Terico Antiparasitarios 2012

Ana Mara Celentano

Importancia del tratamiento antiparasitario:
La mayora de las soluciones que le puede ofrecer un mdico a un paciente con una parasitosis
es por tratamiento con frmacos, salvo en larvas de cestodes y tunga y miasis que se extraen
quirrgicamente. Como prcticamente casi no existen vacunas antiparasitarias el control de las
parasitosis se basa casi exclusivamente en medicacin y en medidas profilcticas de
saneamiento ambiental. El tratamiento con frmacos puede tener como finalidad no solamente
la erradicacin de la infeccin de un paciente a nivel individual (lo que no es fcil de lograr),
sino tambin la prevencin de aparicin de enfermedad (Chagas), la profilaxis del viajero
(malaria) o a nivel poblacional la disminucin de transmisin (geohelmintiosis y malaria).
Para entender cul es la utilidad de los mecanismos de accin y resistencia de frmacos contra
infecciones parasitarias (y microbianas en general) no tenemos que perder de vista el contexto
en el que se desenvuelve esta parte del conocimiento, que abarca ms aspectos de los tratados en
esta clase: La aplicabilidad (decisin de medicar o no), la eficacia y seguridad de tratar una
parasitosis surge de una interaccin dinmica entre factores propios del husped y su sistema
inmune, del parsito y su ciclo biolgico y del frmaco y su capacidad de llegar a y de
interactuar con su blanco de accin. La decisin de tratar se relaciona entre otros factores con la
capacidad de causar dao del parsito en un paciente determinado y en un perodo concreto de
su ciclo biolgico; el desarrollo de mecanismos de resistencia por el parsito hace que un
frmaco pueda perder su eficacia; y la falta de selectividad del frmaco por su blanco de accin
parasitario se relaciona con potencial toxicidad del mismo.
El conocimiento de los mecanismos de accin y de resistencia de los frmacos existentes
contribuye a predecir eficacia y seguridad de un frmaco y nos permite entender las
interacciones entre los distintos frmacos antiparasitarios, o sea si conviene o no su
administracin en forma combinada. En zonas endmicas donde la resistencia a frmacos
antiparasitarios es un problema sanitario, los ensayos que se utilizan para identificar parsitos
resistentes se disean en base al conocimiento molecular de estos mecanismos. Asimismo, para
un diseo racional de nuevos frmacos antiparasitarios es necesario conocer la biologa del
parsito, que nos permita identificar futuros blancos de accin y controlar el desarrollo de
potenciales mecanismos de resistencia.
Objetivo de la clase: Relacionar la biologa del parsito con mecanismos de accin y de
resistencia de algunos de los frmacos antiparasitarios actuales, para entender porqu un
frmaco es eficaz contra un determinado parsito, si este frmaco es suficientemente selectivo
por su blanco de accin o va a desarrollar efectos txicos, y si para aumentar su eficacia y/o
prevenir aparicin de resistencia es necesario aplicar una terapia combinada.
De los antiparasitarios descriptos en la clase se mencionar su aplicacin clnica sin entrar en
detalles acerca de dosis. Mencionaremos algunos frmacos relevantes en ensayos clnicos,
recientemente aprobados o de uso en veterinaria para ejemplificar mejor blancos recientemente
identificados o potenciales blancos de accin.
Contenidos:
1-Generalidades de mecanismos de accin y de resistencia
2-Blancos de accin y resistencia de Frmacos antiprotozoarios:
a)Accin y resistencia por grupo nitro activado mediante sistemas enzimticos del parsito:
.Nitroimidazoles: Metronidazol y derivados (E.histolytica, G.intestinalis, T.vaginalis);
Benznidazol (T.cruzi).
.Nitazoxanida (amplio espectro). Inhibicin de metabolismo glicoltico por Nitazoxanida.
.Nitrofuranos; Nifurtimox (T.cruzi); Furazolidona (G.intestinalis).
b)Leishmania spp: Accin y resistencia a los antimoniales por aumento de estrs oxidativo y
por otros mecanismos.
c)Accin sobre membrana plasmtica y metabolismo de lpidos de protozoarios
kinetoplstidos: Anfotericina B y Miltefosina (Leishmania spp.); Triazoles (T. cruzi).

d)Accin y resistencia de frmacos sobre mitocondria:

.de Protozoarios kinetoplstidos: Diamidinas: Pentamidina (Leishmania spp)(Efecto
principal ADN mitocondria).
.de Apicomplexa: Atovacuona (Plasmodium spp y T.gondii).
e)Multiplicacin celular de Apicomplexa: Antagonistas del cido flico: SulfonamidasPirimetamina-Proguanil. Terapia sinrgica.
f) Inhibidores de sntesis proteica y antibacterianos: Interaccin con ribosomas y mecanismo
de accin.
.Interaccin inespecfica sobre ribosomas eucariotas: Emetina (E.histolytica)
.Interaccin con sitio de accin similar a los de bacterias en ribosomas eucariotas:
E.histolytica, G.intestinalis, T.vaginalis, Leishmania spp: Paromomicina.
.Interaccin con ribosomas procariticos del apicoplasto en Apicomplexa: Tetraciclinas
(Plasmodium spp); Espiramicina y Clindamicina (T.gondii).
g) Inhibicin de la formacin de hemozona (Plasmodium spp):
.Aminoquinolinas; otros mecanismos de accin (ADN-endocitosis Hb). Mecanismos de
resistencia a cloroquina y mefloquina.
.Sesquiterpenos: Artemisinas; otros mecanismos de accin (radicales-alquilacin).
h) Importancia de resistencia a Plasmodium falciparum-Mtodos de evaluacin de resistencia.
3-Blancos de accin de Frmacos contra helmintos y/o artrpodos
a) Unin a microtbulos y captacin de glucosa: Benzimidazoles (nematodes-cestodes
tisulares).
b) Bloqueo captacin de glucosa: Niclosamida (cestodes intestinales).
c) Alteracin de la contractilidad muscular por afectar el flujo inico: Praziquantel
(platelmintos); Pamoato de pirantel y Piperazina (ascariosis intensa; oxiuros); Ivermectina
(Strongyloides stercolaris; Sarcoptes scabiei); Piretrinas, organoclorados y organofosforados
(Pediculus spp.; S. scabiei). Otros blancos de accin en artrpodos.
1-Generalidades de mecanismos de accin y de resistencia: La diversidad de la biologa de los
parsitos, desde protozoarios unicelulares hasta animales invertebrados como helmintos y
artrpodos nos permite identificar mltiples blancos de accin: posibles: Metabolismo
glicoltico, respiracin mitocondrial, sntesis proteica, lpidos (membrana plasmtica),
mecanismos de detoxificacin del estrs oxidativo (radicales libres), citoesqueleto
(polimerizacin de microtbulos), canales inicos (transmisin neuromuscular). Las
caractersticas biolgicas de cada grupo parasitario (si se multiplican o no, si poseen sistema
nervioso, etc) inciden en la calidad del blanco de accin. Algunos blancos de accin son
comunes a distintos organismos, eso hace que algunos frmacos antibacterianos y antifngicos
se empleen como antiparasitarios y que haya antiparasitarios como los benzimidazoles y la
nitaxozanida que son activos contra protozoarios y helmintos.
La resistencia puede clasificarse como intrnseca (natural) adquirida. Un microorganismo
parsito con resistencia natural de una droga puede serlo porque carece del blanco de accin. La
resistencia adquirida se da cuando poblaciones que son inicialmente susceptibles a la accin de
un frmaco, dejan de serlo tras la ocurrencia de cambios genticos heredables de generacin en
generacin y que tienen como consecuencia modificaciones en su biologa que le permiten
anular la accin del frmaco.
Un frmaco puede perder eficacia si el parsito resistente modifica sus transportadores de
membrana para impedir que el frmaco llegue o permanezca en el sitio de accin (esto es
especialmente importante en protozoarios intracelulares en que el frmaco debe atravesar
membranas biolgicas de la clula husped adems de las del parsito); si el blanco de accin
(por ejemplo una enzima) es modificado por mutaciones que impiden la unin del frmaco a su
target biolgico; si el parsito desarrolla caminos metablicos alternativos que le permiten
sobrevivir sin el blanco de accin; si el parsito resistente puede inactivar la accin del frmaco
por sobreexpresar mecanismos de detoxificacin o reparacin de estructuras celulares (ADN,
membranas biolgicas).
Entre los factores que favorecen la diseminacin de genotipos de parsitos con resistencia
directamente relacionados con blancos de accin podemos remarcar que si un frmaco afecta un

blanco muy especfico o tiene un nico mecanismo de accin, el desarrollo de resistencia va a

ser ms probable y ms rpido, por ejemplo, una sola mutacin bastara para convertirlo en
resistente; al contrario, en frmacos con varios mecanismos de accin es ms difcil que el
parsito pueda modificar su biologa lo suficiente para convertirlo en resistente. El desarrollo de
resistencia implica una relacin costo-beneficio para el parsito, para permanecer viable en
presencia del frmaco debe tratar de perder lo menos posible las caractersticas biolgicas
desarrolladas a lo largo de la evolucin que lo hicieron especialmente apto para sobrevivir,
multiplicarse y transmitir. Como los parsitos resistentes en general son menos aptos que los
sensibles, cuando desaparece la presin de seleccin de la droga la frecuencia de parsitos
resistentes tiende a disminuir.
Otros factores que inciden en la aparicin y mantenimiento de resistencia se relacionan con el
grado de exposicin del parsito al frmaco. La administracin innecesaria y/o repetida de las
drogas, como en tratamientos profilcticos masivos o en individuos con infecciones crnicas,
favorecen el desarrollo de resistencia. En frmacos con farmacocintica lenta, cuando la droga
persiste en contacto con el parsito en dosis subletales por tiempos prolongados, el parsito
puede sobrevivir y adaptarse para hacerse resistente (por ejemplo en la atovacuona, que se
absorbe lentamente; tambin puede pasar esto si la droga es metabolizada o excretada
lentamente); por esa razn son preferibles frmacos de farmacocintica rpida como artemisina
o benzimidazoles.
Debe aclararse que ante la falla de tratamiento debe descartarse, antes de pensar en
resistencia, el empleo de un medicamento de calidad deficiente, vencido o falsificado,
administracin de dosis subptimas o simplemente reinfeccin (caso tpico trichomonosis).
Dentro de las estrategias de tratamiento en caso de resistencia tenemos lo que se conoce como
terapia combinada, que es realizar tratamiento con combinaciones de frmacos que posean
blancos distintos de accin. Esta estrategia puede utilizarse no solamente para tratar pacientes
infectados con parsitos resistentes sino tambin para lograr una curacin en lapsos ms cortos
y reducir la aparicin de efectos adversos por toxicidad de un determinado frmaco. La terapia
combinada es la indicacin actual para tratamiento de Plasmodium falciparum y ha empezado a
emplearse en tratamiento de leishmaniosis visceral en India y Africa Oriental.
2-Blancos de accin y resistencia de Frmacos antiprotozoarios:
a)Accin y resistencia por grupo nitro activado mediante sistemas enzimticos del parsito:
.Nitroimidazoles: Metronidazol y derivados (E.histolytica, G.intestinalis, T.vaginalis);
Benznidazol (T.cruzi).
.Nitazoxanida (amplio espectro). Inhibicin de metabolismo glicoltico por Nitazoxanida.
.Nitrofuranos; Nifurtimox (T.cruzi); Furazolidona (G.intestinalis).
El mecanismo de accin de los principales frmacos contra protozoarios intestinales y
T.vaginalis (metronidazol, nitazoxanida, furazolidona) y de los frmacos antichagsicos
Nifurtimox y Benznidazol, se basa en el dao celular por especies reactivas: Radicales libres
que cortan hebras de ADN y oxidan membranas biolgicas o especies reactivas electrfilas que
forman uniones covalentes con los grupos N de ADN y protenas de los parsitos. El tipo de
especie reactiva generada depende del frmaco utilizado. Esas especies reactivas se producen
por la reduccin selectiva del grupo nitro unido al anillo aromtico del frmaco. La selectividad
de accin la dan los sistemas enzimticos del propio parsito que son los que activan el grupo
nitro. En la activacin el grupo nitro se reduce a grupo amino (como producto final) pero son
los intermediarios con electrones (radicales libres o modificaciones covalentes) los que son
reactivos y producen el dao celular. La transferencia de electrones al grupo nitro puede ser,
dependiendo del frmaco empleado, directa por enzimas parasitarias (nitrorreductasas en caso
de frmacos anti T.cruzi y de nitazoxanida en Giardia intestinalis), NADH oxidasa en el caso
de Giardia intestinalis y furazolidona) o en forma indirecta por protenas parasitarias que a su
vez dependen para reducirse de enzimas parasitarias (como es la ferredoxina que depende de la
enzima del metabolismo glicoltico piruvato ferredoxin oxidorreductasa-PFOR en el caso de
metronidazol y nitazoxanida).
Los mecanismos de resistencia a estos frmacos se han descripto bsicamente en dos niveles:
a) Afectando la activacin del grupo nitro.

-Por disminucin o ausencia de la actividad de la enzima activadora: PFOR en el caso de

resistencia a metronidazol de tipo anaerbica en Trichomonas vaginalis, nitrorreductasas en
resistencia de T. cruzi a Nifurtimox y Benznidazol.
-Por aumento de oxgeno en el microambiente que compite con la reduccin del grupo nitro:
En la resistenca aerbica de Trichomonas vaginalis a metronidazol los parsitos resistentes
disminuyen sus enzimas detoxificadoras del O2, eso hace que el tenor de O2 aumenta en el
microambiente vaginal y compita con el metronidazol, producindose menor activacin del
frmaco. Este mecanismo de resistencia es un arma de doble filo para el parsito, porque si
la concentracin de O2 aumenta localmente las cepas resistentes son ms fcilmente
destrudas por los metabolitos del O2 que las sensibles.
b) Detoxificando los intermediarios reactivos ya generados: Por enzimas detoxificadoras,
como superxido dismutasa de E.histolytica para metronidazol; o por tioles, como glutatin y
tripanotiona en el caso de resistencia de T.cruzi a Nifurtimox y Benznidazol. Se ha
identificado tambin sobreexpresin de por lo menos 2 enzimas detoxificadoras diferentes en
resistencia a Nifurtimox y Benznidazol de T. cruzi.
Resistencia cruzada: El hecho que en estos frmacos el mecanismo de accin sea similar
permite suponer la existencia de resistencia cruzada, esta hiptesis tiene soporte indirecto al
haberse observado en forma experimental que cepas de T.vaginalis eran simultneamente
resistentes a metronidazol, nitazoxanida y furazolidona
-Piruvato-ferredoxina oxido-reductasa (PFOR) y mecanismo de accin de metronidazol y
nitazoxanida
La utilizacin de hidratos de carbono por Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica,
Trichomonas vaginalis y Cryptosporidum spp es de tipo anaerobio facultatvo, como productos
finales pueden dar acetato, cido lctico y/o etanol segn el parsito y el tenor de oxgeno del
medio. Estos organismos carecen de mitocondrias propiamente dichas no habiendo produccin
de ATP por ciclo de Krebs-cadena respiratoria mitocondrial. El paso de oxidacin del piruvato a
acetil coenzima A en este metabolismo es catalizado en estos parsitos por la enzima piruvato:
ferredoxina oxidorrreductasa (PFOR), mediante esta enzima los electrones producidos por la
oxidacin del piruvato son transferidos a la ferredoxina, que queda en estado reducido. Como se
dijo anteriormente, la activacin del grupo nitro del metronidazol y la nitazoxanida se realiza
mediante la transferencia de electrones de la ferredoxina reducida al grupo nitro del frmaco,
produciendo los intermediarios reactivos que daan estructuras del parsito. La activacin del
metronidazol debe realizarse en ambientes anaerobios o con bajas tensiones de oxgeno.
-Nitazoxanida como inhibidor no competitivo de PFOR: Aparte de la generacin de radicales
txicos por activacin del grupo nitro, existen otros mecanismos de accin de nitazoxanida que
se descubrieron con posterioridad. El mecanismo que actualmente se considera como ms
relevante para esta droga es la inhibicin no competitiva de PFOR, observado en numerosas
bacterias, protozoos y helmintos, lo que explicara su amplio espectro de accin. Nitazoxanida
ejerce su accin a potenciales redox (en condiciones de mayor tenor de oxgeno) ms altos que
metronidazol. La inhibicin de PFOR por la nitazoxanida induce que se acumule piruvato y eso
altera el metabolismo bioenergtico y el destino final de la glucosa; las vas metablicas que el
parsito emplea cuando hay oxgeno presente se ven afectadas por la droga, el piruvato se
degrada por caminos metablicos alternativos al de PFOR y se induce mayor acumulacin de
otros productos 2os diferentes a los que se producen habitualmente en condiciones aerbicas.
En nitazoxanida, aparte de la ferredoxina, se ha descripto tambin en Giardia intestinalis
activacin del grupo nitro mediante nitrorreductasas.
Los nitroimidazoles metronidazol y derivados (tinidazol, secnidazol, ornidazol) se emplean
contra Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis, Balantidium coli y
Dientamoeba fragilis. Metronidazol se emplea para tratamiento de bacterias anaerobias; es uno
de los frmacos que se emplea en el tratamiento combinado para erradicar Helicobacter pylori
del estmago. Nitaxozanida se emplea contra los protozoarios mencionados anteriormente
(exceptuando D.fragilis), es un frmaco de amplio espectro que se usa cada vez ms en las
parasitosis antes mencionadas, en criptosporidiosis (inmunocompetentes) y en helmintiosis;

tiene otros usos (hepatitis C crnica; Clostridium difficile resistente a vancomicina). La

furazolidona se emplea (su empleo es menos frecuente que metronidazol) en formulaciones
lquidas para tratamiento de giardosis peditrica.
Nifurtimox y Benznidazol son los nicos dos frmacos que se encuentran aprobados (2012) y
se pueden emplear clnicamente contra infeccin por T.cruzi; el Benznidazol es el nico
disponible en Argentina.
b)Leishmania spp: Accin y resistencia a los antimoniales por aumento de estrs oxidativo y por
otros mecanismos.
A los protozoarios flagelados pertenecientes a los gneros Trypanosoma spp y Leishmania spp
se los llaman en forma genrica tripanosomtidos o protozoarios kinetoplstidos. Poseen mayor
complejidad biolgica que los flagelados Giardia intestinalis y Trichomonas vaginalis y
comparten blancos de accin. Dentro de los frmacos aprobados para tratamiento de Leishmania
spp tenemos a los antimoniales pentavalentes, anfotericina B, miltefosina, pentamidina y
paromomicina.
Entre los compuestos orgnicos con metales pesados empleados para tratar parasitosis
tenemos el melarsoprol, compuesto que contiene arsnico y que se usa en tripanosomiasis
africana; y los antimoniales pentavalentes antimoniato de meglumina o el estibogluconato de
sodio, que continan siendo la primera eleccin para tratamiento de leishmaniosis cutnea y
visceral a pesar de sus efectos secundarios adversos. El antimoniato de meglumina es el que est
disponible en Argentina en forma restringida (Ministerio de Salud).
El trtaro emtico fue el primer antimonial que se us para tratamiento de Leishmania spp, era
muy txico porque era un antimonial trivalente (SbIII) el antimonial trivalente es el metabolito
activo. Para disminuir los efectos txicos se desarrollaron los antimoniales pentavalentes (SbV)
actuales, el SbV se reduce al metabolito activo Sb III en el sitio de accin. Est controvertido si
esta activacin es o no mediada por enzimas y/o tioles y si es mediada por el amastigote o el
macrfago.
La interaccin del SbIII (metabolito activo) con grupos sulfhidrilo inhibiendo enzimas y
asocindose con tioles sera responsable de los diversos efectos a distintos niveles de la biologa
del amastigote. El mecanismo principal de accin de los antimoniales es por alteracin del
sistema de detoxificacin de especies reactivas del oxgeno que en protozoarios kinetoplstidos
est basado en el tiol tripanotiona y la enzima que la regenera, la tripanotiona reductasa. Con
respecto al sistema tripanotiona los antimoniales:
1-inhiben la tripanotiona reductasa, impidiendo la regeneracin del tiol tripanotiona;
2-forman complejos con los tioles glutatin y tripanotiona extrayndolos del amastigote
mediante bombas transportadoras de eflujo y por lo tanto disminuyendo la cantidad de tioles
detoxificadores.
El efecto final es que el parsito pierde capacidad de detoxificar especies reactivas del
oxgeno, que pueden ser generadas tanto por su propio metabolismo como por el macrfago
activado clsicamente, y estas especies afectan estructuras celulares; se ha descripto un
mecanismo de muerte semejante a la apoptosis para estos parsitos tratados con antimoniales.
Se estn desarrollando inhibidores especficos de la tripanotiona reductasa de T.cruzi y de T
brucei como posibles nuevos frmacos.
Otros mecanismos de accin de los antimoniales es por inhibir enzimas glicolticas y del
metabolismo de cidos grasos, lo que afecta el metabolismo bioenergtico disminuyendo as la
produccin de ATP; por inhibir de biosntesis de macromolculas; un efecto indirecto es que al
inhibir tirosinas fosfatasas del macrfago interfiere en los mecanismos de transduccin de
seales estimulando la produccin de citoquinas por el husped.
El parsito ha desarrollado distintos mecanismos de resistencia que se han observado en las
distintas especies de Leishmania spp, adems de la disminucin de la activacin a SbIII
mencionaremos la sobreproduccin de tripanotiona para compensar la falta de tioles reducidos y
el secuestro de complejos antimoniales-tiol mediante bombas transportadoras dentro de
vesculas en el amastigote para impedir su llegada a blancos de accin. La resistencia por
sobreexpresin de tripanotiona se relaciona con el aumento de los niveles de enzimas
involucradas en la sntesis de la misma. Se ha encontrado resistencia cruzada de antimoniales

con otros frmacos antileishmania siendo de notar que aparentemente estos parsitos resistentes
seran sensibles a paromomicina, lo que sera una ventaja para este frmaco en empleo en
terapia combinada.
La resistencia a los antimoniales se ha desarrollado a nivel clnico en los ltimos 20 aos,
observndose en ms del 60% de los casos con leishmaniosis visceral en la regin de Bihar en
India. Otras regiones endmicas como Sudn tambin estn desarrollando este fenmeno y en la
ltima dcada se han reportado casos de resistencia en Europa. La aparicin de resistencia a los
antimoniales provoc la sustitucin en esas reas por otros frmacos antileishmania.
Recientemente, con el objeto de combatir la aparicin de resistencia a antimoniales y prevenir
aparicin clnica de resistencia a otros frmacos antileishmania, se han diseado y estn en
ensayos clnicos o en fase de implementacin temprana diversas estrategias de terapias
combinadas en zonas endmicas para leishmaniosis visceral. Tambin estn en proceso de
desarrollo tcnicas de biologa molecular que puedan aplicarse para lograr deteccin rpida de
parsitos resistentes a nivel clnico.
c) Accin de Anfotericina B, Miltefosina y Triazoles sobre membrana plasmtica y
metabolismo de lpidos de protozoarios kinetoplstidos
Las membranas biolgicas tienen una estructura de bicapa lipdica compuesta bsicamente por
fosfolpidos. Los fosfolpidos son los componentes de la membrana plasmtica que le dan el
carcter anfiptico, con la parte polar hacia el exterior y las colas hidrofbicas hacia el interior
de la membrana. En las membranas plasmaticas de hongos y tripanosomtidos, el ergosterol
ocupa el lugar que tiene el colesterol en organismos superiores; en clulas eucariotas superiores
el colesterol se encuentra normalmente disperso en las distintas membranas celulares en
espacios irregulares entre las colas hidrofbicas de los fosfolpidos, donde confiere resistencia a
la estructura de membrana.
El ergosterol de la membrana plasmtica es el blanco de accin de la Anfotericina B. Este
polieno ejerce su accin al interactuar con ergosteroles presentes en membranas plasmticas de
hongos y de tripanosomtidos formando poros. Se emplea como antifngico y es de segunda
lnea en tratamiento de leishmaniosis visceral y mucocutnea que no toleran o responden a los
antimoniales pentavalentes; se indica tambin para coinfeccin con HIV, embarazadas,
pacientes graves que requieran ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos, o menores de 1 ao.
La Anfotericina B es altamente nefrotxica por lo que debe controlarse la funcin renal. Una de
las formas farmacuticas de la Anfotericina B viene con el frmaco encapsulado en vesculas
lipdicas (liposomas); la forma liposomal tiene menos toxicidad porque los liposomas son
fagocitados por las clulas husped de Leishmania spp (macrfagos); esta forma es mucho ms
cara por lo que se la reserva para casos especiales. Est disponible en Argentina (vademcum).
El ergosterol tambin es el blanco de accin de los triazoles antifngicos posaconazol y
ravuconazol que en este momento estn en fase de ensayos clnicos para tratamiento de
Trypanosoma cruzi. Estos frmacos ejercen su accin al afectar la biosntesis de ergosterol por
inhibir la lanosterol 14 demetilasa. Otros compuestos inhibidores de la escualeno sintetasa,
otra de las enzimas involucradas en este camino biosinttico, fueron postulados como
candidatos para tratamiento de infectados con T.cruzi. Como ambas enzimas tambin integran el
camino metablico de biosntesis de colesterol se tiene que tener en cuenta posible menor
selectividad del blanco; lo que est descripto para los triazoles sistmicos que se usan como
antifngicos es que tienen menor efecto sobre la sntesis de esteroles humanos que los
antifngicos imidazoles (como ketoconazol), a partir de los cuales los triazoles fueron
desarrollados. Tambin lo hay que tener en cuenta para los azoles en general (incluyendo
posaconazol) es su accin inhibidora inespecfica sobre enzimas detoxificadoras de frmacos
dependientes del citocromo P450 del hgado; al inhibirse estas enzimas determinados frmacos
que se inactiven por la/s mismas enzimas y que se administren al mismo paciente pueden
prolongar su accin y producirse toxicidad por sobredosificacin, este efecto debe ser tenido en
cuenta al medicar.
Miltefosina es un frmaco anlogo de fosfolpidos, concretamente es un anlogo de
lisofosfatidilcolina. La interaccin de miltefosina en Leishmania spp es primero a nivel de
membrana plasmtica afectando los componentes de membrana, pero luego necesita de un
transportador para ingresar al interior de la clula y ejercer su accin sobre fosfolpidos a nivel

intracelular. Este transportador est menos expresado en especies de Leishmania spp que causan
enfermedades cutneas por lo que de ah se piensa que viene la menor susceptibilidad de esas
especies a miltefosina. A nivel intracelular este alquilfosfolpido afecta la biosntesis de lpidos.
Tambin la miltefosina afecta caminos de transduccin de seales mediadas por lpidos,
pudiendo inducir muerte celular ya sea funcionando como seales de stress que desencadenan
muerte celular como inhibiendo caminos de transduccin de seales mediados por lpidos
relacionados con supervivencia y proliferacin celular. Miltefosina es un medicamento
anticanceroso que acta en clulas tumorales con el mismo mecanismo de accin (se indica para
determinadas formas de cncer de mama); fue probado y result efectivo en leishmaniosis
visceral, por lo que se emplea en zonas endmicas en pacientes con leishmaniosis visceral que
presentan resistencia a antimoniales pentavalentes. Otra ventaja de la miltefosina es que se
administra por va oral, a diferencia de los antimoniales pentavalentes y de la Anfotericina B
que se administran por va parenteral. Como desventaja es su relativa inespecificidad asociada
con sus efectos adversos. El Ministerio de Salud en Argentina reconoce las ventajas de la
miltefosina pero por la falta de experiencia en su empleo la autoriza para empleo en
leishmaniosis visceral solamente en protocolos de ensayos clnicos.
d)Accin y resistencia de frmacos sobre mitocondria:
.de Protozoarios kinetoplstidos: Diamidinas: Pentamidina (Leishmania spp)(Efecto
principal ADN mitocondria).
.de Apicomplexa: Atovacuona (Plasmodium spp y T.gondii).
A diferencia de Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis y Trichomonas vaginalis, tanto los
protozoarios flagelados kinetoplstidos como los Apicomplexa poseen organelas
endosimbiticas; ambos grupos presentan mitocondrias funcionales, existiendo frmacos que las
utilizan como blanco de accin. Los protozoarios pertenecientes a los gneros Trypanosoma spp
y Leishmania spp poseen un mitocondrin nico; pertenecen al orden kinetoplstida por tener
una estructura caracterstica, el kinetoplasto, que corresponde al ADN de la mitocondria y que
se encuentra prxima al cuerpo basal (el nacimiento del flagelo). Los Apicomplexa, aparte de
mitocondria, poseen otra organela endosimbitica, un derivado de cloroplasto llamado
apicoplasto que se localiza vecino a la mitocondria e interacta con ella; la importancia del
apicoplasto como blanco de accin de frmacos la veremos en inhibidores de sntesis proteica.
d1) Accin y resistencia de Pentamidina sobre mitocondria de protozoarios kinetoplstidos
La Pentamidina se acumula en mitocondria, que es el principal blanco de accin de esta
diamidina aromtica. Su estructura qumica planar aromtica y propiedades catinicas le
confieren por un lado su capacidad de unirse a cidos nucleicos mitocondriales y por el otro
lado actuar como un desacoplante csico de la fosforilacin oxidativa. Concretamente se han
observado los siguientes efectos:
-Unin al DNA del kinetoplasto y el kinetoplasto se destruye (recordar que el kinetoplasto
corresponde al ADN del mitocondrin de los gneros Leishmania y Tripanosoma)
-Unin al tRNA de la mitocondria, interrumpiendo la traduccin de protenas.
-Alteracin potencial de membrana mitocondrial: Por su estructura catinica acta como un
transportador hidrofbico de cationes hacia el interior de la mitocondria disipando el potencial
de membrana; a mayores concentraciones inhibe la cadena respiratoria de transporte de
electrones. Tambin se postula que la alteracin de la funcin mitocondrial estara relacionada
secundariamente a la inhibicin de sntesis proteica por la unin de la pentamidina al ARN
mitocondrial.
-Inhibicin del transporte de poliaminas (putrescina y espermidina): Se ha observado que este
frmaco puede actuar como un inhibidor competitivo del transporte de arginina y como un
inhibidor no competitivo del transporte de putrescina y espermidina; como las poliaminas son
sustratos para sintetizar tripanotiona por el parsito, la falta de disponibilidad de poliaminas
podra significar que podra disminuir la cantidad del tiol tripanotiona e interferir indirectamente
con la capacidad del parsito de detoxificar especies reactivas del oxgeno.
La resistencia a pentamidina en Leishmania spp no est relacionada con el transportador del
frmaco a travs de la membrana plasmtica del parsito, que funciona igual en parsitos

sensibles y resistentes, sino con una disminucin del potencial de membrana mitocondrial en
parsitos resistentes que provoca que haya menor acumulacin de pentamidina dentro de la
mitocondria, impidindole al frmaco llegar a su blanco de accin.
La pentamidina en leishmaniosis se usa como segunda eleccin en caso de resistencia a
antimoniales y se emplea en tratamiento de leishmaniosis visceral, cutnea, mucocutnea y
cutnea difusa; tambin se emplea en tripanosomasis africana y en tratamiento de neumona por
Pneumocystis jiroveci en pacientes con SIDA. Pneumocystis jiroveci es un hongo que hasta
hace algunos aos se inclua dentro del grupo de los Apicomplexa por sus caractersticas
biolgicas.
d2)Accin y resistencia de atovacuona sobre mitocondria de protozoarios Apicomplexa
La atovacuona es una quinona con analoga estructural con el ubiquinol que bloquea el
transporte electrnico mitocondrial del parsito.
Como producto final del metabolismo bioenergtico iniciado con la degradacin de la glucosa
y la oxidacin de cidos grasos se genera en la mitocondria de organismos eucariotas NADH
que acta como dador de electrones. Estos electrones son transportados primero por la
ubiquinona (que al recibir los electrones se reduce a ubiquinol) y luego por el citocromo c a
travs de una serie de complejos enzimticos que catalizan reacciones de oxidorreduccin hasta
el oxgeno, el cual se reduce para formar agua. Este proceso se encuentra acoplado a la
fosforilacin oxidativa que se utiliza para sintetizar ATP como fuente de energa. Estos
complejos enzimticos I, II, III y IV unidos a membrana interna mitocondrial son lo que se
conoce como cadena de transporte de electrones mitocondrial o cadena respiratoria.
Como anlogo estructural del ubiquinol la atovacuona se une en forma competitiva al centro P
del complejo III o complejo bc1 (donde el ubiquinol transfiere sus electrones hacia el citocromo
c), inhibiendo el transporte de electrones y afectando la produccin de ATP. La selectividad de
accin de la atovacuona se asocia a que este frmaco posee 8 veces mayor afinidad por el
complejo bc1 de Apicomplexa que por el de mamferos debido al residuo de aa 275 (humano:
Phe; apicomplexa: Leu).
El desarrollo rpido de resistencia a atovacuona por Plasmodium falciparum se relaciona no
solamente a que se produce por mutacin del PfCitb sino con su farmacocintica. Este frmaco
es muy lipoflico, altamente soluble en grasas y por eso se absorbe lentamente a travs del tracto
gastrointestinal; se metaboliza muy poco en humanos, se elimina por la bilis y se excrreta por
heces. Este perfil farmacocintico favorece la persistencia por largo tiempo y a bajas
concentraciones de atovacuona en plasma, lo que como se haba dicho previamente favorece la
induccin de parsitos resistentes.
Atovacuona es activa contra los estados intraeritrocticos de Plasmodium spp; por el rpido
desarrollo de resistencia posee una elevada tasa de fallos como monoterapia (aprox 30%), lo que
hace que no sea til en forma aislada como antimalrico. Este frmaco se emplea en terapia
combinada con proguanil en la profilaxis del viajero en malaria. Se la ha descripto como
frmaco activo contra el estado de bradizoto de T. gondii pero dicho resultado no ha sido
confirmado y no se emplea en terapia habitual de toxoplasmosis. La atovacuona tambin se
emplea como terapia alternativa en tratamiento de neumona por Pneumocystis .jiroveci, que
como se mencion anteriormente era includo taxonmicamente dentro de los Apicomplexa
antes de ser reclasificado como un hongo.
e)Multiplicacin celular de Apicomplexa: Antagonistas del cido flico: SulfonamidasPirimetamina-Proguanil. Terapia sinrgica.
Acido flico-Generalidades: El cido flico o cido pteroil-L-glutmico o vitamina B9, es una
vitamina hidrosoluble que se obtiene de la dieta. La forma reducida del cido flico, el cido
tetrahidroflico (THF), acta como dador de unidades monocarbonadas, interviniendo en
distintas reacciones de metilacin en la sntesis de aminocidos y de purinas y pirimidinas
(bases nitrogenadas de los cidos nucleicos). La deficiencia de cido flico en el humano afecta
la divisin celular en clulas de rpida multiplicacin como la mdula sea.
Desde un punto de la estructura qumica podemos distinguir 3 componentes en el cido flico:
1-Un ncleo de pteridina (heterociclo aromtico nitrogenado condensado) sustitudo que sirve

como base estructural para la sntesis de las bases nitrogenadas purinas y pirimidinas, 2-cido paminobenzoico y 3-un residuo de cido glutmico (aminocido). Los folatos naturales difieren
del cido flico en que tienen ms de un residuo de cido glutmico (derivados poliglutmicos),
que estn reducidos en el anillo de pteridina a las formas dihidro o tetrahidro y que estn unidos
a unidades monocarbonadas.
Frmacos antifolatos: Dentro de los antifolatos, quimioterpicos que se emplean contra bacterias
y Apicomplexa, tenemos 2 tipos de frmacos, ambos inhibidores de enzimas que intervienen en
la sntesis del cido tetrahidroflico (THF):
-Las sulfonamidas que son anlogos estructurales del cido paraaminobenzoico (pABA), que es
el sustrato de la reaccin enzimtica; estos frmacos actan como inhibidores competitivos
reversibles de la enzima dihidropteroato sintetasa (DPS). Como ejemplos de sulfas usados
contra Apicomplexa tenemos sulfadoxina, sulfametoxazol y dapsona.
-Los inhibidores de la dihidrofolatoreductasa (DHFR), que fueron desarrollados a partir de su
analoga estructural con el ncleo de pteridina del sustrato (cido dihidroflico-DHF). Entre los
inhibidores de la dihidrofolatoreductasa (DHFR) contra Apicomplexa tenemos el proguanil, la
pirimetamina y la trimetoprima; estos inhibidores son ms selectivos por la DHFR del parsito
que por la del husped. Un ejemplo de este grupo no relacionado con enfermedades infecciosas
es el metotrexato que se emplea en terapia de cncer y como inmunosupresor en psoriasis y
artritis reumatoidea y que tiene alta toxicidad.
Las sulfonamidas y los inhibidores de la DHFR tienen un efecto sinrgico en el bloqueo del
metabolismo del cido flico y como agentes antiinfecciosos se emplean en forma conjunta.
Metabolismo del cido flico en mamferos, bacterias y Apicomplexa: Como ya se dijo
anteriormente, el THF acta como dador de unidades monocarbonadas interviniendo en
formacin de cidos nucleicos. Para obtener THF, los humanos necesitan obtener folatos de la
dieta; en cambio, las bacterias y los Apicomplexa pueden sintetizar de novo THF a partir de sus
componentes bsicos pteridina, pABA y glutmico de la siguiente forma:
-A partir de pABA y pteridina sustituda la enzima DPS de bacterias o Apixomplexa sintetiza
cido dihidropteroico. Este paso es especfico y es el blanco de accin de las sulfonamidas. En
el paso siguiente se combina el cido dihidropteroico con cido glutmico para formar DHF.
-El paso siguiente, el pasaje de cido DHF a THF, que es el dador de unidades monocarbonadas,
es catalizado por DHFR. Este paso se realiza en mamferos, bacterias y Apicomplexa.
La inhibicin de la DPS por las sulfonamidas es ms especfica pero es insuficiente para
afectar eficazmente el metabolismo del cido flico en P.falciparum y T.gondii porque stos
pueden reciclar DHF al reducirse DHF a THF en la reaccin de sntesis de dTMP e incorporar
folatos exgenos presentes en el plasma del husped mediante transportadores de membrana.
Los inhibidores de DHFR afectan los 3 procesos por lo que son ms eficaces. La administracin
combinada de estos dos tipos de frmacos tiene un efecto sinrgico que permite reducir las dosis
de inhibidores de DHFR y disminuir los efectos txicos.
Los niveles de pABA y de folatos en el plasma del humano son variables y dependen entre
otros factores del suplemento de folatos exgenos en la dieta, factor que podra eventualmente
interferir en la eficacia de estos frmacos; en este sentido, se ha observado recientemente en
P.falciparum que un aumento de disponibilidad en el husped de cido flico, cido folnico y
de pABA disminuyen la susceptibilidad del parsito a los antifolatos.
Los frmacos inhibidores de DHFR se unen con mayor afinidad a las enzimas de agentes
infecciosos por lo que poseen mayor selectividad por el blanco pero dependiendo de la dosis
tambin pueden afectar este paso metablico en el humano produciendo efectos txicos que
deben ser controlados. Para reducir los efectos adversos de inhibidores de DHFR la terapia con
antifolatos en toxoplasmosis (y en terapia de rescate en cncer) se suplementa con cido folnico
(leucovorina/formil-THF) lo que provee de un transportador de unidades monocarbonadas en
presencia de inhibidores de DHFR. De los efectos adversos en clulas de mamfero de rpida
multiplicacin como la mdula sea que se pueden presentar por administracin de antifolatos
destacaremos alteraciones hematolgicas como anemia megaloblstica, leucopenia y
trombocitopenia, ocasionalmente anemia aplsica.

Antifolatos en Apicomplexa: Los Apicomplexa como protozoarios intracelulares de rpida

multiplicacin, ven inhibida su divisin celular como el efecto principal del bloqueo del
metabolismo del cido flico. Se pueden considerar a los antifolatos como frmacos comunes al
grupo Apicomplexa, ya que se emplean distintas combinaciones de sulfonamidas e inhibidores
de DHFR en casi todos los Apicomplexa excepto Cryptosporidium spp.
-Toxoplasma gondii: Los antifolatos son efectivos contra el estado de taquizoto (que es el
estado de multiplicacin rpida), no estando afectado el bradizoto. La combinacin
pirimetamina-sulfadiazina se emplea en toxoplasmosis de importancia mdica en que haya
taquizotos multiplicndose, excepto (por su toxicidad) en la primoinfeccin de la embarazada
durante el primer trimestre de embarazo.
-Plasmodium spp: Los antifolatos actan sobre los estados intraeritrocticos. Plasmodium
desarrolla rpidamente resistencia a los antifolatos por lo que su empleo solamente es eficaz en
terapias combinadas con otros frmacos.
Proguanil (inhibidor de DHFR cuyo metabolito activo es el cicloguanil) es tambin efectivo
contra esquizontes hepticos; este frmaco se emplea combinado con atovacuona en profilaxis
del viajero.
La combinacin de antifolatos sulfadoxina-pirimetamina: es una de las opciones en terapia
combinada con artemisinas
Resistencia a los antifolatos en Plasmodium: El desarrollo de resistencia a antifolatos en
P.falciparum y tambin en otras especies de Plasmodium es rpido y se asocia a mutaciones en
los genes dhpr y dhps, que codifican la sntesis de DHPR y DPS respectivamente. De los
inhibidores de DHFR la pirimetamina tiende a inducir parsitos resistentes con mayor facilidad
que el proguanil. Estudios epidemiolgicos evalan resistencia a antifolatos por caracterizacin
de mutaciones de estos genes en parsitos resistentes.
-Isospora belli-Cyclospora cayetanensis: Trimetoprima-sulfametoxazol: Antifolatos que se
emplean para prevencin y/o tratamiento de diarrea por estos coccidios en pacientes con SIDA.
-Cryptosporidium spp: Como este parsito obtiene sus purinas y pirimidinas del husped los
antifolatos resultan inefectivos
f) Inhibidores de sntesis proteica en protozoarios
Los inhibidores de sntesis proteica en protozoarios se caracterizan por sus estructuras
policclicas que le permiten interactuar con reas especficas del ribosoma y ejercer su accin
inhibitoria en las distintas etapas del proceso de traduccin. La mayora de los frmacos
empleados para inhibir sntesis proteica en protozoarios son agentes antibacterianos que ejercen
su accin al interactuar con los ribosomas procariticos 70S de las bacterias. En el caso de los
protozoarios, que poseen ribosomas eucariotas 80S en su citosol y que debido a su diversidad
biolgica tenemos algunos organismos que carecen de organelas endosimbiticas con ribosomas
procariotas, tenemos 3 posibilidades en cuanto a la calidad de ribosomas con los que
interactan:
-que el frmaco ejerza su accin al interactuar con ribosomas eucariticos en sitios propios de
eucariotas sin ejercer accin antibacteriana
-que interacte con ribosomas eucariticos que conservan el sitio de unin procaritico
-que interacte con ribosomas procariticos de mitocondria o de plstidos.
Para poder entender el mecanismo de inhibicin debemos repasar las etapas de este proceso:
-En la primera etapa o iniciacin el ARNm se une a la subunidad menor de los ribosomas, a stos se
asocia el ARNt que transporta un aminocido, gracias a que el ARNt tiene en una de sus asas un triplete
de nucletidos denominado anticodn, que se asocia al primer triplete codn del ARNm segn la
complementariedad de las bases. A este grupo de molculas se une la subunidad ribosmica mayor,
formndose el complejo ribosomal o complejo activo.
-En la segunda etapa o elongacin de la cadena polipeptdica el primer aminoacil-ARNt se une al sitio P
(o centro peptidil) del complejo ribosomal y el 2do aminoacil-ARNt se fija al sitio A (o centro aceptor de
nuevos aminoacil ARNt). El radical carboxilo (-COOH) del aminocido iniciado se une con el radical
amino (-NH2) del aminocido siguiente mediante enlace peptdico; esta unin es catalizada por la enzima
peptidil-transferasa que est en una cavidad en la subunidad mayor conocida como el centro peptidil

transferasa. Al formarse el enlace peptdico entre los 2 aminocidos el ribosoma se desplaza

(translocacin ribosomal). En este proceso se libera el 1er ARNt libre y queda ahora en el sitio P el 2do
ARNt al que est unida la cadena con 2 aminocidos. El tercer aminoacil-ARNt se fija al sitio A y se
repite el proceso hasta la finalizacin del polipptido. La cadena polipeptdica va saliendo por el tnel
ribosomal que atraviesa la subunidad mayor.
-En la etapa final o de terminacin de la sntesis de la cadena polipeptdica la biosntesis del polipptido
se interrumpe porque el ARNm tiene alguno de los 3 codones stop contra los cuales no existe ningn
anticodn en los ARNt. La cadena polipeptdica se corta en el centro peptidiltransferasa y el pptido
termina de liberarse por el tnel ribosomal.

Por ltimo, para orientarse mejor en la interaccin frmaco antiparasitario-ribosoma en

antiprotozoarios, mencionaremos que los agentes antibacterianos que tienen como blanco el
ribosoma se unen casi exclusivamente a uno de 3 sitios posibles: el sitio de decodificacin (en el
sitio A) en la subunidad menor, el centro peptidil trasferasa en la subunidad mayor, y el tnel
por donde salen los pptidos en la subunidad mayor.
Inhibidores de sntesis proteica en protozoarios no apicomplexa: En este grupo tenemos a la
emetina y la paromomicina.
-Emetina es un alcaloide derivado de la raz de la planta ipecacuana que es activo como
amebicida contra los trofozotos de E.histolytica tisulares en amebiosis extraintestinal; por su
toxicidad se indica solamente en casos de amebiosis severa con resistencia a metronidazol; no
est disponible en Argentina; el jarabe de ipecacuana (que contiene este principio activo) es un
preparado magistral que se sigue usando para provocar vmitos (emtico) en intoxicaciones. No
es un antibitico.
-Paromomicina: La paromomicina es un antibitico aminoglucsido que puede emplearse como
amebicida luminal en el intestino, para tratamiento de la embarazada con G.intestinalis,
alternativa para tricomonosis recurrentes y alternativa para leishmaniosis cutnea y visceral. Al
atravesar poco las barreras biolgicas (epitelio intestinal, piel), como los aminoglucsidos en
general, si se da por va oral este frmaco permanece dentro del tracto intestinal, lo que favorece
su eficacia contra los trofozotos de E.histolytica en el lumen del intestino y contra los
trofozotos de Giardia. Por las mismas razones en tricomonosis la paromomicina se aplica como
crema a nivel vaginal y es la nica formulacin de aplicacin sobre la piel aprobada para
tratamiento de leishnaniosis cutnea. Los aminoglucsidos como grupo tienen toxicidad
acstica y son nefrotxicos; por su toxicidad y por su poca eficacia en tricomonosis y
leishmaniosis cutnea la paromomicina como antiparasitario a nivel tpico es de utilidad
limitada. Sin embargo, por no presentar resistencia cruzada con otros frmacos antileishmania
se ha convertido en uno de los frmacos empleados en terapia combinada en zonas endmicas
para leishmaniosis visceral. Se ha propuesto su empleo en terapia de criptosporidiosis. No est
disponible en Argentina.
Inhibidores de sntesis proteica en Apicomplexa: Los frmacos inhibidores de sntesis proteica
empleados para Apicomplexa tambin son antibiticos de accin antibacteriana. Tenemos las
tetraciclinas (tetraciclina y doxiciclina), la espiramicina (que es un macrlido) y la clindamicina
(lincosamida).
Tetraciclinas: La tetraciclina y la doxiciclina se emplean como antimalricos. Actan contra los
estados intraeritrocticos de Plasmodium spp siendo esquizonticidas hemticos de accin lenta.
No se emplean para tratamiento en forma aislada sino administrada conjuntamente con
artemisinas, Doxiciclina se emplea como profilaxis en viajeros que viajan a zonas endmicas de
malaria donde este frmaco es eficaz. La tetraciclina tambin se emplea en tratamiento de
Balantidium coli y Dientamoeba fragilis.
Espiramicina y clindamicina: Estos antibiticos se emplean en tratamiento de toxoplasmosis. La
espiramicina se usa en caso de una embarazada primoinfectada que cursa el primer trimestre del
embarazo porque este frmaco se acumula en placenta y es menos txico que los antifolatos. Se
ha postulado su empleo en criptosporidiosis. La clindamicina es una alternativa en individuos
que presentan intolerancia a sulfadiazina, se usa conjuntamente con pirimetamina.

Interaccin de los inhibidores de sntesis proteica en protozoarios con ribosomas eucariotas o

procariotas y efectos
-Emetina debe su accin por interactuar con ribosomas eucariotas citoslicos en forma
inespecfica, lo que est probablemente relacionado con su elevada toxicidad.
-El sitio de unin a paromomicina se ha encontrado en los ribosomas eucariticos de E.
histolytica, G.intestinalis y T.vaginalis, Trypanosoma y Leishmania y est ausente en los
ribosomas procariticos de microsporidios. En el caso de Trypanosoma y Leishmania, que
como dijimos poseen mitocondria, el sitio de unin de paromomicina se ha encontrado tambin
en los ribosomas de la mitocondria; sin embargo, en estos parsitos solamente el papel de los
ribosomas citoslicos en la inhibicin de la sntesis proteica est claramente demostrado; los
estudios sobre el efecto del frmaco en inhibicin de sntesis proteica mitocondrial no dan
resultados coincidentes.
Se ha visto como efecto de paromomicina en Leishmania una alteracin en el metabolismo
bioenergtico que a la vez por falta de sustrato altera la cadena de respiracin mitocondrial. La
resistencia a paromomicina observada en Leishmania se relaciona con la menor captacin y
acumulacin de la droga dentro del parsito, no se encontr alterado el sitio de unin al
ribosoma.
-En los antibiticos empleados contra P.falciparum y T.gondii se ha demostrado su interaccin
con los ribosomas procariticos de la organela endosimbitica apicoplasto.
Los efectos de estos antibiticos estn directamente relacionados con las funciones del
apicoplasto en estos Apicomplexa. El apicoplasto codifica la sntesis de enzimas que intervienen
en los caminos biosintticos de lpidos; la inhibicin de la sntesis de estas protenas no mata a
los parsitos tratados con la droga, pudiendo reproducirse, pero los parsitos de la primera
generacin no pueden sobrevivir por faltarles las protenas sintetizadas por el apicoplasto y no
poder sintetizar adecuadamente membranas biolgicas; este fenmeno explica el efecto
retardado de estos antibiticos en su accin contra protozoarios.
-Cryptosporidium spp es un Apicomplexa que carece de apicoplasto y los caminos metablicos
asociados con el mismo son diferentes de los otros Apicomplexa. Su blanco de accin en
inhibicin de sntesis proteica es incierto, aun cuando ninguno de los antibiticos inhibidores de
sntesis proteica ensayados ha demostrado ser efectivo clnicamente se ha observado eficacia
parcial de espiramicina y azitromicina (los dos macrlidos con similar mecanismo de accin);
tambin se ha postulado a paromomicina como parcialmente eficaz para criptosporidiosis.
Efecto sobre la sntesis proteica
El mecanismo de accin descripto especficamente para la paromomicina es a nivel de la etapa
de elongacin de la cadena polipeptdica por unirse a la regin de decodificacin en ribosomas
eucariotas con el sitio de unin a ribosomas de bacterias conservado. Esta regin de
decodificacin se encuentra dentro del sitio A aceptor de aminoacil ARNt y es el sitio de la
interaccin codn-anticodn en la subunidad menor. La consecuencia de la interaccin del
frmaco con esta regin es aumentar el error de seleccin de aminoacil-ARNt sintetizndose
pptidos de secuencias de aminocidos errneas.
En el caso de las tetraciclinas estas tambin interactan con la subunidad menor del ribosoma
con el sitio A, pero unindose en un lugar diferente al de la paromomicina y en los ribosomas
procariticos del apicoplasto. El efecto de las tetraciclinas en este caso es directamente impedir
la unin del aminoacil ARNt evitando la interaccin codn-anticodn.
La emetina, cuando se une inespecficamente a la subunidad menor de ribosomas eucariotas,
afecta un paso posterior al descripto en los prrafos anteriores, inhibiendo la translocacin del
ribosoma al irse formando los enlaces peptdicos; el movimiento del ribosoma induce un
corrimiento del ARNt al que queda unida la cadena peptdica en sentido inverso desde el sitio A
hacia el sitio P.
Espiramicina y clindamicina se unen a la subunidad mayor del ribosoma procaritico del
apicoplasto en las etapas tardas de la elongacin, posteriormente a los pasos antes descriptos.

Todos los macrlidos y la clindamicina se unen a la entrada del tnel ribosomal por donde sale
la cadena polipeptdica,.esto impide por un fenmeno de bloqueo fsico del tnel que el
polipptido se forme, se corta la cadena y se para la sntesis proteica. Algunos de los
macrlidos, includos especficamente la espiramicina, y la lincosamida clindamicina alcanzan
tambin a unirse al cercano centro de la peptidil transferasa e inhiben la formacin del enlace
peptdico. La cadena polipeptdica tambin se corta y el pptido incompleto tiene menos
aminocidos que en el caso anterior.
g) Inhibicin de la formacin de hemozona (Plasmodium spp):
.Aminoquinolinas; otros mecanismos de accin (ADN-endocitosis Hb). Mecanismos de
resistencia a cloroquina y mefloquina.
.Sesquiterpenos: Artemisinas; otros mecanismos de accin (radicales-alquilacin).
Quinolinas y artemisinas como antimalricos
Se llama quinolina a un heterociclo aromtico condensado con una estructura bencnica de 6
C y un anillo de 6 C con 1 N (piridina) en la posicin 1. Los frmacos derivados de quinolina se
suelen subclasificar por sus sustutuyentes qumicos, por ejemplo la cloroquina es una 4-amino y
la primaquina una 8-amino quinolina. Esta estructura qumica es la base de un nmero de
frmacos, entre los cuales vamos a destacar los antipaldicos: El alcaloide quinina, primaquina,
cloroquina y mefloquina, todos atacan los estados intraeritrocticos de Plasmodium spp y la
primaquina tambin es efectiva contra esquizontes hepticos, hipnozotos y gametocitos de
P.falciparum.
La quinina y su ismero geomtrico quinidina son productos naturales aislados de la corteza
de Cinchona officinalis, la quinina era el principal antimalrico que se empleaba hasta la
Segunda Guerra Mundial y se contina empleando en casos graves de malaria; la quinidina
acta sobre los canales de sodio en el corazn y se emplea como antiarrtmico y en casos graves
de malaria como ltimo recurso. Primaquina se emplea poco por su toxicidad pero todava sigue
siendo de utilidad por su accin contra esquizontes hepticos e hipnozotos en profilaxis del
viajero contra P.vivax y contra recadas por P.vivax y P.ovale. Cloroquina es un derivado
sinttico diseado a partir de las estructuras de quinina y de 9-aminoacridinas como la
quinacrina (frmaco contra Giardia intestinalis actualmente en desuso), despus de la Segunda
Guerra Mundial fue el principal antimalrico empleado y sigue siendo de utilidad en zonas
geogrficas donde Plasmodium spp no ha desarrollado resistencia a la cloroquina. La cloroquina
y sobre todo su derivado hidroxicloroquina adems de como antimalricos se usan en
tratamiento de artritis reumatoidea y de lupus eritematoso; esto es porque se concentran en los
lisosomas (lisosomotrpicos) y tienen propiedades antiinflamatorias. La mefloquina es un
anlogo de la cloroquina que se emplea en casos de parsitos resistentes, si bien tambin
poblaciones de P.falciparum han desarrollado resistencia a la mefloquina. Cloroquina y
mefloquina estn disponibles en Argentina comercialmente.
La artemisina o qinghaosu es una lactona sesquiterpnica de accin antimalrica identificada
en China en 1971 que se extrae de las hojas de la hierba china Artemisia annua, conocida
popularmente en ese pas como qinghao. Desde entonces el empleo de las artemisina y
derivados ha sido una de las principales herramientas en tratamiento de P.falciparum, estando
actualmente recomendada la terapia combinada de artemisinas con otros frmacos en toda
infeccin por P.falciparum. Artemisina y sus derivados atacan estados intraeritrocticos de
Plasmodium spp siendo altamente efectivos y con desarrollo tardo de resistencia. Debido a que
la artemisina es poco soluble en agua y en grasas, pudindose administrar slo oralmente, a
partir de la artemisinina se han sintetizado derivados semisintticos antipaldicos de mayor
solubilidad: Los derivados artmeter (en solucin oleosa por va im) y artesunato (que por ser
hidrosoluble se puede administrar adems por va rectal). El supositorio de artesunato se emplea
como tratamiento de urgencia en pacientes graves en zonas endmicas para mantenerlos vivos
hasta poderlos trasladar a un centro de atencin sanitaria. En Argentina no hay provisin
comercial de artemisina, pudindose conseguir slo recientemente y en forma informal a travs
de expertos y/o autoridades del Ministerio de Salud.

Ingreso de nutrientes a Plasmodium spp y degradacin de la hemoglobina

Los mecanismos de nutricin de Plasmodium spp tienen especial importancia en antimalricos
debido a que el mecanismo principal de accin de la cloroquina y uno de los principales
mecanismos de accin de la artemisina tienen lugar en la vacuola digestiva de Plasmodium y
estn relacionados con la detoxificacin del grupo hemo secundaria al proceso de digestin de la
hemoglobina. Tambin las quinolinas interfieren con el transporte de hemoglobina (Hb) hacia la
vacuola digestiva.
La Hb constituye el 95% de las protenas totales del eritrocito y es una de las fuentes
principales de alimento para el Plasmodium durante el ciclo intraeriitrocitico. Para obtener
aminocidos como nutrientes, Plasmodium endocita porciones de citoplasma del eritrocito con
Hb formando vesculas que son transportadas y se fusionan con la vacuola digestiva, que es
acdica (tipo como fagolisosoma en macrfagos). Una vez que la Hb lleg a la vacuola digestiva
de Plasmodium, la plasmepsina libera el grupo hemo de la protena globina y otras enzimas
como las falcipanas digieren la globina a fragmentos ms pequeos de aminocidos. La
digestin final de estos pptidos a aminocidos se realiza en el citoplasma de Plasmodium. El
parsito digiere de esta forma hasta el 75-80% de la Hb del eritrocito.
Como el hemo libre oxidado es txico para el parsito, ste lo modifica por un proceso de
biocristalizacin por polimerizacin, uniendo los grupos hemos entre s mediante puentes de
residuos pequeos hidrocarbonatos; se forma as una estructura cristalina, la hemozona, que se
ve como un pigmento negro y queda secuestrada en el eritrocito. Se ha visto que la protena rica
en histidina (HRP) de Plasmodium facilita este proceso de biocristalizacin.
Inhibicin de la formacin de hemozona por quinolinas y artemisinas
La cloroquina es una base dbil que se acumula en vacuolas acdicas, la forma no protonada es
lipoflica y atraviesa la membrana lipdica de la vacuola, si en el interior de sta el pH es cido
la forma protonada de la cloroquina se vuelve hidrosoluble y no puede salir, lo que induce su
acumulacin en la vacuola por atrapamiento inico. Este mecanismo se produce tanto en
lisosomas de clulas husped (de ah su accin antirreumtica) como en la vacuola digestiva de
Plasmodium. Una vez dentro de la vacuola digestiva, la accin de la cloroquina y de otros
anlogos como la mefloquina sobre la detoxificacin del hemo es impedir la polimerizacin del
grupo hemo al insertarse unindose a los grupos propinicos del cristal por el grupo amino
protonado de la exoquinolina y en el caso de la cloroquina por los grupos Cl (en la mefloquina
por los grupos F). Estas intercalaciones no son exactamente iguales para todas las quinolinas
porque la estructura qumica le da distinta flexibilidad a los brazos exoquinolnicos. En el caso
de la artemisina sta no se une directamente al cristal sino que se une en forma intermedia al
hemo libre formando un aducto y es el aducto el que se une al cristal inhibiendo la
polimerizacin. Este proceso depende de la activacin de la artemisina por el grupo hemo
rompindose el puente endoperxido cclico de la artemisina. La artemisina tambin puede
disminuir la polimerizacin del hemo transfiriendo al mismo una cadena de residuos carbonados
(alquilacin) por su radical centrado en carbono. Artemisina y cloroquina se uniran a diferentes
partes en el cristal en formacin lo que explicara el efecto sinrgico de la terapia combinada.
Otros mecanismos de accin de quinolinas y artemisinas
Tanto cloroquina como artemisina presentan otros mecanismos de accin descriptos
aparte de la inhibicin de la detoxificacin del grupo hemo. Esta variedad de mecanismos muy
probablemente sea la razn por la cual la resistencia de P.fakiparum a estos dos frmacos tard
mucho ms tiempo en desarrollarse que en otros frmacos antipaldicos con blancos de accin
ms restringidos. Otra de las razones por las cuales se tard tanto en desarrollar resistencia a la
artemisina es su farmacocintica; como este frmaco permanece poco tiempo en plasma y se
elimina rpidamente ofrece poca oportunidad de generar resistencia por estar en contacto con
Plasmodium a dosis subletales.
El primer mecanismo de accin descripto para la cloroquina, que es el que figura mayormente
en los libros, es de su unin no covalente a ADN como agente intercalante e interferencia en su
replicacin, en forma similar a ciertos quimioterpicos. La homologa estructural entre las
acridinas, especialmente la quinacrina (frmaco antiGiardia de conocida accin como agente

intercalante de ADN), y la cloroquina explica la unin de cloroquina a ADN y su posible accin

como agente intercalante, sin embargo resultados indirectos sugieren que este mecanismo de
accin sera menos relevante con respecto a la unin a ferriporfirina y acumulacin en la
vacuola parasitfora.
Otro mecanismo de accin descripto para las quinolinas que podra ser una explicacin de por
qu no es aconsejable administrar cloroquina y mefloquina simultneamente, es la inhibicin
por quinolinas del transporte de la hemoglobina desde el citoplasma del eritrocito hasta la
vacuola digestiva de Plasmodium en pasos diferentes del transporte. En el caso de la cloroquina
sta acta inhibiendo el pasaje de trozos de citoplasma con Hb del citoplasma de Plasmodium
hacia la vacuola parasitfora, mefloquina y quinina actan sobre el paso anterior del transporte,
inhibiendo la endocitosis de partculas por Plasmodium.
Otros mecanismos antipaldicos postulados para artemisina se relacionan con la ruptura del
puente endoperxido y la produccin de radicales centrados en C y en O, estos radicales pueden
o inducir reacciones covalentes de alquilacin (radicales centrados en C) o inespecficamente
daar membranas biolgicas (radicales libres), incluyendo las membranas de la mitocondria
alterando el potencial de membrana mitocondrial.
Resistencia a cloroquina y mefloquina y transportadores de membrana en vacuola digestiva de
P. falciparum
Durante mucho tiempo el nico dato cierto acerca del mecanismo de accin de resistencia a la
cloroquina fue que se observaba una menor acumulacin del complejo hem-quinolina en la
vacuola digestiva de parsitos resistentes, postulndose diversas teoras que explicaban este
hecho. El consenso actual es que la resistencia a la cloroquina en el terreno se debe a la
mutacin K76T del gen pfcrt. Este gen codifica para PfCRT (Plasmodium falciparum
chloroquine resistance transporter), un transportador en la membrana de la vacuola digestiva de
Plasmodium que, como consecuencia de la mutacin K76T, modifica su funcin y se vuelve
capaz de extraer la cloroquina protonada de la vacuola digestiva.
El aumento de copias del gen multidroga-resistente P.falciparum (pfmdr1) determina
sobreexpresin del transportador Pgh-1 (homlogo de P-glicoprotena) en la vacuola digestiva,
aumentando el eflujo de y confiriendo resistencia a mefloquina (tambin asociado a resistencia a
cloroquina y prdida de eficacia de artemisina).
h) Importancia de resistencia a Plasmodium falciparum-Mtodos de evaluacin de resistencia.
La resistencia a la cloroquina por P.falciparum est ampliamente distribuda en el mundo
siendo un problema menor en P.vivax. La prdida de efectividad de los frmacos antipaldicos
es un problema sanitario grave en zonas endmicas para P.falciparum y estimula para
combatirla el uso de terapias combinadas y la aparicin de resistencia. Como se dijo
anteriormente, los parsitos pueden adaptar ms o menos eficientemente su biologa y
desarrollar ms rpida o lentamente resistencia a frmacos dependiendo de la cantidad de
blancos de accin y del grado de exposicin del parsito al frmaco.
Remarcamos que, debido a los fenmenos de resistencia, la OMS recomienda actualmente
para P.falciparum la terapia combinada, que especficamente en malaria se define como la
administracin conjunta de 2 esquizonticidas hemticos (frmacos que atacan estados
intraeritrocticos de Plasmodium) con DIFERENTE blanco bioqumico en el parsito. La
combinacin ms frecuente y recomendada es la que tiene a la artemisina como uno de los
frmacos de la combinacin, lo que se conoce a nivel mundial como ACT (terapia combinada
con artemisinas). Debido a la aparicin en 2008 de casos de resistencia a artemisina en el
Sudeste Asitico la OMS impuls un Plan de Contencin de Resistencia a la Artemisina, con
recomendaciones de intensificacin de medidas de control vectorial y de monitoreo de parsitos
resistentes con el fin de preservar la eficacia de este grupo de frmacos.
Deteccin de resistencia a antipaldicos
La evaluacin de resistencia a Plasmodium falciparum puede hacerse por diversas
metodologas. En primer lugar se sospecha de casos de resistencia cuando en una zona sometida
a tratamiento profilctico con antipaldicos aumenta el nmero de casos o por falla teraputica

en pacientes tratados; es importante confirmar que los frmacos empleados sean efectivos (por
ejemplo que no sean copias falsificadas, algo bastante comn en zonas endmicas en Asia y
Africa) o que no estn siendo utilizados en dosis inferiores a las recomendadas para su
efectividad. El hallazgo en plasma de pacientes tratados que no responden al tratamiento de
concentraciones de frmaco suficientes habitualmente para ejercer su accin confirma verdadera
resistencia.
El monitoreo de resistencia a Plasmodium por mtodos parasitolgicos incluyen medir la
velocidad de desaparicin de parsitos o clearance despus de administrada una dosis del
frmaco, ensayos in vitro haciendo interactuar la sangre infectada del paciente con distintas
concentraciones de droga y la evaluacin de marcadores genticos en sangre de pacientes
infectados como las mutaciones descriptas para resistencia a cloroquina, antifolatos o
atovacuona y la sobreexpresin del gen pfmdr en resistencia a mefloquina y otros antipaldicos.
Estos mtodos de monitoreo de resistencia son de aplicacin y son realizados en zonas
endmicas donde existen problemas sanitarios severos relacionados a resistencia a P.falciparum
como el Sudeste Asitico y pases africanos.
3-Blancos de accin de Frmacos contra helmintos y/o artrpodos
a) Unin a microtbulos y captacin de glucosa: Benzimidazoles (nematodes-cestodes
tisulares).
b) Bloqueo captacin de glucosa: Niclosamida (cestodes intestinales).
c) Alteracin de la contractilidad muscular por afectar el flujo inico: Praziquantel
(platelmintos); Pamoato de pirantel y Piperazina (ascariosis intensa; oxiuros); Ivermectina
(Strongyloides stercolaris; Sarcoptes scabiei); Piretrinas, organoclorados y organofosforados
(Pediculus spp.; S. scabiei). Otros blancos de accin en artrpodos.
Frmacos empleados en helmintiosis
Hasta la segunda mitad del sXX los antihelmnticos disponibles eran compuestos presentes en
plantas como el helecho macho y el paico, de alta toxicidad para el ser humano. Los frmacos
antihelmnticos que tenemos actualmente y que son mucho ms seguros y eficaces se
desarrollaron a partir de cribado de sntesis qumica de compuestos (o en el caso de las
avermectinas, de productos naturales) con inters veterinario y posteriormente adaptados para
uso humano. Esta tendencia contina en cierta medida, siendo los candidatos para nuevos
frmacos para helmintos y artrpodos de uso humano procedentes frecuentemente de la
industria veterinaria.
Dentro de los frmacos antihelmnticos encontramos.
1-Infecciones por nematodes
a. Benzimidazoles: Albendazol, mebendazol, flubendazol y tiabendazol
b. Pamoato de pirantel
c. Piperazina
d. Ivermectina
2-Infecciones por platelmintos
a. Praziquantel
b. Niclosamida
c. Albendazol
d. Bithionol y triclabendazol F.hepatica
La nitazoxanida, ya mencionada en protozoarios intestinales, se emplea para tratar infecciones
por cestodes y nematodes intestinales.

Desde un punto de vista de blancos de accin, en el caso de frmacos contra helmintos y

artrpodos el espectro es sorprendentemente mucho ms reducido que los frmacos contra
protozoarios:
a) Unin a microtbulos y captacin de glucosa: Benzimidazoles (nematodes-cestodes
tisulares).

b) Bloqueo captacin de glucosa: Niclosamida (cestodes intestinales).

c) Alteracin de la contractilidad muscular por afectar el flujo inico: Praziquantel
(platelmintos); Pamoato de pirantel y Piperazina (ascariosis intensa; oxiuros); Ivermectina
(Strongyloides stercolaris; Sarcoptes scabiei); Piretrinas, organoclorados y organofosforados
(Pediculus spp.; S. scabiei). Otros blancos de accin en artrpodos.
Si bien no se ha observado mayormente resistencia a antihelmnticos a nivel humano s se ha
observado a nivel veterinario donde los tratamientos masivos son ms sistemticos. Las tcnicas
de deteccin de resistencia a helmintos empleadas en veterinaria estn tratando de ser
estandarizadas para evaluacin ms detallada de resistencia de geohelmintos en humanos por el
Working group on Soil-transmitted helminthiasis (OMS 2008).
a) Benzimidazoles
Los benzimidazoles son el grupo ms notorio dentro de los antihelmnticos. Su estructura
bsica es la de un heterociclo condensado con un ncleo imidazol unido a un grupo benceno. Se
unen a la beta-tubulina de helmintos y afectan el citoesqueleto microtubular inhibiendo la
polimerizacin de microtbulos (en forma similar a la colchichina y los alcaloides de la Vinca)
y funciones dependientes del mismo como la captacin de glucosa. Se emplean contra
infecciones por nematodos intestinales y tisulares, cestodes tisulares y tambin contra Giardia
intestinalis (aunque en este caso no son tan eficaces). La eleccin del derivado benzimidazlico
depende en gran medida de la localizacin del helminto en el organismo y de su
farmacocintica: Albendazol se absorbe mejor y posee mayor biodisponibilidad en tejidos que
Mebendazol y Flubendazol, lo que lo hace ms adecuado para tratamiento de helmintiosis
tisulares. En el caso de helmintos tisulares cuya destruccin est asociada con patogenia
asociada a inflamacin se asocia la administracin de benzimidazoles con antiinflamatorios
(neurocisticercosis, toxocariosis y triquinosis).
Dentro de este grupo el tiabendazol es especialmente activo contra estados larvarios de
nematodes, por lo que era indicado en estrongiloidosis, toxocariosis y larva migrans cutnea,
actualmente es menos utilizado debido a sus efectos txicos. Se ha descripto la inhibicin de la
enzima fumarato reductasa mitocondrial como un mecanismo de accin del tiabendazol.
La resistencia a benzimidazoles est desarrollada a nivel veterinario y se ha descripto por
prdida de la afinidad de unin del benzimidazol a la beta-tubulina del helminto por mutacin
del aa 200 de la beta-tubulina. Uno de los mtodos de evaluacin de resistencia a
benzimidazoles es por deteccin de esta mutacin por PCR.
b)Niclosamida como frmaco que afecta el metabolismo de la glucosa: Esta clorosalicilamida
inhibe fosforilacin oxidativa mitocondrial y bloquea captacin de glucosa en cestodes. Esto es
especialmente importante porque los cestodes no tienen metabolismo de oxidacin de cidos
grasos por lo que dependen crticamente del metabolismo de la glucosa para la produccin de
energa. Se emplea para cestodes intestinales cuando no hay praziquantel, su efectividad se
refuerza porque posee pobre absorcin fuera de intestino. Debe administrarse con un laxante
salino para eliminar la tenia para evitar que se desintegre en el tracto digestivo, ya que como no
es efectiva contra los huevos, tiene riesgo de inducir cisticercosis en tratamiento de adultos de
Taenia solium. No est disponible en Argentina. Se usa como molusquicida en Schistosomosis.
c)Frmacos que modifican el flujo inico y la contractilidad en helmintos y artrpodos
Relacin entre flujo inico, potencial de accin y contraccin muscular
Los mecanismos de accin de buena parte de los frmacos contra helmintos y artrpodos
afectan al sistema neuromuscular de los mismos mediante alteracin del flujo inico en esos
tejidos, produciendo depolarizacin exacerbada o hiperpolarizacin de la transmisin
neuromuscular y produccin de muerte del parsito por parlisis espstica (por
hiperexcitabilidad) o por parlisis flccida (por bloqueo de la transmisin neuromuscular). La
mayora de los frmacos antiparasitarios inducen la alteracin del flujo inico en neuronas y/o
msculos de helmintos y artrpodos por interactuar como agonistas o antagonistas con canales
inicos que regulan el ingreso o egreso de cationes (o aniones) al interior de las mismas. La

excepcin es el praziquantel, el principal frmaco contra platelmintos que induce parlisis

muscular espstica por hiperexcitabilidad debido al influjo de iones calcio por dao al
tegumento; la mayor exposicin de antgenos del tegumento permite que el platelminto sea
atacado por anticuerpos especficos. El praziquantel solamente est disponible en Argentina
para veterinaria.
Se resumen aqu brevemente algunos conceptos bsicos para poder comprender mejor el
fundamento de la accin de estos frmacos antiparasitarios.
Todas las clulas poseen potencial de membrana de reposo, con una distribucin asimtrica de
iones por dentro y por fuera de la membrana plasmtica (con una carga neta negativa
intracelular en estado de reposo). Este flujo de iones est parcialmente regulado por canales que
poseen especificidad para el ingreso o egreso de los distintos iones al interior de la clula. Segn
el estmulo que gatilla su apertura o cierre se clasifican como canales dependientes de voltaje,
que se abren en respuesta a cambios en el potencial elctrico de la membrana plasmtica, o
canales dependientes de ligando, en que una seal qumica, que puede ser un neurotransmisor
(como el GABA), una hormona o un frmaco regula su apertura por unin a un receptor del
mismo canal inico o en forma indirecta unindose a un receptor relacionado. En los ejemplos
que vamos a ver en helmintos y artrpodos la activacin del canal coincide con apertura del
canal induciendo influjo de iones. El influjo de iones positivos (sobre todo sodio y calcio) por
accin del frmaco en clulas excitables (neuronas, msculos) provoca depolarizaciones
sostenidas con contracciones musculares repetidas induciendo finalmente parlisis espstica
mientras que el influjo de iones negativos (cloruro) provoca hiperpolarizacin, inhibicin de la
contraccin muscular y parlisis flccida. Como ejemplos de frmacos que se emplean en
humanos con blancos de accin similares a los que vemos en antiparasitarios tenemos los
depresores del SNC benzodiazepinas y barbitrricos que aumentan la apertura de canales de
cloruro activados por GABAa.
Frmacos que modifican el flujo inico y la contractilidad en nematodes
-Ivermectina: Es una lactona macrocclica derivado semisinttico de las avermectinas, esta
familia de compuestos se identific en productos de fermentacin de Streptomyces
avermectinius, un actinomycete del suelo y se usa extensamente en veterinaria. Su estructura es
similar a los antibiticos macrlidos pero no son antibiticos, atacan nematodos, caros e
insectos. En nematodes se usa contra Strongyloides stercolaris y contra la filaria Onchocerca
volvulus (la oncocercosis es endmica de Africa y causa ceguera); en su empleo contra el caro
de la sarna, Sarcoptes scabiei, tiene la ventaja contra los otros frmacos contra sarna de que se
administra por va oral pero se recomienda reservar su uso para casos severos de sarna.
El mecanismo principal de accin de la ivermectina en nematodes es por unin selectiva de
elevada afinidad y activacin de los canales de cloruro activados por glutamato de los nervios y
msculos del parsito, incrementndose la permeabilidad de la membrana a la entrada de los
iones cloruro con la hiperpolarizacin de los nervios y/o clulas musculares produciendo
parlisis; tambin afecta los msculos de la faringe afectando la capacidad de alimentarse; en las
hembras de O.volvulus se vio que paraliza la musculatura del tero afectando la fertilidad. Estos
canales activados por glutamato son un blanco de accin especfico para nematodes, caros e
insectos, los mamferos no disponen de este tipo de canales.
La ivermectina y la piperazina en nematodes interactan con los canales de cloruro activados
por el neurotransmisor GABA, este tipo de canales existen en el SNC de mamferos; la
ivermectina tiene una afinidad 100 veces menor por los canales de mamferos que por los de
nematodes y no cruza fcilmente la barrera hematoenceflica, lo que la hace un frmaco
bastante selectivo. El efecto sobre la musculatura de los nematodes es similar al mecanismo
anterior produciendo muerte por parlisis flccida.
En Sarcoptes scabiei se ha descripto que la ivermectina se une a un canal de cloruro que se
activa mediante cambios de pH, el efecto sera tambin en este caso hiperpolarizacin con
excitabilidad reducida. Como no es activa contra el estado de huevo, en sarna se debe repetir el
tratamiento a la semana para dar tiempo a que acte sobre los estados larvarios.
Se ha observado resistencia a avermectinas en veterinaria ya sea por mutaciones en canales de
cloruro y/o por sobreexpresin de bombas de eflujo transportadores que sacan el frmaco del
interior del nematode. La ivermectina puede causar posible neurotoxicidad debido a su eventual

capacidad de interactuar con los canales de cloruro de GABA del SNC; a nivel veterinario se
han observado efectos muy severos por su empleo en determinadas razas de perros (collies); si
bien no se han observado efectos mortales por sobredosis de ivermectina en intoxicaciones en
humanos, s ocasionalmente se han observado sntomas de neurotoxicidad (midriasis,
somnolencia, incoordinacin, temblores), en esos casos se recomienda no emplear terapia con
medicamentos agonistas de GABA. Estas intoxicaciones se han descripto en seres humanos que
tomaban dosis desconocidas de ivermectina de formulacin veterinaria por no disponer de
ivermectina comercial para humanos; actualmente en Argentina se fabrican varias
formulaciones de ivermectina comercial para humanos.
-Pamoato de pirantel: Esta tetrahidropirimidina acta como agonista colinrgico por 2
mecanismos: por un lado, se une a los receptores nicotnicos colinrgicos en membranas de
clulas musculares de nematodes, activando los canales permeables a cationes como sodio y
potasio, aumenta la conductancia al sodio y se despolarizan las membranas de las clulas
musculares, resultando en contraccin muscular y parlisis espstica. Por otro lado, acta como
inhibidor de la acetilcolinesterasa aumentando la disponibilidad de acetilcolina lo que aumenta
la estimulacin del sistema colinrgico. La resistencia se produce por mutaciones que alteran el
receptor nicotnico colinrgico, ya sea por: *disminucin del nmero de receptores activos;
*receptores de baja afinidad con ms sitios de unin y menor afinidad; *menor duracin de
apertura de canales inicos.
Tanto piperazina como Pamoato de pirantel se indican en ascariosis intensa (se prefieren a
benzimidazoles porque paralizan y evitan migraciones errticas del adulto) y en enterobiosis.
Sin embargo, se recomienda que estos dos frmacos no se administren simultneamente; esto se
explica fcilmente cuando se observa que tienen efectos opuestos en el flujo inico y el
potencial de accin cancelndose mutuamente. Estos dos medicamentos en Argentina se
encuentran solamente en formulaciones veterinarias.
Es de notar que el frmaco Spinosad, que fue aprobado en 2011 para tratamiento de
pediculosis, en forma similar al pamoato de pirantel tambin ejerce su accin por ser un
agonista del receptor colinrgico nicotnico de artrpodos, habiendo en desarrollo frmacos
contra helmintos y artrpodos con este blanco de accin.
Otros frmacos que actan sobre sistema nervioso y contractilidad muscular en pediculosis y/o
sarna: Ya se mencionaron ivermectina y Spinosad como pertenecientes a esta clase de frmacos.
Se mencionarn las piretrinas, los organoclorados y los organofosforados.
El tratamiento con antiparasitarios en individuos infectados con artrpodos de importancia
mdica se limita a sarna y pediculosis, ya que tanto Tunga como las larvas de mosca en miasis
se extraen quirrgicamente. Salvo ivermectina estos frmacos se aplican sobre la piel (o cuero
cabelludo); como se mencion anteriormente las envolturas del huevo impiden la penetracin
del frmaco por lo que para lograr la cura se debe volver a tratar despus de que el huevo
eclosione y antes de que se alcance el estado adulto y se reproduzcan. La mayora de los
frmacos contra artrpodos de mecanismos conocidos tienen como blanco el sistema nervioso y
su toxicidad se asocia a la capacidad o no de que la droga afecte tambin al sistema nervioso
humano.
Las Piretrinas son steres del cido crisantmico, originalmente extradas de las hojas de la
flor Chrysantemum cineriaefolium. Los piretroides naturales son inestables, sensibles a la luz y
el calor y se usan con benzoato de bencilo o butxido de piperonilo (el butxido de piperonilo
inhibe las esterasas de los artrpodos por lo que retarda la degradacin de las piretrinas y
prolonga su accin). El derivado sinttico permetrina es ms estable y es el principal frmaco
empleado en Argentina.
Tanto la permetrina como el organoclorado DDT ejercen su accin por mantener abiertos los
canales de sodio dependientes de voltaje en los axones de las neuronas de los insectos. El DDT
y los piretroides se unen en sitios diferentes en el canal. La apertura de los canales de sodio
produce depolarizaciones repetidas y aumento de la excitabilidad neuronal con parlisis y
muerte. El efecto es selectivo debido a las diferencias estructurales en los canales de sodio
dependientes de voltaje de vertebrados e invertebrados. Un ejemplo de frmacos que actan

sobre los canales de sodio activados por voltaje de axones de neuronas en mamferos son los
anestsicos locales como la procana, pero en este caso lo que hacen estos frmacos es cerrar el
canal e inhibir su accin.
Se ha observado resistencia a piretrinas por una sobreproduccin de esterasas por los
artrpodos que aumentan su velocidad de degradacin. Tambin en estudios de piojos en
Argentina se ha observado resistencia cruzada a DDT y permetrina (los mismos aislados de
piojos que eran resistentes a permetrina lo eran a DDT), eso se asocia a que comparten el blanco
de accin.
Las piretrinas en general y la permetrina en particular son poco txicas, mientras que el DDT
es muy txico. La baja toxicidad de las piretrinas se relaciona con que se absorbe pobremente a
travs de la piel y es metabolizada rpdamente. La toxicidad del DDT se relaciona con sus
sustituyentes halogenados electrfilos que favorecen su efecto carcinognico por produccin de
especies reactivas; por ser muy liposoluble se acumula en tejidos grasos aumentando su
concentracin y por ende su toxicidad a medida en que se sube en la escala biolgica por
consumo en alimentos. El DDT se usaba en pediculosis y se us extensa y exitosamente en
control de vectores biolgicos (concretamente mosquitos); por su toxicidad actualmente no es
utilizado.
Otro organoclorado muy efectivo en tratamiento de sarna que acta sobre canales inicos de
neuronas de insectos pero que por su toxicidad ha sido reemplazado por los piretroides es el
lindano (gammacicloclorohexano o vulgarmente Gammexane); el organofosforado malatin es
un organofosforado altamente txico, inhibidor inespecfico irreversible de la acetilcolinesterasa
en desuso que fue empleado en control de vectores biolgicos y como pediculicida. A pesar de
su toxicidad hay todava medicamentos para tratamientos de sarna y pediculosis en Argentina
con lindano y malatin respectivamente.
Otros blancos de accin en artrpodos: Para fumigacin de mosquitos de dengue se estn
empleando anlogos de hormonas juveniles que detienen el desarrollo de las larvas impidiendo
la maduracin de pupa a adulto. Existe un frmaco contra pulgas en veterinaria que acta por
inhibir la sntesis de quitina.
Conclusiones
-Los frmacos antiparasitarios se caracterizan por su diversidad de blancos de accin,
especialmente en frmacos antiprotozoarios; esto puede relacionarse con la diversidad en
caractersticas biolgicas de los distintos grupos de parsitos.
-Existen frmacos cuyo espectro de accin es amplio y/o caracterstico de un grupo taxonmico
de parsitos como Nitazoxanida (protozoos y helmintos), Metronidazol y derivados
(E.histolytica, G.intestinalis, T.vaginalis), Antifolatos (Apicomplexa y bacterias),
Benzimidazoles (fundamentalmente antihelmnticos), praziquantel (platelmintos) y piretrinas
(artrpodos).
-Los blancos de accin pueden ser similares con los de otros agentes infecciosos como bacterias
(metronidazol, nitazoxanida, antifolatos, la mayora de los inhibidores de sntesis proteica) u
hongos (Anfotericina B, Triazoles).
-Las similitudes biolgicas entre nematodes y artrpodos hace que ambos grupos compartan
como blanco de accin los canales inicos de clulas musculares y nerviosas, uno de los
principales blancos de accin de ambos grupos.
-La aparicin de resistencia se asocia a una interaccin frmaco-parsito repetida y/o
prolongada y a la posibilidad de que el parsito pueda modificar su biologa lo suficiente para
ser resistente y a la vez viable
-La administracin de un frmaco con ms de un blanco de accin o la administracin
simultnea de frmacos con distintos blancos de accin (terapia combinada) hace ms difcil la
aparicin de resistencia
-La aparicin de efectos txicos suele asociarse a la falta de selectividad del frmaco por su
blanco de accin; los frmacos ms selectivos son aquellos que tienen como blanco molculas
presentes en el parsito y ausentes en el mamfero.