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Linfcitos T: da imunobiologia aos imunobiolgicos


lio A. Pereira Arajo, Tnia Tieko Takao Caselan,
Wilson de Melo Cruvinel, Danilo Mesquita Jr.,
Neusa Pereira da Silva, Lus Eduardo C. Andrade

Numerao de pginas na revista impressa: 03 19


Origem
Os linfcitos T e B so provenientes de clulas tronco pluripotentes da medula ssea, que do origem s clulas progenitoras
mielides e linfides. Os progenitores linfides, por sua vez, do origem aos linfcitos T, B e clulas NK. As clulas que vo se
diferenciar em linfcitos T (LT) deixam a medula ssea e migram para o timo onde se d todo seu processo de seleo e maturao.
Apenas as clulas T maduras deixam o timo e caem na circulao (Figura 1).
As clulas pr-T entram no crtex tmico pelas artrias e durante o processo de seleo e maturao migram em direo medula,
de onde saem para a circulao. O processo de maturao dos LT envolve a expresso de um receptor de clulas T (TCR) funcional e
das molculas CD4 e/ou CD8.
Os LT s reconhecem antgenos processados, apresentados por molculas de MHC na superfcie de uma clula apresentadora de
antgeno. O TCR expresso na membrana dos LT em associao com um complexo denominado CD3, composto por cinco diferentes
protenas da famlia das imunoglobulinas. O TCR responsvel pelo reconhecimento do complexo peptdeo-molcula de MHC, e o
CD3, que est acoplado, responsvel pela sinalizao celular subseqente. O TCR um heterodmero formado por duas cadeias
peptdicas da superfamlia das imunoglobulinas. Essas cadeias tm uma regio varivel e uma regio constante e so formadas a
partir de segmentos gnicos que sofrem recombinao durante a maturao dos LT. Em cerca de 95% dos LT circulantes o TCR
formado por uma cadeia a associada a uma cadeia b. Uma pequena porcentagem de LT apresenta TCR composto por uma cadeia g
associada a uma cadeia d.
Receptor de clulas T (TCR)
Os genes que codificam o TCR humano esto localizados nos cromossomos 14 e 7. A poro varivel das cadeias a e d formada
por dois segmentos, V e J, ao passo que a das cadeias b e g apresenta trs segmentos, V, D e J. Os genes que codificam a cadeia d
esto situados dentro da regio que contm os genes da cadeia a no cromossomo 14. H cerca de 70 diferentes segmentos Va, 60
Ja e 1 nico Ca. Para a cadeia b, h cerca de 50 Vb seguidos de dois conjuntos compostos de 1 Db, 6-7 Jb e 1 Cb. Para a cadeia g,
12 segmentos Vg so seguidos por um conjunto de 3 Jg associados a Cg1 e um conjunto de 2 Jg associados aCg2. Na cadeia d
existem trs de cada segmento Vd, Dd, e Jd seguidos de um s Cd.
A grande diversidade de repertrio dos linfcitos T maduros gerada pelo processo de recombinao somtica na qual um dado
gene V, entre os diversos possveis, liga-se a um dado gene J ou combinao DJ (Figura 2). A diversidade de repertrio potencial
dos linfcitos T algo em torno de 1016. A recombinao entre os diferentes segmentos mediada pelas enzimas RAG1 e RAG2,
que so expressas apenas durante a fase de maturao dos linfcitos. Durante a recombinao, o trecho intercalante de DNA
situado entre os genes que se unem removido, dando origem a uma pequena molcula circular de DNA no ncleo do linfcito T,
denominada TREC (T-cell receptor excision circle). Cerca de 70% dos linfcitos T ab recm-egressos do timo apresentam uma
molcula de TREC. Uma vez que o DNA do TREC no sofre duplicao durante a fase S do ciclo celular, no processo de diviso
celular na periferia, apenas uma das clulas filhas herda a cpia do TREC. Dessa forma, a quantificao de TREC nas clulas T
circulantesFigura 1 - Maturao inicial das clulas na medula ssea caracterizada por alta atividade mittica e migrao para o
Timo.
Gerao do repertrio de reconhecimento antignico dos LT a partir da gerao de clones com diferentes TCRs.
Os linfcitos cujos TCRs no so compatveis com as molculas de MHC morrem por apoptose
Seleo positiva
Os LT capazes de se ligar ao MHC prprio com baixa avidez so estimulados a sobreviver. Os LT que no reconhecem o MHC prprio
so eliminados.
Seleo negativa
Morte apopttica dos LT que se ligaram ao MHC com elevada afinidade.
Migrao para rgos secundrios dos linfcitos restritos ao MHC e que no fazem ligao de alta afinidade.

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Figura 2 - Recombinao e expresso dos genes do TCR. Codificao da regio varivel da cadeia b a partir da recombinao dos
xons Db1 com o 5 xon do agrupamento Jb1 que, em seguida, recombinam com o xon Vb1. Posteriormente os segmentos
recombinados Vb1Db1Jb1 recombinam-se com o segmento constante Cb1. Uma vez rearranjado o DNA transcrito em RNA
mensageiro que, conseqentemente, traduzido em uma cadeia polipeptdica equivalente cadeia b do TCR. Na seqncia direita
est representado o processo de recombinao que resultar na formao da cadeia a do TCR a partir da recombinao dos xons
Va1 e Ja1.

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Figura 3 - Migrao dos precursores do LT da medula ssea para o timo e diferentes estgios de maturao do LT. No crtex tmico,
alm dos rearranjos para gerao do TCR, ocorre expresso dos co-receptores CD4 e CD8, momento a partir do qual inicia-se o
processo de seleo tmica. So eliminados os timcitos auto-reativos e cujos TCRs ligam-se ao MHC com alta afinidade. Na medula
tmica ocorre a diferenciao funcional e fenotpica e as clulas maduras so liberadas para a circulao.
fornece uma medida indireta da funo tmica e do grau de proliferao perifrica das clulas T.
Maturao dos linfcitos T
O processo de maturao dos LT ocorre em etapas seqenciais que envolvem a recombinao somtica e expresso do TCR,
proliferao das clulas, expresso dos co-receptores CD4 e CD8 e seleo positiva e negativa induzida por apresentao de
antgenos prprios por clulas do estroma tmico (Figura 3).
Na primeira etapa da maturao ocorre o rearranjo dos genes da cadeia b do TCR e, em seguida, da cadeia a. Em seguida os
timcitos, ou linfcitos imaturos, comeam a expressar baixos nveis de CD4 e CD8 na superfcie, sendo, portanto, duplo-positivos.
Nesta fase, os timcitos migram em direo medula tmica e entram em contato com antgenos prprios apresentados pelas
clulas epiteliais do estroma tmico. Apenas os timcitos que se ligam ao complexo MHC/antgeno com afinidade adequada recebem
estmulo para sobreviver. Esse processo conhecido como seleo positiva. Os timcitos cujo TCR no apresenta nenhuma
afinidade pelo MHC prprio sofrem apoptose pela falta de estmulo, processo este denominado morte por negligncia. Nesta fase, a
interao com molculas MHC de classe I ou II determinam a diferenciao do timcito em linfcito T CD8+ ou CD4+,
respectivamente. Continuando o processo de maturao, os timcitos ab que sobreviveram seleo positiva e expressam apenas
CD4 ou CD8 vo em direo medula onde entram em contato com clulas dendrticas e macrfagos que so clulas
apresentadoras de antgenos (APCs) extremamente eficientes. As APCs apresentam antgenos prprios associados ao MHC. Os
timcitos imaturos que interagem com muita afinidade com esses complexos morrem por apoptose. As clulas que sobrevivem tanto
seleo positiva quanto negativa tornando-se linfcitos maduros, prontos para deixarem o timo e exercerem suas funes na
periferia. Apenas cerca de 5% das clulas que entram no timo tornam-se linfcitos T maduros.
Este processo de educao tmica visa garantir que os LT circulantes sejam tolerantes aos antgenos prprios, mas capazes de
reconhecer antgenos estranhos ao organismo quando apresentados pelo MHC prprio. Entretanto os mecanismos centrais de
tolerncia no so absolutos uma vez que LT auto-reativos podem ser encontrados na periferia. Entre outros mecanismos de
regulao perifrica, destacam-se diferentes populaes de linfcitos reguladores que atuam na periferia para impedir o
desenvolvimento de auto-imunidade.
Clulas T efetoras
As clulas T so razoavelmente heterogneas e diversos subtipos tm sido progressivamente identificados (Figura 4). Classicamente
os dois maiores subtipos de clulas T efetoras foram identificados como clulas T auxiliares (Th) e clulas T citotxicas,
compartilhando em sua superfcie um receptor TCR ab e as molculas co-receptoras, CD4 ou CD8, respectivamente. Os linfcitos T
(LT) CD4 so responsveis por orquestrar outras clulas da resposta imune para erradicar patgenos e so tambm muito
importantes na ativao dos linfcitos B (LB), macrfagos ou mesmo LT CD8. As clulas T CD8 esto envolvidas principalmente nas
repostas antivirais e possuem tambm atividade antitumoral. Ambos os subtipos apresentam papel muito importante no controle de
patgenos intracelulares. O modelo dicotmico de diferenciao das clulas T auxiliares Th1/Th2 compatvel com diversos modelos
de respostas a agentes infecciosos, mas sua insero nos modelos de doenas auto-imunes sempre foi um assunto problemtico, at
a recente descoberta de uma nova linhagem de clulas Th, as clulas Th17. Esta nova subpopulao de LT produz citocinas
pr-inflamatrias importantes na erradicao de patgenos extracelulares e tem sido associada ao desenvolvimento de doenas
auto-imunes em modelos murinos. Recentemente seu papel imune-efetor tem sido extensamente estudado em humanos. Um outro
subtipo de LT, encontrado especialmente nas barreiras de mucosa e na pele, so os LT gd. Essas clulas so importantes nas
respostas imunes contra antgenos comumente encontrados nesses stios anatmicos e representam um elo entre a resposta imune
inata e adaptativa.
Clulas T CD4 auxiliares (Th)
As clulas Th so subdivididas funcionalmente pelo padro de citocinas que produzem. Durante o estmulo fornecido por uma clula
apresentadora de antgenos (APC), um linfcito precursor Th0 pode se tornar uma clula Th1, Th2 ou Th17, na dependncia do
ambiente de citocinas presente. Embora morfologicamente indistinguveis essas clulas apresentam distintos padres de citocinas
secretadas e, conseqentemente, diferentes repostas efetoras (Figura 4).
Clulas Th1
As clulas Th1 produzem grandes quantidades de IL-2, que induz proliferao de LT (incluindo as prprias clulas T CD4 de maneira
autcrina). A IL-2 tambm induz a proliferao e aumenta a capacidade citotxica dos LT CD8. A outra citocina produzida em
grandes quantidades pelas clulas Th1 o INF-g, uma citocina muito importante na ativao de macrfagos infectados com
patgenos intracelulares como micobactrias, protozorios e fungos. O INF-g apresenta tambm um papel relevante na ativao de
LT CD8. A importncia desta citocina produzida por LTh1 pode ser observada nos pacientes com sndrome de imunodeficincia em
que o receptor de INF-g est ausente, que sofrem de infeces graves por micobactrias. As citocinas Th1 so as grandes indutoras
das respostas inflamatrias mediadas por clulas nas leses granulomatosas da tuberculose. Existe um ciclo de retroalimentao
positiva na ao do INF-g sobre outras clulas Th0, induzindo a polarizao das mesmas para a via de diferenciao Th1 e inibindo
a via Th2. A resposta Th1 essencial para o hospedeiro no controle da replicao de patgenos intracelulares, sendo possvel que
contribuam para a patognese de algumas doenas reumticas auto-imunes como artrite reumatide (AR) e esclerose mltipla
(EM). Entretanto, nos ltimos anos, as clulas Th1 vm deixando de ser vistas como participantes centrais em modelos
experimentais de AR e EM. Em seu lugar, uma nova subpopulao de LT, os LTh17, tem sido responsabilizada pelo processo
fisiopatolgico destas enfermidades.

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Figura 4 - Caractersticas gerais das clulas T auxiliares, subtipos Th1 e Th2, clulas Th17, linfcitos T citolticos e linfcitos Tgd.
Clulas Th2
A segunda populao Th muito importante nas repostas imunes humorais LTh2, que produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, favorecendo a
produo de anticorpos. As respostas Th2 esto associadas com as doenas alrgicas e infeces por helmintos, uma vez que a IL-4
induz a troca de classe de imunoglobulinas nos linfcitos B para IgE e a IL-5 induz a produo e ativao de eosinfilos. De forma
anloga ao INF-g, a IL-4 tambm promove uma retroalimentao positiva para a via Th2 e suprime a via Th1. Em situaes de
hipersensibilidade imediata, como nas doenas alrgicas, a terapia visa a dessensibilizao imune Th2 e induo de respostas Th1
alrgeno-especficas. J em doenas sabidamente causadas por clulas Th1, as citocinas Th2 tm sido consideradas protetoras,
portanto a busca pela alterao no padro de resposta imune de Th1 para Th2 tem sido muito estudada em pesquisas que visam a
melhora ou o restabelecimento da tolerncia imunolgica. Com o recente reconhecimento do importante papel das clulas Th17 nos
processos auto-imunes esta teoria tem sido questionada.
Clulas Th17
Os linfcitos Th17 representam um novo subtipo de linfcitos T efetores importantes na proteo contra infeco por
microorganismos extracelulares. Foram originalmente descritos em modelos de doenas auto-imunes experimentais como encefalite
auto-imune e artrite induzida por colgeno, doenas que antes se acreditava serem causadas por clulas Th1. Esta nova via de
diferenciao Th comeou a ser elucidada com a descoberta da citocina IL-23. Esta citocina um heterodmero que compartilha uma
subunidade com a IL-12, chamada IL-12p40, e possui uma subunidade especfica, a IL-23p19. Em modelos experimentais de
auto-imunidade, observou-se que camundongos nocaute para IL-12p40 apresentavam desenvolvimento atenuado de doena
auto-imune, j os animais nocaute para o complexo do receptor de IL-12 (citocina ligada via Th1) desenvolviam a doena
normalmente. Outra evidncia interessante foi a descoberta de que anticorpos contra subunidade IL-12p40 so eficazes no
tratamento da doena de Crohn.
Uma das maneiras pelas quais a IL-23, juntamente com IL-1 e IL-6, pode levar ao desenvolvimento de doenas auto-imunes
refere-se ao seu importante papel indutor da diferenciao e ativao de clulas Th17, que produzem citocinas pr-inflamatrias,
IL-22, IL-26 e citocinas da famlia IL-17, caractersticas destas clulas. As citocinas da famlia IL-17 so potentes indutoras da
inflamao, induzindo a infiltrao celular e produo de outras citocinas pr-inflamatrias.
A produo desregulada de IL-17 est associada a inmeros distrbios auto-imunes, como esclerose mltipla, doena intestinal
inflamatria, psorase e lpus, tendo sido tambm encontrada em nveis aumentados na sinvia inflamada de pacientes com artrite
reumatide, onde atua como um importante fator na ativao dos osteoclastos e reabsoro ssea.
A via de diferenciao Th17 antagonizada pelas citocinas Th1 e Th2 e, em alguns modelos experimentais de auto-imunidade
causada por clulas Th17, as citocinas Th1 e Th2 tm se mostrado protetoras. Um aspecto interessante das clulas Th humanas
sua maior plasticidade de diferenciao quando comparadas s clulas Th murinas. Clulas T produtoras de IL-17 so prontamente
identificadas em populaes de LT CD4 de memria em humanos, embora seu comprometimento com a linhagem especfica Th17
seja menos evidente, pois em humanos estas clulas produzem tanto IL-17 como citocinas Th1 (INF-g). Alm disso, ao contrrio das
clulas Th17 murinas, facilmente induzidas pela combinao das citocinas TGF-B e IL-6, estas citocinas so completamente
ineficientes na gerao de Th17 humanas. Por outro lado, a IL-23, que em camundongos no o fator mais eficiente na induo de
diferenciao de Th17, em humanos efetiva em promover a produo de IL 17 por linfcitos T.
A exata compreenso dos mecanismos de polarizao Th em humanos fundamental para um melhor entendimento dos
mecanismos fisiopatolgicos das doenas inflamatrias crnicas e para o possvel desenvolvimento de formas mais eficazes de
imunoterapia.
Clulas T citotxicas (CD8)
Os LT CD8 reconhecem antgenos intracitoplasmticos apresentados por molculas MHC de classe I, que so expressas por
praticamente todas as clulas nucleadas. Clulas infectadas por vrus e clulas tumorais normalmente so reconhecidas pelos LT
CD8. Aps adeso a clulas-alvo apresentando um antgeno associado ao MHC e co-estmulo adequado, os LT CD8 proliferam e, em
um encontro subseqente, podem eliminar por citotoxicidade qualquer clula que apresente esse antgeno especifico, independente
da presena de molculas co-estimulatrias. Os LT CD8 apresentam grnulos citoplasmticos contendo perforinas e granzimas. As
primeiras abrem poros na membrana da clula-alvo e as granzimas passam atravs destes poros e, no citoplasma da clula-alvo,
ativam enzimas chamadas caspases que induzem a fragmentao do DNA, levando a clula a entrar na via de morte celular
programada (apoptose). Os LT CD8 tambm podem mediar citotoxidade pela expresso do receptor Fas L (CD95) que ao interagir
com a molcula Fas da clulas-alvo ativa tambm caspases que vo levar apoptose. A ativao dos macrfagos pelas citocinas de
LT CD4 e o papel dos LT CD8 em eliminar clulas infectadas por vrus ou tumorais so de fundamental importncia no controle de
infeces que no foram eliminadas pelo sistema imune inato.
Clulas T gd
A maioria das clulas T compartilham um TCR heterodimrico composto por cadeias ab, mas uma pequena populao de LT
perifricos possuem TCR com diversidade limitada, composto por cadeias gd. Embora essas clulas reconheam antgenos tambm
pelo TCR, diferem dos LT ab, pois podem responder aos antgenos mesmo na ausncia de apresentao antignica via molcula de
MHC, sendo ento consideradas verdadeiras sentinelas do organismo. As clulas gd apresentam tambm memria imunolgica,
portanto so capazes de responder mais vigorosamente em um segundo encontro antignico. Os LT gd exercem suas funes
efetoras de maneiras variadas, podendo, por exemplo, apresentar citotoxicidade mediada por perforinas e granzimas (caracterstica
primria de LT CD8). Estudos teraputicos tm explorado esta caracterstica citotxica contra antgenos tumorais. Os LT gd exercem
tambm funo auxiliar ao liberar citocinas, como INF-g (Th1) ou IL-4 (Th2), podendo inclusive atuar como APCs eficientes, pois
possuem alta capacidade de apresentar antgenos aos LT ab, mediando sua ativao e proliferao. Os LT gd so tambm capazes
de ativar clulas dendrticas e LB, ampliando assim tanto a resposta imune celular como humoral. Essas clulas so comumente
encontradas nas primeiras linhas de defesa do organismo como as barreiras mucosas e a pele onde atuam como verdadeiras
sentinelas de reconhecimento de padres moleculares, reconhecendo, apresentando antgenos, respondendo a eles e contribuindo
tambm para ativao e proliferao de clulas do sistema imune.
Os LT gd trazem tona a discusso de um dos dogmas contemporneos da imunologia, a diviso do sistema imune em sistema
inato e adaptativo. O sistema imune inato responde rapidamente ao reconhecer padres moleculares derivados de patgenos e
capaz de induzir as repostas imunes adaptativas pela liberao de citocinas e apresentao de antgenos. Em contraste, a reposta
adaptativa age lentamente em um encontro antignico inicial, mas desenvolve memria imunolgica e responde rpida e
vigorosamente em um encontro subseqente. Os LT gd podem ser includos em ambos os braos da resposta imune uma vez que
exercem tanto as funes de clulas da imunidade inata como da resposta adaptativa. Sua participao nos dois tipos de resposta
sugere que essas clulas representam uma forma primitiva e conservada de imunidade.

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Clulas T imuno-regulatrias
Vrias evidncias tm demonstrado a importncia das diferentes populaes de clulas T regulatrias em manter a auto-tolerncia
imunolgica e seu papel no controle das respostas auto-imunes (Figura 5). Assim, h grande interesse em estudar a biologia dessas
clulas, bem como sua potencial aplicao no tratamento das doenas auto-imunes.
As clulas com funo imuno-regulatria apresentam como caracterstica bsica a capacidade de produo de citocinas
imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-b. Atuam em uma complexa rede de mecanismos regulatrios destinados a assegurar a
modulao das respostas imunolgicas frente aos diversos antgenos provenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantgenos,
auto-antgenos e alrgenos. Entre as clulas T com funo imuno-regulatria esto as clulas T regulatrias de ocorrncia natural
(TREGS CD4+CD25+), descritas por Sakaguchi et al. (1995), clulas TR1 que regulam mediante a produo de IL-10 e suprimem o
desenvolvimento de algumas respostas de clulas T in vivo, e as clulas Th3, capazes de regular o desenvolvimento de
enfermidades auto-imunes mediante a produo de TGF-b. Tm sido relatadas ainda outras clulas T com funo reguladora como
as clulas T gd, clulas CD8+Qa-1+, os linfcitos T CD8+CD28- (CD8+ TR), as clulas NK/T e as clulas T duplo-negativas .
As clulas CD8+Qa-1+ tm recebido ateno recentemente como uma subpopulao celular importante no controle de processos
auto-imunes. Esse efeito ocorreria mediante interao entre a molcula Qa-1 (HLA-E em humanos) e um grupo de receptores
especficos presente em LT CD4 e clulas NK ativadas, gerando um sinal inibitrio para essas clulas. Em camundongos foi
demonstrado que clulas CD8+Qa-1+ foram capazes de regular o desenvolvimento da encefalomielite auto-imune experimental,
gerando perspectivas para o tratamento dessa e de outras entidades auto-imunes a partir do foco nesta subpopulao celular. Outra
frao de linfcitos que merece destaque so as clulas T gd, capazes de exercer ao regulatria sobre diferentes alvos celulares,
apesar da inexistncia de clareza quanto aos mecanismos responsveis por tal efeito.

Figura 5 - Caractersticas gerais das clulas T com funo imunorregulatria.


Clulas T regulatrias (Cd4+Cd25+) de ocorrncia natural - TREGS
As TREGS representam 5% a 10% do total de clulas CD4+ no sangue perifrico e podem tambm ser isoladas diretamente do
timo. A origem tmica das TREGS foi descrita em camundongos, em que animais timectomizados no terceiro dia de vida tinham
eliminadas as TREGS e desenvolviam sndromes auto-imunes. Outros estudos demonstram que as TREGS em humanos tambm so
originadas no timo e que possuem caractersticas fenotpicas e funcionais semelhantes s observadas em camundongos. Foi
demonstrado ainda que as TREGS presentes no timo so clulas naive e que se tornam ativadas, adquirindo fentipo de memria,
quando saem para a periferia.
Vrias outras molculas esto presentes nas TREGS, como HLA-DR, CD122, CD45Ro e o antgeno associado a linfcito T citotxico
(CTLA-4), presente intracelularmente. Essas molculas podem ser induzidas tambm em outros tipos de clulas T CD4+, porm em
menor intensidade de expresso do que ocorre nas TREGS. Essas clulas apresentam altos nveis de CD25 (CD25HIGH ou
CD25BRIGHT) e expressam molculas como CD45Ro, CD62L, CD122, HLA-DR, CD69 e CD71, entre outras. As clulas CD4+ com
baixa expresso de CD25 (CD25LOW) so altamente heterogneas em relao expresso desses marcadores e os expressam
transitoriamente. Shimizu e cols. (2002) relataram que as TREGS tam expressam o receptor para o fator de necrose tumoral a
induzido por glicocorticides (GITR).
Do ponto de vista molecular foi demonstrarado que o fator de transcrio Foxp3 predominantemente expresso nas TREGS tmicas
e perifricas. Clulas T CD4+CD25- naive foradas a expressar o gene Foxp3 tornam-se anrgicas e passam a desempenhar papel
supressor in vitro. Essas clulas adquiriram fentipo semelhante ao das TREGS em relao produo de citocinas e expresso de
molculas como CD25, CTLA-4, CD103 e GITR e tornaram-se capazes de suprimir a proliferao de outras clulas T e o
desenvolvimento de doena auto-imune e doena inflamatria dos vasos in vivo. Estudos experimentais mostraram que
camundongos deficientes para o gene FOXP3 apresentam hiperativao das clulas T.
Desta forma, Foxp3 parece ser um gene de grande importncia no desenvolvimento e funo das TREGS tanto em camundongos
quanto em humanos. Tm sido descritos pacientes com mutao no gene FOXP3, que apresentam a sndrome denominada IPEX
(desregulao imune, poliendocrinopatia, enteropatia, sndrome ligada ao X). Consiste em um distrbio auto-imune que afeta
mltiplos rgos com desenvolvimento de alergia e doena inflamatria dos vasos. Aparentemente esses pacientes tm
comprometimento no desenvolvimento das TREGS e conseqente defeito na funo supressiva, sendo induzido um estado de
hiperativao das clulas T, que se tornam reativas contra auto-antgenos, bactrias comensais do intestino ou antgenos
ambientais incuos. O resultado o desenvolvimento de poliendocrinopatia auto-imune, doena inflamatria dos vasos e alergia,
respectivamente.
O interesse no estudo das clulas T regulatrias se deve funo chave dessa populao celular na manuteno dos mecanismos de
autotolerncia e regulao da resposta imune. Vrias evidncias sugerem a relao das TREGS com o desencadeamento de doenas
em que efetivamente h quebra da autotolerncia. Entretanto, essas evidncias foram alcanadas a partir de estudo em animais,
demonstrando que tanto a remoo quanto a interferncia no desenvolvimento dessa populao celular pode resultar em alteraes
que induzem enfermidades auto-imunes. Ao transpormos as alteraes observadas em animais para humanos, percebemos que o
inadequado funcionamento das TREGS poder estar relacionado induo, intensidade e forma de evoluo de diferentes patologias
que acometem os seres humanos. Alm de sua relao com distrbios auto-imunes em condies em que sua funo est ausente
ou deficiente, existe interesse no seu estudo em outras situaes onde observamos exacerbao da resposta imunitria. Por
exemplo, podemos citar os transplantes, a doena do enxerto versus hospedeiro (GVHD), os processos alrgicos, entre outras
condies. Nessas situaes, a abordagem teraputica seria utilizar recursos que venham a estimular o nmero e a funo dessas
clulas a partir da administrao de frmacos, citocinas, molculas co-estimulatrias ou outros elementos que potencialmente
atinjam esta finalidade.
Clulas T regulatrias nas doenas auto-imunes
Mecanismos de tolerncia perifrica parecem ser fundamentais na manuteno da tolerncia e preveno da auto-imunidade, uma
vez que clulas auto-reativas podem ser detectadas na periferia, demonstrando que o mecanismo de seleo tmica, responsvel
pela eliminao dos clones de clulas T auto-reativas, incompleto. As clulas TREGS apresentam propriedades fundamentais que
suportam sua funo na manuteno da tolerncia perifrica, como anergia frente estimulao via TCR, inibindo a transcrio de
IL-2 e a proliferao de clulas T CD4+ e clulas T CD8+ (fentipos nave e de memria). Essas clulas parecem regular tambm
clulas apresentadoras de antgenos, como linfcitos B e clulas dendrticas.
Lindley e cols. (2005) realizaram um estudo avaliando a funo supressora das TREGS em 21 pacientes com diabetes tipo I. Embora
numericamente normais, essas clulas mostraram alteraes funcionais, falhando em suprimir a proliferao de clulas CD4+CD25co-cultivadas. As co-culturas apresentaram aumento de IFN-g e reduzidos nveis de IL-10 em relao aos controles normais,
indicando falha funcional das TREGS desses pacientes na produo de citocinas antiinflamatrias bem como na supresso da
produo de citocinas pr-inflamatrias. Esses estudos no so isentos de controvrsias, havendo relatos contraditrios de aumento

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e diminuio dos nveis de clulas CD4+CD25+ no diabetes mellitus. Provavelmente as discordncias so decorrentes de
variabilidades tcnicas na anlise por citometria de fluxo e nas variveis relacionadas aos pacientes, como tempo de doena,
nmero amostral, faixa etria, controles normais, entre outros. Entretanto, os autores esto em acordo quanto ao fato de que
defeitos imuno-regulatrios da clula T esto diretamente ligados patognese do diabetes tipo I.
Putheti e cols. (2003), em estudo com 33 pacientes com esclerose mltipla, encontraram correlao entre elevadas propores de
TREGS no sangue perifrico e intenso processo inflamatrio, caracterizado por imagens de ressonncia magntica. Tambm foram
documentados defeitos funcionais das TREGS na sndrome poliglandular auto-imune tipo II (APSII). Os resultados relativos a outras
doenas auto-imunes so variveis. As TREGS derivadas de pacientes com tireoidite auto-imune e psorase parecem apresentar
capacidade supressiva reduzida (7% e 19%, respectivamente) enquanto aquelas derivadas de pacientes com doenas inflamatrias
dos vasos e espondilite anquilosante apresentam forte capacidade supressiva (97% e 68%, respectivamente). Com relao
sndrome de Sjgren, um recente estudo no encontrou anormalidades numricas nas TREGS em relao a doadores de sangue e a
pacientes com lombalgia mecnica.
Finalmente, vale salientar que as anormalidades das TREGS podem ser mais sutis do que antecipamos. Em pacientes com artrite
reumatide, verificou-se que as TREGS foram incapazes de inibir a produo de TNF-a e IFN-g por clulas T efetoras e moncitos,
mesmo com outras capacidades supressoras in vitro aparentemente normais. Outros autores encontraram que as TREGS no lquido
sinovial de pacientes com artrite reumatide esto em nmero aumentado em relao ao que se observa no sangue perifrico.
Contudo, as clulas respondedoras do fludo sinovial parecem ser menos susceptveis induo da supresso, indicando a presena
de mecanismos complexos de resistncia supresso no stio inflamado.
Diversas evidncias indicando deficincias quantitativas e funcionais nas clulas T regulatrias tm sido apontadas em modelos
experimentais de lpus eritematoso sistmico bem como na doena humana.
No lpus eritematoso sistmico (LES) em humanos, Crispin e cols. (2003) encontraram um defeito quantitativo nas TREGS dos
pacientes com a forma ativa da doena em relao aos lpicos com a forma inativa e a controles normais. Outro estudo, realizado
por Liu e cols. (2004), avaliou a proporo de TREGS em 94 pacientes lpicos, 52 portadores de artrite reumatide e 50 controles
normais, evidenciando significativa diminuio na proporo das clulas CD4+CD25+ no sangue perifrico de pacientes com LES, o
que no foi observado nos pacientes com artrite reumatide. Esses resultados sugerem que a diminuio das TREGS pode ser uma
caracterstica especfica da patognese do LES. Os dados existentes desses dois estudos sobre a avaliao das TREGS no LES so
relevantes e sugerem o envolvimento desta subpopulao celular nos mecanismos fisiopatolgicos da doena.
A partir do estudo das clulas com funo regulatria, abrem-se novas perspectivas para o entendimento dos mecanismos de
regulao perifrica e fisiopatologia nas diferentes enfermidades auto-imunes. Uma vez delineados os mecanismos imunolgicos
bsicos de imunorregulao haver subsdios para a elaborao de abordagens futuras de interveno nessas doenas.
Clulas T regulatrias duplo negativas
A maioria das clulas T CD3+ TCRab expressam molculas CD4 ou CD8. Entretanto, uma nova subpopulao de clulas T
regulatrias com receptor TCRab mas CD4-CD8- foi descrita por Strober et al., em 1989. As clulas T duplo-negativas naturais
perifricas com atividade supressora, denominadas clulas TREG DN constituem uma subpopulao de clulas presentes em tecidos
linfides e no linfides. Existem em pequeno nmero, representando 1% a 2% dos linfcitos T perifricos em humanos, podendo
estar aumentados em algumas doenas auto-imunes. Estudos tm demonstrado que as clulas TREGS DN so capazes de suprimir a
reposta imune alognica e xenognica mediada por clulas T CD4+ e CD8+, assim como a resposta a antgenos prprios, ou seja, as
clulas TREG DN tm um papel importante na regulao da resposta imune mediada por clulas T CD4+ ou T CD8+.
Wang R et al., 2002, demonstraram que clulas duplo-positivas quando estimuladas com antgenos de alta afinidade, em culturas
celulares, poderiam apresentar acentuada reduo na expresso de CD4 e CD8 e assumir um fentipo de clulas TREG DN. No
entanto, a origem in vivo das clulas TREG DN ainda incerta. A anlise de tecidos tem demonstrado que as clulas TREG DN esto
presentes em ndulos linfticos, medula ssea, timo, fgado e bao. Entretanto, alguns experimentos mostram que somente em
fgado, ndulos linfticos e medula ssea as clulas T DN possuem atividade supressora.
A maioria das clulas T CD4+ e CD8+ encontradas no sistema linftico perifrico requer seleo tmica. Entretanto, alguns estudos
sugerem que as clulas TREG DN poderiam ter sua maturao em rgos extra-tmicos, tais como medula ssea e fgado, o que
explicaria, em parte, a presena de clulas TREG DN em indivduos e modelos murinos atmicos.
O estmulo das clulas TREG DN por antgenos especficos atravs do TCR importante para o desenvolvimento da atividade
regulatria. As clulas TREG DN so capazes de adquirir alopeptdeos de complexos peptdeo-MHC de clulas apresentadoras de
antgenos (APCs) e apresentar esses peptdeos na sua superfcie. A apresentao de aloantgenos nas clulas TREG DN permite a
interao especfica com clulas T efetoras reativas ao aloantgeno. Aps esse contato com as clulas TREG DN, as clulas T efetoras
progridem para morte celular mediada pela interao do FAS com seu ligante (FASL) e por outras vias no completamente
identificadas.
Diferentemente das clulas CD4+ ou clulas T CD8+, sensveis a apoptose, as clulas TREG DN so resistentes morte induzida por
ativao, tanto in vivo quanto in vitro. No entanto, os mecanismos que controlam a sobrevida e morte das clulas TREG DN
maduras permanecem incertos, em parte devido ao pequeno nmero relativo destas clulas na periferia.
Similarmente s clulas TREGs CD4+CD25+, a supresso das clulas TREG DN tambm requer o contato clula-clula, embora
apresentem um perfil de citocinas que as diferencia das clulas CD4+CD25+, Th1, Th2 ou Th3/Tr1. As TREG DN produzem
predominantemente INF-g, TNF-a e pequena quantidade de TGF-b.
Em trabalhos realizados em modelos de infeco com Listeria monocytogenes tem sido demonstrado que as clulas T DN na
cavidade peritoneal, aps infeco, podem contribuir para uma proteo precoce s infeces bacterianas por secretar citocinas que
induzem a ativao de macrfagos. Estes dados sugerem que as clulas T DN podem ter uma papel importante na defesa contra
patgenos.
Na sndrome linfoproliferativa auto-imune (ALPS) tipo Ia, os pacientes tm um acmulo de clulas T CD3+TCRab+ DN na periferia
como resultado de um defeito de apoptose. Nesses pacientes uma mutao somtica do gene FAS est presente caracterizando a
doena. Acredita-se que o aumento do nmero de clulas DN nesses casos deva-se perda das molculas CD4 e CD8 pelos LT
senescentes que falham em morrer por apoptose.
Dados recentes indicam que as TREG DN podem estar aumentadas em algumas doenas auto-imunes, talvez como uma tentativa de
controlar as clulas efetoras. Sendo assim, a completa identificao e caracterizao das clulas humanas TREG DN poder ter
implicaes importantes no entendimento e tratamento de doenas auto-imunes e na rejeio de transplantes.
Clulas T regulatrias CD8+CD28As clulas T tm um papel importante em rejeio de aloenxerto agudo e crnico. Dois sinais so necessrios para uma tima
ativao das clulas T. O primeiro sinal gerado pela interao entre o receptor de clulas T (TCR), que reconhece antgenos sob a
forma de peptdeos, exibidos pelos produtos dos genes do MHC prprio na superfcie de clulas apresentadoras de antgenos (APCs).
O segundo sinal liberado pela interao de molculas co-estimulatrias expressas em APCs que interagem com seus receptores
presentes nas clulas T. Entretanto, algumas molculas co-estimulatrias liberam sinais negativos que diminuem a resposta de
clulas T tanto in vivo quanto in vitro. As interaes de CD28-CD80 ou CD86 so bem caracterizadas e desempenham papel crtico
na ativao de clulas T. A molcula co-estimulatria CD28 necessria para iniciar a maioria das respostas das clulas T. Uma vez
que a ativao ocorre, as clulas T tornam-se efetoras e/ou clulas de memria, importantes em mediar as respostas imunolgicas.
Por outro lado, as interaes de CTLA-4-CD80 ou CD86 apresentam funo inibitria, relevante para o controle da resposta imune a
agentes externos e para a manuteno da tolerncia perifrica.
As clulas caracterizadas imunofenotipicamente como CD8+CD28- reconhecem especificamente antgenos expressos principalmente
por clulas apresentadoras de antgenos (APCs) em associao ao MHC de classe I, mas no so ativadas, pelo fato de carecerem do
receptor CD28. Ao invs, suprimem a resposta proliferativa de clulas T CD4+ alo-reativas nas imediaes. Este efeito supressivo
no mediado por linfocinas, mas requer a interao clula-clula entre as clulas T helper CD4+, linfcitos T supressores
CD8+CD28- e APCs apresentando antgenos alogenicos.
O mecanismo de ao das clulas regulatrias CD8+CD28- no est completamente esclarecido e poucos estudos tm caracterizado
a funo dessas clulas regulatrias CD8+CD28- in vitro, mas sabe-se que, semelhana das clulas TREG CD4+CD25+, que
expressam Foxp3, as clulas regulatrias CD8+CD28-, aps repetidos estmulos com antgenos apresentados pelas APCs, tambm
expressam este marcador com importante papel na preveno de auto-imunidade e na induo da autotolerncia imunolgica.

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Figura 6 - Clulas NK/T. Reconhecimento de antgenos glicolipdicos apresentados pelas molculas CD1d, resultando na ativao das
clulas apresentadoras de antgenos (APCs) e outras clulas, como NK,LT e LB. A ativao mediada pelas citocinas secretadas e
pelas molculas co-estimulatrias expressas. O perfil de citocinas secretado possui amplo espectro de efeitos, podendo ativar deste a
imunidade mediada por clulas (resposta TH1) ou supresso desta resposta.
Clulas regulatrias NK/T
Praticamente todas as clulas que expressam TCRab so restritas ao MHC, ou seja, reconhecem o antgeno apenas em associao a
molculas do MHC prprio, e expressam co-receptores CD4 ou CD8. Uma pequena populao de clulas T expressa marcadores
encontrados em clulas natural killer (NK) e so conhecidas como clulas NK/T, que parecem tambm ter papel importante na
regulao da resposta imune. Comparadas populao de clulas T, as clulas NK/T apresentam expresso quantitativa
intermediria de TCR (TCRint), em que as cadeias a possuem diversidade limitada. Esses TCRs reconhecem lipdeos ligados a
molculas no polimrficas, semelhantes ao MHC da classe I, conhecidas como CD1.
As clulas NK/T parecem surgir do mesmo precursor de timcitos duplo-positivos que originam linfcitos T convencionais, mas so
selecionadas positivamente aps interaes auto-reativas de alta avidez com glicolipdeos associados a molculas CD1 expressos por
clulas epiteliais ou medulares do tecido tmico. Tais interaes no levam eliminao dessas clulas, mas sim a uma alterao do
programa celular resgatando as mesmas da morte por negligncia.
Apesar do repertrio limitado, as clulas NK/T apresentam duas diferentes estratgias no reconhecimento de patgenos. O primeiro
mecanismo, observado no reconhecimento de bactrias gram-negativas, ocorre pela sinalizao de receptores do tipo Toll (TLR)
pelo LPS. O segundo mecanismo ocorre pelo reconhecimento especfico de glicosilceramidas presentes na parede celular bacteriana,
apresentadas por CD1d. Tal via de sinalizao assegura o reconhecimento de patgenos que no apresentam ligantes para TLRs em
sua parede celular.
As clulas NK/T so multifuncionais e podem aumentar a imunidade microbiana, realar a resposta antitumor, reduzir a rejeio de
aloenxertos, regular o desenvolvimento de doenas auto-imunes e promover a auto-tolerncia. No entanto, podem tambm
promover atividades deletrias ao indivduo, por exacerbar a aterosclerose, processos alrgicos e algumas doenas auto-imunes
atravs do perfil de citocinas secretadas (Figura 6).
Devido ao reconhecimento de glicolipdios conservados, tanto endgenos (iGbeta3) quanto exgenos, essas clulas esto envolvidas
em respostas alrgicas, nflamatrias, tumorais e na auto-imunidade, alm de participarem da regulao da resposta imune.

Figura 7 - Via de processamento de antgenos em molculas MHC classe II. Os antgenos proticos extracelulares so endocitados em
vesculas, onde so clivados e degradados a peptdeos. As molculas de MHC classe II so sintetizadas no retculo endoplasmtico e
liberadas em vesculas e a fenda de ligao dos antgenos protegida por uma cadeia invariante. No momento da fuso das vesculas
a cadeia invariante degradada e retirada da fenda de ligao e os peptdeos so acondicionados na fenda. A molcula de MHC mais
o peptdeo so transportados para a superfcie celular para posterior apresentao aos linfcitos que expressam o receptor CD4.
Apresentao de antgenos e ativao de LT
A apresentao de antgenos aos LT inicia-se com o processamento antignico por clulas apresentadoras de antgeno (APC), que
consiste na captao do antgeno do ambiente extracelular ou intracelular, na sua degradao proteoltica a fragmentos menores,
no transporte e acomodao desses peptdeos antignicos na fenda das molculas do MHC e finalmente na transposio do
complexo MHC-peptdeo para a superfcie celular para estarem disponveis ao reconhecimento pelo receptor de linfcitos T (TCR).
Deste modo as clulas T reconhecem via TCR o complexo MHC-peptdeo, independente do compartimento celular onde esse
antgeno foi captado.
Normalmente os antgenos fagocitados ou endocitados seguem a via de processamento para antgenos exgenos e so acomodados
em molculas de MHC classe II, que interagem com o TCR e com o co-receptor CD4 na superfcie celular. Os antgenos proticos
extracelulares so endocitados em vesculas, onde, pela ao das enzimas lisossomais so clivados e degradados em peptdeos. As
molculas de MHC classe II so sintetizadas no retculo endoplasmtico e liberadas em vesculas com a fenda de ligao protegida
por uma cadeia invariante (esta no apresenta polimorfismo). No momento de fuso das vesculas a cadeia invariante degradada,
retirada da fenda de ligao que ento torna-se acessvel para acondicionamento dos peptdeos. A molcula de MHC II com o
peptdeo em sua fenda transportada para a superfcie celular para posterior apresentao do peptdeo a linfcitos que expressam
o receptor CD4 como os linfcitos TH1, TH2, e T regulatrios (Figura 7).
Na via de processamento para antgenos intracelulares, as molculas proticas no citosol, como, por exemplo, os antgenos virais,
so integradas protena ubiquitina e direcionadas para o proteassomo, uma unidade cataltica capaz de converter os antgenos
citoslicos em peptdeos. Os peptdeos assim produzidos so conduzidos para o retculo endoplasmtico e selecionados pelas
protenas associadas ao transporte (TAP1 e TAP2). Uma vez no retculo, os peptdeos so associados s molculas de MHC I. Os
complexos MHC I e peptdeo so transportados para a superfcie celular para posterior apresentao aos linfcitos T CD8+ (Figura
8).
Para que ocorra a ativao dos LT, aps o reconhecimento do peptdeo acoplado ao MHC I ou II pelo TCR, h necessidade de um
segundo sinal, que mediado pela interao de vrias outras molculas co-estimulatrias presentes na superfcie tanto do LT
quanto da APC (Figura 9). Por sua importncia na regulao da resposta imune, destacamos as molculas co-estimulatrias
participantes da interao CD28-CD80 ou CD86, que resulta em sinais estimulatrios, e da interao CD28-CTLA4, que promove
sinalizao inibitria.

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Figura 8 - Via de processamento de antgenos em molculas MHC classe I. Os antgenos proticos no citosol so ligados ubiquitina e
direcionados para o proteassoma, onde so convertidos em peptdeos. Os peptdeos so conduzidos ao retculo endoplasmtico
atravs do TAP1 e TAP2, onde so associados s molculas de MHC I. Os complexos MHC I e peptdeo so transportados para a
superfcie celular para posterior apresentao do peptdeo aos linfcitos T CD8+.
Terapia biolgica anti-clula T
A terapia com agentes biolgicos direcionados para alvos teraputicos em linfcitos T j foi bastante estudada. Os principais alvos
so as molculas de adeso presentes na superfcie dessas clulas (CD3, CD4, CD5, CD7, CD40 ligante e CD25), contudo tambm se
pode atuar indiretamente sobre a ativao dos linfcitos T atravs da inibio de sua interao com clulas apresentadoras de
antgenos e com linfcitos B.
O abatacepte o principal agente biolgico atualmente em uso e atua inibindo a ativao de linfcitos T dependente da
co-estimulao a partir de clulas apresentadoras de antgeno. O abatacepte uma protena solvel de fuso que consiste no
domnio extra-celular do CTLA-4 (cytotoxic-T lymphocyte-associated-antigen 4) ligada poro Fc da IgG1 humana. O abatacepte
inibe a ativao do linfcito T se ligando s molculas CD80 e CD86 de clulas apresentadoras de antgenos, bloqueando a interao
com a molcula de CD28 dos linfcitos T. Como o CTLA-4 tem afinidade para CD80 e CD86 muito superior do CD28, ele previne a
ligao de CD80/86 a este ltimo, impedindo assim a deflagrao do segundo sinal, fundamental para a ativao do linfcito T. O
abatacepte foi amplamente estudado na artrite reumatide (AR) e tem eficcia comprovada em diversos ensaios clnicos. Seu uso
indicado para pacientes com AR que no obtiveram controle adequado da doena com drogas modificadoras da doena e agentes
anti-TNFa. Alguns estudos esto em andamento para avaliar a eficcia do abatacepte no lpus eritematoso sistmico.
O belatacepte uma molcula semelhante ao abatacepte que apresenta afinidade dez vezes maior para a interao com as
molculas CD80 e CD86 em relao a este. Alguns estudos em pacientes submetidos a transplante renal tm demonstrado eficcia
semelhante da ciclosporina para evitar a rejeio aguda.
O alefacepte outro agente biolgico que inibe a interao entre clulas apresentadoras de antgeno e linfcitos T. Ele uma
protena de fuso dimrica composta pela poro extra-celular da LFA-3 (leukocyte function antigen-3) e a poro Fc da IgG1. O
alefacepte inibe a interao da LFA-3 com a molcula de CD2 presente no linfcito T e bloqueia conseqentemente a ativao deste.
Este agente utilizado no tratamento da psorase em pacientes com leses crnicas e indicao de terapia sistmica ou de
fototerapia.
O efalizumabe um anticorpo monoclonal contra a LFA-1 (leukocyte functional antigen 1) que uma molcula de adeso presente
no linfcito T e que se liga ICAM-1, permitindo a migrao do linfcito T ativado da corrente sangnea para os tecidos. O
efalizumabe atualmente indicado no tratamento da psorase.
Anticorpos anti-CD40L (ligante) foram desenvolvidos com o objetivo de se inibir a estimulao de linfcitos T pelas clulas
apresentadoras de antgeno e de linfcitos B pelos linfcitos T. Dois anticorpos monoclonais anti-CD40L foram estudados em
pacientes com lpus eritematoso sistmico (LES). O anticorpo Hu5c9 foi estudado em pacientes com nefrite lpica e apresentou
bons resultados, mas o estudo foi suspenso devido a ocorrncia de eventos tromboemblicos. O outro anticorpo anti-CD40L (IDEC
131) tambm foi estudado em pacientes com nefrite lpica, mas no apresentou benefcios.

Figura 9 - Processamento do antgeno por linfcito B, apresentao ao linfcito T CD4+ com conseqente ativao celular. Viso
esquemtica das molculas envilvidas na ativao dos linfcitos. Na parte inferior da figura esto esquematizados alguns exemplos de
imunomoduladores com seus respectivos alvos.
Terapia anti-linfcito T, cujos alvos especficos encontram-se em sua superfcie, pode ser dividida em depleo e em modulao de
sua funo. Diferentes agentes biolgicos foram desenvolvidos para depleo de linfcitos T. O primeiro foi o anticorpo monoclonal
anti-CD7, mas a falta de eficcia do anticorpo murino e quimrico em pacientes com artrite reumatide (AR) fez com que estudos
subseqentes fossem abandonados. CD5 plus um conjugado imune composto por um anticorpo monoclonal murino anti-CD5 e a
cadeia A da ricina. Embora estudos abertos tenham demonstrado resultados promissores, um ensaio clnico controlado e
randomizado no demonstrou benefcios na AR. Outro anticorpo monoclonal murino testado na AR foi o anti-CD4 (cM-T412), mas
estudos clnicos com este anticorpo no demonstraram eficcia, apesar de terem obtido depleo de linfcitos T CD4+.
Quatro anticorpos monoclonais anti-CD4 no depletores de linfcitos T, ou seja, moduladores de sua funo foram desenvolvidos.
Os compostos 4162W94 e IDEC-CE9.1/SB-210396 foram os primeiros a serem investigados, mas suas pesquisas foram suspensas
devido grande depleo de linfcitos T e aos eventos adversos. Pesquisas com os compostos no depletores de linfcitos T HumaxCD4/HM6G IgG1 anti-CD4 e o anti-CD4 Mab OKT4-cdr4a esto em andamento. Em modelos experimentais de transplante, o uso
combinado de anticorpo no depletor anti-CD4 YTS177 e anti-CD8 YTS105 vem sendo estudado com bons resultados.
O visilizumabe um anticorpo monoclonal anti-CD3 humanizado que induz a apoptose de linfcitos T ativados e diversos estudos
demonstraram segurana e eficcia na preveno da doena do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e no tratamento da doena
inflamatria intestinal. O muronomabe (OKT3) outro anticorpo anti-CD3 utilizado em pacientes tranplantados para a preveno
de rejeio do transplante.
O receptor da interleucina-2 (IL-2) em linfcitos T ativados (CD25) tambm foi alvo teraputico em alguns estudos. O IL2-DAB
(IL-2 recombinante humana conjugada cadeia alfa da toxina difitrica) apresentou bons resultados em estudo que avaliou
pacientes com AR, mas houve alta freqncia de elevao de enzimas hepticas. O basiliximabe um anticorpo monoclonal
quimrico anti-receptor da IL2 em linfcitos T ativados que vem sendo utilizado para evitar a rejeio em pacientes submetidos ao
transplante renal.
O uso de anticorpos monoclonais anti-TCR (T cell receptor) constitui uma perspectiva teraputica futura. Bons resultados foram
obtidos em estudo que avaliou os anticorpos anti-TCR em modelo experimental de hiperreatividade de vias areas.
Estes so exemplos das mltiplas aplicaes clnicas da terapia biolgica voltada para o linfcito T, tanto na reumatologia quanto em
diversas especialidades clnicas. Diversas molculas desenvolvidas com esse fim foram descartadas por falta de eficcia ou por
efeitos colaterais inaceitveis. Entretanto, novas perspectivas teraputicas voltadas para a imunomodulao e ou depleo de
linfcitos T continuam a ser estudadas em diversas doenas auto-imunes.

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