (RNAm)
para a sntese da poliprotena viral. O stio de entrada interna do
ribossomo (IRES), presente na regio 5NC, direciona a traduo do
genoma viral usando a maquinaria
ribossomal da clula hospedeira.
A traduo da poliprotena
se inicia com a ligao do IRES
subunidade 40S do ribossomo
celular. Protenas no estruturais
do HAV (2B-3Dpol) sintetizam
uma cpia do RNA complementar
de polaridade negativa (replicativo intermedirio), que servir
de molde para a sntese de novas
fitas de polaridade positiva, que
sintetizaro novas protenas virais. Aps a traduo e sntese
das protenas estruturais e no
estruturais as fitas positivas so
empacotadas para a formao de
novas partculas virais e depois
sofrem clivagem de maturao na
regio de juno entre as protenas VP2 e VP4. Aps este processo, a partcula viral montada, as
partculas completas so sintetizas contendo um capsdeo icosadrico com 60 cpias de cada protena estrutural e com o RNA de
23
24
VARIABILIDADE
GENTICA
Os primeiros experimentos para verificar a variabilidade
gentica do vrus da hepatite A
foram realizados atravs do sequenciamento da regio VP1/2A.
As distncias genticas encontradas entre as cepas do HAV sequenciadas foram distribudas
de forma desigual, permitindo
a classificao do HAV em diferentes gentipos. Nesta regio,
os gentipos apresentam variabilidade nucleotdica superior a
15%. Inicialmente o HAV foi classificado em sete gentipos I a VII,
mas posteriormente os gentipos
da hepatite A foram reclassifica-
TRANSMISSO
A hepatite A adquirida
principalmente pela via fecal-oral,
incluindo o contato pessoa-a-pessoa e ingesto de gua ou alimentos
contaminados por fezes de indivduos infectados. Em raras ocasies,
o HAV tambm pode ser
transmitida
atravs
da
transfuso
de
sangue
ou
hemoderivados
provenientes
de doadores infectados e assintomticos que doam sangue
no perodo de viremia O HAV
altamente transmissvel, portanto, a ocorrncia de surtos
freqentemente relatada, especialmente nos locais onde a imunidade na populao baixa.
TRANSMISSO POR GUA OU
ALIMENTOS CONTAMINADOS
O surtos de hepatite A
por gua ou alimentos con-
25
26
taminados a partir de um
fonte nica so caracterizados por
um aumento brusco do nmero
pessoas com ictercia em um
curto perodo de tempo. contaminao pela gua ocorre comumente entre pessoas que bebem
gua contaminada ou nadam em
guas contaminadas por esgoto.
A transmisso de origem alimentar ocorre quando a pessoa que
manipula o alimento esta contaminada e no tem medidas de higiene adequadas, principalmente quando no lava as mos aps
ir ao banheiro, neste caso o HAV
transferido para os alimentos
atrves da mo contaminada durante a preparao ou quando
as plantas destinadas para alimentar torna-se contaminada
com fezes durante colheita ou
processamento antes de chegar
ao estabelecimento de servi-
o de alimentao ou em casa.
A contaminao por alimentos,
tambm pode ocorrer atravs da
ingesto de frutos do mar infectados, principalmentes ostras e
mexilhes. A deteco e seqenciamento de HAV RNA de amostras de gua, alimentos e dos
pacientes infectados so ferramentas teis para a identificao
da fonte de transmisso de HAV.
TRANSMISSO
PESSOA-PESSOA
A
forma
mais
comum de transmisso do
HAV ocorre quando existe
o contato pessoal prolongado e prximo entre individuos infectados e suscetveis.
A eliminao prolongada do
HAV nas fezes, antes e depois
o aparecimento dos sintomas,
facilita a transmisso pessoa
27
28
QUADRO CLNICO
A hepatite A caracterizada como uma doena aguda e
na maioria das vezes auto-limitante; os sintomas podem variar
de uma forma assintomtica rpida ou at hepatite fulminante
(<1%). Aps a infeco ocorre
o perodo de incubao ou pr-clnico, geralmente neste perodo o paciente no apresenta
os sintomas caractersticos de
hepatite. Este perodo caracterizado pelo tempo entre a exposio ao vrus e o incio dos
sintomas, esta fase pode variar
de 15 a 50 dias, com uma mdia
de 30 dias, onde ocorre a replicao viral ativa e excreo viral nas fezes. A transmisso do
vrus pode ocorrer durante a
fase pr-clnica devido elevada carga viral que excretada.
A segunda fase, conhecida
29
30
ocorrer, levando a leso heptica grave, a que se refere insuficincia heptica como aguda
ou hepatite fulminante, que
uma complicao rara, caracterizada por febre alta, dor abdominal, vmitos e ictercia.
A hepatite fulminante seguida de morte pode ocorrer, mas
tais casos so raros, e tendem a
ocorrer mais comumente em indivduos mais velhos. Manifestaes extra-hepticas de HAV
so incomuns, mas podem ser
observadas. Aproximadamente
5-15% dos pacientes tm esplenomegalia. Existe tambm uma
forma rara de hepatite, hepatite
colesttica e ictrica, que pode
ser grave e pode persistir por
vrios meses antes da resoluo
completa da doena. Em alguns
pacientes, a anorexia e diarreia ocorrem periodicamente.
A recorrncia da doena
ocorre entre 3 e 20% de casos de
hepatite aguda e pode ser mais ou
menos grave do que a manifestao original, e geralmente acontece de 4-15 semanas depois que
os sintomas iniciais foram resolvidos. Aps o desaparecimento
dos sintomas os pacientes podem continuar eliminando o HAV
nas fezes em baixas quantidades.
PATOGNESE
A infeco por hepatite A
geralmente ocorre aps a ingesto do HAV em material contaminado com fezes. O HAV entra
pela via gastrointestinal absorvido e se prolifera na mucosa
digestiva. Aps a proliferao o
HAV circula na corrente sangunea e atravs da circulao portal e sistmica chega ao fgado
onde inicia a replicao viral nos
31
32
Diagnstico bioqumico
Os testes bioqumicos da
funo heptica podem ser usados como auxiliar para o diagnstico da hepatite A, entretanto
no um teste especifico, apenas
indica que o paciente apresenta
alteraes bioqumicas que podem estar relacionadas inflamao no fgado. Entre os testes
bioqumicos incluem a medio
da bilirrubina total no soro, fosfatase alcalina (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), mas
apenas ALT um teste especfico para a hepatite. Em pacientes sintomticos, as elevaes
de ALT e AST ocorrem com frequncia. O diagnstico labora-
33
34
O diagnstico sorolgico
Ensaios
imunoenzimticos
(ELISA)
O diagnstico laboratorial do
vrus da hepatite A pode ser feito atravs de testes sorolgicos
especficos para a deteco de
anti-HAV IgM. A presena destes anticorpos na maioria dos
indivduos aparece aps o perodo de incubao viral e deteco do anti-HAV IgM um dos
testes mais importante para
o diagnstico da hepatite A.
Os anticorpos anti-HAV da classe IgM so detectados por testes imunoenzimticos (ELISA),
a partir do incio dos sintomas,
geralmente aumentam rapidamente entre 4 e 6 semanas aps
a infeco e, em seguida, caem
para nveis indetectveis dentro
35
dem
desenvolver
infeco
aguda sem anti-HAV IgM.
36
Ensaio
imunocromatogrfico
Os ensaios imunocromatogrficos, conhecidos como teste
rpido, podem ser utilizados para
deteco de anti-HAV IgM e IgG,
estes testes so eficazes quando
aplicada ao diagnstico clnico
devido sua simplicidade, rapidez e especificidade. Contudo,
estes testes so mais indicados
quando o paciente apresenta altos ttulos de anticorpos. A maioria dos testes imunoenzimticos para a deteco de anti-HAV
total so ensaios competitivos
e por isto detectam simultaneamente anti-HAV IgM e IgG, enquanto que o teste rpido detectam IgM e IgG separadamente.
Diagnstico
molecular
Os mtodos moleculares
como amplificao em cadeia
da polimerase (PCR), PCR em
tempo-real e sequenciamento
no so utilizados rotineiramente no diagnostico da hepatite A,
mas so ferramentas uteis para
estudar o curso clnico da doena, genotipagem, caracterizao
viral do HAV e fazer um diagnstico precoce e diferencial.
Como o vrus da hepatite A um
vrus de RNA, para fazer a amplificao do HAV-RNA necessrio
fazer uma reao de transcrio
reversa antes da tcnica de PCR
e PCR em tempo-real. Estudos
utilizando PCR de transcrio reversa (RT-PCR) tm demonstrado que HAV RNA pode ser detectado no sangue mais cedo do que
os anticorpos, e que a viremia
pode estar presente por um perodo muito mais longo que a fase
de convalescncia da hepatite A.
A amplificao do RNA viral por PCR realizada em duas
reaes (RT-PCR e nested PCR).
Esta tcnica atualmente utilizada para a deteco de HAV RNA
em diferentes tipos de amostras
como em soro, plasma, saliva,
suspenso fecal, gua e alimentos contaminados. Embora seja
observada uma carga viral elevada do HAV nas amostras de fezes,
a deteco, quantificao e genotipagem do HAV RNA na maioria das vezes so realizadas em
amostras de soro, devido presena de inibidores de fezes que
podem interferir com a deteco do material gentico de HAV.
A deteco por PCR ou PCR em
tempo real tem um papel importante no diagnstico preco-
ce de infeco, especialmente
no perodo de janela imunolgica, durante surtos e em casos
de hepatite aguda de etiologia
desconhecida, atualmente estas
so as tcnicas mais sensveis e
especficas para a deteco do
HAV em amostras clnicas. A deteco de RNA do HAV antes de
IgM anti-HAV pode ser utilizado
como um mtodo de diagnstico
precoce durante surtos de hepatite A e ou em pacientes com
sintomas de hepatite sem sorologia definida. Contudo, o diagnstico molecular de hepatite A
ainda no usado em laboratrios clnicos e de bancos de sangue, como atualmente realizado para hepatite B e hepatite C.
O PCR em tempo-real permite a
deteco e a quantificao simultnea do HAV e pode ser utilizado
para o diagnstico de pacientes
37
38
39
PREVENO E
CONTROLE
40
Higiene
Como o vrus da hepatite A transmitida de pessoa para pessoa
por via fecal-oral, bons hbitos de higiene como lavar as mos aps
ir ao banheiro e antes de preparar os alimentos fundamental para
a preveno, alm de condies sanitrias favorveis. As pessoas que
viajam para reas endmicas devem evitar a exposio hepatite A,
evitando a ingesto de alimentos mal lavados e gua no filtrada.
Vacinao
Atualmente existem vacinas atenuadas e inativadas para hepatite A. A vacina atenuada utilizada na China. As vacinas que so mais
utilizadas e licenciadas na maioria dos pases a inativada. Essas vacinas contm partculas virais que so produzidas em cultura de clulas,
purificadas e inativadas com formalina, e adsorvido a um adjuvante de
hidrxido de alumnio. Devido ao lento crescimento do vrus e o baixo titulo em cultura celular a vacina tem um preo elevado. Contudo,
o HAV apresenta apenas um sorotipo, as vacinas inativadas so altamente imunognicas e protegem contra a infeco. Geralmente a vacina administrada em duas ou trs doses dependendo do fabricante.
Os pases desenvolvidos recomendam a vacinao contra
hepatite A para as pessoas com maior risco de adquirir a doena,
41
42
PREVENO DOS
CASOS SECUNDRIOS
DE HEPATITE
Caso confirmado
o caso que corresponde
definio de caso clnico (paciente com doena aguda com
um incio discreto dos sintomas
e ictercia ou nveis elevados de
aminotransferases) e confirmado laboratorialmente (anticorpos anti-HAV IgM reagente).
Caso provvel
Pessoa assintomtica ou
com sintomas discretos e que
tem uma relao epidemiolgica com a pessoa com resultados
laboratoriais confirmados de
hepatite A ou esteve exposta a
surto ou alimentos e gua contaminada durante os 15-50 dias
antes de incio dos sintomas.
Quando um caso clinico confirmado, o caso ndice e seus familiares devem receber orientao
verbal e escrita sobre a importncia de lavar as mos aps usar
o banheiro e antes de preparar
alimentos. importante que todos os membros da famlia pratiquem os hbitos de higiene, pois
alguns podem j ter adquirido
a hepatite A e estar excretando
o vrus da hepatite A nas fezes.
Indivduos cuja higiene pessoal inadequada (por exemplo,
crianas ou pessoas com graves
dificuldades de aprendizagem)
devem ser vigiados para garantir
que eles lavam as mos corretamente aps a defecao. Objetos
como copos, talheres, pratos,
mamadeira, chupeta devem ser
utilizados apenas pelo doente.
A pessoa com hepatite A deve
ser dispensada do trabalho, da
43
44
PROFILAXIA PR-EXPOSIO
A vacinao da hepatite A pr-exposio oferece proteo contra a infeco pelo vrus da hepatite A (HAV). recomendado para
pessoas que esto em maior risco de infeco e para qualquer pessoa
que pretenda obter imunidade.
Pessoas que buscam proteo imunolgica, mas so alrgicas
aos componentes da vacina devem receber Ig. A administrao deve
ser repetida se a proteo necessria para perodos superiores a
5 meses. Para as pessoas que necessitam de repetidas doses de Ig, o
rastreio do seu estado imunolgico til para evitar doses desnecessrias de Ig.
A PROFILAXIA PS-EXPOSIO
Nas pessoas que tenham sido expostas ao HAV e que no tenham sido previamente vacinados deve ser administrada uma dose
de Ig (0.02ml/kg) dentro de duas semanas aps a exposio. Pessoas
que receberam uma dose de vacina contra hepatite A pelo menos 2
semanas antes da exposio HAV no precisam receber Ig.
A vacinao em massa ps - exposio para conter a propagao
de HAV em surtos tem se mostrado eficaz para bloquear a expanso
do surto epidmico.
A sorologia de triagem de contatos de pessoas infectadas para
anti-HAV, antes de serem dadas Ig no recomendada porque a triagem pode atrasar a sua administrao.
45
46
HEPATITE A
NO RIO DE JANEIRO
No Rio de Janeiro casos de
hepatite A ocorrem com frequncia, principalmente durante o
vero, onde as pessoas tem mais
contato com guas contaminadas, observa-se a ocorrncia de
surtos intradomiciliares, em creches, escolas e em comunidades
fechadas. Assim como tem sido
observado no Brasil, o Rio de
Janeiro vive uma mudana do
perfil epidemiolgico da hepatite A e os casos esto se deslocamento para faixas etrias mais
elevadas. Como a prevalncia da
doena esta relacionada com os
padres econmicos e de saneamento bsico, comum observar
no Rio de Janeiro padres de endemicidade diferentes de acordo
com a populao estudada, geralmente nos bairros e cidades
47
48
CAPTULO 2
HEPATITE B
49
50
51
(www.who.int/entity/ith/diseases/hepatitisB/en/).
52
ESTRUTURA GENMICA
O HBV possui um mecanismo nico entre os vrus que infectam o
homem, o qual permite a produo de diferentes tipos de partculas virais. Em preparaes para
microscopia eletrnica do soro
de indivduos infectados podem
ser observados trs tipos de partculas: as completas infecciosas,
as incompletas esfricas e as incompletas filamentosas (GANEM
& SCHNEIDER, 2001) (Figura 3).
As partculas incompletas
so encontradas em excesso (em
torno de 1013/ml) no soro de
indivduos infectados. Ambas as
partculas subvirais, apresentam
um dimetro de 22nm. As partculas virais infecciosas so esfricas com dimetro de aproximadamente 42nm. Estes vrions
apresentam um envelope lipdico
externo, composto pelas prote-
GENOMA VIRAL
O genoma do HBV um dos
menores entre os genomas virais
que infectam o homem. Este genoma composto por uma molcula
de DNA de fita parcialmente dupla
com 3.200 pb (Figura 5). A fita mais
longa e complementar aos RNAs
virais e possui polaridade negativa (GERLISH & ROBINSON, 1980).
Na fita de polaridade positiva, que
possui uma regio de fita simples,
a posio da extremidade 5 terminal fixa, enquanto que a posio da extremidade 3 terminal
e varivel. Assim, o comprimento
da fita positiva e varivel, corres-
53
54
FASE DE LEITURA
PR-S/S
O gene pr-S/S inclui as regies pr-S1, pr-S2 e S, com trs
cdons de iniciao na mesma
fase de leitura. A maior protena
que compe o HBsAg a large (L),
cujo cdon de iniciao est localizado no inicio da regio pr-S1 e
codificada pelas regies pr-S1,
pr-S2 e S. A protena de tamanho
intermedirio conhecida como
middle (M) codificada pelas regies pr-S2 e S. A partir do cdon de iniciao localizado no inicio da regio S, a menor protena
(small S) sintetizada. Essas protenas possuem o mesmo cdon
de terminao, o qual se localiza
no final da regio S. Essas protenas podem se apresentar sob as
formas glicosiladas e no glicosiladas (SEEGER & MASON, 2000).
Os trs tipos de protenas no so
55
56
O GENE P
O gene P cobre aproximadamente trs quartos do genoma
e codifica uma enzima com atividade de DNA polimerase transcripatse reversa e RNAse H. Existem
quatro domnios na polimerase
viral: o domnio aminoterminal,
que atua como protena terminal
ou primase, o qual necessrio
para o inicio da sntese da fita de
DNA de polaridade negativa; uma
O GENE X
O gene X o menor e codifica um peptdeo com aproximadamente 154 aminocidos que
somente pode ser detectado nos
hepatcitos infectados. A seqncia do gene X conservada entre
os hepadnavirus que infectam mamferos, mas est ausente nos vrus que infectam as aves. A funo
57
58
A sntese da dupla fita do
DNA viral sequencial. A primeira fita feita a partir do molde
de RNA encapsidado. Durante ou
aps a sntese dessa fita, o RNA
degradado e a sntese da segunda fita iniciada, utilizando-se a
primeira fita recm sintetizada
como molde. Alguns nucleocapsdeos, contendo o genoma maduro,
so transportados de volta para
o ncleo, onde seus DNAs genmicos podem ser convertidos em
cccDNA para manter um estoque
intranuclear estvel de moldes
transcricionais. A maioria, entretanto, passa pelo retculo endoplasmtico rugoso para adquirir o
envelope lipoproteico viral. Com o
envelope formado pelas protenas
de superfcie L, M e S, os vrions
presentes nas vesculas do retculo endoplasmtico rugoso so
secretados (POLLACK & GANEM,
59
60
SUBTIPOS DO HBSAg
Quatro determinantes antignicos foram distinguidos baseados em diferenas nas partculas
formadas pelo HBsAg small, so
eles: d/y e w/r. A diferena entre
eles gerada pela substituio de
amonicidos nas posies 122 e
160, respectivamente (OKAMOTO
et al, 1987a). Todos os subtipos
descritos possuem em comum
o determinante a e de acordo
com COUROUC e colaboradores
(1976), existem oito serotipos:
adr, ayr, ayw1, ayw2, ayw3, ayw4,
adw2 e adw4. Pelo uso do determinante q+/q-, nove subtipos do
HBsAg puderam ser descritos.
GENTIPOS DO HBV
OKAMOTO e colaboradores
(1988) sugeriram que os subtipos
poderiam ser um tipo de classificao das diferentes linhagens do
MUTAES NO
GENOMA DO HBV
61
62
A substituio de nucleotdeos pode ter importantes
conseqncias na patognese,
na imunoprofilaxia, na resistncia aos frmacos e na persistncia vrica (NORDER et al, 1992).
A taxa de mutao do HBV
foi estimada ser entre 1,4 e 3,2
x 10-5 substituies/sitio/ano.
Esta taxa de mutao mais
alta do que a que normalmente acontece nos vrus de DNA e
mais prxima a certos vrus de
RNA (OKAMOTO et al, 1987b).
A taxa de substituies in
vivo depende de vrios fatores.
Alguns deles so relativos ao HBV
(genoma compacto e replicao
por transcrio reversa), alguns ao
seu hospedeiro (resposta imune) e
outros aos tratamentos antivirais
(KIDD-LJUNGGREN et al, 2002).
TRANSMISSO
O HBV principalmente
encontrado no sangue de indivduos infectados. A carga viral
pode ser maior que dez bilhes
de vrions/mililitro de sangue em
portadores com sorologia positiva
para o HBeAg. Alm disso, o HBV
pode ser detectado em outros
fluidos corporais, como na urina,
saliva, fluido nasofaringeano, smen e fluido menstrual (ALTER
et al, 1977; DAVISON et al, 1987).
A transmisso do HBV ocorre pela exposio vertical, atravs
da relao sexual, pela exposio
ao sangue ou derivados, pelo transplante de rgo ou tecidos e atravs de seringas compartilhadas
pelos usurios de drogas intravenosas (BEASLEY & HWANG, 1987).
QUADRO CLNICO
A hepatite B pode variar
desde uma doena aguda autoli-
63
64
PREVENO E
TRATAMENTO
A preveno da hepatite B
visa reduzir os casos de hepatite,
tanto aguda quanto crnica e, conseqentemente, as complicaes
desencadeadas pelo agravamento
desta infeco. Estes fatores dependem da seleo e controle de
doadores de sangue, smen, tecidos e da educao da populao
em relao s formas de transmisso, atravs de programas de
conscientizao e treinamento de
profissionais de sade. O modo
mais eficaz de prevenir a hepatite
B e atravs das vacinas, incluindo
programas de vacinao que englobam crianas e adolescentes em
todo mundo, alm de adultos que
constituam uma populao sob
especial risco para esta infeco
65
Anlogos de
Nucleosdeos/
Nucleotdeos
Na dcada de 90, a terapia contra o HBV teve um grande impacto pelo sucesso das
drogas que bloqueiam diretamente a replicao viral. Todas
as drogas desenvolvidas at o
momento so anlogos de nucleotdeo/nucleosdeo que atu-
66
Lamivudina
A lamivudina (3TC) foi o
primeiro anlogo de nucleotdeo
com eficcia contra o HBV, sendo
muito utilizada tambm contra a
infeco causada pelo HIV. Essa
droga pode inibir a atividade RNA
e DNA dependente da DNA polimerase do HBV (BESSESEN et al,
1999). Atualmente a emergncia da resistncia a lamivudina j
e bem reconhecida, sendo elas:
rtV173L, rtL180M e rtM204V/I
(BOTTECCHIA et al. 2007). BENHAMOU e colaboradores (1999)
encontraram ruptura de viremia
relacionada aos mutantes que escapam no motivo YMDD em 53%
dos pacientes aps dois anos de
tratamento.
Esse estudo indica que esses tipos de
mutantes iro ocorrer eventu-
Adefovir
Demonstrou boa eficcia
contra HBV em pacientes HBeAg positivos, com uma reduo
mdia dos nveis sricos do HBV
DNA. A freqncia de soroconverso para HBeAg intensa e h
uma melhora histolgica no fgado (MARCELLIN et al, 2003). A
eficincia de inibio de replicao no s dos mutantes do HBV
resistentes a lamivudina in vitro
e in vivo boa. Foram identificadas cepas mutantes, entretanto,
a taxa de desenvolvimento de resistncia baixa. Aps um tratamento prolongado, a mutao rtN236T foi isolada (ANGUS et al,
Entecavir
Entecavir um anlogo de
nucleotdeo deoxyguanina, que
inibe a replicao do HBV de 651.600 vezes a mais que a lamivudina (LEVINE et al, 2002). As mutaes de resistncia ao entecavir
s se desenvolvem em cepas que
contenham mutaes pr-existentes de resistncia a lamivudina. As
mutaes relacionadas ao entecavir so divididas em dois grupos:
I) rtV173L+rtL180M+rtM204V
que selecionam as mutaes rtM250V+rtI169T e II) rtL180M+rtM204V que selecionam as mutaes rtrtT184+rtS202, as quais
foram observadas em pacientes
que passaram a utilizar o entecavir como droga de resgate (XU &
CHEN, 2006). Sendo assim, o entecavir uma boa opo apenas
para pacientes nunca tratados.
Tenofovir
Possui uma atuao similar
tanto em pacientes co-infectados
(HBV/HIV) quanto em pacientes
mono infectados pelo HBV. O tratamento com tenofovir leva a uma
diminuio da carga viral em 4-6
log, e de 30-100% dos pacientes
tiveram o HBV DNA indetectvel
por PCR a partir da 24a semana de
tratamento (WONG & LOK, 2006).
AMINI-BAVIL-OLYAEE e colaboradores (2009) descreveram
que a mutao rtA194T causa re-
67
68
69
70
CAPTULO 3
HEPATITE C
ESTRUTURA VIRAL
Na dcada de 70, com o desenvolvimento dos testes sorolgicos para a deteco de marcadores da infeco pelos vrus das
hepatites A e B (HAV e HBV), foram observados vrios casos de
hepatite por transmisso sangunea que no eram causadas pelo
HAV e HBV (FEINSTONE et al,
1975) e, assim estabeleceu-se o
conceito de hepatite no-A, no-B
(NANB). Foi observado que pelo
menos 10% das transfuses sanguneas resultavam em hepatite
NANB (AACH et al, 1991), causando dano heptico persistente
e evoluindo em pelo menos 20%
dos casos para cirrose heptica
nas infeces crnicas. Alm disso, uma parcela dos casos ocorria
esporadicamente na comunidade e no estava associada necessariamente transfuso sangu-
71
72
GENOMA VIRAL
O HCV possui estrutura
genmica composta por uma
fita simples de RNA de polaridade positiva com aproximadamente 9.400 nucleotdeos
(CHOO et al, 1991; LI et al, 1995).
A anlise estrutural do vrus revelou que o material gentico
envolto por um nucleocapsideo,
composto principalmente por
protenas do core, e ainda protegido por um envelope lipdico (RO-
73
74
As protenas estruturais
so representadas pelo core e
envelope. A protena do core
composta por 191 aa (peso molecular ~21 kDa) constituintes
do capsdeo viral que associam-se, provavelmente, pela poro
N-terminal ao RNA genmico
para formar o nucleocapsdeo
(DRAZAN, 2000). o primeiro
domnio expresso durante a sntese da poliprotena. No glicosilada e comparada a outras
protenas do HCV, a mais conservada. Resultados de analises
de sequencias obtidas de diversas
cepas demonstraram homologia
de 81% a 88% em sequencias
nucleotdicas e 96% em sequencias de aminocidos (SIMMONDS
et al, 1994; DAVIS et al, 1999).
A protena madura constituda por uma regio de ligao
RNA-terminal (Domnio I, ~120
75
76
de vacinas e tm sido bastante estudadas quanto sua variabilidade, sendo a protena E1 tambm
utilizada em propsitos clnicos
de diagnostico em testes de genotipagem (CHEN & WANG, 2007).
A protena p7 um polipeptdeo de 63 aa que parcialmente clivado a partir de E2.
composto por um pequeno fragmento hidrofbico (hexmeros)
que tem atividade de canal inico e pode ter um importante papel na maturao e liberao da
partcula viral (SAKAI et al, 2003;
ROINGEARD et al, 2004; AWEYA
et al, 2013). Inicialmente, a protena p7 necessria para a montagem do vrus por meio da interao com NS2 (JIRASKO et al,
2010; BOSON et al, 2011; MA et al,
2011; POPESCU et al, 2011; STAPLEFORD & LINDENBACH, 2011;
TEDBURY et al, 2011). Seu segun-
transmembrana e um domnio
cistena protease carboxiterminal (JIRASKO et al, 2010). a
primeira protease viral ativada
pelo polipeptdeo e responsvel
pela clivagem (ao cis) da juno NS2/NS3 (NS2/NS3 protease) e pela maturao das protenas no estruturais restantes
(DUMOULIN et al, 2003). Sabe-se
tambm, que a atividade de protease da NS2 fundamental para
que ocorra a replicao completa do HCV in vivo, entretanto a
mesma dispensvel para replicao do vrus in vitro (ROINGEARD
et al, 2004, JIRASKO et al, 2008).
A protena NS3 (serina
protease especfica) uma protena no-estrutural hidroflica de
aproximadamente 70 kDa. Apresenta atividade serina-protease
(NS3/4A) na regio N-terminal,
porm para que a clivagem (ao
77
78
alteraes nas membranas celulares denominada teia membranosa (ROINGEARD et al, 2004).
A protena NS5A uma fosfoprotena de ligao ao RNA que apresenta trs domnios e desempenha papel essencial na montagem
da partcula viral em grande parte por seu domnio III (TELLINGHUISEN et al, 2008; KIM et al,
2011). A montagem de partculas virais requer o recrutamento de NS5A pelas gotas lipdicas,
onde interage com protenas do
core (MASAKI et al. 2008), apolipoprotena (apo) E e anexina
A2 (BENGA et al, 2010; CUN et
al, 2010; BACKES et ai, 2010).
A regio NS5B possui uma sequncia
semi
conservada
que codifica uma RNA-polimerase dependente de RNA.
Essa enzima no apresenta mecanismos de reparo, o que acar-
REPLICAO VIRAL
A replicao do HCV, mesmo com os avanos no desenvolvimento de cultivos celulares,
79
80
81
82
VARIABILIDADE
GENTICA
A replicao do HCV apresenta alta taxa de erros o que gera
mutaes em uma taxa de aproximadamente 10-5 por nucleotdeo
por replicao, proporcionando
uma elevada diversidade viral. As
regies 5NC, core, regio hipervarivel 1 e NS5B so as regies
mais utilizadas para genotipagem
do HCV (STUMPF & PYBUS, 2002).
A partir do sequenciamento e analise filogentica da regio
NS5 do HCV foi possvel classificar
o vrus em gentipos (homologia
de 65,7% a 68,9%) e subtipos
(homologia de 76,9% a 80,1%).
Atualmente existem 7 gentipos
(1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7), sendo cada um
subdividido em subtipos nomeados alfabeticamente, de acordo
com a sua ordem de descoberta
(SIMMONDS et al, 1994; MURPHY
83
84
85
86
PATOGNESE
Apesar do HCV apresentar
baixa infectividade e lenta taxa de
replicao, 80 a 85% dos pacientes desenvolvem infeco assintomtica persistente, que pode progredir para cirrose e carcinoma
hepatocelular (MAASOUMY et al,
2012; HAJARIZADEH et al, 2013).
Depois da inoculao do
HCV, o perodo de incubao varivel. O RNA do HCV no sangue
(ou fgado) pode ser detectado
por PCR dentro de vrios dias a
oito semanas. Os nveis de aminotransferases comeam a se elevar
aproximadamente 6 a 12 semanas
depois da exposio (de 1 a 26 semanas) e esta elevao varia consideravelmente entre os indivduos, mas tende a ser mais de 10-30
vezes superior ao limite normal
(que em torno de 800U/L). Os
anticorpos anti-HCV so encontrados no soro por ensaio imunoenzimtico em 8 semanas depois da exposio, porm podem
ser detectados por meses em alguns casos (FORMAN & VALSAMAKIS, 2011; GUPTA et al, 2014).
Baixos nveis de anticorpos anti-HCV durante a
fase aguda da doena da infec-
87
88
das aminotransferases. A hepatite fulminante devido a hepatite C rara (FORMAN & VALSAMAKIS, 2011; GUPTA et al, 2014).
Nos indivduos com infeco aguda no resolvida, 70-80%, evoluem para a forma crnica, onde
o vrus replica-se persistentemente e possvel detectar o RNA
viral no soro ou tecido heptico,
na presena de resposta imune
(BLACKARD et al. 2008). A hepatite C crnica definida pela presena do RNA do HCV por mais
de 6 meses e nestes casos a taxa
de resoluo espontnea baixa.
A diversidade gentica do
HCV e sua alta taxa de mutao
podem estar associadas ao escape do reconhecimento imune. Por
outro lado, fatores do hospedeiro
podem estar associados a resoluo espontnea do HCV, entre
eles: a resposta de linfcito TCD4
89
90
EPIDEMIOLOGIA
A ferramenta mais utilizada para estimar a prevalncia da
hepatite C so estudos de soroprevalncia realizados em doadores de sangue (DE ALMEIDA-NETO et al, 2013; NISHIYA et al,
2014), usurios de drogas (OLIVEIRA-FILHO et al, 2014; SANTOS CRUZ et al, 2013) e pacientes
submetidos hemodilise (FREITAS et al, 2013; BOTELHO et al,
2008). No entanto, por se tratar
de populaes com caractersticas especficas (grupos de risco
para hepatite C), estes estudos
Alguns grupos so mais afetados: usurios de drogas, hemodialisados, pessoas que receberam transfuso antes de 1991.
Na Europa e nos Estados Unidos,
a hepatite C crnica a causa
mais comum de doena crnica
de fgado e a maioria dos transplantes de fgado so para os
casos de hepatite C crnica (KLEVENS et al, 2012).
No perodo de 1999 a 2011,
foram notificados no SINAN
82.041 casos confirmados de hepatite C no Brasil, onde a maioria estava localizada nas regies
Sudeste (67,3%) e Sul (22,3%)
(MINISTRIO DA SADE, 2012).
A taxa mdia de nmero de casos
foi de 5,4 casos por 100 mil habitantes e a maioria dos indivduos
apresentavam faixa etria de 55 a
59 anos de idade (15,8 casos/100
mil hab).
O coeficiente
91
92
homens que fazem sexo com homens, 1,4% em motoristas de caminho e 6,9% em indivduos infectados pelo HIV (FREITAS et al.,
2010; SANTOS-CRUZ et al, 2013;
VILLAR et al, 2014a,b; SOARES
et al., 2014; FREITAS et al, 2014).
No perodo de 1999 a 2011
foram notificados 4694 casos de
hepatite C no Estado do Rio de
Janeiro. Em 2010, a taxa de deteco de hepatite C por 100.000
habitantes no Estado do Rio de
Janeiro foi igual a 5,8, o que superior a mdia nacional (5,4).
Neste mesmo ano, o coeficiente de mortalidade por hepatite C
por 100.000 habitantes foi 1,8 no
Estado do Rio de Janeiro (MINISTRIO DA SADE, 2012). Estudos
realizados em alguns grupos no
Rio de Janeiro demonstraram prevalncias de anti-HCV de 0,2% entre crianas (VILLAR et al., 2014),
93
94
95
96
97
98
99
CAPTULO 4
100
HEPATITE DELTA
O vrus da hepatite D ou
Delta (HDV), descoberto em 1977
por Rizzetto e colaboradores
reconhecido como o mais patognico e infeccioso entre os vrus hepatotrpicos (PONZETTO
et al, 1987; FONSECA, 1993). Ele
possui um antgeno denominado delta (HDAg), que o componente interno de uma partcula
virus-like, composta por uma
pequena molcula de RNA e pelo
HDAg, envoltos pelo antgeno de
superfcie do HBV (HBsAg). J
que o HBsAg essencial para a
entrada nos hepatcitos e disperso clula-clula, o HDV s pode
infectar portadores crnicos do
HBV (superinfeco) ou coinfectar indivduos simultaneamente
com o HBV (coinfeco) (RIZZETTO et al, 1991). O HDV possui um
poder notvel de dominncia e
supresso, apresentando efeito
101
102
cerca
de
5
a
10%
(GAETA
et
al,
2000).
Entretanto, estudos demonstram que os imigrantes seriam um reservatrio residual de HDV no sul da Europa (RIZZETTO & CIANCIO, 2012). Nos Estados Unidos, os usurios
de drogas so uma grande reocupao (KUCIRKA et al, 2010).
103
104
Como j foi citado, O HDV
endmico nas populaes nativas da Amaznia brasileira, onde
est associado a manifestaes
mais graves de doena heptica (BENSABATH & DIAS, 1983;
BENSABATH et al, 1987; GOMES-GOUVA et al, 2008, 2009;
MENDES-CORREA et al, 2011).
Na regio amaznica, os
anticorpos anti-HDV podem ser
encontrados em at 34% dos
indivduos portadores do HBsAg (Fonseca et al, 1988; MENDES-CORREA et al, 2011). De
acordo com o Ministrio da
Sade, no perodo de 1999 a
2011, foram notificados 2.197
casos de hepatite D no Brasil.
A maioria dos casos concentra-se na regio Norte (76,4%).
(Ministrio da Sade, 2012)
Os programas de vacinao para o HBV foram introduzi-
GENOMA VIRAL
O HDV RNA possui um tamanho reduzido, estrutura circular e replicao atravs do
mecanismo de crculo rolante. O
genoma do HDV (~1700 nt) codifica para o antgeno delta (HDAg)
(FLORES et al. 2012).
No
entanto, estudos mais especficos
do genoma viral propem que ele
compreenda um domnio viroide-like de aproximadamente 350 nt,
contendo ribozimas cruciais para
sua replicao, fusionado a outro
domnio, contendo a regio codificante para o HDAg. O genoma do
105
106
linear, com a extremidade 5 capeado e a extremidade 3 poliadenilada (GUDIMA et al, 2000). Esse
RNA, que funciona como RNAm,
tem aproximadamente 800 nt
e codifica para a nica protena
codificada pelo vrus, o HDAg.
REPLICAO DO HDV
Acredita-se que o receptor
no hepatcito seja o mesmo que
o do HBV, j que ambos os vrus
possuem o mesmo envelope. A infecciosidade do HDV depende da
ligao de um domnio na regio
N-terminal da poro pr-S1 da
protena large do HBsAg ao receptor no hepatcito (BARRERA
et al, 2005; ENGELKE et al, 2006).
Uma segunda regio localizada no
loop antignico das trs protenas de envelope do HBV tambm
necessria para infecciosidade
(ABOU-JAOUD & SUREAU, 2007;
79,2%
3,2%
108
3,2%
8,8%
5,7%
(http://www.aids.gov.br/publicacao/2012/boletim_de_hepatites_virais_2012).
Sugere-se que a RNA polimerase II a responsvel pela
replicao do HDV; entretanto
um estudo mostrou que as RNA
polimerase I e III tambm interagem com o HDV RNA (GRECO-STEWART et al, 2009). A replicao do HDV RNA circular
ocorre atravs de um mecanismo de crculo rolante (rolling-circle), que nico entre os vrus que infectam animais, porm
comum aos virides de plantas.
O HDV RNA primeiramente sintetizado como uma molcula
linear, contendo muitas cpias do
genoma, mas no RNA genmico
e na fita complementar, uma sequncia de 85 nucleotdeos atua
como ribozima, que tem a capacidade de auto-clivar o RNA linear
em monmeros (WU et al, 1989).
Esses monmeros se ligam
para que haja a formao de um
109
110
dana na sequncia UAG => UGG e ento, a isoforma L-HDAg produzida (WANG et al, 1986; JAYAN & CASEY, 2002), fazendo com que
a isofroma S-HDAg retorne ao ncleo para dar suporte replicao viral (TAYLOR,2006; YAMAGUCHI et al, 2001). A isoforma L-HDAg atua como um regulador negativo da replicao do HDV, sendo imprescendvel para a montagem do vrion (CHANG et al, 1994).
Portanto, a edio do RNA fundamental para o ciclo replicativo do HDV, controlando os nveis de cada isoforma e, consequentemente, o balano entre sntese viral e montagem da partcula.
Algumas modificaes aps
a traduo da isoforma L-HDAg,
principalmente a prenilao do
resduo de cistena na poro
C-terminal, essencial para sua
capacidade de ligao ao HBsAg e
montar a partcula viral (GLENN
et al, 1992). A metilao do S-HDAg por arginina metiltransferase na arginina-13 (um domnio de
ligao do RNA) essencial para
a translocao do S-HDAg para o
ncleo e para replicao da fita de
RNA complementar, para que haja
a formao do RNA genmico (LI
et al, 2004). Por isso, modificaes
ps-traducionais determinam o
balano do ciclo de vida viral e so
alvos teraputicos importantes no
desenvolvimento de novas drogas.
Uma vez no ncleo, as molculas L-HDAg formam complexos com S-HDAg e novas construes de RNA genmico, que sero
111
112
113
114
TRANSMISSO
Assim como o HBV, o HDV
transmitido via parenteral
atravs da exposio ao sangue
ou fluidos corpreos contaminados (FARCI, 2003). Testes em
chimpanzs demonstraram que
uma pequena inoculao suficiente para transmitir a infeco
(PONZETTO et al, 1987). Dessa forma, as taxas de transmisso continuam elevadas entre
usurios de droga intravenosa.
A transmisso intrafamiliar
ocorre e parece ser comum em
regies de elevada prevalncia,
sendo conhecida como transmisso parenteral inaparente, principalmente relacionada com pequenas leses na pele por picadas
de insetos ou atravs de mucosas.
115
116
117
118
CAPTULO 5
HEPATITE E
No incio da dcada de
80, testes sorolgicos desenvolvidos para o vrus da hepatite A,
confirmaram a existncia de um
novo vrus de transmisso entrica at ento desconhecido, associado ocorrncia de um surto
ocorrido em Nova Dli, ndia, em
1955 (WONG et al, 1980; BRADLEY, 1990). quela poca, os
testes realizados demonstraram
que os indivduos acometidos no
surto, causado por um problema
de contaminao do abastecimento de gua potvel, j eram
imunes ao vrus da hepatite A, j
bem caracterizado desde 1973.
O agente associado hepatite
entrica no-A no-B, denominao adotada desde ento, foi
posteriormente
caracterizado
atravs de estudos de caracterizao morfolgica e molecular
(REYES, 1990; TAM, 1991). A he-
patite E, doena causada pelo vrus E da hepatite (HEV), classificao adotada aps os referidos
estudos, foi reconhecida como
endmica ou epidmica em pases da frica, da sia e no Mxico
(PURCELL & EMERSON, 2001).
Em 1997, a descoberta da
circulao do HEV em sunos,
contribuiu para uma reviso sobre a epidemiologia da hepatite E,
visto que, casos autctones foram
descritos em regies previamente
consideradas livres da circulao
do HEV (MENG et al,1997). Ao
longo dos ltimos anos, diferentes espcies foram descritas como
possveis reservatrios do HEV, dinamizando a discusso sobre aspectos epidemiolgicos, patognicos e clnicos sobre este agente,
hoje considerado como nico dentre os principais vrus causadores de hepatite, cuja transmisso
119
120
CLASSIFICAO
E MORFOLOGIA
Em 1983, durante um surto
de hepatite entrica no-A no-B ocorrido prximo a Moscow, o
Dr. Balayan realizou o transporte
de amostras a serem investigadas atravs da autoinfeco por
ingesto de amostras de fezes de
pacientes. Nas semanas subseqentes, ele desenvolveu um quadro agudo de hepatite e realizou
coletas seriadas das fezes para observao em microscopia e infeco experimental em macacos do
gnero cynomolgus (WONG et al,
1980; BRADLEY, 1990). O HEV foi
caracterizado a partir da deteco
de partculas semelhantes a vrus
(VLPs) por imunoeletromicroscopia (IEM) (BALAYAN et al, 1983).
O Dr. Balayan j havia sido previamente exposto ao HAV no apresentou resposta sorolgica para
este vrus nem para o vrus da hepatite B (HBV), mas desenvolveu
anticorpos para VLPs recuperados de suas fezes. Inicialmente, o
HEV foi classificado na famlia Caliciviridae devido s semelhanas
morfolgicas compartilhadas com
outros membros dessa famlia. No
entanto, em 2004, aps extensas
avaliaes de dados obtidos aps
a caracterizao de diferentes
genomas, o comit internacional
121
122
123
124
O gentipo 4, o mais recente caracterizado, tambm inclui
isolados sunos e de casos humanos autctones, porm com circulao mais restrita pases orientais do Leste da sia e da Europa
central (HAKZE-VAN et al, 2011).
A hiptese sobre a transmisso zoontica deste vrus levou a uma srie de investigaes
da circulao em outras espcies.
At 2010, alm do HEV suno, o
vrus foi identificado tambm em
javalis, cervos e aves. Recentemente, outros vrus relacionados,
denominados HEV -like, foram
identificados em ratos, coelhos,
ferrets, visons, raposas, morcegos e alces, alm de um agente
distante relacionado isolado de
amostras de salmondeos (MENG,
2011; KUMAR et al, 2013).
O crescente nmero de seqncias do HEV ou de vrus rela-
ASPECTOS CLNICOS
A hepatite E pode desenvolver desde quadros assintomticos
at quadros de hepatite fulminante (AGGARWAL, 2011). Em regies endmicas, onde circulam os
gentipos 1 e 2, a taxa de mortalidade varia de 0,5 a 4%. A maioria
dos casos de quadros assintomticos ou associados hepatite
aguda auto-limitada. Nessas regies, a taxa de ataque maior entre jovens e adultos (mdias de 30
anos) (KUMAR et al, 2007), sendo
um dado peculiar considerando o
perfil epidemiolgico padro para
Em regies de baixa endemicidade, a maior ocorrncia de
casos se d entre faixas etrias
mais avanadas e indivduos do
sexo masculino. possvel que
este padro epidemiolgico esteja associado hbitos de consumo (ex: embutidos; carne mal-cozida) (PAVIO & MANSUY, 2010).
Embora a hepatite E seja
uma doena aguda, alguns casos
de persistncia do vrus (casos
crnicos) vm sendo descritos
nos ltimos anos como associados
pacientes submetidos ao tratamento de imunosupresso para
transplante e tambm indivduos
imunocomprometidos pela infeco do HIV ou por apresentar distrbios como linfoma ou leucemia
(LE COUTRE et al, 2009; SCHLOSSER et al, 2012; KOENECKE et al,
2012). exceo desses casos,
apenas um caso foi descrito rela-
125
126
TRANSMISSO
O principal modo de transmisso durante os surtos de hepatite E a via entrica, em particular pela ingesto de gua
contaminada. Os indivduos que
eliminam vrus entericamente
durante a fase aguda da doena,
sintomticos ou no, so provavelmente aqueles que mais contribuem para a manuteno do
vrus no ambiente, com a quantidade de vrus excretada chegando
a 108 cpias de genoma por miligrama de fezes. Indivduos que
eliminam HEV nas fezes por um
perodo prolongado tambm podem contribuir para esta manuteno (TEO, 2007). A transmisso pessoa-a-pessoa e vertical no
comum, mas os riscos de infeco pelo HEV e a mortalidade de
crianas nascidas de mes infectadas pelo HEV alta (AGGAEWAL &
NAIK, 1992; TESHALE et al, 2010)
Tendo em vista o curto perodo da fase virmica da infeco, admite-se que a probabilidade de transmisso parenteral
seja baixa. A ocorrncia de transmisso do HEV por transfuso
de sangue em reas endmicas
foi demonstrada em receptores
infectados a partir de doadores
com infeco subclnica e viremia
(KHUROO et al, 2004; GOTANDA
et al, 2007; TAKEDA et al, 2010).
A transmisso do HEV tem
sido relatada como associada a
veiculao hdrica em grandes
127
128
desenvolvidos na Espanha e na
Holanda demonstraram a correlao entre amostras de origem
humana, suna e ambiental para
a mesma regio geogrfica (CLEMENTE-CASARES et al, 2009; RUTJES et al, 2009). Na Espanha, um
estudo prospectivo demonstrou
o impacto das melhorias sanitrias na circulao de HAV em
regies onde programas de vacinao foram estabelecidos desde
o ano de 1999. No entanto, estas
medidas no influenciaram a circulao do HEV, cuja proporo
de deteco permaneceu constante nos ltimos anos, o que
pode sugerir a sua manuteno
em reservatrios animais (RODRIGUEZ-MANZANO et al, 2010).
O risco de transmisso
zoontica do HEV hoje extensivamente estudado, com a des-
EPIDEMIOLOGIA DA
HEPATITE E NO MUNDO
A hepatite E sempre foi considerada endmica ou hiperendmica em pases da sia como
ndia e China. A ocorrncia da doena est associada transmisso
fecal-oral somente e humanos e
em sua maioria associada ao gentipo 1 do HEV. No Mxico, em
1986, a partir de um grande surto envolvendo 26 mil indivduos,
o gentipo 2 foi caracterizado
classificando o pas como endmico. No entanto, o gentipo 2
foi somente observado em casos
autctones em alguns pases da
frica ocidental aps algumas dcadas (Lu et al, 2006; TEO, 2010).
129
130
Em regies consideradas
no endmicas, a hepatite E no
era investigada visto que casos
relacionados no eram diagnosticados. Estudos de soroprevalncia realizados demonstraram
que nessas regies a prevalncia
de anticorpos contra o VHE era
maior do que se previa para esse
cenrio epidemiolgico. Assim,
algumas hipteses surgiram, dentre elas, a possibilidade de um vrus relacionado estar circulando,
desvios relacionados sensibilidade dos testes desenvolvidos
para reas endmicas, ou mesmo
a possibilidade de manuteno do
vrus em reservatrios animais.
Esta ltima foi demonstrada pela
primeira vez em 1997 com a caracterizao do VHE suno (MENG
et al, 1997). Portanto, em regies
consideradas no endmicas, relatos de casos espordicos de he-
131
132
EPIDEMIOLOGIA DA
HEPATITE E NAS
AMRICAS E NO BRASIL
A primeira evidncia de infeco pelo HEV na Amrica do
Sul foi registrada na Venezuela
em 1994 (PUJOL et al, 1994). As
diferentes prevalncias observadas nos estudos de soroprevalncia realizados refletem a diversidade de metodologias utilizadas
incluindo diferenas para os critrios de amostragem (BENDALL et
al, 2010). A maioria das prevalncias observadas para populaes
urbanas ou rurais variaram de
1% a 10%. Os sintomas da infeco aguda pelo HEV no podem
ser distinguidos de outras formas de hepatites virais. A infeco pelo gentipo 1 do HEV pode
ser grave durante a gravidez, mas
casos de hepatite fulminante em
mulheres grvidas nunca foram
133
134
DIAGNSTICO
O diagnstico de HEV
baseado na deteco de anticorpos especficos (IgM e IgG), mas
a sensibilidade e especificidade
dos diferentes testes comerciais
disponveis no so otimizadas.
Tcnicas de amplificao do genoma (HEV RNA) tambm podem ser utilizadas como diagnstico. Esta abordagem pode
identificar casos agudos, alm
de confirmar resultados sorolgicos. Diversos ensaios com
essa abordagem foram descritos para deteco do HEV RNA
em amostras de soro, plasma
ou amostras fecais: reao em
cadeia da polimerase precedida
por transcrio reversa (RT-PCR), nested-PCR; PCR em tempo
135
136
como Epstein-Barr (EBV) e Citomegalovrus (CMV). O diagnstico de infeco aguda pelo HEV
utilizando testes comerciais em
casos de pacientes imunocomprometidos pela infeco pelo
HIV, quadros de linfoma ou leucemia, e tambm doadores de rgos, deve ser avaliado de forma
criteriosa considerando que nesses pacientes a soroconverso
pode ser tardia ou mesmo ausente. Alguns estudos demonstraram que testes para deteco
de IgM apresentaram maior sensibilidade e especificidade comparados a testes voltados para
deteco IgG nesses grupos. Entretanto, a deteco molecular de
HEV RNA ainda essencial para o
diagnstico de um quadro agudo.
De um modo geral, a utilizao de tcnicas para deteco
de HEV RNA como marcador de
137
138
tambm nesse caso, a variabilidade observada para a sensibilidade entre esses ensaios, reala a
necessidade da padronizao de
metodologias gentipo especficas e o desenvolvimento de protocolos capazes de detectar todos
os gentipos existentes do HEV.
PREVENO E
CONTROLE
A hepatite E uma doena aguda auto-limitada em pacientes imunocompetentes. Em
pacientes imunocomprometidos
ou com outras hepatopatias associadas, a infeco pelo HEV
pode levar ao desenvolvimento
do quadro de hepatite fulminante ou falncia heptica. Nesses
casos, o tratamento com ribavirina por um curto perodo demonstrou colaborar para recuperao completa do paciente
139
140
sua produo suspensa (SHRESTHA et al, 2007). A segunda vacina, conhecida como HEV 239,
foi licenciada na China em 2011
e est aprovada para administrao em grupos de alto risco
e ser disponibilizada para pases endmicos (ZHU et al, 2010).
As duas vacinas so baseadas
no gentipo 1, e desta forma seriam eficazes para prevenir a infeco em mulheres grvidas e
viajantes para reas endmicas.
A preveno para outros gentipos circulantes em regies no
endmicas ainda questionvel.
O desenvolvimento de vacinas voltadas para outros gentipos, em especial o gentipo 3, deve
ser considerada pois pode prevenir a infeco crnica pelo HEV.
141
142
CAPTULO 6
DIAGNSTICO DAS
HEPATITES VIRAIS
ASPECTOS GERAIS
DO DIAGNSTICO DAS
HEPATITES VIRAIS
O diagnstico das hepatites de uma forma geral inicialmente sorolgico por mtodos
imunoenzimticos onde ocorre
a deteco de antgenos virais ou
de anticorpos produzidos contra estes antgenos; isso quando
se trata do diagnstico voltado
para dizer ao paciente se ocorre infeco ou no por um dos
agentes virais hepticos (Hepatites A, B, C e Delta). Uma excesso
ocorre para o vrus da hepatite C
(HCV); no qual para confirmao
do resultado sorolgico inicial
necessrio realizar-se tambm a
deteco do cido nuclico viral.
As partculas virais relativas s hepatites causadas pelos
vrus B, C e Delta no podem ser
cultivadas em culturas de clulas
143
144
ESPCIME VIRAL
A deteco de qualquer
agente viral causador de uma virose est na dependncia da qualidade, quantidade e do momento em que realizada a coleta da
amostra a ser testada. A preservao da amostra fundamental
devido a necessidade de manter-se a estabilidade das partculas
virais compostas dos antgenos
e do material gentico viral. Anticorpos especficos produzidos
em especficos momentos da infeco viral, como protenas que
so, desnaturam na presena de
altas temperaturas, impedindo
a devida deteco. Por isso toda
amostra viral a ser conduzida
ao laboratrio dever ser pre-
145
146
MTODOS
SOROLGICOS
Vamos considerar como
mtodo sorolgico principalmente os ensaios imunoenzimticos ELISA (enzyme linked
immunosorbent assay). No entanto, tambm podem ser utilizados os testes rpidos que
tm como base a imunocromatografia (tambm conhecida pelo termo em ingles lateral
flow) e testes como o RIBA (recombinant immunoblot assay).
A hepatite causada pelo
HAV apresenta aspectos clnicos
que iro comungar com algumas
infeces hepticas, inclusive as
que ocorrem com menor frequncia como a causada pelo citomegalovirus (CMV), por isso, o
sangue total na primeira semana
do aparecimento dos sintomas
clnicos, dever ser coletado e
submetido ao ensaio imunoenzimtico para deteco de IgM
(imunoglobulina M) para confirmar uma infeco recente.
Caso o teste seja negativo, a presena de imunoglobulinas totais dever ser investigada. A
positividade para imunoglobulinas totais anti-HAV permanecer pelos prximos 7 a 10 dias.
A sorologia da infeco
pelo HBV de extrema importncia para definir o curso da infeco (aguda ou crnica). Vrios
marcadores so considerados
para a interpretao. O primeiro
marcador, bastante importante
a deteco do principal ant-
147
148
149
150
MTODOS
MOLECULARES
O PCR atualmente o mtodo molecular mais amplamente utilizado para deteco de genomas das hepatites virais que
estamos tratando. Atualmente
um mtodo relativamente acessvel e bem mais barato do que
10 anos atrs. O sequenciamento nucleotdico, que corresponde
a sequenciar regies especficos
ou todo o genoma viral, fornece
importantes informaes: 1.Presena de mutaes que conferem resistncia a uma sria de
antivirais utilizados, principalmente para controlar a infeco pelo HBV e/ou controlar/
eliminar a infeco pelo HCV;
2. Fundamental para determinar
gentipos circulantes; 3.Definir
susceptibilidade a determinados medicamentos moduladores
151
152
REFERNCIAS
AGGAEWAL R & NAIK SR. (1992). Hepatitis E: does person-to-person spread occur? Indian J Gastroenterol 11(3):109112
AGGARWAL
R.
tion
of
hepatitis
(2011).
E.
Virus
Clinical
presentaRes
161(1):
1522.
AGRAWAL S, GUPTA D, PANDA SK. (2001). The 3 end of hepatitis E virus (HEV) genome binds specifically to the viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Virology 282(1):87101.
AHMAD I, HOLLA RP, JAMEEL S. (2011). Molecular virology of hepatitis E virus. Virus Res 161(1):4758.
ALBERTI A, TREMOLADA F, FATTOVICH G, BORTOLOTTI F, REALDI G. (1983). Virus replication and liver disease in
153
M.J.
(2002).
hepatitis
C.
Prevention
Hepatology,
of
spre36:93-98.
ALTER, M.J.; GERETY, R.J.; SMALLWOOD, L.A.; SAMPLINER, R.E.; TABOR, E.; DEINHARDT, F. (1982). Sporadic non-A, non-B hepatitis: frequency and epidemiology in an urban U.S. population. J Infect Dis, 145:886-93.
to tenofovir in hepatitis B e antigen-positive and hepatitis B e antigen-negative hepatitis B virus strains. Hepatol. 49(4):1158-65.
ANDRADE, A.F.; OLIVEIRA-SILVA, M.; SILVA, S.G.; MOTTA, I.J.; BONVICINO, C.R. (2006). Seroprevalence of hepatitis B and C virus markers among blood donors in Rio de Janeiro, Brazil, 1998-2005. Mem Inst Oswaldo Cruz, 101:673-6.
ANGUS P, VAUGHAN R et al. (2003). Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastroenterol. 125:292-297.
ASSAD S & FRANCIS A. (2000). Over a decade of experience with
a yeast recombinant hepatitis B vaccine. Vaccine. 18:57-67.
MS,
ANDJAPARIDZE
AG,
et
al.
(1983).
Evi-
155
dence for a virus in non-A, non-B hepatitis ransmitted via the fecal-oral route. Intervirology 20(1):23-31.
156
BARRERA, J.M.; FRANCIS, B.; ERCILLA, G.; NELLES, M.; ACHORD, D.;
DARNER, J. (1995). Improved detection of anti-HCV in post-transfusion hepatitis by a third-generation ELISA. Vox Sang, 68:15-18.
BARTENSCHLAGER, R.; PENIN, F.; LOHMANN, V.; ANDRE, P. (2011). Assembly of infectious hepatitis C virus
particles.
Trends
in
Microbiology,
19:95103.
BARTH, H.; SCHAFER, C.; ADAH, M.I.; et al. (2003). Cellular binding of hepatitis C virus envelope glycoprotein e2 requires
cell surface heparan sulfate. J Biol Chem, 278:4100341012.
BAYER ME, BLUMBERG BS, WERNER B. (1968). Particles associated with Australian antigen in the sera of patients with leukemia, Downs syndrome and hepatitis. Nature 218:1057-1059.
BEASLEY RP & HWANG LY. (1987). Postnatal infectivity of hepa-
BEMSABATH G, HADLER SC et al. (1987). Hepatitis delta virus infection and Labrea hepatitis. Prevalence and role in fulminant hepatitis in the Amazon Basin. JAMA 258: 479-483.
G, DIAS LB. (1983). Labrea hepatitis (Lafever) and other fulminant forms of hepatiMadureira, Acre and Boca do Acre, AmazoRev Inst Med Trop Sao Paulo 25(4):182-94.
157
158
BESSESEN M, IVES D et al. (1999). Chronic active hepatitis B exacerbations in human immunodeficiency virus-infected patients following development of resistance to or
withdrawal of lamivudine. Clin. Infect. Dis 28:1032-1035.
BLACKARD, J.T.; SHATA, M.T.; SHIRE, N.J.; SHERMAN, K.E. (2008). Acute hepatitis C virus infection:
a
chronic
problem.
Hepatology,
47:321-331.
BLUM HE. (1993). Hepatitis B virus: significance of naturally occurring mutants. Intervirol 35:40-50.
BLUMBERG BS, GERSTLEY BJS, HUNGFORD DA, LONDON WT,
SUTNICK AI. (1967). Serum antigen (Australia antigen) in Downs
syndrome, leukemia and hepatitis. Ann Int Med 66:924-931.
BOCK CT, SCHRANZ P et al. (1994). Hepatitis B vi-
rus genome is organized into nucleosomes in the nucleus of the infected cell. Virus Genes. 8:215-229.
BOLETIM
TES
VIRAIS
EPIDEMIOLGICO
(2011).
HEPATIwww.aids.gov.br
BORDIER BB, OHKANDA J, et al. (2003). In vivo antiviral efficacy of prenylation inhibitors against hepatitis
delta
virus.
J
Clin
Invest
112(3):407-14.
BOSON, B.; GRANIO, O.; BARTENSCHLAGER, R.; COSSET, F-L.
(2011). A Concerted Action of Hepatitis C Virus P7 and Nonstructural Protein 2 Regulates Core Localization at the Endoplasmic
Reticulum and Virus Assembly. PLoS Pathogens, 7:e1002144.
BOTELHO, S.M.; FERREIRA, R.C.; REIS, N.R.; et al. (2008). Epidemiological aspects of hepatitis C virus infection among renal transplant
recipients in Central Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz, 103(5):472-6.
159
160
BRADLEY
DW.
(1990).
Enterically-transmitted
non-A,
non-B
hepatitis.
Br
Med
Bull.
46(2):442-61.
BRAGA WSM, BRASIL LM, SOUZA RAB, CASTILHO MCC, FONSECA JCF. (2001). Ocorrncia da infeco pelo vrus da hepatite B (VHB) e delta (VHD) em sete grupos indgenas do Estado do Amazonas. Rev da Soc Bras de Med Trop 34: 349-355
CASEY
JL
&
GERIN.
(1995).
Hepatitis
D
virus RNA editing: specific modification of adenosine in the antigenomic RNA. J Virol.
69(12):7593-600.
CASEY JL, NIRO GA et al. (1996). Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis D virus (HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon basin: The roles of HDV genotype III and HBV genotype F. J Infect Dis 174:920-926.
CHANG MF, CHEN CJ, CHANG SC. (1994). Mutational analysis of delta antigen: effect on assembly and replication of hepatitis delta virus. J Virol 68(2):646-53.
CHARY, A.; WINTERS, M.A.; EISEN, R.; KNIGHT, T.H.; ASMUTH, D.M.; HOLODNIY, M. (2012). Quantitation of hepatitis C
virus RNA in peripheral blood mononuclear cells in HCV-monoinfection and HIV/HCV-coinfection. J Med Virol, 84:431-7.
161
CHEN
rent
CHEN,
dy of
mary
162
CJ,
TSENG
SF
seroepidemiology
et
of
al.
(1992).
hepatitis
CurDelta
S.; WANG, Y.M. (2007). Evolutionary stuhepatitis C virus envelope genes during priinfection.
Chin
Med
J,
120:2174-2180.
CHEVALIEZ, S.; PAWLOTSKY, J.M. (2006). Hepatitis C virus serologic and virologic tests and clinical diagnosis of HCV-related liver disease. Int J Med Sci, 3(2):35-40.
CHOO QL, KUO G et al. (1989). Isolation of a cDNA
clone
derived
from
a
blood-borne
non-A,
non-B viral hepatitis genome. Science 244: 359- 362.
CHOO, Q-L.; KUO, G.; WEINER, A.J.; OVERBY, L.R.; BRADLEY, D.W.;
HOUGHTON, M. (1989). Isolation of a clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, 244:359-62.
CHOO, Q-L.; RICHMAN, K.H.; HAN, J.H.; et al. (1991).
Genetic organization and diversity of the hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci USA, 88:2451-5.
CLEMENTE-CASARES P, PINA S, et al. (2003). Hepatitis E virus epide-
COURCAMBECK, J.; BOUZIDI, M.; PERBOST, et al. (2006). Resistance of hepatitis C virus to NS3-4A protease inhibitors:
mechanisms of drug resistance induced by R155Q, A156T,
D168A and D168V mutations. Antiviral Therapy, 11:847-55
COUROUC AM, HOLLAND PV et al. (1976). HBs antigen subtypes: Proceedings of the International Workshop on HBs
antigen subtypes. Biblioteca Haematologica. 42:
1-158.
163
CROSS TJ, RIZZI P et al. (2008). The increasing prevalence of hepatitis delta virus (HDV) infection in South London. J Med Virol. 80(2):277-82.
CRUZ, H.M.; MARQUES, V.A.; VILLELA-NOGUEIRA, C.A.;
et al. (2012). An evaluation of different saliva collection methods for detection of antibodies against hepatitis C virus (anti-HCV). J Oral Pathol Med 41:793-800.
164
CUN, W.;
pha-helix
teraction
bly of
JIANG, J.; LUO, G. (2010). The C-terminal aldomain of apolipoprotein E is required for inwith nonstructural protein 5A and assemhepatitis C virus. J Virol, 84:1153211541.
DAVIS,
types
G.L.
(1999).
Hepatitis
and
quasispecies.
Am
J
C
virus
genoMed,
107:2126.
DAVISON F, ALEXANDER GJM et al. (1987). Detection of hepatits B virus DNA in spermatozoa, urine, saliva, and leucocytes of chronic HBsAg carriers. J Hepatol 4:37-44.
DE ALMEIDA, A.J.; CAMPOS-DE-MAGALHES, M.; BRANDO-MELLO, C.E.; DE OLIVEIRA, R.V.; YOSHIDA, C.F.; LAMPE, E. (2007).
Detection of hepatitis C virus in platelets: evaluating its relationship
to viral and host factors. Hepatogastroenterology, 54:964-8.
165
re and function of the hepatitis C virus NS3-NS4A serine proteinase. Curr Top Microbiol Immunol, 242:149169.
166
DENY
P.
(2006).
Hepatitis
delta
virus
genetic variability: from genotypes I, II, III to eight major clades? Curr Top Microbiol Immunol. 307:151-71.
DORE,
G.J.;
LAW,
M.;
MACDONALD,
M.;
KALDOR, J.M. (2003). Epidemiology of hepatitis C virus infection in Australia. J Clin Virol, 26:171-84.
DRAZAN,
K.E.
gy of hepatitis C
(2000).
Molecular
infection. Liver Transpl,
biolo6:396-406
DROBNIK, A.; JUDD, C.; BANACH, D.; EGGER, J.; KONTY, K.; RUDE,
E. (2011). Public health implications of rapid hepatitis C scre-
ECHEVARRA JM, GONZLEZ JE et al. (2013). Hepatitis E virus infection in Latin America: a review. J Med Viro 85(6): 10371045.
ENGELKE
M,
MILLS
K
et
al.
(2006).
Characterization
of
a
hepatitis
B
and
hepatitis
delta virus receptor binding site. Hepatology 43:75060.
167
FAUQUET CM, MAYO MA, MANILOFF J, DESSELBERGER U, BALL LA, editors. (2005). Virus Taxonomy: Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. London: Elsevier Academic Press.
FEENEY,
E.R.;
viral
treatment
CHUNG,
R.T.
of
hepatitis
(2014).
C.
BMJ,
Anti349.
FEINSTONE,
S.M.;
KAPIKIAN,
A.Z.;
PURCELL,
R.H.
(1975). Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis A or B. N Engl J Med, 292:767770
169
FONSECA
tis
D.
Rev
JC.
Soc
Bras
(2002).
Med
Trop.
Hepati35(2):181-90.
170
FONSECA JCF, SIMONETTI SRR et al (1988). Prevalence of infection with hepatitis Delta virus (HDV) among carriers of hepatitis B surface antigen in Amazonas State, Brazil. Transactions of the Royal Soc of Trop Med and Hygiene 82: 469-471.
FONSECA JCF. (1993). Hepatite Delta. In: Fonseca JCF (ed) Hepatite Delta. Imprensa Universitria, Manaus, AM, p.1-66.
FORMAN, M.S.; VALSAMAKIS, A. (2011). Hepatitis C virus. In: VERSALOVIC J, CARROL KC, FUNKE G, JORGENSEN
JH, LANDRY ML, WARROCK DW, EDITORS. (2011). Murrays Manual of Clinical Microbiology. 10th ed. Washington: American Society of Microbiology Press; pp. 143755.
FORNS,
gy of
GB,
STROFFOLINI
et
al.
(2000).
Chro-
171
nic
lian
hepatitis
D:
a
vanishing
Disease?
An
Itamulticenter study. Hepatology
32: 82427.
GANEM D & PRINCE AM. (2004). Mechanisms of disease: Hepatitis B virus infection- natural history and clinical
consequences. N Engl J Med. 350(11):1118-1129. Review.
172
GAO, M.; NETTLES, R.E.; BELEMA, M.; et al. (2010). Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature, 465(7294):96100
GARCIA P, OU J, RUTTER WJ, WALTER P. (1988). Targeting of precore
protein of hepatitis B virus to the endoplasmic reticulum membra-
173
rus and hepatitis delta virus genotypes in outbreaks of fulminante hepatitis (Labrea black fever) in the western Brazilian Amazon region. J Gen Virol 90(Pt 11):26382643.
GOTANDA Y, IWATA A et al. (2007). Ongoing subclinical infection
of hepatitis E virus among blood donors with an elevated alanine aminotransferase level in Japan. J Med Virol 79(6):734742.
174
PJ.
(1998).
Hepatitis
B:
and
treatment.
Vaccine
virus,
patho16:
S11-S16.
GUPTA, E.; BAJPAI, M.; CHOUDHARY, A. (2014). Hepatitis C virus: Screening, diagnosis, and interpretation
of laboratory assays. Asian J Transfus Sci, 8(1):19-25.
HADLER
tion and
dians of
HAGAN,
SC, MONZON M, et al. (1983). Delta virus infecsevere hepatitis. An epidemic in the Yucpa inVenezuela. Annals of Inter Med 100: 339-344.
L.M.; SCHINAZI, R.F. (2013). Best strategies
175
176
G.J. (2013).
HCV infec10(9):553-62.
HE, L-F.; ALLING, D.; POPKIN, T.; SHAPIRO, M.; ALTER, H.J.;
PURCELL, R.H. (1987). Determining the size of non-A, non-B hepatitis virus by filtration. J Infect Dis, 156:636-40.
HEIDRICH
B,
MANNS
MP,
WEDEMEYER
H.
(2013).
Treatment
options
for
hepatitis
delta virus infection. Curr Infect Dis Rep 15(1):31-8.
HENHLER FF & KOSHY R. (1996). Hepatitis B virus transcriptional activators: mechanisms and possi-
HERKER, E.; HARRIS, C.; HERNANDEZ, C.; et al. (2010). Efficient hepatitis C virus particle formation requires diacylglycerol acyltransferase-1. Nature Medicine, 6:12951298.
HINRICHSEN H, LEIMENSTOLL G et al. (2002). Prevalence of and
risk factors for hepatitis G (HGV) infection in haemodialysis patients: A muticentre study. Nephrol Dial Transplant 17: 271-275.
HOLLINGER FB & LIANG TJ. (2001). Hepadnaviridae and
their replication. In: Knipe DM & Howley PM, eds. Fields of Virology 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven.
HOWARD CR, ELLIS DS, SIMPSON DI. (1984). Exotic viruses and the liver. Semin Liver Dis 4:361-374.
HSIEH TH, LIU CJ, CHEN DS, CHEN PJ. (2006). Natural course and treatment of hepatitis D virus infection. J Formos Med Assoc 105(11):869-81.
HSU SC, SYU WJ, TING LT, WU JC. (2000). Immunohostochemical differenciation of hepatitis D virus genotypes. Hepatology 32(5):1111-6.
HUANG FF, SUN ZF et al. (2004). Determination and
177
analysis of the complete genomic sequence of avian hepatitis E virus (avian HEV) and attempts to infect rhesus
monkeys with avian HEV. J Gen Virol 85(Pt 6):16091618.
HUANG YH, WU JC et al. (2000). Prevalence and risk factor analysis of TTV infection in prostitutes. J Med Virol 60: 393-395.
178
HUGHES
Hepatitis
SA,
WEDEMEYER
delta
virus.
H,
ISHIDA S, YOSHIZUMI S et al. (2012). Detection and molecular characterization of hepatitis E virus in clinical, environmental and putative animal sources. Arch Virol 157(12):23632368.
IVANIUSHINA V, RADJEF N et al. (2001). Hepatitis delta virus genotypes I and II cocirculate in an endemic
JAYAN GC & CASEY JL. ( 2002). Inhibition of hepatitis delta virus RNA editing by short inhibitory RNA-mediated knockdown
of ADAR1 but not ADAR2 expression. J Virol 76(23):12399-404.
JIRASKO, V. ; MONTSERRET, R. ; APPEL, N. ; et al. (2008). Structural
and functional characterization of non-structural protein 2 for its
role in hepatitis C virus assembly. J Biol Chem, 283:2854628562.
JIRASKO, V.; MONTSERRET, R.; LEE, J.Y.; et al. (2010). Structural and functional studies of nonstructural protein 2 of the hepatitis C virus reveal its
key role as organizer of virion assembly. PLoS Pathogen, 6:e1001233.
KALANTAR-ZADEH,
K.;
MILLER,
L.G.;
DAAR,
E.S.
(2005).
179
Diagnostic discordance for hepatitis C virus infection in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis, 46(2):290-300.
180
KHUROO MS, KAMILI S, YATTOO GN. (2004). Hepatitis E virus infection may be transmitted through blood transfusions
in an endemic area. J Gastroenterol Hepatol 19(7):778784.
KIDD-LJUNGGREN K, MIYAKAWA Yuzo, KIDD AH. (2002). Genetic variability in hepatitis B viruses. J Gen Virol 83:1267-1280.
KIM, S.; WELSCH, C.; YI, M.; LEMON, S.M. (2011). Regulation of the production of infectious genotype 1a hepatitis C virus by NS5A domain III. J Virol, 85:66456656.
KLEVENS, R.M.; HU, D.J.; JILES, R.; HOLMBERG, S.D.
(2012).
Evolving
epidemiology
of
hepatitis
C
virus in the United States. Clin Infect Dis, 55 Suppl 1:S3-9.
KLINGMULLER U & SCHALLER H. (1993). Hepadnavirus infection requires interaction between the viral pre-S domain
KOONIN EV, GORBALENYA AE, et al. (1992). Computer-assisted assignment of functional domains in the nonstructural polyprotein of hepatitis E virus: delineation of an additional group of positive-strand RNA
plant and animal viruses. Proc Natl Acad Sci U S A 89(17):82598263.
KORKAYA H, JAMEEL S et al. (2001). The ORF3 protein of hepatitis E virus binds to Src homology 3 domains
and activates MAPK. J Biol Chem 276(45):4238942400.
KRUGMAN
S.
(1989).
Hepatitis
B:
Historical
aspects.
Am
J
Infect
Control
17:165-167.
KRUSHKAL
J
&
LI
tes in hepatitis delta
WH
virus.
(1995).
Substitution
raJ Mol Evol. 41(6):721-6.
181
KUCIRKA LM, FARZADEGAN H et al. (2010). Prevalence, correlates, and viral dynamics of hepatitis delta among injection drug users. J Infect Dis 202(6):845852.
KUMAR S, SUBHADRA S, SINGH B, PANDA BK. (2013). Hepatitis E virus: the current scenario. Int J Infect Dis 17(4):e228e233.
KUNTZEN, T.; TIMM, J.; BERICAL, A.; et al. (2008). Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment-naive
patients.
Hepatology,
48:17691778.
KUSHIMA, Y.; WAKITA, T.; HIJIKATA, M. (2010). A disulfide-bonded dimer of the core protein of hepatitis C virus is important for virus-like particle production. J Virol, 84:91189127.
LAI MM. (2005). RNA replication without RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatitis delta virus. J Virol 79:795158.
LAM, A.M.; ESPIRITU, C.; BANSAL, S.; et al. (2012). Genotype and
subtype profiling of PSI-7977 as a nucleotide inhibitor of hepatitis C virus. Antimicrob Agents Chemother, 56:33593368.
LAMBERT, N. (2007). Value of HCV antigen-antibody combined
HCV assay in hepatitis C diagnosis. Dev Biol (Basel), 127:113-21.
G.M.;
WALKER,
virus infection. N
B.D.
Eng J
(2001).
HepatiMed, 345:41-52.
LE COUTRE P, MEISEL H et al. (2009). Reactivation of hepatitis E infection in a patient with acute lymphoblastic leukaemia
after allogeneic stem cell transplantation. Gut 58(5):699702.
LE GAL F, GAULT E, et al, (2006). Eight major clades for hepatitis delta virus. Emerg Infect Dis 12(9):1447-50.
LEE J, SHIM HS et al. (2002). 2,5-Pyridinecar-boxylicacis derivates as non-nucleosidic reverse transcriptase inhibitors of hepatitis B virus. Bioorg. Med. Chem. Lett 12:2715.
LEE, S.R.; KARDOS, K.W.; SCHIFF, E.; et al. (2011). Evaluation
183
184
LEMM, J.A.; OBOYLE, D. 2ND.; LIU, M.; et al. (2010). Identification of hepatitis C virus NS5A inhibitors. J Virol, 84:482491.
LESBORDES JL, TREPO C et al. (1986). Infection with hepatitis Delta virus in Bangui. New Engl J Med 314: 517-518.
LEWIS-XIMENEZ, L.L.; GASPAR, A.M.; DORO, A.C.; MERCADANTE, L.A.; GINUINO, C.F.; YOSHIDA, C.F. (2002). Viral hepatitis markers in antepartum and postpartum women in
Rio de Janeiro, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz, 97:203-4.
LEWIS-XIMENEZ, L.L.; LAUER, G.M.; SCHULZE ZUR WIESCH, J.;
et al. (2010). Prospective follow-up of patients with acute hepatitis C virus infection in Brazil. Clin Infect Dis, 50:1222-30.
LI YJ, ATLLCUP MR, LAI MM. (2004). Hepatitis delta virus antigen
is methylated at arginine residues, and methylation regulates sub-
LI, H.C.; MA, H.C.; YANG, C.H.; LO, S.Y. (2014). Production and pathogenicity of hepatitis C virus core
gene products. World J Gastroenterol, 21:7104-7122.
LINDENBACH
lease.
Curr
LOHMANN
Curr Top
V.
Hepatitis
C
virus
RNA
replication.
Microbiol Immunol, 2013; 369: 167-198.
185
EPHA2 are host factors for hepatitis C virus entry and possible targets for antiviral therapy. Nature Medicine, 17:589595
LURMAN
mic.
A.
Berl
(1885).
Klin
Eine
icterus
Wochenschr
epide22:20-23.
LYRA AC, PINHO JR et al. (2005). HEV, TTV and GBV-C/HGV markers in
patients with acute viral hepatitis. Braz J Med Biol Res 38(5):767-75.
186
MA, Y.; ANANTPADMA, M.; TIMPE, J.M.; et al. (2011). Hepatitis C virus NS2 protein serves as a scaffold for virus assembly by interacting
with both structural and nonstructural proteins. J Virol, 85:8697.
187
MASCLAUX FG, HOTZ P, FRIEDLI D, SAVOVA-BIANCHI D, OPPLIGER A. (2013). High occurrence of hepatitis E virus in samples
from wastewater treatment plants in Switzerland and comparison with other enteric viruses. Water Res 47(14):51015109.
188
N. (1990).
hepatitis.
MENG XJ, PURCELL RH, et al. (1997). A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci U S A 94(18):9860-5.
MENG XJ, WISEMAN B et al. (2002). Prevalence of anti-
MENG XJ. (2013) Zoonotic and foodborne transmission of hepatitis E virus. Semin Liver Dis 33(1):4149.
MILICH DR & MCLACHLAN A. (1986). The nucleocapsid of hepatitis B virus is both a T-cell- independent
and
T-cell-dependent
antigen.
Science
234:1398-1401.
MINISTRIO
DA
SADE.
(1993).
PORTARIA MS/SAS N 163, de 3 DEZEMBRO DE 1993.
Ministrio da Sade. Boletim Epidemiolgico - Hepatites Virais, 2012,
disponvel em http://www.aids.gov.br/publicacao/2012/boletim_
de_hepatites_virais_2012. Acessado em 15 de novembro de 2014.
189
MINISTRIO DA SADE. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas para o Tratamento da
Hepatite Viral Crnica C e Coinfeces. Braslia DF, 2011
190
MINISTRIO DA SADE. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Boletim Epidemiolgico - Hepatites virais. Ano III n.1. Braslia DF, 2012
MITSUI, T.; IWANO, K.; MASUKO, K.; et al. (1992). Hepatitis C virus infection in medical personnel aerneedlestick
accident.
Hepatology,
16:1109-14.
MIZUO H, YAZAKI Y et al. (2005). Possible risk factors for the transmission of hepatitis E virus and for the severe form of hepatitis E ac-
191
MUSHAHWAR IK. (2008). Hepatitis E virus: molecular virology, clinical features, diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention. J Med Virol 80(4):646658.
192
NORDER H, HAMMAS B et al. (1992). Comparison of the amino acid sequence of nine different serotypes of hepatitis B surface antigen and genomic classification of the corresponding hepatitis B virus strain. J. Gen. Virol 73(5):1201-1208.
NUNES HM, MONTEIRO MR, SOARES MdoC. (2007). Prevalnca dos marcadores sorolgicos dos virus das hepatites B e D na rea indgena Apyterewa
do grupo Parakano, Par - Brasil. Cad Sade Pblica 23(11):27562766.
OKAMOTO H, IMAI M et al. (1987a). Point mutation in the s gene of hepatitis B virus for a d/y or w/r subtypes change in two blood donors carrying a
surface antigen of compound subtype adry or adwr. J. Virol. 61: 3030-3034.
OKAMOTO H, IMAI M et al. (1987b). Genomic heterogeneity of hepatitis B virus in a 54-year-old woman who contracted the infection through materno-fetal transmission. Jpn J Exp Med 57: 231-236.
193
OKAMOTO H, TSUDA F et al. (1988). Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence: comparison of
surface antigen subtypes. J. Gen. Virol. 69:2575-2583.
OKAMOTO H, YOTSUMOTO S et al. (1990). Hepatitis B viruses with pre-C region defects prevail in persistently infected hosts along with seroconversion to the antibody against e antigen. J Virol 64:1298-1303.
194
OKAMOTO H. (2007). Genetic variability and evolution of hepatitis E virus. Virus Res 127(2):216228.
OKOCHI K & MURAKAMI S. (1968). Observations on Australian
antigen
in
Japanese.
Vox
Sang
15:374-385.
OLIVEIRA, M.DE L.; BASTOS, F.I;, TELLES, P.R.; et al. (2009). Epidemiological and genetic analyses of Hepatitis C virus transmission among young/short- and long-term injecting drug
users from Rio de Janeiro, Brazil. J Clin Virol, 44:200-6.
OLIVEIRA-FILHO EF, KNIG M, THIEL HJ. (2013). Genetic variability of HEV isolates: inconsistencies of current
classification.
Vet
Microbiol
165(12):148154.
OLIVEIRA-FILHO, A.B.; SAWADA, L.; PINTO, L.C.; et al. (2014). Epidemiological aspects of HCV infection in non-injecting drug users
in the Brazilian state of Par, eastern Amazon. Virol J, 25;11:38.
OZARAS, R.; TAHAN, V. (2009) Acute hepatitis C: prevention and treatment. Expert Rev Anti Infect Ther, 7:351-61.
PANG L, ALENCAR FE et al. (1995). Short report: hepatitis E infection in the Brazilian Amazon. Am J Trop Med Hyg 52(4):347-8.
PAPATHEODORIDIS GV, DIMOU E, PAPADIMITROPOULOS V.
(2002). Nucleoside analogues for chronic hepatitis B: antiviral efficacy and viral resistance. Am. J. Gastroenterol 97(7):1620-1628.
PARAN R, KAY A, et al. (2006). HDV genotypes in the Western Brazilian
Amazon region: A preliminary report. Am J Trop Med Hyg 75(3):475-9.
PARANA R, VITVITSKI L et al. (1999). Acute sporadic non-A, non-B hepatitis in Northeastern Brazil: etio-
195
logy
and
natural
PASCARELLA
S,
titis
D
virus:
history.
Hepatology
30(1):289-93.
NEGRO
F.
(2010).
an
update.
Liver
Inter
Hepa7-21.
PASSOS-CASTILHO AM, PORTA G et al. (2014). Chronic Hepatitis E Infection in a Pediatric Female Liver Transplant Recipient.
J Clin Microbiol Oct 1. pii: JCM.02286-14. [Epub ahead of print]
196
PAVIO N & MANSUY JM. (2010). Hepatitis E in high-income countries. Curr Opin Infect Dis 23(5):521527.
PAWLOTSKY, J.M. (2004). Pathophysiology of hepatitis C virus infection and related liver disease. Trends in Microbiol, 12: 96-102
PEREIRA, L.M.; MARTELLI, C.M.; MOREIRA, R.C.; et al. (2009). Prevalence and risk factors of Hepatitis C virus infection in Brazil,
2005 through 2009: a cross-sectional study. BMC Infect Dis,1;13:60.
PERES-DA-SILVA, A.; DE ALMEIDA. A.J.; LAMPE, E. (2010).
Mutations in hepatitis C virus NS3 protease domain associated with resistance to specific protease inhibitors in antiviral therapy nave patients. Arch Virol, 155:807-11.
PRON JM, DALTON H, IZOPET J, KAMAR N. (2011). Acute autochthonous hepatitis E in western patients with underlying chronic liver disease: a role for ribavirin? J Hepatol 54(6):13234; author reply 1324.
PLAUZOLLES, A.; LUCAS, M.; GAUDIERI, S. (2013). Hepatitis C Virus
Adaptation to T-Cell Immune Pressure. The Scientific World Journal.
PLOSS, A.; EVANS, M.J.; GAYSINSKAYA, V.A.; et al. (2009). Human occludin is a hepatitis C virus entry factor required for infection of mouse cells. Nature, 457:882886.
POLLACK JR & GANEM D. (1993). An RNA stem-loop structure directs hepatitis B virus genomic RNA encapsidation. J. Virol 67(6):3254-32263.
POND, R.A. (2013). Enzyme-linked immunosorbent/chemiluminescence
assays,
recombinant
immunoblot
as-
197
says and nucleic acid tests in the diagnosis of HCV infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 32(8):985-8.
PONZETTO A, HOYER BH et al. (1987). Tritation of the infectivity of hepatitis Delta virus in chimpanzees. J Infect Dis 155:72-78.
198
PRINCE, A.M.; HUIMA-BYRON, T.; PARKER, T.S.; LEVINE, D.M. (1996). Visualization of hepatitis C virions and putative defective interfering particles isolated from low-density lipoproteins. J Viral Hepat, 3:11-17.
PUDUPAKAM RS, KENNEY SP et al. (2011). Mutational analysis of the
PUOTI, C.; CASTELLACCI, R.; MONTAGNESE, F.; et al. (2002). Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian prospective
study of the asymptomatic C carriers (ISACC). J Hepatol, 37:117-23.
PURCELL RH &
dels of hepatitis
199
African hepatitis delta virus, suggesting a delta virus genus of at least seven major clades. J Virol. 78(5):2537-44.
200
RAUCH, A.; KUTALIK, Z.; DESCOMBES, P.; et al. (2010). Genetic variation
in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a
genome-wide association study. Gastroenterology,138:1338-1345.
REIN DB, STEVENS GA, THEAKER J, WITTENBORN JS,
WIERSMA ST. (2012). The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005. Hepatology. 55(4):988997.
RENOU
C,
CADRANEL JF et
al.
(2007). Possible zoonotic transmission of hepatitis E from pet pig
to its owner. Emerg Infect Dis 13(7): 10941096.
REYES GR, Purdy MA et al. (1990). Isolation of a cDNA
from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science 247(4948):1335-9.
RIGOTTO C, SINCERO TC, SIMOES CM, BARARDI CR. (2005). Detection
of adenoviruses in shellfish by means of conventional-PCR, nested-PCR, and integrated cell culture PCR (ICC/PCR). Water Res 39:297-304.
RIZZETO M, CANESSE MG et al. (1977). Immunnofluorescence detection of a new antigen/ antibody system (delta/ antidelta) associated with hepatitis B virus
in liver and serum of HBsAg carriers. Gut 18: 998- 1003.
RIZZETTO M, CANESE MG et al. (1977). Immunofluorescence detection of a new antigen/antibody system (Delta/anti-Delta) associated with hepatitis B virus
in liver and serum of HBsAg carriers. GUT 18: 997-1003.
Epidemiolo32:211219.
201
202
RUTJES SA, LODDER WJ et al. (2009). Sources of hepatitis E virus genotype 3 in The Netherlands. Emerg Infect Dis 15:381-387.
RYU WS, NETTER HJ, BAYER M, TAYLOR J. (1993). Ribonucleoprotein complexes of hepatitis delta virus. J Virol 67(6):32813287.
SAGNELLI E, COPPOLA N, et al. (2000). Virologic and clinical expressions of reciprocal inhibitory effect of hepatitis B, C and delta viruses in patients with chronic hepatitis. Hepatology 32(5):1106-10.
SAID B, IJAZ S, KAFATOS G et al. (2009). Hepatitis E outbreak on cruise ship. Emerg Infect Dis 15(11):1738-44.
SAINZ, B. JR.; BARRETTO, N.; MARTIN, D.N.; et al. (2012). Identification of the Niemann-Pick C1-like 1 cholesterol absorption receptor
as a new hepatitis C virus entry factor. Nature Medicine,18:281285.
203
SALISSE J, SUREAU C. (2009). A function essential to viral entry underlies the hepatitis B virus a determinant. J Virol 83:932128.
SANTOS CRUZ, M.; ANDRADE, T.; BASTOS, F.I.; et al. (2013). Key
drug use, health and socio-economic characteristics of young
crack users in two Brazilian cities. Int J Drug Policy, 24(5):432-8.
204
SANTOS DC, SOUTO FJ, SANTOS DR, VITRAL CL, GASPAR AM. (2002).
Seroepidemiological markers of enterically transmitted viral hepatitis A and E in individuals living in a community located in the North
Area of Rio de Janeiro, RJ, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz 97(5):637-40.
SARRAZIN, C.; BERG, T.; ROSS, R.S.; et al. (2010). Prophylaxis, diagnosis
and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines
on the management of HCV infection. Z Gastroenterol, 48:289-351
SATO S, SUZUKI K et al. (1995). Hepatitis B virus strains
with mutations in the core promoter in patients with
fulminant
hepatitis.
Ann
Intern
Med
122:241-248.
SCALIONI, L.P.; CRUZ, H.M.; DE PAULA, V.S.; et al. (2014). Performance of rapid hepatitis C virus antibody assays among
high- and low-risk populations. J Clin Virol, 60(3):200-5.
SCARSELLI, E.; ANSUINI, H.; CERINO, R.; et al. (2002). The human scavenger receptor class B type I is a novel candidate receptor for the hepatitis C virus. EMBO J, 21:50175025.
SCHLAUDER GG & MUSHAHWAR IK. (2001). Genetic heterogeneity of hepatitis E virus. J Med Virol 65(2):282292.
205
SEEGER
C
&
MASON
W.
(2000).
Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 64:51-68.
SEEGER
C,
GANEM
D
et
al.
(1986).
Biochemical and genetic evidence for the hepatitis B virus replication
strategy.
Science
25,232(4749):
477-484.
206
SHAKIL AO, HADZIYANNIS S et al. (1997). Geographic distribution and genetic variability of hepatitis delta virus genotype I. Virology 234(1):160-7.
SHERLOCK S & DOOLEY J. (1997). Diseases of the liver and biliary system. 10th ed, Blackwell Science, London.
SIMMONDS, P. (2004). Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus 15 years on. J Gen Virol, 85: 3173-3188.
SIMMONDS, P.; SMITH, D.B.; MCOMISH, F.; et al. (1994). Identification of genotypes of hepatitis C virus by sequence comparisons in the core, E1 and NS-5 regions. J Gen Virol, 75:10531061.
SIMONS JN, LEARY TP, DAWSON GP. (1995). Isolation of a novel virus-like sequence associated with human hepatitis. Nature Med 1: 564- 569.
SMITH, D,B.; BUKH, J.; KUIKEN, C.; et al. (2014). Expanded Classification
of Hepatitis C Virus Into 7 Genotypes and 67 Subtypes: Updated Criteria
and Genotype Assignment Web Resource. Hepatology, 59:318-327.
SMITH, D.B.; PATHIRANA, S.; DAVIDSON, F.; et al. (1997). The
origin of hepatitis C virus genotypes. J Gen Virol, 78:321328
SOARES, C.C.; GEORG, I.; LAMPE, E.; et al. (2014). HIV-1, HBV, HCV,
HTLV, HPV-16/18, and Treponema pallidum infections in a sample
of Brazilian men who have sex with men. PLoS One, 9:e102676.
207
SOSA-JURADO, F.; HERNNDEZ-GALINDO, V.L.; MELNDEZ-MENA, D.; et al. (2014). Detection of hepatitis C virus RNA
in saliva of patients with active infection not associated with
periodontal or liver disease severity. BMC Infect Dis, 14:72.
208
STAPLEFORD, K.A.; LINDENBACH, B.D. (2011). Hepatitis C Virus NS2 Coordinates Virus Particle Assembly through Physical Interactions with the E1-E2 Glycoprotein and
NS3-NS4A Enzyme Complexes. J Virol, 85:17061717.
STUMPF, M.P.; PYBUS, O.G. (2002). Genetic diversity and models of viral evolution for the hepatitis
C
virus.
FEMS
Microbiol
Lett,
214:143-52.
SUNBUL M. (2014). Hepatitis B virus genotypes: global distribution
and clinical importance. World J Gastroenterol 20(18): 5427-34.
SY, T.; JAMAL, M.M. (2006). Epidemiology of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci, 3:41-6
SZMUNESS W, STEVENS CE et al. (1980). A Hepatitis B vaccine
Demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a highrisk population in the United States. N Engl J Med 303: 833- 841.
TAKEDA H, MATSUBAYASHI K et al. (2010). A nationwide survey for prevalence of hepatitis E virus antibody in
qualified blood donors in Japan. Vox Sang 99(4):307313.
TAKIKAWA, S.; ISHII, K.; AIZAKI, H.; et al. (2000). Cell fusion activity of hepatitis C virus envelope proteins. J Virol, 74: 5066-5074.
TAM AW, SMITH MM et al. (1991). Hepatitis E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the
full-length
viral
genome.
Virology
185(1):120-31.
209
TELLINGHUISEN, T.L.; FOSS, K.L.; TREADAWAY, J. (2008). Regulation of hepatitis C virion production via phosphorylation of the NS5A protein. PLoS Pathog, 4:e1000032.
TEO
CG.
(2007).
The
two
cal forms of hepatitis E. J Viral
clinico-epidemiologiHepat 14(5):295-7.
TEO CG. (2009). Hepatitis E. In: Brunette GW, Kozarsky P, Magill AJ, Shliml DR, Whatley AD, editors. CDC Health Information for International Travel St Louis, MO: Mosby:335337.
D
on
&
ZOULIM
F.
viral
hepatitis.
(2012).
New
chalGut
61
(1):1-5.
211
212
TSCHERNE, D.M.; JONES, C.T.; EVANS, M.J.; LINDENBACH, B.D.; MCKEATING, J.A.; RICE, C.M. (2006). Time- and temperature-dependent activation of hepatitis C virus for low-pH-triggered entry. J Virol, 80:17341741.
UEDA, E.; ENOMOTO, N.; SAKAMOTO, N.; et al. (2004).
Changes of HCV quasispecies during combination therapy with interferon and ribavirina. Hepatol Res, 29:89-96.
UYTTENDAELE, S.; CLAYES, H.; MERTENS, W.; VERHAERT, H.; VERMYLEN, C. (1994). Evaluation of third generation screening and
confirmatory assays for HCV antibodies. Vox Sang, 66:122-129.
VELAZQUEZ O, STETLER HC et al. (1990). Epidemic transmission of enterically transmitted non-A, non-B hepatitis in Mexico, 19861987. J Am Med Assoc 263:32813285.
VIEYRES,
G.;
DUBUISSON,
J.;
PIETSCHMANN,
T.
(2014).
In-
corporation of hepatitis C virus E1 and E2 glycoproteins: the keystones on a peculiar virion. Viruses, 6:1149-87.
VILLAR, L.M.; AMADO, L.A.; DE ALMEIDA, A.J.; DE PAULA, V.S.; LEWIS-XIMENEZ, L.L.; LAMPE, E. (2014a). Low prevalence of hepatitis B and C virus
markers among children and adolescents. Biomed Res Int, 2014:324638
VILLAR, L.M.; DEL CAMPO, J.A.; RANCHAL, I.; LAMPE, E.; ROMERO-GOMEZ, M. (2013). Association between vitamin D and hepatitis C
virus infection: a meta-analysis. World J Gastroenterol, 19:5917-24.
virus infection among hepatitis B surface antigen carriers of general and high risk populations in Taiwan. J Med Virol 38: 97-101.
VITRAL CL, YOSHIDA CF, LEMOS ER, TEIXEIRA CS, GASPAR AM. (1998).
Age-specific prevalence of antibodies to hepatitis A in children and adolescents from Rio de Janeiro, Brazil, 1978 and 1995. Relationship of
prevalence to environmental factors. Mem Inst Oswaldo Cruz 93: 1-5.
WALLACE LA & CARMEN WF. (1994). Clinical implications of hepatitis B virus envelope protein variation. Int J Clin Lab Res 24:80-85.
WANG CJ, CHEN PJ, WU JC, PATEL D, CHEN DS. (1991). Small
form hepatitis B surface antigen is sufficient to help in the as-
213
WANG KS, CHOO QL et al. (1986). Structure, sequence and expression of the hepatitis delta viral genome. Nature 323:50814.
WEDEMEYER H & MANNS MP. (2010): Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7(1):31-40.
214
WEINER AJ, CHOO QL, WANG KS et al. (1988). A single antigenomic open reading frame of the hepatitis delta virus encodes the epitope(s) of both hepatitis delta antigen polypepitides p24 delta and p27 delta. J Virol 62(2):594-9.
WILL H, REISER W et al. (1987). Replication strategy of human hepatitis B virus. J. Virol 61(3):904-911.
WILLIAMS V, BRICHLER S, et al. (2009). Hepatitis delta virus proteins repress hepatitis B virus enhancers and activate the alpha/
beta interferon-inducible MxA gene. J Gen Virol. 90(Pt11):2759-67.
WONG DC, PURCELL RH, SREENIVASAN MA, PRASAD SR, PAVRI
KM. (1980). Epidemic and endemic hepatitis in India: evidence for
a non-A, non-B hepatitis virus aetiology. Lancet 2(8200):876-9.
215