Alergia a Farmacos

Introdu9ao vocam reac;:6esalergicas quando adminislrados sistemicamente;

As rea~5es adversas a farmacos sac comuns e, segundo entretanto, com freqiiencia produzem sensibilizac;:ao para a dem1a-
estimativas, afetam 2-30% dos pacientes hospitalizados. As re- tite de contato alergica quando utilizados topicamente, talvez de-
ayoes nao desejadas e nao intencionais podem ser imunol6gi- vido as celulas de Langerhans apresentadoras de antfgenos altamen-
cas, 0 objeto deste capftulo, ou nao-imunoI6gicas. Estas ultimas te eficientes enconlradas na pele.
incluem os efeitos colaterqis, a intolerancia, a toxicidade me- Os fatores de risco relacionados ao paciente sac tanto gene-
dicamentosa e as reayoes idiossincraticas. ticos quanto adquiridos. Surpreendentemente, 0 estado at6pico nao
aumenta 0 risco de hipersensibilidade imediata a farmacos, embo-
Base Imunol6gica da Hipersensibilidade a Drogas ra se tenha relatado uma propensao familiar a desenvolver alergias
As reay6es a f,lrmacos imunologicamente mediadas resul- medicamentosas. 0 metabolismo de drogas e determinado pOl'fato-
tam da inlerayaO especffica de uma droga ou de um de seus me- res geneticos, e certos fen6tipos dos antfgenos leucocitarios hu-
tab6litos com anticorpos IgG ou IgM eirculantes, anti corp os IgE manos (HLA) foram associ ados a aumento de reatividade. As di-
Jigados a mastocitos ou basofilos ou linfocitos sensibilizados. A ferenc;:as geneticas ou adquiridas na taxa de N-acetilac;:ao (fen6-
reayao alergica assim produzida representa as manifestac;:6es e1f- tipo de acetilac;:ao)ou na taxa de N-oxidac;:ao afetam 0 risco de re-
nicas da res posta inllamat6ria. A imunogenicidade de uma dro- <I<;aoa sulfonamidas, hidralazina e procainamida. A presenya de
ga esta relacionada a fatores gentticos e as caracteristicas fisi- doenya concomitante ou a administrac;:ao concomitante de far-
cas do proprio antfgeno (droga). As drogas de alto peso molecu- macos tambem afetam 0 risco de reac;:ao. A infecc;:ao pelo vfrus
lar (p. ex., insulina, heparina e protein as heterologas ou animais) Epstein-Barr e pelo virus da imllnodeficiencia humana (HIV)
sao imunogenicas sem sofrer qualquer modificayao, enquanto a aumenta significativamente 0 risco de reac;:6escutaneas a ampi-
maioria das drogas (p. ex., peniciIina, sulfonamidas e fenitofna) cilina e as sulfonamidas, respectivamente. A despeito da ausen-
consiste em compostos de baixo peso molecular que nao sao cia de linf6citos allxiliares CD4 na doenya por imunodeficien-
antigenicos, a men os que modificados atraves de um processo cia adquirida, ha evidencias de que as celu]as citot6xicas CDS
denominado haptenizac;:ao (Fig. 30.1). Neste caso, uma droga imunorreativas podem produzir as citocinas que aumentam a
ou seu metabolito forma, no interior do hospedeiro, ligac;:6esacil, produc;:ao de IgE, eosinofilia ou imunopatologia induzida por
amida ou ponte dissulfeto (ou, raramente, ligac;:6esnao-covalen- drogas e mediada pOl' celulas. 0 espectro de reac;:6esfregiientes
tes), com a superffcie celular, com protefnas soluveis e outras induzidas pOl'farmacos na infecc;:ao pOl'HIV inclui febre, exan-
moleculas com grupos amino ou sulfidrila livres. 0 complexo tema, anafilaxia, sfndrome de Stevens-Johnson, necr61ise epider-
resultante ou droga haptenizada e entao reconhecido como es- mica t6xica e reac;:6eshematol6gicas e hepaticas.
tranho pelo sistema imunol6gico e, assim, capaz de induzir uma
resposta imunologica. Como muitas drogas nao sac quimicamen-
te reativas em seu estado nativo, sua biotransformac;:ao ou hidro-
lise durante 0 metabolismo sao responsaveis pel a gerac;:ao de
compostos reativos, isto e, haptenos. E necessario tel' uma com-
preensao total da imunoqufmica de uma droga de baixo peso
molecular para 0 desenvolvimento de testes diagn6sticos para
alergia.
Os fatores de risco da alergia relacionados a drogas refletem-
se na prevalencia da hipersensibilidade clfnica. A penicilina e ou-
lros antibi6ticos ()-lactftmicos causam hipersensibilidade em cerca
de 2-3% da populac;:ao alraves de vanos mecanismos patogenicos
diferentes. 0 soro hettir610go terapeutico, como antitoxina e glo-
bulina antitim6cito, esta associado a uma elevada prevalencia de
reac;:6esimunopatol6gicas. A via de administra~ao e 0 padrao de
exposic;:aotambem podt:m influenciar a sensibilizac;:ao,que tern mills
tendencia a ocorrer ap6s exposiqao t6pica. A terapia inlravenosa
em altas doses e mais imunogenica do que os cursos orais ou de
breve durayao. POl'ex(~mplo, os .1I1ti-histamfnicos raramente pro-
 e
droga

metab6lito
da droga

droga ou
seu metab61ito

r{
D

droga ou
seu metab6lito
~
anticorpo especffico

Fig. 30.1 A interayao de uma droga com uma proteina tecidual po de levar a produyao de anticorpos (indicados na figural ou de celulas T dirigidos contra varios deter-
minantes. A: Os anticorpos especificos sao dirigidos contra a molecula nativa. B: as anticorpos SaO dirigidos contra urn produto de hidr6iise ou de biolransformayao da
droga. C: as anticorpos sao dirigidos contra urn novo determinante rormado pe1a interayao da droga ou seu metab61ito com a proteina. D: A conjugayao da droga ou de
seus metab6iitos resulla numa alterayao de configurayao da proteina tecidual, que passa a ser reconhecida como estranha pelo sistema imunol6gico.
 I\~, IT;Il;OCS lie lipo 1V cOllSis[cm em rca~6cs dc hipcrsensi-

~;~'SSj~~~~~~O Imunopatol6gica ..---_ ..__ ._....

As m;:1I1ifestayocs clfnicas e suarelayao tcmporal com exposi-
.
bilidadc tMdia mcdiatlas por cclulas, que cnvo!vcm linf6citos
scnsibilizados. A dcrmatitc de contato alcrgica (ACD, aller-
gic contact dermatitis) e lima reac;ao imllnopatol6gica chlssica
<;ao a farmacos fomecem indfcios clfnicos importantcs para 0 es- de tipo IV. Nas rea~6cs cutilncas, 0 antigcno (conjugado haplc-
tabelccimento do diagnostico. A classifica<;ao de Cell c Coombs no-protefna) c processado por celllias aprcsentadoras de antige-
dn hiperscnsibilidade clfnica e particllhUll1Cnte Litilpara as reay6es no (celulas de Langerhans) que inlcragem com cclulas T auxiJi-
n1cdicamentosas alergicas (Quadro 30.1). arcs antfgcno-espccflicas, cstill111lando a produc;ao de intedell-
As ren<;6es de hiperscnsibilidade imcdiata de tipo I sao dna-I (IL-I) C cleterminando a regllla~ao rOSiliva da 1'1Inyi'iodas
niediadas pOl' IgE e incluem urtictiria aguda, broncocspasmo aler- celulas de Langerhans e a sfnlcse de interlellcina2 (/L-2) e de
gico, angioedema Oll anafilaxia (vel' Cap, 26). No paciente pre- inlerferon gUl11a(IFN-')') pelos linf6cilos T. Essas cilocinas co-
viamentc scnsibilizado, oS sintomas surgem em poucos minutos ordenam a inriltrac;ao inflamat6ria da denne por celulas T cito-
apos a cxposi<;ao ao farmaco. Se os anticorpos 19E forem sinte- t6xicas e fag6citos rnononuclearcs, alem de produzir edema da
tizados de novo durante 0 curso dc terapia fannacologica, 0 inf- epiderme e vesiculas intra-epidermicas, As lesoes agudas carac-
do dos sintomas clfnicos e retardado em varios dias a semanas. tcrizam-se por eriterna, prurido, papulas e vesiculak. Pode ser
Cerca de 90% das rcayoes anafih'iticas sistcrnicris inclllcm ma- diffcil distinguir as lesoes cr{\nicas (HI subagudas de (Jutras
nifestilyo'CS cutfineas, como rubor gcnernlizildo, prurido, urtiCii- dermatoses, em que a liqllcnificac;ao, a uescamac;ao c a cscoria-
ria ou angjoedema. Esses achados, isoladamente, podem ser yao constituem as caractcrfsticas mais predominanles. 0 inter-
ohscrvados duranle a ternpia p,',renteral na auscncia dc hipcrscn- valo tfpico entre a cxposic;ao c 0 aparecimeJ1to dos sintomas clf-
nicos e de 12-48 horas nos pacientes sensibilizados; todavia, 0
sibilidadc imediata.
verdacleiro processo dc sensibilizac;ao pode levar varios dias a
anos, dependendo cia intellsidade da exposiyiio e da nalureza do
alergeno. Os f,lrmacos que provocam dennatite de contato aler':'
gica incluem neomicina t6pica, agentes aneslesicos, compostos
As reayoes citotOxicas dc tipo II sac mediadas pOl' antieor- para-amino (PABA), penicilina, sulfonamiclas, bacitracina e clo-
pos 19G ou 19M e pe10 complemento. Uma celula circulante ou ranfenicol. Tambem se relatou a ocorrcncia cle dermatite de con-
da medula 6ssea (eritr6cito, leuc6cito, megacari6cito) e afetada tato alergica ap6s a administrayao transdermica de medica<;oes,
como "expectador inocente", uma vez que a droga ou 0 imuno- com.9._sI()nidina, nitrog!icerina, estradiol e escopolamina. 0 aler-
complexo corn droga adere a ela, de modo que a ativayao irnu-
geno consiste comumente num aditivo, como etiJenodiamina ou
nologica do complemento resulta em lise atraves da a<;50 do I
aroma, mais do que na propria droga. Ironicamente, os corticos-
"comp1exo de ataque a membrana" (C5-9). Teoricarnenle, uma
ter6ides topicos utiJizados no tratamento da ACD tambem alu-
via semelhante induzida pOl' drogas e rnediada pOI' irnunocom-
am, em certas ocasioes, como alcrgenos de contato.
plexos e cornplemenlo poderia lesar urn 6rgao s6lido, como 0
A fotosscnsibilidade induzida por farmacos pode ser fotot6-
ffgado, os rins ou os pulmoes.
xica (lesiio terrnica dircta) ou fotoalergica. As reac;oes f'otot6xi-
Os disturbios ch'issicos da docn<;a do soro consistem em re-
cas nao sao imunol6gicas. Com efcito, nessas reayoes, ocorre
ayoes de hipersensibilidade de tipo III, como, pOl' exemplo, a
transformayao in vivo de uma droga ou seu metab61ilo num com-
docJ1~a do soro, e deCOlTem da produyiio de imunocomplcxos
posto t6xico atravcs de exposiyao it luz solar, produzindo urna
circuJantes (complexos antfgcno-anticorpo soluveis). Veri rica-
lesao tecidual que se assemelha clinicamente a queimadura de
se 0 desenvolvimento de lesoes patol6gicas em conseqUencia da
sol. Nas reayocs fotoalergicas, a radiayao solar altera a droga ou
deposiyao de ill1uJ1ocomplexos solllvcis J10Steciclos. como a liI-
seus melab61itos in vivo, formando lIm composto reativo Oll hap-
teno completo que induz uma resposta imunol6gica. 0 exante-
mina elastica das arterias, os glomerulos, a cartilagem articular ma e uma lesiio eCl.ematosa de tipo IV, como a dermatite de
cont.ato alergica. Os f{[[macos que provocarn reayoes fOloalcrgi-
e a membrana basal da pele. Os produtos resultantcs da ~Itiva
c;ao do complcmcnto sac fortemente quimiolaticos para os lcu- cas mcluem sulfonamidas, suifonilurcia, clorpromazina, hexa-
c6cilos poJimorfonucleares, que alivam e produzem l11etab6li- clorof'eno, furosemida, isoniazida, naproxeno e amiodarona,
tos reativos do oxigcnio e enzimas lisossomais proteolfticas. :,-Igumas reac;oes il1lunol6gicas a f,\rmacos nao se enquadram
Esses mediadores da inflamayao causam lesao vascular e teci- facilmente dentro da classificayao de Gell e Coombs. A fcbrc
dual, que pode ser al11plificada se 0 sistema da coagulac;iio tam- mcdicamcntosa pode ser causada pOl' t!.!:t!~1_5"lr.i(:_dade
de meca-
bem for ativado. As manifcstac;ocs clfnicas, que consistem em
nismos imunol6gicos e nao-imunoI6gicos. As rea~oes de Jarisch-
febre, artralgias, linfadenopatia, glomerulonefrite e vasculite,
Herxheimer sao resposlas febris a pir6genos ou endotoxinas Ii-
surgem tipicamente em 10-2 I dias ap6s a adl11inistrac;ao do agen-
berados pOl' microrganismos quc estao morrcndo. A fcbrc pode
te agressor. 0 lempo necessario para 0 desenvolvirnento da do-
enya reflete a produyao de anticorpos especfficos, a f0I111ac;aOde ser produzida pOl' bacteremia ou pOl' uma reayuo de Jarisch-
imunocomplexos e 0 estaclo relativo do excesso de antfgenos Herxheimer em pacientes tratados com anlibi6ticos; todavia, a
solLlveis. 0 aparccimeJ1to de sinlomas pode ser mais rapido, em febre acompanhada de eosinofilia e de exantema com f<ipicla
2-4 elias, quando j,l existem anticorpos em decorrcncia de sensi- defervesccncia ap6s a suspensiio do farll1aco sugerc uma etiolo-
bilizayao previa, Antes do advenlo dos antibi6ticos. ulilizava-se gia imunoJ6gica. Foi relalada a ocorrcncia de ncl'rite interstici-
al agucla CAIN, actlte interstitia/ncphritis) dUnlntc a terapih com

som animalestranho como tratamento '11"1inf

-_.-- _ .....
I1lcticilina e muitos outros anlibi6licos quc nao sao inlriliscca-
mente nef'rotoxicos. Os NSAID, 0 caplopril, 0 alopurinol. as
sulfdnamidas, a rif'ampina e a fenilofna tambcll1 foram implica-
50% dos l)acicntes tratados dIP" ecc;oes, e cerca de
, " , esenvo VIam do J ' . dos ria A1N, que pode surgir 10-20 dias ap6s a instituiyao da te-
ca. 0 SOl'Oheterologo ainda e ulil'" enya. ( 0 ~oro clIJ1J-
tratamcnto de picadas de se en Judo como antltoxllla para 0, I rapia;, levando ao desenvolvimento de insuficicncia rcnal, agu-
reac;oes de tipo III. todavia rp te tes e aranhas e pode provocar cia, mas que tambem pode ser mais oculta e de infcio insidioso.
molecular podem d~SeJ1Cad'e' a meJsmo drogas de baixo peso' . As dbcn<;as auto-imul1016gicas podem ser desencacleadas pOI'
complexos apos l1apten'za -
ar LIma (oenf'a m d' d
y' e Ja a POl' Jmuno-
' um farmaco. 0 lupus induzido por fannacos foiassociado a
le-
, '" 1 ,<;ao com prote' 1" rapia. com procainamida, hidraJazina, isoniazida, metildopa e
Illla pode constituir a dro<ra' mas so uvelS. A penici-
- , '0' malS comum respo .< I 1 quiniaina. A maioria dos pacientes em usa de procainamidil de-
rCI'Cla de reac;oes de ti 0 III 11'1 r' ,'. nSilve pe a ocor-
reac;6es scme1hantes cPaus d ,p MIca, Clllllca. Fontm relatadas senvdlve anticorpos antinucleares; todavia, felizmente, arenas
. " ( a as pOl' mUltos out f' , lima pequena parcela desenvolve reaJmcnte os sin lomas clfnicos.
clllllldo sLl!fonamidas, NSAID hid" ros ~rmacos, tn-
raci!a e cefa!os!)orinas 0 ' dntOll1as, n?etrol1JdazoJ, tiou- As respostas dos anticorpos cilOl6xicos e os lllecanismos mcdi-
'. uso atua1 d'l tera ' ados ror imunocomplexos estao provavelmcnlc cnvolvidos,
monoe/onnis estranhos pari 'llm' '1 (~Ja com antIcorpos
' " a amp a vaned 'Ide d d' 'b' porem as func;ocs das celulas T lall"bcll1 podcm cslar anormais c
os, ICVOlla urn ressurgimenlo da d '. . ' ,e lstur 1-
pJexos. . oenC;,l medrada pOI' 111l1lnOC0I11- contribuir potencial mcnlc para a d:lcnc;a.

~~~:d~~I~l~:~O ~0;~~:~I~~~~~'~'S\;:tJ~~I;:~li~~~~L
~~~~~,:~:~.~~~~~~~~~;;~ :3
clo cliagn6stico cle uma rea<;ao atual suspeita, bem como na es-
colha de um fannaco para tratamento futura. Disp6e-se de m6-
touos arropriados tanto in vivo quanta in vilro (Quadro 30.3).
No caso uas rew:;6es mediadas pOl'IgE, seu uso c confiavel para
o diagn6stico ue f{trmacos suspeitos que sac macromoleculas,
particularmente protefnas, como insulina, estreptoquinase, qui-
rnopapafna e anticorpos heter610gos monoclonais ou policlonais.
No caso de farmacos organicos de baixo peso molecular, que
constituem a grande maioria do arsenal atualmente disponfvel,
os testes alergicos sac limitados pela necessidade de conhecer a
imunoqufmica do farmaco e de seus metab61itos (bem como far-
macos de rea<;ao cruzada e seus metab61itos), a fim de elaborar
o reagente apropriado do teste, bem como pela necessidade de
estudos clfnicos prospectivos e extensos para estabelecer os
val ores de previsao positivos e negativos dos resultados do teste
numa popula<;ao heteragenea de indivfduos, corn e sem hist6-
ria de rea<;ao a cada farmaco testado. Na atualidade, esses cri-
tefios sac apenas preenchidos no caso da penicilina e de outros
agentes l3-lactamicos.
Qliadro 30.2 Procedimento diagn6slico
1. Obter uma hist6ria de rea~ao, incluindo
A. Evolu~ao temporal
B. Relar;:ao temporal com o(s) farm2::J(s) suspeito(s)
2. Relacionar todos os medicamentos em use atraves de
A. Propensao conhecida alergia a o teste c~t~neo pode ser p:eferfvel. A cletec<;aode anticorpos IgO
B. Hist6ria pregressa de reaao no paciente
3. Classificar a rea~ao como mais provavelmente
A. Imunol6gica
B. Farmacol6gica
C. T6xica
D. Por interaao farmaco-farmaco
E. Idiossincraticas ou por intolerancia
4. Se a reaao for mais provavelmente imunol6gica, classifica-Ia de acordo com
o mecanismo imunopatol6gico suspeito
5. Realizar testes apropriados para 0 m3canismo suspeito
A. Teste cutaneo ou in vitro, quando ,jisponivel. C,aso contrario
B. Estimulaao com dose-teste
QUlldro 30.3 Metodos para testar a alergia a farmacos
-~----'--""-=-======~-==
-,;:~.:.::-:~::~:-=:~:::::.::--=::.::-.:.:.=--::.:.::.-_
..:::==.=.::-.:-:::..-:-"---~-
Reaiio
Imunol6gica In Vivo
Tipo I Pun~ao cutanea imediata
e intradermica
Tipo " Nenhum
Tipo III Teste de Arthus
intradermico
Tipo IV Teste de contato
aExige um laboral6rio de pes qui sa especializado.
:~~~~~turas: RAST = ensaio radioalergossorvenle,
a lesle de coulalo (patch lestil//{) <: apropriado para rea<;l)es
a farmacos que se manifestam na forma de dermatitc de contalo
al6rgica em conseqUencia da aplica<;ao topica de substfll1cias. A
ulilidade do teste de contato <: conlrovertida na avalia<;ao de exan-
temas maculopapulares, cm decorrencia da aclministra<;ao oral
ou parenteral de farrnacos.
Procede-se a leitura do teste em cerca de 48 horas ap6s a apli-
ca<;ao, investigando-se a existencia de eritema, indura<;ao e 1'01'-
ma<;ao de vesfculas. A presen<;a desses elementos sugere uma
res posta alcrgica tipo IV. Como muitos dos componentes cle
qualquer medica<;ao t6pica sao capazes de pravocar sensibiliza-
<;ao,desde 0 agente ativo ate componentes do vefculo ou os pre-
servativos, sao comumente utilizados grandes paineis de subs-
tancias-teste. Com freqiiencia, esses paineis incluem sulfato de
nfquel, timerozal, formaldefdo, quaternio-l 5, tiram, etilenodia-
mina e fenilenodiamina, al6m da medica<;ao ativa. As rea<;6es
positi'vas devem ser correlacionadas com a hist6ria clfnica e os
achacos do exame ffsico para avaliar sua relevfmcia clfnica.
O~/~ ~~0-SJ-
OVt(M lre~~ ) Je;rn~
, """"'_";\._in':tj, l~~jlJ.LJL111 LUllll"l;;LiUU
como "~::;tfmul() CO.1lldosc-teste", pock scr uti I quando exislc
uma balxa prababIlldade dc rea<;ao alcrgica a deterrninado far-
maca e nao e possfvel efetuar testes cliagn6sticos. a estfmulo com
dose-t~ste utiliza uma quantidade inferior a dose que provavelmenle
causana umu rea<;ao grave. Quando toJemdo, 0 teste consiste no
uso de dose~ progressiv~s com gran des incrementos ate que ocor-
ra uma rea<;aoou qu.e.s~JUalcan<;ada a dose total terapeutica.
Em geml, a dos~mlclal.c?rresponde a 0,1-1 % da dose desejada
para tratamento, e sao admmlstrados aumentos progressivos de cer-
c~ de tres. vezes a dose atc se atingir a dose desejada. Para as rea-
<;oesmedladas pOl'IgE, espera-se 0 aparecimento de uma rea<;aoem
30 minutos ap6s a dose-teste, de modo que as doses sac aclminis-
tradas a esse inter:valo. Para uma rea~ao tardia, como erup<;6esma-
culopapulares,o mtervalo entre os incrementos das doses cleve ser
d~ 2,4~48ho~as. Esse teste esta contra-indicaclo se for obtida uma
hl~ton~ ~e smd,:-ome de Ste.vJ:n~-!()~ ou de necr61ise epider-
mica toxlca,. Nao se aconselha a pre-medica<;ao com anti~nistaIl1f-
nicos.~ ester6icles, visto que pode mascarar os sintomas iniciais e
pt::rmltlr um aUITl~I2.to
d-':l_~osealem da quantidade aconselhavel.
a testc radioalergossorvente (RAST) e a ensaio imunos-
s.orvente Iigado a enzima (ELISA) sac imunoensaios quanlila-
tlVOSpara,~ detec.yao de anticorpos IgE dirigidos contra antfgc-
nos cspeclflcos. I:<.ssestestes sac utilizados quando se conhece ()
na alergia a f1.\rmacos determinante antigenico de um farmaco. Na atualiclade, disp6e-
se de RAST e ELISA para farmacos prateicos, como insulina,
quimiopapafna e estr?ploquinase, bem como para 0 principal
~.e~ermmante da alergw a peniciJina. A sensibilidade e a especi-
f1cldade desses testes nao estao bem caracterizadas, cle modo quc
e IgM sencos contra antlgenos de farmacos e teoricamenle c1i-
_agn6stica de doenca do som. nnl'l~m 'I'" <"",ihili,hdf' f' f'sneci-
ftcldade para esta doenya aincla nao estao c:stabeleciclas. Acredi-
ta-se que as rca~6es de infcio tardio (p. ex., exanterna
morbilifonne) a fannacos nao-prolcicos sejam mecliaclas pOl'lin-
f6citos sensibilizados; toclavia, v{lrios ensaios ill vitro cle proli-
fera<;ao linfocftica farmaco-especffica produziram resultados
inconsistentes. Apesar de serem muito apropriados clinicamcn-
tc. csscs cnsaios exigcm 0 conhccimcnto cia imunoqufmica e clos
epftopos antigen;cos c1inicamente importantes de muitos farm '1-
cos; al6m disso, sac caras e sua realiza<;ao c demorada.
A dessensibiliza<;ao nipida aguda a farmacos pocle estar in-
dicada para pacienlcs com alergia confirmada a farmacos, para
a qual nao se clisp6c de nenhum lratamcnto alternativo satisfat6-
rio. ou ncnhum teste diagn6stico disponfvel. A doen<;a deve scr
grave () sllficicntc parajuslificar 0 risco de possibilidade de ana-
Coombs'
Teste da precipilina, filaxia em deco!Tcncia do tratamento. Teorieamcntc, a dessensi-
RAST, ELISA biliza<;,10fornece hartenos univalcntes, ql!e se ligam a IgE fixa-
Prolifera~ao linlocitica'
da a superffcie. scm liga<;;'tocrllzada. Quando os anticorpos IgE
especfticos ligados as cclulas tornam-se saturados com 0 hapte~
ELISA == ensaio imunossorvenle ligado a
no, 0 mast6cito fica refratario a qualquer exposi<;ao acliciona(ao
farmaco e, pOJ1anto, nao ira sofrer desgranula<;ao. A dessensibili-
za<;ao e um,processo ativo~ portm reversfvel, que depende da pre-
sen<;acontmua de droga. E necess,lrio repetir a dessensibiliza<;ao
para cursos subseqlientes de tratamcnto com 0 mesmo f{m11aCo.
A dessensibiliza<;ao 6 obtida pela adrninistra<;ao de doses do
farmaco com incrementos progressivos de duas vezes a interva-
los regulares (p. ex., a cad a 15 minutos), iniciando COh1uma dose
que tipicamente corresponde a 10-4-10-5 da dose total, at6 atingir
uma dose terapeutica tolerada. A administra<;ao oral esta associ-
ada a menor risco de rea<;6es potencial mente fatais; todavia, a
administra<;ao parenteral pode ser necessaria para certos farma-
coso A prc-meclica<;ao com anti-histamfnicos ou ester6ides pode
mascarar os sinais precoces de anafilaxia e permitir um incre-
mento da dose al6m da quantidade desejavel. As complica<;6es da
dessensibiliza<;ao a penicilina incluem prurido, urticaria, sibilos,
innama~ao no local de infusao e, com menos freqUcncia, cloen-
<;ado sora, anemia hemolftica e glomerulonefrite. Forum publica-
do~ protocol os de doses de dessensibiliza<;ao para a penicilina, in-
sulma e sulfonamidas; todavia, esses protocol os pod em ser adap-
tados para outros frumacos. A "dessensibiliza<;ao" mais lenla (p.
e~., diana) para rea<;6es nao mediad as pOI'IgE 6 freqUentemente
~ ehca7., embora nao se conheya 0 mecilnismo dc ayao.
~fw-& de-
 Alergia a Farmacos Especfficos
Os antibi6ticos bcta-lactamicos (penicilinas e cefalospori-
nas) constitucm os f{1fI11aCOS mais comuns que provocam hiper-
sensibilidade, com incidcncia de 0,7-8% (Fig. 30.2). Entretanto,
mcnos dc jOl}'o dos pacientes com hist6ria positiva e reayao ad-
versa a pcnicilina apresentam anticorpos IgE pcnicilina-especf-
ficos confirmados atraves de teste. Verifica-se urn declfnio da
taxa de testes cutaneos positivos com 0 decorrer do tempo em
pacientes com hipersensibilidade imediata confirmada. Os reIa-
tos hist6ricos do paciente nem sempre SaGexatos; todavia, e pre-
ciso considerar seriamente a suspeita de hipersensibilidade. As
rea~6es anafilaticas a penicilina SaGpotencial mente fatais em
1-5/1 0.000 cursos de terapia. A benzilpenicilina (penicilina G)
e urn dos poucos farmacos cujos rnetab6litos e dcterrninantcs anti-

genicos foram identificados imunoquimicamente. A estrutura do

anell3-lactfimico e compartilhada por todas as penicilinas semi-
sinteticas e e responsavel pela ocorrencia de atividade cruzada
imunogenica significativa (Fig. 30.3). 0 principal metab6lito e
obenzilpeniciloil, conhecido como "principal determinante",
visto que 95% da penicilina ligada aos tecidos encontram-se nesta
forma. Os metab6litos que formam os outros 5% SaGcoletiva-
H H S /
CH
3
mente designados de "dcterminantes menores". Existem ou-
R1-N-C-C/ ""C tros sftios antigenicos em cadeias Iaterais peculiares de varias
I "--- CH3 penicilinas semi-sinteticas, po rem praticamente todos os paci-
O=C-N~ /C,,--- entes com hipersensibiIidade imediata apresentam anticorpos rgE
CH R2 dirigidos contra os principais determinantes ou os determinan-
I tes menores. 0 principal determinante e comercialmente dispo-
R3 nfveI na forma de conjugado de polilisina para teste cutfmeo,
cefalosporinas enquanto os determinantes menores SaGapenas disponfveis em
centros selecionados de alergiaJimunologia. 0 teste alergico com
penicilina nativa e com 0 principal detcrminante identifica ape-
nas 85-90% dos pacientes com risco de sotrer rt~a~6es de hiper-
sensibilidacle imcdiata; todavia, as reac;:oes mais graves podem
scr obscrvadas cm paeicntes alergicos aos dcterrninantesl1lcllo-
res. A realizayao de um teste com os determinantes pr~ncipais e
dctcrminantes rncnores eleva a sensibilidadc aeima de 95%. As
rcay6es potencial mente fatais em pacicntes com hist6ria clfnica
positiva e testes cutaneos negativos SaGmuito raras.
A obtenr;ao dc lima rcar;iio positi va aos testes clltftncos com
os principais deterrninantes Olldcterminantcs menores sugcrc qlle
o paciente corre risco significativo (67%) de rcar;ao de hipcrsen-
sibilidade, devendo ser submetido a rapida dessensibiliza~ao
H /X"" /CH3 aguda se houver necessidade de administrar 0 farmaco.
R1-N-C-C C
I I I "--- CH3
o valor do teste clltftneo para alergia it penicilina em pacientcs
com suspeita de alergia as cefalosporinas e incerto. A ocorrencia
O=C-N---C,,---
H R2 de reatividade cruzada imunol6gica in vitro entre as penicilinas e
penemas (X = 0 OU C) as cefalosporinas e significativa, porem a incidencia de reativi-
dade cruzada in vivo para as cefalosporinas de primeira gera~ao
e provavelmente inferior a 10%, sendo muito menor com as cefa-
H H losporinas de segunda e terceira geraC;ao.Observa-se uma reativi-
R1-N-C-C-R2
dade cruzada imunol6gica significativa entre a penicilina e 0
I
O=C-N-R3
I imipenem, porem nenhuma com 0 aztreonam, uma monobactama.
A maioria das rea~6es adversas a farmacos utilizados durante a
monobactamas anestesia geral consiste em reac;6es imediatas envolvendo meca-
Fig. 30.2 Estruturas cenlrais dos cinco grupos de antibi6ticos I'-Iaclamicos. Cadei-
nismos mediados por rgE ou nao rnediados por rgE. A distinC;aoe
as laterais, R1, R2, R3. X indica 0 atomo de oxigenio ou CH, nos penemas. importante. A libera~ao de histamira dos mast6citos e bas6filos nao
 mcdiada por IgE pode ser desencadeada pOl'altera<;6es osm6ticas
indllzidas pelo f{umaco, ativa<;aodo complemento, estimula<;ao do
sistema cinina-calicrefna e ativa<;aocelular direta. As rea\oes ana-
filMicas verdadeiras mediadas por IgE exigem sensibiIiza<;ao pre-
via com produ<;aode anticorpos IgE ffumaco-especfficos, enquan-
to essas rcac;ocs pseudo-alcrgicas, tambem conhecidas como re-
a<;6es"anafilact6ides" (i. c., semelhantes a reac;ao anafil<itica, po-
rem nao mediadas por anticorpos IgE) podem ocorrer com a pri-
meira exposic;ao a droga (vcr Quadro 30.1). Alcm disso, a dis-
tin<;aoentre anafilaxia mediada por IgE e reac;6es pseudo-aler-
gicas nao e meramente semfll1tica, porcm possui importancia
clfnica. E possfvel evitar algumas reac;6es pselldo-alcrgicas com
prc-medicac;ao (anti-histamfnicos e glicoc0l1ic6ides), enquanto esse
procedimento nao c confiaveI para os casos de anafilaxia sistc-
mica verdadcira Illcdiada por IgE. A reatividadc crllzada illlll-
nologica (i. ('., akrg~nica) dcpcndc da cxist~ncia dc sCll1clhan-
<;:,ISna cstrlllllra qllfillica, cnqllanlo as rca\()cs psclldo-akrgicas
dcpcndclll da flln~iiohiol6gica do f;irillaco.
A prcval~ncia da anafilaxia c das rca<;6csanafilacl6idcs dllr;lIl-
te a administrac;ao de anestesia c de aproximadamentc 1 elll 3.500
procedimentos. Cerca de 50-60% sao alergicos (i. c., mediados por
IgE). Em um estudo, 50% das reac;6es anafilaticas mediadas por
IgE produzidas por agentes anestesicos foram causadas por rcIa-
xantes musculares, particulaImente pelo composto quatem{trio de
amania, succinilcolina (suxametanio), mas tambem alcuranio,
vecuranio, galamina e, com menos freqUencia, pancuranio. Os
compostos quatcrn{trios de amania ianicos com reatividade cmza-
da em mllitos produtos de consumo e cosmetic os constituem 0
agente sensibiJizador suspeito, visto que 90% dos pacientes que
reagem sao do sexo feminino. Outros farmacos implicados no
choque anafilatico durante a anestesia incluem tiopental, d-tubo-
curarina, latex, sedativo-hipn6ticos, substitutos do plasma, opi6i-
des, benzodiazepfnicos, propofol e antibi6ticos. Alguns desses
agentes podem causar desgranulac;ao dos mast6citos atraves de
mecanismos mediados por IgE e nao mediados por IgE.
Os anestesicos locais constituem causas extremamente raras de
hipersensibilidade mediada por IgE. As reac;6es adversas sao, em
sua maioria, farmacol6gicas, t6xicas, vasovagais ou causadas por
hiperventilm,:ao, ansiedade, abson;:ao rapida ou administra<;ao in-
oII H H
R-C-N-C-C
I I
O=C-N---C-COOH
travasclilar inadvertida. Todavia, esses compostos podem provo-
car dem1atite de contato alergica, particularmente como doenr,a
ocupacional em profissionais da area de saude, em virtude de sua
freqUente manipula<;ao (p. ex., dentistas). 0 diagn6stico e confir-
mado pelo teste de contata, que revela que a droga alergenica con-
tem 0 gmpo pam-aminofenil em sua estmturaqufmica (p. ex., pro-
cafna, tetracafna, benoxinato, benzocafna ou butamben). As dro-
gas que nao contem esse gmpo (p. ex., Iidocafna, mepivacafna,
dibucafna, bupivacafna, proparacafna, dimctisoquina, ciclometica-
fna, pramoxina e cocafna) pod em ser utilizadas com seguraIwa.
A aspirina (ASA) e os antiinflamatorios nao-ester6idcs
(NSAID) estao associados a varias reac;6es alcrgicas e pseudo-
alcrgicas distintas. A hipcrsensibilidadc imcdiata do tipo I
mcdiada por IgE a ASA ou aos NSAID pode ser responsavel pcb
ocorrencia dc anafilaxia Oll urticaria aguda em 1-3% dos paci-
cntcs. Niio h;\ rcalividadc cruzada. vislO que csscs f(mnacos SflO
qllimicall1cn(c dircrcnlcs. A scnsihilicladc II ASA com asmll,
poliposl' Hasal, hcm C0ll10 hroncocspllsmo c rinossinusitc in-
duzidos por aspirina c pscudo-alcrgica c oconc com lodos es-
ses f{mnacos em cada pacienlc. 0 mecanismo suspcito consiste
na inibi<;ao fam1acol6gica da enzima cicloxigenase I (COX-I)
e na produ<;ao aberrante de leucotrienos vasoativos e broncos-
pasticos atravcs da via da 5-lipoxigenase (S-LO). Os inibidores
fracas da COX-! (p. ex., acetaminofeno) podem causar sintomas
quando administrados em doses muito altas. Os salicilatos nao
acetilados, como 0 trissalicilato de magnesio colina e os NSAID
inibidores da COX-2, nao causam a reac;ao. Alguns casos de
urticaria cranica e angioedema podem dever-se a um mecanis-
mo seme1hante, sem associa<;ao a asma ou p61ipos nasais. Acre-
dita-se que casos muitos raros de meningite asseptica induzida
por NSAID e pneumonite par hipersensibilidade se devam a uma
reatividade celular (reac;aa tipo IV).
A dessensibiIiza\ao oral a ASA e universalmente eficaz na
prevenc;ao da asma induzida por aspirina em pacientes com
asma, rinossinusitc e polipose nasal. Ela exige a administra~ao
contfnua e diaria de baixas doses de ASA, e a administra~ao
em altas doses diarias parece melhorar a rinossinusite, mas nao
a asma. A dessensibiliza<;ao nao e eficaz para a urticaria/angi-
oedema por ASA/NSAID.
H/S /"
CH3
C
I "-CH 3
H
oIt H H H/S /"
CH3
R-C-N-C-C C
I I I "-
CH3
O=C N---C-COOH
I I H
OH N