MIASTENIA GRAVIS

Dr Sanda Nica

Patologia neuromusculara
Jonctiune neuromusculara:
1. Axon
2. Membrana celulara (sarcolema)
3. Vezicule sinaptice
4. Receptor acetilcolinic
5. Mitocondrie

Sinapsa: - versant presinaptic = terminatia

axonala
- versant postsinaptic = placa motorie

Placa motorie = regiune difereniat a sarcolemei, prezentnd

sinuozitii regulate = fante sinaptice secundare.

Fiziologie
Receptorii de acetilcolina (R-Ach) = structur complex,
compus din 5 subuniti, din care 2 subuniti alfa care poart
fiecare un loc de legtur a acetilcolinei (Ach); aceste
subuniti limiteaz un canal ionic a crui deschidere antreneaz
depolarizarea plcii motorii.
n repaus mici cantiti de acetilcolin sunt eliberate din
terminaiile axonale apariia de micropoteniale de plac.

Influxul nervos ieire masiv de Ach potenial de plac

propagat contracia fibrelor musculare.
Normal, cand impulsul traverseaza nervul, terminatiile nervoase
elibereaza Ach. Ach traverseaza jonctiunea neuromusculara si se
leaga de R-Ach, care sunt activati si genereaza contractia
musculara.

1
Definitie
Miastenia gravis (MG) = boala a sinapsei neuromusculare
mediata imun si caracterizata prin oboseala excesiva sau deficit
motor fluctuant, ce se accentueaza cu exercitiul fizic si se
amelioreaza dupa repaus, secundara blocarii R-Ach de catre
anticorpi (Ac) circulanti.

Prevalenta: 50125
cazuri/1milion.
Mai frecvent la femeie
(2/1). Inegalitatea de
afectare este > la tineri
(5/1).
Boala = la orice vrst,
frecven maxima pentru
debut ntre 15-20 ani.
Debutul aparent poate
coincide cu o infecie,
intoxicaie, traumatism; la
femeie legat de factori
endocrini (pubertate,
sarcin).

Fiziopatologie
MG
cauzata de un defect de transmisie a influxului nervos catre
muschi.
apare cand comunicarea normala dintre nerv si muschi este
intrerupta la nivelul jonctiunii neuromusculare.
MG = canalopatie autoimuna, in care deficitul motor este
datorat unor Ac circulanti care blocheaza sau distrug R-Ach la
nivelul postsinaptic al
jonctiunii neuromusculare,
inhibind efectul excitator al
Ach impiedica contractia
musculara.
poate fi declansata prin
reactie incrucisata la un agent
infectios

2
 predispozitie genetica tip HLA B8 si DR3 cu DR1 (miastenie
oculara)
mai frecventa in familii cu alte boli autoimune

Ac sunt produsi de propriul sistem imun.

Numarul R-Ach scade la nivelul jonctiunii neuromusculare, unde
sunt eliberate veziculele cu Ach. Acetilcolinesteraza hidrolizeaza
rapid Ach in fanta sinaptica si ii impiedica actiunea asupra
muschilor.
- ~ 75% dintre pacientii cu MG au anomalii ale timusului
(implicat in sistemul imun).
- ~ 25% dintre pacientii cu MG au timom
Clasificare Myasthenia Gravs Foundation of America Clinical
Clasificarea imparte MG in 5 clase si mai multe subclase

Clasa I: slabiciune muschi oculari, posibila ptoza, fara alte semne de

afectare musculara
Clasa II: slabiciune muschi oculari de intensitate variabila, afectare
usoara a altor muschi
Clasa IIa: Predominant musculatura membrelor sau axiala si mai
putin orofaringiana.
Clasa IIb: Predominant musculatura bulbara si/sau respiratorie
Clasa III: slabiciune muschi oculari de intensitate variabila, afectare
moderata a altor muschi
Clasa IIIa: Predominant musculatura membrelor sau axiala
Clasa IIIb: Predominant musculatura bulbara si/sau respiratorie
Clasa IV: slabiciune muschi oculari de intensitate variabila, afectare
severa a altor muschi
Clasa IVa: Predominant musculatura membrelor sau axiala
Clasa IVb: Predominant musculatura bulbara si/sau respiratorie
(Poate include alimentatie pe sonda fara intubare)
Clasa V: Intubatie necesara =/- ventilatie mecanica

Clasificare Osserman
I: Miastenie - forma oculara
IIA: Miastenie - forma generalizata usoara cu semne oculare
IIB: Miastenie - forma generalizata moderata cu semne bulbare usoare
si oculare
III: Miastenie forma severa cu complicatii bulbare si respiratorii
(traheostoma)
IV: Miastenie forma severa, cu evolutie din oricare dintre formele de
mai sus

Simptome
- oboseala excesiva

3
 - deficit motor variabil: mers, urcatul treptelor, ridicare din pozitie
sezanda, mentinerea capului
- tulburri de fonaie
- tulburri de deglutiie
- tulburri de masticaie
- ptoz palpebral fluctuant
- strabism, diplopie variabil
- tulburri respiratorii
- afectarea mimicii
- tulburri cardiace: tahicardie,
tulburri de repolarizare
- criza miastenic
Gravitatea: riscul tulburrilor respiratorii (hipoventilaie)

- Unele grupe musculare sunt mai

frecvent implicate:
- Musculatura oculara: la >50% dintre
pacienti primele semne si simptome sunt
oculare:
Ptoza palpebrala uni sau bilaterala
Incetosarea vederii sau diplopie
orizontala sau verticala
- Muschii faciali si bulbari: in ~ 15% dintre pacienti:
Tulburari de vorbire: dizartrie, voce nazonata, disfonie.
Dificultati de deglutitie: pacientii se pot ineca usor cu
alimente solide/lichide.
Tulburari de masticatie: mai ales pentru alimente tari.
Diminuarea expresivitatii faciale: lipsa zambetului.

Diagnostic
1. Examen neurologic in dinamica, inainte si dupa efort:
oboseala excesiva sau deficit motor care se agraveaza cu
repetarea miscarilor sau dupa un efort fizic si se amelioreaza dupa
repaus.

4
2. Teste diagnostice: Testul la anticolinesterazice
- Injectarea de neostigmina (Miostin) sau edrofonium (Tensilon),
determina ameliorarea temporara rapida a simptomatologiei.
- Neostigmina si Edrofonium = anticolinesterazice de electie
(instalarea rapida a efectului). Testul este pozitiv daca se obtine o
ameliorare semnificativa a deficitelor.

3. Dozarea de Ac:
Ac anti R-Ach = pozitivi la 85% dintre pacientii cu MG
generalizata (sensibilitate = 8096%); la pacientii cu miastenie
oculara, insa sensibilitatea scade la 50%.
Ac anti MuSK sunt prezenti la 30 - 40% dintre pacientii cu MG ce
nu au Ac anti R-Ach.
Ac anti-titina la 2040% dintre pacienti
Ac anti-RyR la 1338%
Ac anti-Kv1,4 la 1215%

4. EMG=electromiografie
4a. EMG cu stimulare repetitiva Test = pozitiv daca se
obtine un
decrement de 20% al amplitudinii potentialelor
4b. EMG de fibra unica Este testata o singura fibra
musculara.
Single-fiber electromyography evidentiaza fenomenul de
jitter (un al doilea
grup de potentiale)

5. Rx torace : largirea mediastinului = sugestiva pentru timom.

6. CT sau IRM = mai sensibile in identificarea unui timom sau a altor

anomalii la acest nivel. MRI de craniu sau orbite = util pentru
excluderea unor procese compresive sau inflamatorii.

5
7. Capacitatea vitala poate fi monitorizata periodic (evolutia
deficitului, a raspunsului la terapie, predictia insuficientei respiratorii ce
poate precede criza miastenica).

8.Testul cu gheata
Aplicarea de gheata pentru 2-5 minute pe muschii cu deficite
(sensibilitate si specificitate de 76.9% si respectiv 98.3%)
Acetilcolinesteraza este inhibata la temperatura scazuta.
Poate fi utila in formele oculare de MG; ridicarea cu 2mm a pleoapei
= test pozitiv.

Examen neurologic
Clinic:
- oboseala sau deficit motor
- deficitele se accentueaza cu repetarea miscarilor si se
amelioreaza dupa repaus sau somn
- muschii oculomotori sunt afectati precoce (diplopie, ptoza)
- fara tulburari de sensibilitate
Simptomele variaza de la o zi la alta si pe parcursul aceleiasi
zile (mai importante seara)

Factori ce pot agrava MG

Exercitiile fizice
Boli intercurente
Stress
Temperatura ridicata
Unele medicamente: vor trebui evitate.

Medicamente contraindicate

6
I. Contraindicatii absolute:- curarizante, barbiturice, d-penicilamina,
toxina
botulinica, interferon alfa, fenotiazine, morfina

2. Contraindicate
a. Antibiotice - aminoglicozide (gentamicina, kanamicina,
neomicina, streptomicina,
tobramicina); macrolide (eritromicina, azitromicina);
fluoroquinolone
(ciprofloxacin, norfloxacin, levofloxacin);
b. Quinine, quinidine, procainamida,
c. Sare de magneziu.

3. Cu precautie- pot exacerba deficitele:

a. Blocanti ai canalelor de calciu
b. Beta blocante
c. Litiu
d. Statine
e. Substante iodate pentru investigatii cu contrast

Tratament: Medicatie
Inhibitori de acetilcolinesteraza: amelioreaza simptomele
efectuarea activitatilor zilnice.
- Se initiaza cu doze mici, care se cresc progresiv pana
la obtinerea efectului dorit.
- Efecte adverse: sunt efecte colinergice gastrointestinale
(colici intestinale), hipersalivatie (sialoree), mictiuni
frecvente, transpiraie, tahicardie, mioz, hipersecreie
bronic.
- pyridostigmina (Mestinon)/neostigmina (Miostin)
amelioreaza transmiterea influxului nervos.
Corticosteroizi (prednison): inhiba sistemul imun, limitind
producerea de Ac.
Imunosupresoare: azatioprina-Imuran, ciclofosfamida,
micofenolate mofetil-CellCept).

Tratament
Schimb plasmatic: pentru scoaterea Ac din circulatie.
Imunoglobuline intravenoase: legarea Ac circulanti si
furnizarea de Ac normali.
- Beneficiu pe termen scurt: saptamani/luni.
- Costuri ridicate.
- Utile in formele grave, criza miastenica.

7
Criza miastenica: nrutirea brusc a
simptomelor miastenice la un pacient
stabil.
Apare in contextul unei cauze
decompensatoare (infectie, stres,
chirurgie, sarcina). Muchii respiratorii
devin att de slabi incat pacientul nu
poate respira eficient.
Este o complicatie care poate pune n
pericol viaa i necesit tratament de
urgen (respiraie mecanica).
Simptome
- tulburri respiratorii cu dispnee
marcata IR acuta
- febra
- hipoxie, cianoz cu hipercapnie
- ptoza palpebrala
- dizartrie anartrie
- deficit motor facial/bulbar
- anxietatea, hipersudoraia i
hipertemia pot preceda un colaps
cu exitus.
Tratament:
- spitalizare n ATI
- medicaiei anticolinesterazice i.v.
- asistare respiratorie
- antibiotice
- plasmaferez/IgIV.
Criza colinergica: secundar excesului de
anticolinesterazice)
Simptome:
- paralizie respiratorie brutal
- hipotensiune arterial i
- com.
- este precedat de semne de supradozaj
antiacetilcolinesterazic:
fasciculaii
vrsturi, colici, crampe
abdominale, diaree
hipersalivaie
sudoraie
mioz
bronhoree
bradicardie sinusala.
Tratament:
- Atropin
- oprirea medicaiei anticolinesterazice
- asistare ventilatorie respiratorie si
- hrnire pe sond nazo-gastric pn la
metabolizare complet
- apoi reintroducerea treptat a
anticolinesterazicelor.

Tratament: Chirurgical
Indicatie:
- in prezenta timomului timectomie.
- la cei la care steroizii nu aduc o ameliorare semnificativ sau
dac semnele reapar la ntreruperea steroizilor dup 1 an.
- la cei cu MG generalizat

Nu se indica interventia chirurgicala daca:

- simptomele sunt usoare
- in miastenia oculara
- pacienti cu varsta > de 60 ani
In general, postoperator, pacientii necesita in continuare
terapie medicamentoasa.

8
Diagnostic diferential
Miopatii mitocondriale
Botulism
Miozite
Sindrom miastenic congenital
Sindromul Eaton Lambert

Sindromul Eaton Lambert

- Boala autoimuna care afecteaza canalele de Ca voltaj-
dependente de pe versantul presinaptic al jonctiunii
neuromusculare inhibarea eliberarii Ach
- 50% solitara, 50% asociaza cancer pulmonar bloc presinaptic
paraneoplazic (adenocarcinom bronhopulmonar cu celule mici)
- Simptome:
oboseal muscular generalizat, fara implicarea muschilor
respiratori si faciali
oboseala se amelioreaza cu exercitiul fizic sau repetarea
miscarilor
simptomele sunt mai importante dimineata si predomina
proximal
- Pacienii au simptome vegetative: gur uscat, impotenta i
elemente neuropatice (absena ROT), trsturi care nu apar n
miastenie.

Diagnostic
Ac anti canal de Ca
Rx pulmonara
EMG- stimulare repetitiva = increment

Tratament
1. Corticoterapie
2. Azatioprina
3. 3,4 diaminopiridina blocheza canalele de K duratei
potentialelor de actiune canalele de Ca raman deschise
eliberarea crescuta de Ach
4. Plasmafereza
5. IgG i.v.
6. Ablatia tumorii
Prognostic MG
Evoluie:
- Imprevizibila: in general = buna
- Ameliorare sub terapie sau dupa timectomie
- Agravare progresiva
- Criza miastenica (insuficienta respiratorie)
- Criza colinergica

9
 - Netratati: 30%deces prin insuficienta respiratorie

Aristotle Onassis (January 20, 1906 March 15, 1975)Brief Bio: He was a
prominent Greek shipping magnate and business tycoon as well as the second
husband of Jackie Bouvier Kennedy. Diagnosis: Myasthenia Gravis. Cause of
Death: Myasthenia Gravis
Karl Malden (March 22, 1912 July 1, 2009)Brief Bio: Karl Malden was an actor
whose career that spanned more than seven decades. He was best known for his
role in the70s TV series The Streets of San Francisco. Diagnosis: Myasthenia
Gravis.Cause of Death : Old Age
Christopher Robin Milne (August 21, 1920 April 20, 1996)Brief Bio: As the son
of author A.A. Milne, the author of Winnie The Pooh, Christopher Robin Milne
found success as an author as well once both his parents had passed on.
Diagnosis: Myasthenia Gravis. Cause of Death: Natural Causes
Connie Haines (January 20, 1921 September 22, 2008)Brief Bio: American
singer who performed up-tempo big band songs with the Tommy Dorsey
Orchestra and Frank Sinatra. Diagnosis: Myasthenia Gravis. Cause of Death:
Myasthenia Gravis.
Karl Malden (March 22, 1912 July 1, 2009)Brief Bio: Karl Malden was an actor
whose career that spanned more than seven decades. He was featured in classic
Marlon Brando films such as A Streetcar Named Desire and On the Waterfront.
He was best known for his role in the70s TV series The Streets of San Francisco.
Diagnosis: Myasthenia Gravis. Cause of Death : Old Age
Phil Silvers (May 11, 1911 November 1, 1985)Brief Bio: He was was an
American entertainer and comedic actor. He is best known for starring in 1950s
sitcom, ThePhil Silvers Show which was set on a U.S. Army post. Diagnosis:
Myasthenia Gravis. Cause of Death: Heart Attack
Phillips Lord (July 13, 1902 - October 19, 1975)Brief Bio: Phillips Lord was a
writer, producer and sometime actor who created Seth Parkers Singing School,
GangBusters, and other celebrated radio shows of the 1930s and 1940s.
Diagnosis: Myasthenia Gravis. Cause of Death: Myasthenia Gravis

10