A Histria do Diabetes

Por Balduino Tschiedel

Introduo

A histria do diabetes extremamente rica e plena de fatos histricos importantes e

curiosos. O papiro Ebers, descoberto pelo alemo Gerg Ebers em 1872, no Egito, o
primeiro documento conhecido a fazer referncia a uma doena que se caracterizava por
emisso freqente e abundante de urina, sugerindo at alguns tratamentos base de
frutos e plantas. Acredita-se que este documento tenha sido elaborado em torno de 1500
AC. Mas foi apenas no sculo II DC, na Grcia Antiga, que esta enfermidade recebeu o
nome de diabetes. Este termo, que se atribui Araeteus, discpulo de Hipcrates, significa
passar atravs de um sifo e explica-se pelo fato de que a poliria, que caracterizava a
doena, assemelhava-se drenagem de gua atravs de um sifo. Araeteus observou
tambm a associao entre poliria, polidipsia, polifagia e astenia.

Mais adiante, mdicos indianos teriam sido os primeiros a detectar a provvel doura da
urina de pacientes com diabetes, no que foram seguidos por chineses e japoneses. Isso foi
feito a partir da observao de que havia maior concentrao de formigas e moscas em
volta da urina de pessoas com diabetes.

Mas isso s est confirmado a partir dos estudos de Willis, no sculo XVII, e Dobson, no
sculo XVIII, na Inglaterra. O primeiro provou efetivamente a urina de um paciente com
diabetes e referiu que era doce como mel. E o segundo aqueceu a urina at o
ressecamento, quando se formava um resduo aucarado, fornecendo as evidncias
experimentais de que pessoas com diabetes eliminavam de fato acar pela urina.

Foi Cullen, tambm no sc. XVIII (1769), quem sugeriu o termo mellitus (mel, em latim),
diferenciando os tipos de diabetes em diabetes mellitus, caracterizado pela urina
abundante com odor e sabor de mel, e diabetes insipidus, com urina tambm abundante,
clara, e no adocicada. E em meados do sculo XIX foi sugerido, por Lanceraux e
Bouchardat, que existiriam dois tipos de diabetes, um em pessoas mais jovens, e que se
apresentava com mais gravidade, e outro em pessoas com mais idade, de evoluo no
to severa, e que surgia mais frequentemente em pacientes com peso excessivo.

Os caminhos que levaram descoberta da insulina

At a metade dos anos 1800, como ocorria com quase todos os outros pacientes, a
medicina pouco podia oferecer a eles, a no ser sangrias. O ltimo vestgio dessas
prticas foi o uso do pio para tratar diabetes, ainda mencionado por William Osler em
1915. Um outro tratamento que sobreviveu at o sculo XX era baseado na noo de que
o diabtico necessitava uma alimentao extra para compensar as perdas de material
nutritivo pela urina. Com esse raciocnio, estimulava-se que o paciente com diabetes
comesse tanto quanto conseguisse. Um mdico francs, Piorry, no final da dcada de
1850, refinou a ideia e sugeriu a ingesto de grandes quantidades de acar. Mesmo no
incio do sculo XX ainda existiam mdicos estimulando o consumo de acar, tentados
que eram a ajudar o paciente a ganhar peso. O primeiro avano surgiu quando os
mdicos passaram a adotar a ideia de que, se a alimentao excessiva no funcionava (na
verdade, era um completo desastre), deveria ser praticado o oposto, ou seja, restrio
alimentar. E os carboidratos pareciam ser o maior vilo. Portanto, comeou-se a adotar
uma dieta pobre em carboidratos.

Bouchardat, j utilizando o sistema de jejum peridico por alguns dias, observou o

desaparecimento da glicosria em alguns de seus pacientes durante o racionamento a que
Paris foi submetida pelo cerco alemo em 1870. Ele tambm notou que o exerccio poderia
aumentar a tolerncia de uma pessoa com diabetes aos carboidratos.

A dificuldade que os pacientes com diabetes tm em seguir dietas sempre foi e ainda o
maior problema encontrado pelos mdicos no tratamento dessa doena. Cantoni, um
importante mdico italiano do sculo XIX, trancava seus pacientes a chave. Um discpulo
desse mtodo, o mdico alemo Bernard Naunyn, trancava os pacientes em seus quartos
por at 5 meses, a fim de obter urina livre de acar. Como acreditava-se que o diabetes
envolvia apenas a falha no metabolismo dos carboidratos, as dietas continham um
mnimo de carboidratos e uma grande proporo de gorduras, para tentar substituir as
calorias perdidas. Entretanto, essas dietas pobres em carboidratos eram de pouca
aceitao, e assim pareceu uma quebra de paradigma quando o mdico alemo, von
Noorden, anunciou a sua cura pela aveia do diabetes. Esse tratamento se espalhou
rapidamente, pois era muito mais palatvel e as nutricionistas da poca faziam um grande
esforo para tentar entender o que a aveia tinha que a tornava mais assimilvel que outros
carboidratos. Logo aps, os seguidores de von Noorden anunciaram a banana como o
prximo alimento que poderia ser ingerido. Esse tratamento pela aveia foi o mais popular
de uma longa lista de curas pelo carboidrato, oferecidas periodicamente, como a dieta do
leite, a cura pelo arroz, a terapia da batata, e outras, que vemos at hoje.

A estratgia ento seguida na pesquisa para a cura do diabetes envolvia primeiramente

achar a causa da doena. Inicialmente pensava-se que o problema estava no estmago,
mas gradualmente essa ideia foi desaparecendo, medida que iam descobrindo o papel
dos demais rgos no metabolismo. Claude Bernard mostrou que o fgado lanava acar
na circulao, atravs de material assimilado na digesto. A partir da metade do sculo
XIX comeou a haver um acmulo de evidncias, a partir de autpsias em pessoas com
diabetes, de que a doena algumas vezes se acompanhava de dano ao pncreas do
paciente e, ainda mais importante, que pacientes com pncreas muito danificado quase
sempre tinham diabetes. A principal funo do pncreas, at ento, parecia ser a produo
de enzimas digestivas, que eram secretadas atravs dos ductos pancreticos para o
duodeno, onde contribuiriam para a formao dos sucos digestivos e para estes
realizarem a sua funo, quebrando os alimentos que por l passavam. Mas em 1869 um
estudante de medicina alemo, Paul Langerhans, anunciou em sua dissertao, atravs de
estudos em microscopia, que o pncreas continha dois sistemas celulares, e no apena
um, como se acreditava. Havia os cinos, que secretavam o suco pancretico, e outro
grupo de clulas, aparentemente no conectadas aos cinos, cuja funo ele desconhecia
totalmente. Vrios anos aps, o mdico francs Laguesse nomeou essas misteriosas
clulas de ilhotas de Langerhans, e sugeriu que se o pncreas exercia qualquer outra
funo, certamente essas clulas deveriam estar envolvidas.
As evidncias ligando o pncreas ao diabetes eram ainda pouco claras em 1889, quando
Oskar Minkowski e Joseph von Mering , na Universidade de Strasbourg, a partir de uma
discordncia sobre o papel das enzimas pancreticas na digesto da gordura no intestino,
resolveram remover o pncreas de um co e, para surpresa geral, o animal comeou a
urinar excessivamente, e constataram 12% de acar em sua urina. De alguma forma, a
ausncia do pncreas causava diabetes! O prximo passo seria descobrir como o
pncreas regulava o metabolismo do acar. Pensou-se inicialmente que poderia ser a
ausncia do suco pancretico, mas isso no se confirmou, pois Minkowski logo avalizou a
opinio de outros pesquisadores, que haviam ligado os ductos pancreticos para o
duodeno, e observaram que tal procedimento causava alguns problemas digestivos, mas
no diabetes. Foi difcil chegar concluso de que o pncreas deveria ter duas funes.
Uma, a produo dos sucos digestivos, representava a secreo externa, pois esses
lquidos eram lanados para o duodeno. E a outra, a produo de alguma secreo
interna, lanada diretamente na corrente sangunea, e que deveria talvez regular o
metabolismo dos carboidratos. Em 1901, Eugene Opie, trabalhando na Johns Hopkins
University, em Baltimore, EUA, conseguiu demonstrar uma conexo entre diabetes e dano
s misteriosas ilhotas de Langerhans, e desde ento comeou-se a acreditar que as
ilhotas de Langerhans produziriam essa secreo interna do pncreas. Descobrindo-se
essa secreo interna, o mistrio do diabetes estaria resolvido. Essas novas ideias sobre
o pncreas e sua secreo interna encontravam eco em novos conceitos e achados
empricos sobre os rgos e suas secrees. Havia inmeras outras glndulas sem ductos
externos, cuja funo parecia ser a produo de poderosas secrees internas, ou
endcrinas, tais como as suprerrenais, o timo, ovrios e a pituitria. Na dcada de 1890
uma enorme excitao cientfica foi gerada pela descoberta de que o bcio endmico, o
cretinismo e o mixedema poderiam ser tratados com sucesso dando-se aos pacientes
extrato de tireoide. Logo no incio do sculo XX Starling cunhou o termo hormnio para
descrever esses mensageiros qumicos que deveriam existir nas secrees endcrinas.

Desde que as doenas da tireoide comearam a ser exitosamente tratadas com

administrao de extratos de tireoide, e quando por fim se compreendeu que o pncreas
era o rgo de eleio para a causa do diabetes, inmeras tentativas foram feitas para
tratar a doena com , claro, a administrao de pncreas, nas mais variadas formas .
Minkowski foi o primeiro de muitos pesquisadores a tentar restaurar a funo pancretica
de animais diabticos, pela administrao de extratos de pncreas. Esses extratos eram
produzidos de diversas maneiras, e tambm administrados de diferentes modos, embora o
mais comum fosse oralmente ou de forma injetvel. Se ele funcionasse, ele reduziria a
quantidade de acar na urina, e deveria conter a tal secreo interna. Os resultados
iniciais desses experimentos com extratos pancreticos no foram muito encorajadores,
pois alguns no tinham efeito, outros provocavam importantes efeitos colaterais, levando
os animais ao choque ou at morte, e outros tinham efeitos temporrios na reduo do
acar, mas quase sempre com efeitos colaterais, de modo que no se sabia se o efeito
redutor do acar era provocado pelo extrato ou pelo seu efeito txico. Talvez o mais
importante dos primeiros mdicos extratores tenha sido Georg Ludwig Zuelzer, um jovem
internista em Berlim, que no comeo dos anos 1900 estava interessado na teoria de que o
diabetes era causado pela adrenalina. J havia evidncias experimentais de que grandes
doses de adrenalina produziam glicosria e Zuelzer acreditava ento que a funo
primordial da secreo interna pancretica seria basicamente a de neutralizar o efeito da
adrenalina. Ele comeou injetando extrato de pncreas juntamente com adrenalina em
coelhos. Como no ocorreu glicosria, ele foi adiante e administrou o extrato pancretico a
ces pancreatectomizados. Com o sucesso de tal experimento em dois ces, que tiveram
sua glicosria diminuda, ele foi mais longe, e administrou oito ml de seu extrato
pancretico a um paciente comatoso, de 50 anos, na data de 21 de junho de 1906, em
uma clnica privada, em Berlim. No outro dia, mais 10 ml foram administrados. O paciente
saiu do coma, mas no havia mais extrato pancretico, e o paciente entrou novamente em
coma profundo, em 30 de junho, vindo a falecer em 02 de julho. Ele chamou o seu extrato
pancretico de "acomatol", provavelmente devido ao desaparecimento do coma que seu
extrato produzira naquele paciente. Estes achados excitantes despertaram o interesse de
Forsbach, que trabalhava na clnica de Minkowski, em Breslau. Ele obteve amostras do
extrato pancretico de Zuelzer, e testou-o em trs ces e trs pessoas. O resultado,
entretanto, foi negativo. Forsbach sentenciou que o extrato de Zuelzer era, sim, o primeiro
extrato pancretico a conseguir diminuio da glicosria, mas somente o fazia s custas
de importantes efeitos colaterais, como febre severa, vmitos incoercveis e at mesmo
convulses, e ele estava convencido, principalmente aps um caso em que o extrato no
causou absolutamente nada, quer diminuio da glicosria, quer efeitos colaterais, que a
causa dos efeitos benficos era a mesma dos efeitos colaterais, e que seria inadmissvel
continuar com tais experimentos. Devido associao de Forsbach com o j ento famoso
Minkowski, a Cia. Schering, que estava bancando os custos iniciais do projeto de Zuelzer,
e a Universidade de Berlim, retiraram seu suporte, e Zuelzer no publicou mais nada
desde ento.

Com esse desenrolar dos trabalhos de Zuelzer, a comunidade cientfica retraiu-se na

procura por um extrato pancretico efetivo. Mas um estudante da Universidade de
Chicago, E.L. Scott, profundamente afetado pela morte de um amigo com diabetes,
resolveu fazer seu trabalho de concluso de mestrado baseado na procura pela secreo
interna do pncreas, e teve sucesso em trs de quatro ces que tratou. Suas principais
concluses foram que havia uma secreo interna do pncreas controlando o metabolismo
dos acares e que atravs de mtodos apropriados essa secreo poderia ser extrada e
ainda reter sua atividade. Entretanto seu orientador, Anton Carlson, um fisiologista
renomado, no concordou com seu pupilo, sugerindo que os experimentos no haviam
sido suficientemente controlados. Scott ento entrou em contato com um professor da
Universidade Western Reserve, em Cleveland, Ohio, J.J.R. Macleod, que j trabalhava
havia vrios anos na rea do metabolismo de carboidratos, e que provavelmente
desencorajou o jovem Scott, pois nessa mesma poca ele, Macleod, j estava trabalhando
na busca pela secreo interna do pncreas. Macleod sumarizou o status da pesquisa da
secreo interna pancretica em seu livro, editado em 1913, "Diabetes: Its
Pathological Physiology", no qual ele conclua que havia uma secreo interna pancretica,
mas sugeria vrias razes pelas quais ela nunca conseguiria ser capturada em um extrato
pancretico, sendo as principais as seguintes: ela poderia ser destruda pelos sucos
pancreticos; poderia no haver reserva suficiente no pncreas para ser capturada pela
extrao; ou ela poderia existir no pncreas apenas em forma latente, no sendo ativada
at ser secretada para o sangue. Assim, nesse mesmo ano de 1913, o Dr. Frederick Allen,
mdico e pesquisador, publicou em seu livro "Studies Concerning Glycosuria and
Diabetes", com 1179 pginas, o que parecia ser o epitfio dos extratos pancreticos para
tratar diabetes: "Todas as autoridades concordam na falha da terapia de extrato
pancretico para tratar diabetes.......injees de preparaes pancreticas tm provado
serem inteis e perigosas. A falha comeou com Minkowski e continuou at o presente
sem interrupo.....Os relatos negativos tm sido numerosos e confiveis." Allen estava
mais interessado no efeito da dieta em animais parcialmente pancreatectomizados. Com a
retirada de aproximadamente 90% do pncreas de ces ele criava um status diabtico nos
animais que se aproximava do que a maioria dos humanos diabticos experimentava. Que
tipo de dieta permitiria aos ces manter sob controle o diabetes? Allen acreditava que no
s os carboidratos, mas tambm as protenas e as gorduras, sobrecarregavam o sistema
no diabetes. Portanto, dietas que cortassem apenas os carboidratos, aumentando as
protenas e as gorduras para compensar, poderiam at aumentar a taxa de acidose e
coma, devido ao alto ndice de gordura. Sua estratgia era cortar os carboidratos, sim, mas
cortar tambm os outros alimentos, de forma a diminuir significativamente a ingesto
calrica total. O segredo era produzir um estado de subnutrio de modo a permitir que
uma pessoa com diabetes vivesse livre do acar e dos sintomas. Aps quatro anos
trabalhando no Rockefeller Institute, em New York, que lhe ofereceu uma posio em
1914, Allen publicou uma segunda obra, "Total Dietary Regulation in The Treatment of
Diabetes", com 646 pginas, na qual relatava os casos de 76 pacientes que haviam sido
tratados por ele e sua equipe. Os casos eram os mais diversos, mas todos eram tratados
praticamente da mesma forma. Quando o paciente era admitido no hospital, ele era
colocado em dieta rgida at que a glicosria e, nos casos mais severos, a acidose,
desaparecessem. Ento havia um afrouxamento da dieta, at que a glicosria ressurgisse.
Este era o limite. Mais um ou dois dias de dieta rgida novamente, para que a glicosria
desaparecesse, e a dieta era ento fixada na ingesto calrica total logo abaixo deste
limite. Mas temos que entender as dificuldades para implementar tal "dieta da inanio" em
um pas onde alimentar-se bem era um sinal de boa sade, e para pacientes cujas
principais queixas eram uma fome terrvel e uma rpida perda de peso!

Outro mdico de renome na poca foi Elliott P. Joslin, graduado em Yale e Harvard, que
praticamente tratava apenas diabetes em Boston, e era um prolfico escritor, principalmente
no nvel semi-popular, e que tinha uma abordagem muito mais calorosa do que o seco
Allen aos seus pacientes. Joslin mostrava a eles uma face mais otimista do diabetes,
embora os tratasse da mesma maneira que Allen, com uma dieta de subnutrio. Uma
enfermeira daquela poca relatou quo horrvel era assistir aquelas crianas desnutridas
em seus leitos: "no seria to chocante, se no houvessem tantos outros".

O passo mais importante no desenvolvimento da pesquisa no diabetes, aps a dieta de

Allen, foi o rpido progresso, entre 1910 e 1920, nas tcnicas da medida da glicose
sangunea. Em 1910 um teste de glicose no sangue requeria pelo menos 20 ml; em 1920
j se conseguia com 0,2 ml. A partir de ento, o emprego da medida da glicose sangunea
impulsionou a pesquisa do diabetes, pois era muito mais fcil avaliar as flutuaes rpidas
da glicose no sangue do que medindo o influxo horrio de glicose na urina.

A 1 Guerra Mundial, de 1914 a 1918, obviamente atrasou muito as pesquisas em

diabetes, pois toda a verba disponvel era alocada para a Guerra. Nicolas Paulesco,
professor de Fisiologia em Bucareste, j se interessava pela secreo interna do pncreas
quando estudante em Paris, nos anos 1890. Em 1916 ele comeou seus experimentos
com extratos pancreticos na Romnia. Entretanto, a ocupao de Bucareste pela ustria
retardou sua pesquisa em quatro anos e ele finalmente conseguiu public-la em 1920 e
21. Ele concentrou seus estudos na mensurao do impacto de seu extrato pancretico na
glicose sangunea, e conseguiu melhores resultados que todos at ento. Em sua
publicao nos "Archives Internationales de Physiologie" de agosto de 1921 ele mencionou
a sua pesquisa como o alvorecer de um mtodo de tratamento do diabetes, da obesidade
e da acidose. Talvez pela Grande Guerra, talvez pelo afastamento da Romnia dos
grandes centros europeus e americanos de pesquisa, Paulesco no obteve o merecido
reconhecimento internacional.

A Descoberta da Insulina

A descoberta da insulina est entre os feitos mais memorveis da medicina de todos os

tempos. Quando ela foi aplicada, pela primeira vez, em Leonard Thompson, que tinha 13
anos e pesava aproximadamente 30 kg, em 1922, os jornais da poca saudaram o que
seria a cura do diabetes. Mas tudo teve incio quando Frederick Banting, aps ter servido e
sido ferido no front da 1 Grande Guerra, foi admitido aps muita insistncia no laboratrio
do Prof. J.J.R. Macleod, ento j no laboratrio de Fisiologia da Universidade de Toronto.
O objetivo de sua admisso era o isolamento da secreo interna pancretica, o que,
como dissemos acima, Macleod duvidava, devido aos efeitos destrutivos do suco
pancretico. Mas eles concordavam que o problema com tais extratos pancreticos
poderia ter sido que eles tambm continham os poderosos fermentos digestivos da
secreo externa, e que isso poderia destruir a secreo interna. Banting acreditava que
com a ligao dos ductos pancreticos poder-se-ia obter a secreo interna livre da
secreo externa. Essa ideia havia surgido a partir da leitura de um artigo de Barron, um
patologista americano, que havia publicado no Surgery, Gynecology and Obstetrics de
novembro de 1920 um caso de litase pancretica em que o clculo havia obstrudo
completamente o ducto pancretico principal e onde verificou que todas as clulas
acinares haviam desaparecido por atrofia, mas a maioria das clulas das ilhotas tinham
aparentemente sobrevivido intactas. Banting havia solicitado a Macleod dez ces, um
assistente por pelo menos oito semanas, e facilidades para realizar testes de urina e
sangue. Em maio de 1921, Macleod apresentou Charles Best e Clark Noble como
assistentes de Banting, mas apenas Best continunou trabalhando com Banting, em julho
de 1921, em pleno vero. A partir dos experimentos cirrgicos em vrios animais, Banting
e Best, com a participao fundamental de J.B. Collip, um bioqumico que obteve a
extrao da secreo interna pancretica, sentiram-se encorajados ento a partir para
experimentos em humanos, e esse foi o caso de Leonard Thompsom, referido acima, em
janeiro de 1922, que conseguiu sobreviver desde o diagnstico, em 1919, at o uso da
insulina, com a dieta da inanio de Frederick Allen. Thompson viveu relativamente bem,
at os 27 anos, quando faleceu por pneumonia.

Essa descoberta fantstica rendeu o Premio Nobel de Medicina a Banting e Macleod,

chefe do laboratrio onde a pesquisa foi feita, mas praticamente sem participao na
mesma. Banting em seguida revelou a importncia de Best na sua pesquisa, e dividiu o
prmio com ele, tendo Macleod feito o mesmo com Collip. A partir de ento, o problema
no era mais a descoberta da insulina, mas como viabiliz-la ao incontvel nmero de
pacientes com diabetes no mundo.

As Diversas Insulinas
Com a demanda que havia, logo inmeros laboratrios se interessaram pela produo de
insulina, e comeou-se a extrair grande quantidade de insulina a partir dos pncreas de
bovinos e sunos. Entretanto, necessitava-se de grande volume a ser injetado, pois ela era
fornecida na concentrao de 10 unidades por ml, e continha muitas impurezas, o que
colaborava na formao de abscessos e alergias. Em seguida comeou-se a produzir
insulinas mais concentradas, com 20 e 40 unidades por ml, mais tarde 80 U por ml, e
atualmente praticamente todas as insulinas produzidas so na concentrao de 100
unidades por ml. As tcnicas de produo foram se tornando mais sofisticadas, diminuindo
cada vez mais a presena de outras substncias, como pr-insulina, glucagon, mas
mesmo assim existiam pacientes que produziam anticorpos anti-insulina, principalmente
quando em uso de insulina bovina. Por isso, em 1973 foi lanada a insulina suna
monocomponente, geneticamente mais prxima do homem, e praticamente destituda de
contaminantes, que diminuiu bastante a produo de anticorpos. Entretanto, no incio da
era insulnica, uma das questes mais difceis de resolver era a necessidade de mltiplas
aplicaes, pois ela tinha uma durao aproximada de ao de 4 horas. Muito tempo e
verbas foram dispendidas at a produo da insulina com maior tempo de ao, a
insulina Neutral Protamine Hagedorn (NPH), que persiste no mercado at hoje. Hagedorn,
em 1936, adicionou protamina, uma protena do peixe, insulina, o que aumentava o seu
tempo de ao, mas era necessrio, antes do uso, a adio de um lquido neutralizante, o
que tornava-a de difcil emprego. Em 1938, a partir de estudos dos pesquisadores
canadenses Scott e Fischer, foi lanada a insulina protamina zinco, que s precisava ser
agitada antes da administrao. Apenas na dcada de 40 a insulina NPH foi lanada, a
partir de contribuies de Krayenbuhl e Rosenberg, que conseguiram desenvolver a
insulina protamina cristalina, a qual deram o nome de NPH. Em 1953 foi lanada a insulina
lenta, atravs da adio de zinco, e em 1956 a insulina ultralenta, com perfil de ao ainda
mais prolongado, e que no sobreviveram aos dias de hoje. Entretanto, com o
conhecimento hoje acumulado, pode-se especular que o surgimento dessas insulinas
talvez tenha representado uma acelerao nas complicaes crnicas do diabetes, j que
at ento s se empregava a insulina regular, vrias vezes ao dia, um tratamento com
certa proximidade do que hoje se chamaria tratamento intensivo, e com as insulinas lentas
por muito tempo usou-se apenas uma ou no mximo duas doses ao dia.

Quando a estrutura exata de aminocidos da insulina foi descoberta e descrita por

Frederick Sanger, isso permitiu a sntese de uma insulina humana e fez com que aos
poucos as insulinas animais fossem sendo retiradas do mercado. A produo da primeira
insulina por DNA recombinante foi anunciada em 1978, e ela entrou no mercado com mais
vigor a partir da dcada de 1980. Sobre F. Sanger cabe um parnteses. Ele, um
bioqumico ingls, faleceu em 2013, aos 95 anos, e foi uma das duas nicas pessoas a
ganhar o Premio Nobel duas vezes, na mesma categoria, no caso, Qumica. Em 1958, por
seu trabalho na estrutura das protenas, especialmente a da insulina, e em 1980, quando
dividiu com Walter Gilbert, por suas contribuies em relao determinao das
sequncias de bases nos cidos nucleicos, e Paul Berg, por seus estudos fundamentais
em relao ao DNA recombinante.

Desde ento, a procura por insulinas que mimetizassem mais proximamente o perfil
fisiolgico da insulina humana endgena deu incio a inmeros pesquisas com esse intuito,
a partir de modificaes na estrutura molecular da insulina. Hoje temos inmeros anlogos
da insulina humana no mercado, sendo a insulina lispro a primeira a ser lanada, em 1996,
sendo considerada uma insulina ultrarrpida. Atualmente temos tambm a insulina asparte
e a insulina glulisina, nesse mesmo nicho. Em relao s insulinas de ao prolongada,
temos a insulina glargina (lanada em 2001 nos EUA), a insulina detemir, e est por entrar
no mercado a insulina degludeca. Todas visando o mesmo objetivo, ou seja, tratar o
paciente com diabetes o mais prximo possvel do que o pncreas de um indivduo no
diabtico normalmente faria, dentro de um conceito basal-bolus. As insulinas de ao
prolongada (basal) servindo para diminuir o dbito heptico de glicose, e as insulinas de
ao ultrarrpida (bolus) visando diminuir as excurses glicmicas ps-prandiais, por isso
tambm chamadas de insulinas prandiais.

Formas de administrao da insulina

Desde o incio da era insulnica tentou-se as mais diversas formas de administrao da

insulina, como oral, retal, nasal e pulmonar. Entretanto, passam-se os anos, e os avanos
nessa rea no se materializam de forma prtica. A ltima tentativa efetiva foi com uma
insulina de liberao pulmonar, mas que teve vida curta, tendo sido retirada do mercado
pouco tempo aps seu lanamento, devido a problemas at agora ainda no bem
explicados. De qualquer forma, continuam os estudos com insulinas de liberao
pulmonar, interessantes pela grande superfcie e alta permeabilidade do epitlio pulmonar
e tambm com insulinas orais, que obviamente seriam as mais desejveis.

Os dispositivos chamados de sistemas de infuso contnua de insulina, ou vulgarmente

bombas de insulina, embora utilizem a mesma forma de administrao da insulina que as
seringas e canetas hoje existentes, ou seja, a via subcutnea, so um dispositivo que
consegue reproduzir o esquema basal-bolus de uma forma mais prxima do que o
pncreas faria, utilizando apenas um tipo de insulina, em geral uma ultrarrpida. Mas como
todo aparato tecnolgico necessitam de um treinamento intensivo para seu uso adequado.

Os medicamentos orais

Desde o incio da procura pela secreo interna do pncreas notava-se que havia casos
mais brandos de pessoas com diabetes. Certamente todas as atenes estavam voltadas
para aqueles que tinham a doena mais grave, mas a partir da descoberta da insulina
ficava cada vez mais claro que muitos pacientes talvez nem necessitassem dela,
conseguindo um controle metablico razovel apena com dieta e exerccios. Comeou-se
ento a pensar no desenvolvimento de drogas orais para o diabetes (a prpria insulina,
quem sabe). Mas a insulina oral foi um fracasso, pois sua absoro extremamente baixa.
Em 1944, Loubatires constatou que inmeros pacientes que vinham sendo tratados para
febre tifoide com o derivado sulfonamdico isopropiltiadiazol iam a bito aps hipoglicemia
prolongada. A partir de ento, a pesquisa nesse campo avanou e em 1955 foi lanada a
primeira sulfonilureia (grupo que atua potencializando a secreo pancretica de insulina),
a carbutamida, logo seguida da tolbutamida, clorpropamida, acetoexamida e tolazamida.
Depois veio a segunda gerao de sulfonilureias, que foram a glibenclamida, a gliclazida, a
glipirida e a gliquidona e, por ltimo, a terceira gerao, representada pela glimepirida. As
biguanidas (que atuam atravs da diminuio da resistncia, principalmente heptica,
ao insulnica) surgidas tambm nessa dcada, atravs da fenformina, tinham um bom
efeito na diminuio da glicemia, mas essa droga foi retirada do mercado aps a
verificao de que muitos pacientes tinham acidose ltica quando de seu uso. A
metformina, introduzida na dcada de 1960, aps anos de desconfiana devido
fenformina, passou a ser cada vez mais utilizada, e hoje a droga de eleio de todos os
protocolos mundiais de tratamento do diabetes. A acarbose, um inibidor da alfa-
glicosidase, droga que retarda a absoro de carboidratos, surgiu na dcada de 1980, mas
embora com resultados favorveis no das drogas mais prescritas no mundo, devido a
seus desagradveis efeitos colaterais na rea digestiva. As tiazolidinedionas, drogas
sensibilizadoras da ao insulnica, principalmente no msculo esqueltico, surgiram na
dcada de 1990, mas logo sofreram um revs, devido retirada do mercado da primeira
droga desse grupo, a troglitazona, devido sua hepatotoxicidade. Em seguida vieram a
rosiglitazona, tambm retirada do mercado por suposta ao deletria cardiovascular, e a
pioglitazona, que a mais nova e a remanescente deste grupo. Tambm da ltima dcada
do sculo XX so as glinidas - repaglinida e nateglinida secretagogos de insulina como
as sulfonilureias, mas de curta durao. Na primeira dcada do sculo XXI surgiram os
inibidores do DPP-4, as gliptinas, hoje com vrios representantes no mercado
(vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina). Essa drogas atuam aumentando o
efeito de um hormnio intestinal, o GLP-1, produzido nas clulas neuroendcrinas do
intestino delgado, e com isso incrementando a liberao da insulina endgena,
praticamente sem provocarem hipoglicemia, pois tm efeito de modo glicose-dependente.
Recentemente uma verdadeira revoluo est se desenhando no arsenal teraputico dos
antidiabticos orais, com o surgimento de uma nova classe de medicamentos, os inibidores
dos transportadores de sdio-glicose (i-SGLT2). A partir da evidncia de que os pacientes
com DM2 tm um aumento da reabsoro tubular renal de glicose, passou-se a pesquisar
essa molcula (SGLT2), que expressa praticamente apenas no rim, sendo a responsvel
pela reabsoro da glicose no tbulo renal. Inibindo-se o SGLT2 aumenta-se a excreo
renal de glicose. Portanto a glicosria, parmetro h sculos utilizado como indicador de
descompensao do diabetes, ser agora utilizada para o tratamento do diabetes. Temos
por entrar no mercado, nesse grupo, a Dapagliflozina e a Canagliflozina.

Os medicamentos injetveis no insulnicos

O GLP-1, que tem um efeito estimulador da produo de insulina e inibidor da liberao de

glucagon, um dos principais responsveis pelo efeito incretnico, que o efeito que se
denomina a capacidade que a glicose tem de, quando administrada por via oral, produzir
um incremento na produo de insulina 60% maior do que quando administrada por via
endovenosa. Esse efeito est diminudo no paciente com diabetes. Entretanto, como o
GLP-1 tem uma meia vida plasmtica extremamente curta, estudos foram feitos visando o
desenvolvimento de agonistas do receptor de GLP-1 e de anlogos do GLP-1, alm de
inibidores do DPP-4, enzima que degrada o GLP-1, grupo j comentado anteriormente.
Essas drogas tm a necessidade de serem injetveis, mas com a grande vantagem de
tambm serem glicose-dependentes e, alm disso, atuarem favoravelmente na reduo do
peso do paciente. Hoje temos nesse grupo a exenatida, a liraglutida e deveremos ter em
breve a lixisenatida.

A automonitorizao da glicose

Talvez a mais importante ferramenta auxiliar no tratamento do diabetes tenha sido o

advento da automonitorizao da glicose. Desde os tempos da glicosria, muito pouco
precisa, pois apontava o acar que j havia sido eliminado pelo rim, e portanto era um
marcador sempre atrasado, muito se pesquisou at que h aproximadamente 40 anos
Anton Clements, da Diviso Ames, dos Laboratrios Miles, em Indiana, EUA,
desenvolvesse o primeiro glicosmetro com medida quantitativa da glicose. Antes disso, em
1965, um outro pesquisador da Ames, Ernie Adams, havia produzido o Dextrostix, uma tira
reagente de papel que usava a reao glicose oxidase/peroxidase, mas que necessitava
de uma grande gota de sangue (50 a 100 uL), e demandava um minuto para o resultado,
sendo esse em escala de cores, com valor da glicose semiquantitativo. Ao mesmo tempo,
a Boehringer Mannheim, empresa alem, desenvolvia a Chemstrip bG, com uma escala de
apenas duas cores, mais fcil de visualizar. Essas duas tiras (Dextrostix e Chemstrip bG)
foram bastante utilizadas em consultrios mdicos, cirurgias e hospitais, mas as escalas
de cores propiciavam muitos erros de interpretao e isto foi o estopim para o
desenvolvimento de um mtodo que tivesse mais preciso. Clemens desenvolveu um
instrumento para mensurar a glicose de forma quantitativa, usando a tira Dextrostix, no
final dos anos 1960, e o primeiro modelo surgiu em 1970, denominado Ames Reflectance
Meter (ARM). Ele pesava 1,2 kg e media a glicose usando o princpio da luz refletida, a
qual era capturada por uma clula fotoeltrica que produzia um sinal que fazia um ponteiro
mover-se atravs de trs escalas , equivalentes a 0-4, 4-10 e 10-55 mmol/L (0-72, 72-180,
180-990 mg/dL) de glicose sangunea. Este glicosmetro custava ento U$ 495.00 e era
disponvel apenas em clnicas mdicas e hospitais. O primeiro paciente a usar o
glicosmetro em casa foi Dick Bernstein, que tinha DM1 e sofria com constantes episdios
hipoglicmicos. Em 1972 foi lanado o glicosmetro Eyetone, por uma empresa japonesa,
que usava o mesmo princpio da fotometria reflexiva e as mesmas tiras Dextrostix do ARM,
mas tinha um adaptador para conectar-se eletricidade e era menor, mais leve, mais fcil
de operar e mais barato que seu concorrente, o que fez com que a Ames estabelecesse
um acordo com este fabricante japons para lan-lo nos EUA. Em 1974 a Boehringer
Mannheim lanou o Reflomat, que requeria um volume muio menor de sangue (20 a 30
uL). A partir dessa poca comeou-se a se difundir o conceito da automonitorizao da
glicose pelo paciente. O Dextrometer, lanado em 1980, foi o primeiro glicosmetro com um
mostrador digital. Os anos 1980 assistiram a uma grande evoluo nos glicosmetros, os
quais estavam ficando cada vez menores, mais fceis de usar, e frequentemente j vinham
com memria para armazenar e mostrar resultados. As tiras reagentes j aceitavam
quantidades cada vez menores de sangue, mas o mais importante nesta dcada foi a
introduo da primeira tira utilizando princpios eletroqumicos, o que propiciava ento uma
escolha do mtodo (fotometria ou eletroqumica).O primeiro sistema biossensor foi lanado
em 1987, pela MediSense, e usava uma tira com glicose-oxidase. Nesse mesmo ano foi
lanado o OneTouch, que foi visto como a segunda gerao dos sistemas de
monitoramento da glicose sangunea, pois o sangue era aplicado na tira reagente com esta
j inserida no glicosmetro, e a reao comeava automaticamente, com o resultado sendo
mostrado no visor em 45 segundos. Tambm em 1987 a Associao Americana de
Diabetes (ADA), com o uso dos monitores de glicose se popularizando, baixou o nvel de
desvio aceitvel do mtodo em comparao com o laboratrio para 15%. Em 1993 e 1998
os dois principais estudos de desfechos em diabetes, o DCCT em DM1 e o UKPDS em
DM2, foram publicados, respectivamente, e nesses estudos a automonitorizao da
glicose sangunea foi utilizada como parte integral do tratamento intensivo do diabetes. Em
1996 o laboratrio Roche lanou o seu primeiro glicosmetro, o AccuChek Advantage, o
qual utilizava glicose-desidrogenase (GDH) e uma coenzima (PQQ) em vez de glicose-
oxidase. Embora mais sensvel que a reao por glicose-oxidase, ele sofre interferncia
por altas concentraes de maltose ou galactose. J o mtodo da glicose-oxidase no
deve ser utilizado em pacientes criticamente enfermos em terapia com oxignio ou
pacientes em altitudes elevadas, pois os valores da glicose sangunea podem ser
superestimados (baixa pO2) ou subestimados (alta pO2).

Em 2003 as empresas fabricantes de glicosmetros receberam um padro a seguir, ISO

15197, o qual especifica que 95% dos resultados devem estar dentro de 0,83 mmol/L (15
mg/dL) do mtodo de referncia da glicose para concentraes menores que 4,2 mmol/L
(75 mg/dL) e dentro de 20% para concentraes mais elevadas.

Sistemas de monitorizao contnua da glicose tm surgido, contribuindo para um maior

conhecimento em relao direo, magnitude, durao e frequncia das flutuaes da
glicose em resposta s refeies, aplicao de insulina, hipoglicemias e exerccio.
Comparado com o sistema de automonitorizao convencional da glicose, realizado
algumas vezes ao dia, o sistema de monitorizao contnua da glicose representa um
grande avano, pois mede a glicose no lquido intersticial a cada 5 a 10 minutos, atravs
da introduo de um pequeno cateter contendo o sensor subcutaneamente, com o
resultado sendo transmitido em tempo real para um visor ou sendo armazenado para
posterior anlise. Entretanto, o sistema continuo ainda exige a monitorizao da glicemia
capilar algumas vezes ao dia com glicosmetros convencionais para calibrar o sistema.

Muito progresso ocorreu nos sistemas de monitorizao da glicose nos ltimos 40 anos,
mas os modernos glicosmetros so quase todos muito parecidos em tamanho e forma. As
tiras reagentes no mudaram sua aparncia por muitos anos, mas agora requerem apenas
0,3 a 1 uL de sangue, e as tiras com biossensores dominam o mercado. As lancetas,
outrora bem mais avantajadas, hoje so mnimas em tamanho e desenhadas para serem o
menos dolorosas possvel.

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