Marcelo A.

Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Prefcio

Este singelo trabalho nasceu da necessidade acadmica do autor-aluno em ter sempre

mo um resumo simples e consolidado (se que isso possvel, em face da amplido das Cincias
Farmacuticas), de tpicos importantes sobre farmacologia clnica. Trata-se de uma compilao
pessoal dos textos contidos em diversas obras de referncia em farmacologia, e com uma viso
estritamente voltada para os mecanismos de ao dos principais frmacos empregados no
cotidiano da Ateno Farmacutica. Desta maneira, no foram abordados neste resumo os
conceitos bsicos de farmacocintica, farmacodinmica e demais reas afetas aos medicamentos.
Respeitando-se a finalidade deste resumo, as patologias abordadas aqui foram explicitadas
de maneira suscinta, geralmente no incio de cada captulo, com objetivo de facilitar a
compreeno quanto s bases da teraputica farmacolgica.
Mais uma vez importante resaltar, que este trabalho artesanal no possui outra pretenso
se no a de satisfazer a necessidade pessoal do autor quanto aquisio de conhecimentos na rea
da Farmacologia. Contudo, muito gratificante imaginar a possibilidade de que as informaes
aqui contidas possam algum dia vir a beneficiar outros acadmicos.

Marcelo A. Cabral
Nova Friburgo, 04 de janeiro 2010.
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Indice
Captulo 1 Medicamentos Colinrgicos

Captulo 2 Medicamentos Adrenrgicos

Captulo 3 Frmacos Antinflamatrios no Esteroidais AINES

Captulo 4 Frmacos Glicocorticides

Captulo 5 Frmacos Anti-hipertensivos

Captulo 6 Frmacos Antidiabticos

Captulo 7 Frmacos para Tratamento das Dislipidemias

Captulo 8 Frmacos para Tratamento da Asma

Captulo 9 Frmacos na Quimioterapia do Cncer

Captulo 10 Frmacos Ansiolticos e Hipnticos

Captulo 11 Frmacos Antipsicticos

Captulo 12 Frmacos Antidepressivos

Captulo 13 Frmacos Antiepilpticos

Captulo 14 Tratamento Farmacolgico das Anemias e Leucemias

Captulo 15 Tratamento Farmacolgico da Dor com Opiides

Captulo 16 Agentes Anestsicos Gerais

Capitulo 17 Agentes Anestsicos Locais

Captulo 18 Farmacologia da Insuficincia Cardaca

Captulo 19 Farmacologia das Disritmias Cardacas

Captulo 20 Farmacologia da Isquemia Cardaca

Captulo 21 Frmacos Antialrgicos

Captulo 22 Frmacos Antivirais

Captulo 23 Frmacos Antifngicoss

Captulo 24 Frmacos Anti-helminticos

Captulo 25 Frmacos Antiprotozorios

Captulo 26 Frmacos nos Distrbios da Hemostasia

Captulo 27 Frmacos nos Distrbios Neurodegenerativos

Captulo 28 Farmacologia do TGI

Captulo 29 Frmacos no Tratamento da Artrite Gotosa

Captulo 30 Frmacos no Tratamento do Glaucoma

Captulo 31 Frmacos no Tratamento da Tuberculose

Captulo 32 Frmacos Antibiticos

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1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autnomo - colinrgicos
1) Sntese, liberao e metabolismo da acetilcolina
A sntese da acetilcolina, que o neurotransmissor do
sistema nervoso parassimptico, se d nos terminais pr-
sinpticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se
formando a acetilcolina, reao catalisada pela colina
acetiltransferase.
A despolarizao do neurnio colinrgico pr-sinptico
permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da
concentrao intracelular de clcio causa a exocitose da
acetilcolina na fenda sinptica.
A cetilcolina se difunde pela fenda sinptica e se combina
com os receptores especializados, levando a um aumento
localizado da permeabilidade inica (receptores nicotnicos) ou
a ativao de segundos mensageiros intracelulares (receptores
muscarnicos).
Por outro lado, a acetilcolinesterase est presente na
membrana ps-sinptica, e a responsvel pela degradao da
acetilcolina em colina e acetato.
2) - Receptores colinrgicos
Existem dois tipos principais de receptores colinrgicos: os
receptores nicotnicos, que so canais inicos dependentes de
ligantes; e os receptores muscarnicos, que pertencem
superfamlia das protenas G.
2.1 - Receptores nicotnicos
Os receptores nicotnicos esto diretamente acoplados aos
canais inicos e medeiam a transmisso sinptica excitatria
rpida na juno neuromuscular, nos gnglios autnomos e
em vrios locais no SNC. O mecanismo de ao, tanto na placa
motora quanto nos gnglios, baseado no fato de que esse
receptor para a cetilcolina tambm um canal inico para Na+ e
K+.
Quando o receptor nicotnico ativado pela acetilcolina, o
canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os
respectivos gradientes eletroqumicos (o Na+ entra na clula e o
K+ sa dela), isso causa a despolarizao da membrana celular.
Com a despolarizao da membrana, ocorrem o disparo
neuronal (nos gnglios) e contrao do msculo esqueltico
(placa motora).
A liberao de acetilcolina na fenda sinptica, atravs da
fuso de vesculas (exocitose), depende da despolarizao da
terminao axnica (despolarizao pr-sinptica) e da
abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem. A
entrada de Ca+ no axnio pr-sinptico facilita a ligao das
protenas que medeiam a fixao e a fuso das membranas
vesiculares.
Os receptores nicotnicos so canais inicos regulados
por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligao simultnea de
duas molculas de acetilcolina em sua subunidade alfa
deflagra uma alterao na conformao do receptor que, por
sua vez, cria um poro seletivo para ctions (entrada de Na+ e
sada de K+ que despolarizam a clula).
Na placa motora, os receptores nicotnicos pr-sinpticos
aumentam a entrada de clcio no neurnio pr-sinptico,
aumentando assim a fuso das vesculas e liberao de
acetilcolina (retro-alimentao). Os receptores nicotnicos
ps-sinpticos so excitatrios atravs da despolarizao
celular.
A ligao da ACh liberada pelos neurnios motores alfa
para os receptores nicotnicos na membrana da clula
muscular resulta em despolarizao (entrada de Na+) da
placa motora terminal (gerao do potencial de placa
terminal PPT), com conseqente aumento da condutncia
dos canais de Ca+ nas clulas musculares, que promovero a
ligao actina/miosina contrao muscular.
Nos gnglios, a acetilcolina despolariza o axnio ps-
sinptico com conseqente formao de um novo potencial
de ao (transmisso neuroqumica).
A baixa afinidade do receptor nicotnico para acetilcolina
permite a rpida dissociao da ACh do receptor e a volta da
configurao do receptor ao estado de repouso.
A ocupao prolongada dos receptores nicotnicos por um
agonista anula a resposta efetora, isto , o disparo do neurnio
ps-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a clula do msculo
esqueltico relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular).
Dessa maneira, verifica-se a induo de um estado de bloqueio
despolarizante, que refratrio reverso por outros
agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produo de
paralisia muscular. Quando os nveis de acetilcolina
permanecem elevados, os receptores nicotnicos colinrgicos
podem sofrer rpida dessensibilizao.
2.2 - Receptores muscarnicos
Os receptores muscarnicos so receptores acoplados
protena G. Os subtipos M1, M3 e M5 esto acoplados
protena G responsveis pela estimulao da fosfolipase C,
com conseqente formao de IP3 e DAG aumento da
1 Marcelo A. Cabral
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concentrao de Ca+ e ativao da protena cinase C que
fosforiza protenas intracelulares, ativando-as.
Por outro lado, os subtipos M2 e M4 esto acoplados a
protenas G responsveis pela inibio da adenilil cliclase e
ativao dos canais de K+ (hiperpolarizao da clula). Com
isso, os subtipos M2 e M4 pr-sinpicos inibem a entrada de
Ca+ no neurnio pr-sinptico, diminuindo a fuso das
vesculas e a liberao de acetilcolina.
Os receptores M1 (neuronais) produzem excitao lenta
dos glnglios; os receptores M2 (cardacos) produzem reduo
da freqncia e da fora de contrao cardacas; os receptores
M3 (glandulares) causam secreo, contrao da musculatura
lisa visceral e relaxamento vascular.
Os receptores muscarnicos so encontrados
principalmente nos rgos efetores (corao, pulmo, bexiga,
sistema gastrintestinal, olhos, glndulas lacrimais, glndulas
sudorparas) e nas clulas endoteliais da vasculatura.
Embora os receptores muscarnicos como classe possam
ser ativados seletivamente e apresentem acentuada
estereosseletividade entre agonistas e antagonistas, o uso
teraputico dos agentes colinomimticos limitado pela
escassez de drogas seletivas para subtipos especficos de
receptores muscarnicos. Essa falta de specificidade,
combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulao
muscarnica sobre diferentes sistemas orgnicos, torna o uso
teraputico das drogas colinomimticas um verdadeiro
desafio, de modo que a cuidadosa anlise das propriedades
farmacocinticas das drogas desempenha papel
importante na tomada de decises teraputicas.
3) - Neurotransmisso colinrgica na Juno
Neuromuscular
Na juno neuromuscular, os neurnios motores inervam
um grupo de fibras musculares. A rea das fibras musculares
inervadas por um neurnio motor individual conhecida como
regio de placa terminal. Mltiplas terminaes pr-sinpticas
estendem-se a partir do axnio do neurnio motor. Quando um
neurnio motor despolarizado, suas vesculas fundem-se com
a membrana pr-sinptica, liberando acetilcolina na fenda
sinptica. Os receptores de acetilcolina na juno
neuromuscular so exclusivamente nicotnicos, e a estimulao
desses receptores resulta em despolarizao da membrana da
clula muscular e em gerao de um potencial de placa terminal.
O potencial de placa terminal gerado despolariza os
Tbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retculo
sarcoplasmtico. Isso proporciona o aumento da concentrao
intracelular do on, que por sua vez se liga troponina C,
causando sua mudana conformacional. A mudana
conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava
bloqueando a interao entre a actina e miosina) mover-se, de
modo que a ligao miosina-actina ocorra, formando as
chamadas pontes cruzadas. A formao dessas pontes est
associada hidrlise de ATP e gerao de fora.
O relaxamento ocorre quando o Ca+ reacumulado no
retculo sarcoplasmtico pela Ca+ATPase de sua membrana.
Assim a concentrao de Ca+ diminui, no sendo possvel mais
a sua ligao troponina C. quando o clcio liberado da
troponina C, a tropomiosina retorna sua posio de repouso,
bloqueando o local de ligao para a miosina na actina.
4) - Neurotransmisso Ganglionar
No sistema nervoso autnomo os gnglios simpticos se
localizam prximos medula espinhal, e os gnglios
parassimpticos se localizam nos rgos alvos ou em suas
proximidades.
Os neurnios pr-ganglionares parassimpticos se
originam em ncleos do tronco enceflico (nervos facial,
glossofarngeo, oculomotor e vago) e segmentos sacrais da
medula espinhal (origem crnio-sacral). Por outro lado, os
neurnios pr-ganglionares simpticos possuem origem toraco-
lombar.
De maneira simplificada, a neurotransmisso ganglionar se
d da seguinte forma:
- despolarizao da membrana neuronal pr-sinptica
ganglionar, com liberao de acetilcolina por exocitose,
- ativao dos receptores nicotnicos ps-sinpticos
ganglionares pela acetilcolina, com conseqente abertura dos
canais de Na+;
- a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do
neurnio ganglionar ps-sinptico, dando origem ao potencial
excitatrio ps-sinptico (PEPS);
- quando o PEPS atinge uma amplitude crtica, d-se
origem ao potencial de ao no nervo ps-sinptico;
- o potencial de ao transmitido pelo neurnio at sua
terminao (sinapse) simptica ou parassimptica;
- a ativao neuronal ps-ganglionar parassimptica, ativa
os receptores muscarnicos nos rgos alvos causando os efeitos
que esto relacionados na tabela 1.2.
- a ativao neuronal ps-ganglionar simptica, ativa os
receptores adrenrgicos (alfa e beta) e produz, entre outros
efeitos, taquicardia; midrase; constipao, diminuio do tnus
e da motilidade gastrintestinal; reteno urinria; xerostomia;
acomodao para viso para longe.
No Sistema Nervoso Somtico, as fibras inervam
diretamente seus alvos, os msculos esquelticos, causando
contrao muscular atravs da ativao dos receptores
nicotnicos.
A glndula supra-renal faz parte do sistema nervoso
simptico, apesar de ser ativada atravs de receptores
nicotnicos.
A transmisso ganglionar muito complexa. Os agonistas
ganglionares (nicotina, tetrametilamnio - TMA e
dimetilfenilpiperazino DMPP) podem produzir efeitos
simpticos ou parassimpticos, alm de poderem estimular ou
inibir a transmisso ganglionar, dependendo da dose (bloqueio
despolarizante em altas doses).
2 Marcelo A. Cabral
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O bloqueio dos receptores nicotnicos ganglionares resulta
em resposta dos rgos efetores opostas quelas produzidas pelo
tnus autnomo normal (se predominante o simptico ou o
parassimptico). O bloqueio no despolarizante ganglionar (que
pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela
mecamilamina) de tnus predominantemente simptico pode
causar vasodilatao com hipotenso, aumento do fluxo
sanguneo perifrico, dilatao das veias com reduo do dbito
cardaco, reduo do suor e diminuio da estimulao do trato
genital. Por outro lado, o bloqueio ganglionar de tnus
predominantemente parassimptico pode causar taquicardia;
midrase; ciclopegia viso distncia; reduo do tnus, das
secrees e da motilidade gastrintestinais, reteno urinria,
xerostomia, inibio da ereo peniana.
Os frmacos bloqueadores ganglionares so utilizados
clinicamente para o controle inicial da presso arterial em
pacientes com aneurisma artico dissecante agudo, ou para
produzir uma condio de hipotenso controlada visando
diminuir hemorragia em cirurgias, sobretudo aquelas realizadas
em vasos sanguneos.
5) Neurotransmisso colinrgica nos rgo Efetores
A estimulao neuronal ps-ganglionar parassimptica,
ativa os receptores muscarnicos nos rgos alvos, causando os
efeitos que esto relacionados na tabela 1.2.
6) Efeitos da acetilcolina no SNC
As funes da acetilcolina no SNC consistem
principalmente em modulao do sono, estado de viglia,
aprendizagem e memria; supresso da dor ao nvel da medula
espinhal. Esta ltima pode ser comprovada clinicamente atravs
da injeo de inibidores da acetilcolinesterase no lquido
cefalorraquidiano.
7) Medicamentos Colinrgicos
Os parassimpaticomimticos podem ser diretos e indiretos.
Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarnicos
e nicotnicos (agonistas colinrgicos). Os indiretos atuam por
meio da inibio de acetilcolinesterase (anticolinestersicos),
preservando a ao da acetilcolina endgena.
Fig. 02 - Estimulao colinrgica
7.1 Agonistas colinrgicos
Ao se ligarem aos receptores muscarnicos, esses frmacos
geram potencial ps-sinptico excitatrio nos rgos inervados
pelo parassimptico. No sistema cardiovascular destacam-se
bradicardia e diminuio da velocidade de conduo do
estmulo eltrico, particularmente no ndulo atrioventricular,
que pode ter sua conduo bloqueada por altas doses de um
parassimpaticomimtico. Nos vasos, onde h receptores
muscarnicos a despeito da mnima inervao parassimptica, os
parassimpaticomimticos produzem tpica vasodilatao
intermediada pelo estmulo liberao de xido ntrico, com
conseqente queda da presso arterial. Os
parassimpaticomimticos aumentam a motilidade, tono e
atividade secretora no sistema gastrintestinal, incluindo o trato
biliar. No sistema urinrio, estimulam a motilidade uretral,
contraem o msculo detrusor e relaxam o msculo esfncter
interno. Promovem broncoconstrio e aumento da secreo
nasal e traqueobrnquica. No globo ocular, promovem miose
por estmulo ao msculo constritor da pupila e perda da
capacidade de acomodao por contrao do msculo ciliar.
Os agonistas dos receptores nicotnicos so utilizados
clinicamente para induo de paralisia muscular.
Os agonistas colinrgicos raramente so administrados por
injeo IM ou IV, visto que so quase imediatamente
degradados por colinesterases presentes nos espaos
intersticiais, bem como no interior dos vasos sanguneos. Alm
disso, os agonistas colinrgicos atuam rapidamente e podem
provocar uma crise colinrgica (superdose do frmaco,
resultando em fraqueza muscular extrema e possvel paralisia
dos msculos utilizados na respirao).
Os principais medicamentos agonistas colinrgicos so:
- Acetilcolina, Betanecol, Carbacol e Pilocarpina.
A utilidade teraputica da Acetilcolina limitada em
virtude de sua falta de seletividade como agonista para
diferentes tipos de receptores colinrgicos e de sua rpida
degradao por colinesterases. Essa dificuldade foi
superada, em parte, pelo desenvolvimento de trs derivados
de steres de colina: Metacolina, Carbacol e Betanecol.
Betanecol empregado para estimular a motilidade
gastrintestinal em quadro de leo paraltico e a mico em
casos de bexiga neurognica ou reteno urinria no
obstrutiva. Tambm serve, junto com metacolina, como
alternativa pilorcapina para promover salivao em casos
de xerostomia. O betanecol um agonista seletivo dos
receptores muscarnicos e resistente degradao pelas
colinesterases.
Acetilcolina (soluo a 1%) e carbacol (soluo de
0,01 3%) tm uso intraocular em cirurgia para produzir
miose. Carbacol e pilocarpina (soluo de 0,25 a 1%) so
eficazes no tratamento do glaucoma (mitico), visto que a
contrao do msculo ciliar traciona a rede trabecular,
aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo
do humor aquoso. A contrao do esfncter da ris pela
pilocarpina afasta a ris perifrica da rede trabecular,
3 Marcelo A. Cabral
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abrindo assim, a via para o efluxo de sada do humor
aquoso. O carbacol menos seletivo para receptores
muscarnicos, porm resistente colinesterases.
A metacolina possui seletividade pelos receptores
muscarnicos, resistente pseudo-colinesterase e pouco
suscetvel ao da colinesterase. A metacolina utilizada
para identificar a presena de hiper-reatividade brnquica
em pacientes sem asma clinicamente aparente. Para essa
indicao, o frmaco administrado por inalao, e os
pacientes que podem desenvolver asma geralmente
apresentam contrao exagerada das vias areas. Ao
terminar o teste, pode-se administrar um broncodilatador
(agonista beta-adrenrgico) para anular o efeito
broncoconstritor.
Esses efeitos so produzidos pela ativao dos
receptores muscarnicos (ver tabela 1.2).
Todas as drogas so muito hidroflicas e no
atravessam as membranas, uma vez que retm o
grupamento amnio quaternrio do componente colina da
acetilcolina.
A pilocarpina um alcalide colinomimtico de
ocorrncia natural. Trata-se de uma amina terciria que
atravessa as membranas com relativa facilidade. Por
conseguinte, rapidamente absorvida pela crnea do olho e
tem a capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica.
Ela um agonista puro dos receptores muscarnicos e no
afetada pela colinesterase. A pilocarpina deve ser utilizada
no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do
glaucoma de ngulo fechado.
A metacolina, o betanecol e a pilocarpina so agonistas
seletivos dos receptores muscarnicos, enquanto o carbacol
e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarnicos e
nicotnicos.
A hipotenso potencialmente perigosa produzida pela
ativao dos receptores muscarnicos representa uma
importante limitao para administrao sistmica de
agonistas muscarnicos. Com administrao de baixas doses
de agonistas muscarnicos, essa hipotenso desencadeia a
ativao de uma estimulao reflexa simptica
compensatria do corao. A estimulao simptica
aumenta a freqncia cardaca e o tnus vasomotor,
anulando, em parte a resposta vasodilatadora direta. Por
conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas
muscarnicos indireta e paradoxal. Com o aumento da
dose, a ativao dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras
AV passam a predominar, causando bradicardia e reduo
da velocidade de conduo AV. Doses muito altas de
agonistas muscarnicos podem produzir bradicardia letal e
bloqueio AV.
A succinilcolina utilizada para produzir paralisia
muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio
despolarizante sobre os receptores nicotnicos.
7.2 Anticolinestersicos
Os agentes anticolinestersicos bloqueiam a ao da
enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradao da
acetilcolina. O acmulo de acetilcolina na fenda sinptica
resulta numa maior ativao dos receptores nicotnicos e
muscarnicos. Os agentes anticolinestersicos so divididos
em duas categorias, segundo a durao do bloqueio da
acetilcolinesterase:
- reversveis: ambemnio, donepezil, edrofnio,
neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e tacrina.
Os agentes anticolinestersicos reversveis bloqueiam a
degradao da acetilcolina durante minutos ou horas, ao
passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversveis
perdura por vrios dias ou semanas. Isto se d devido ao
tipo de ligao qumica que ocorre entre os medicamentos e
a acetilcolinesterase.
- irreversveis: os agentes anticolinestersicos
irreversveis exercem efeitos de longa durao e so
utilizados basicamente como inseticidas txicos e pesticidas
(carbamatos e organofosforados) ou como gs dos nervos
na guerra qumica. Apenas um deles possui utilidade
teraputica: o ecotiopato.
Os agentes anticolinestersicos possuem utilidade
teraputica no tratamento do glaucoma e de outras
condies oftalmolgicas, bem como na facilitao da
motilidade gastrintestinal e vesical; alm disso, influenciam
a atividade na juno neuromuscular do msculo
esqueltico, aumentando a fora muscular na miastenia
gravis. Os agentes anticolinestersicos que atravessam a
barreira hematoenceflica demonstraram ter eficcia
limitada no tratamento da doena de Alzheimer.
Portanto, os locais de ao dos antiCHE de
importncia teraputica incluem o SNC (doena de
Alzheimer - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina
- ), o olho (glaucoma - ecotiopato), o intestino (leo
paraltico e atonia da bexiga - neostigmina) e a juno
neuromuscular da musculatura esqueltica (miastenia
gravis piridostigmina, neostigmina e ambemnio).
No olho, os anticolinestersicos causam hiperemia
conjuntival e miose (pela contrao do msculo esfncter da
pupila), acomodao da viso para perto (devido constrio
do msculo ciliar), e reduo da presso intra-ocular
quando alta (facilitao do escoamento do humor aquoso).
No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as
contraes gstricas e aumenta a secreo de cido gstrico,
alm de aumentar a atividade motora do intestino delgado e
grosso.
Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo
causado por agentes bloqueadores neuromusculares
competitivos (antagonistas colinrgicos). A neostigmina
no eficaz contra a paralisia da musculatura esqueltica
causada pela succinilcolina, visto que este agente provoca
bloqueio neuromuscular por despolarizao.
O edrofnio, um agente quaternrio cuja atividade se
limita s sinapses do sistema nervoso perifrico, tem
afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui
eliminao renal rpida, o que explica sua curta durao de
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
ao. J a tacrina e o donepezil tm maior afinidade pela
ACHE, so mais hidrofbicos (mais lipoflicos) e
atravessam a barreira hematoenceflica, inibindo a ACHE
no sistema nervoso central.
Os efeitos muscarnicos de utilizao clnica dos
anticolinestersicos so os mesmos dos agonistas
colinrgicos. A neostigmina pode ser empregada em
quadros de leo paraltico e atonia de bexiga. A
fisostigmina tpica (colrio) usada em associao com
agonistas colinrgicos no tratamento do glaucoma.
Os anticolinestersicos tambm so utilizados no
tratamento das intoxicaes por frmacos antagonistas
colinrgicos (como a atropina), antidepressivos tricclicos,
pelos alcalides da beladona e pelos narcticos. Nesses
casos, se houver manifestaes centrais, deve-se usar
fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoenceflica.
Os anticolinestersicos tacrina, donezepil,
rivastigmina e galantamina, vm sendo utilizados
tambm no tratamento da demncia de Alzheimer.
A doena de Alzheimer caracteriza-se por
acentuada atrofia do crtex cerebral e perda de neurnios
corticais e subcorticais. A base anatmica do dficit
colinrgico a atrofia e degenerao dos neurnios
colinrgicos subcorticais. Da constatao deste fato surgiu
a hiptese colinrgica, segundo a qual uma deficincia
de acetilcolina decisiva na gnese dos sintomas da DA.
Porm, necessrio assinalar que o dficit observado na
DA complexo, envolvendo mltiplos sistemas
neurotransmissores, incluindo a serotonina, o glutamato,
alm de apresentar destruio dos neurnios corticais e do
hipocampo.
J os efeitos nicotnicos dos anticolinestersicos so
empregados para reverter bloqueio neuromuscular
produzido por relaxantes musculares perifricos
competitivos (no despolarizantes) e no tratamento da
miastenia gravis.
As reaes adversas associadas aos anticolinestersicos
so: nusea, vmitos, diarria, dispnia, respirao sibilante
e convulses.
importante saber que, em concentraes teraputicas,
os inibidores da AChE no ativam os receptores
colinrgicos em locais que no recebem estimulao
sinptica colinrgica, como os receptores muscarnicos
endoteliais, de modo que o seu uso no est associado ao
mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora
acentuada.
7.3 - Diagnstico diferencial da miastenia
A miastenia uma falha na transmisso
neuromuscular, cuja causa uma resposta auto-imune que
provoca perda dos receptores nicotnicos da acetilcolina na
juno neuromuscular. Ocorre acentuada melhora clnica
com neostigmina (7,5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) ou
ambemnio (2,5 a 5 mg), administrados oralmente.
Pode ser difcil definir se o paciente est apresentando
uma resposta txica ao medicamento colinrgico (dose
excessiva) ou uma crise miastnica (fraqueza muscular
extrema e grave dificuldade respiratria). Pode-se utilizar o
edrofnio (que reversvel de curta durao) para
diferenciar um efeito farmacolgico txico de uma crise
miastnica. Se houver melhora aps o uso da injeo de
edrofnio, a causa a miastenia, e indica-se mais
anticolinestersico. Se no houver melhora, deve-se
diminuir a dose de anticolinestersico. Quando
administrado o edrofnio, preciso ter a disposio
aparelho de aspirao, oxignio, ventilao mecnica e
medicamentos de emergncia (como atropina) em caso de
possvel ocorrncia de crise colinrgica.
7.4 - Efeitos adversos dos medicamentos
colinrgicos:
Devido sua ligao a receptores presentes no sistema
nervoso parassimptico, os agonistas colinrgicos podem
produzir efeitos adversos em qualquer rgo inervado pelos
nervos parassimpticos, tais como: nuseas, vmitos,
clicas e diarrias, viso turva, bradicardia, hipotenso
arterial, dispnia, freqncia urinria aumentada, aumento
da salivao e sudorese.
7.5 Bloqueadores colinrgicos
Os medicamentos bloqueadores colinrgicos
(anticolinrgicos) interrompem os impulsos nervosos
parassimpticos no SNC e no sistema nervoso autnomo-
so antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores
muscarnicos.
Os principais anticolinrgicos so os alcalides da
beladona: atropina, beladona, homatropina, sulfato de
hiosciamina, bromidrato de escopolamina, glicopirrolato,
propantelina, benztropina, trexifenidil, etopropazina e
oxibutinina.
Os anticolinrgicos so frequentemente utilizados no
tratamento dos distrbios GI e suas complicaes, tais
como condies espsticas ou hiperativas do trato GI e das
vias urinrias, visto que relaxam os msculos e diminuem
as secrees GI. Os compostos de amnio quaternrio,
como a propantelina, constituem os frmacos de escolha
para estas condies, pois causam menos reaes adversas
do que os alcalides da beladona.
O controle do acesso aos receptores muscarnicos no
sistema nervoso central por uma amina terciria (atropina,
escopolamina, ciclopentolato e tropicamida) versus
grupamento de amnio quaternrio (ipatrpio,
glicopirrolato, propantelina) fundamentalmente
importante na seleo de agentes antimuscarnicos.
Os medicamentos anticolinrgicos so administrados
por injeo antes dos exames de endoscopia ou
sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI.
Eles ainda so administrados antes de uma cirurgia para:
reduzir as secrees orais e gstricas; reduzir as secrees
no sistema respiratrio; e impedir queda na freqncia
5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
cardaca causada por estimulao nervosa vagal durante a
anestesia.
Embora os agonistas muscarnicos tipicamente no
apresentem seletividade para os receptores muscarnicos,
alguns antagonistas muscarnicos so seletivos na sua
capacidade de bloquear determinados subtipos de
receptores muscarnicos.
Tabela 1.1 - Efeitos dos agentes bloqueadores
muscarnicos
Tecido ou sistema Efeitos
Pele Inibio da sudorese; rubor.
Visual Ciclopegia; midrase; aumento
da PI.
Gastrintestinal Diminuio da salivao e
secrees; reduo do tnus e
motilidade do TGI.
Urinrio Reteno urinria; relaxamento
do ureter.
Respiratrio Dilatao brnquica e mais potente disponvel para preveno da cinetose, embora
diminuio das secrees.
Cardiovascular Bradicardia em baixas doses;
taquicardia em altas doses.
Sistema nervoso central Diminuio concentrao,
memria; sonolncia; sedao.
A atropina e outros antagonistas dos receptores
muscarnicos produzem efeitos mnimos sobre a circulao
na ausncia de agonistas muscarnicos circulantes. Isso
porque o endotlio vascular no inervado pelo
parassimptico, mas possui receptores muscarnicos. No
existindo agonistas circulantes, no haver alterao no
estado de relaxamento endotelial. Por sua vez, os frmacos
antagonista por si s carecem de atividade intrnseca.
A atropina uma mistura racmica de DL-
hiosciamina, em que apenas o ismero levorrotatrio
constitui a forma farmacolgica ativa. Ela constitui o
frmaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as
arritmias causadas por anestsicos. A acetilcolina liberada
das fibras nervosas parassimpticas ativa os receptores
muscarnicos (M2) no nodo SA e AV. A ativao desses
receptores inibe a adenilato ciclase, alm de aumentar a
condutncia do canal de K+. Como resultado, o nodo SA
despolarizado com menos freqncia e dispara menos
potenciais de ao por unidade de tempo (diminuio da
freqncia cardaca). Quando se administra atropina, o
medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligao
aos receptores colinrgicos presentes nos nodos SA e AV.
Bloqueando a ao da acetilcolina, a atropina acelera a
frequncia cardaca. Alm disso, esse frmaco usado em
quadro de infarto do miocrdio, acompanhado de
hiperatividade vagal, com bradicardia e hipotenso.
A atropina e a escopolamina so utilizados como
antiespasmdicos, visando o controle de clicas intestinais,
renal e uterina.
Os anticolinrgicos (ciclopentolato e tropicamida) so
usados tambm como ciclopgicos (paralisam os msculos
ciliares) e como midriticos para dilatar as pupilas. A
presso intra-ocular pode aumentar perigosamente em
pacientes com glaucoma de ngulo estreito.
Os alacalides da beladona atuam como antdotos
contra drogas colinrgicas e agentes anticolinestersicos. A
atropina o frmaco escolhido para o tratamento do
envenenamento por pesticidas organofosforados. A atropina
tambm neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores
neuromusculares.
Os frmacos antagonistas dos receptores muscarnicos
(hioscina e escopolamina) bloqueiam a ao da acetilcolina nos
receptores muscarnicos localizados na zona do vmito.
A hioscina mostra-se eficaz contra nuseas e vmitos
de origem labirntica e contra os vmitos causados por
estmulos locais no estmago, porm ineficaz contra
substncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Ela o agente
seja menos til uma vez instalada a nusea. Sua ao
antiemtica torna-se mxima 1 - 2 horas aps sua ingesto. Pode
causar sonolncia e ressecamento da boca. A escopolamina
(frmaco antagonista muscarnico similar atropina e que
atravessa a barreira hematoenceflica) tambm indicada como
profilaxia em cinetose cujos estmulos so de curta durao
(viagem de 4 a 6 horas), porm provoca alta incidncia de
efeitos adversos, sendo assim os antagonistas H1 apesar de
menos potentes, so agentes de escolha na profilaxia da
cinetose. O mecanismo farmacolgico consiste no bloqueio dos
stios colinrgicos nos ncleos vestibulares e na formao
reticular.
Os antagonistas dos receptores muscarnicos (triexifenidil,
benzotropina e difenidramina) so utilizados tambm no
tratamento da doena de Parkinson e no tratamento dos
sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Isso pode
ser explicado pelo fato de que os receptores muscarnicos da
acetilcolina exercem um efeito excitatrio, oposto ao da
dopamina, sobre os neurnios estriatais, bem como um efeito
inibitrio pr-sinptico sobre as terminaes nervosas
dopaminrgicas. Por conseguinte, a supresso desses efeitos
compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses frmacos
diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus
efeitos colaterais so boca seca, constipao, reteno urinria e
viso turva. Os efeitos indesejveis so sonolncia e confuso.
Alm da atropina e da escopolamina, diversos
frmacos possuem propriedades antimuscarnicas, incluindo
antidepressivos tricclicos, fenotiazinas e anti-histamnicos. A
fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicao
aguda por esses agentes.
Os antagonistas da acetilcolina so utilizados
principalmente no tratamento da doena de Parkinson em
pacientes que recebem agentes antipsicticos (que so
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da
levodopa).
6 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Alm disso, o brometo de ipratrpio empregado na
profilaxia e tratamento da asma e da bronquite.
Os frmacos antagonistas nicotnicos (D-tubocurarina,
pancurnio, vecurnio e mivacrio) so utilizados para causar
bloqueio neuromuscular no despolarizante (bloqueio
competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirrgico
produzem paralisia flcida semelhante miastenia. Seus
efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da
acetilcolinesterase. O trimetafano pode ser utilizado para
produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertenso em
pacientes com dissecao da aorta, pois atenuam os reflexos
simpticos.
7.5.1 - Cuidados especiais com bloqueadores
colinrgicos
Como os bloqueadores colinrgicos retardam a
passagem dos alimentos e das drogas pelo estmago (por
inibirem a motilidade gastrintestinal), estas permanecem
em contato prolongado com a mucosa do TGI. Esse efeito
eleva a quantidade do frmaco absorvido e, portanto,
aumenta o risco de efeitos adversos.
Os agentes bloqueadores muscarnicos so contra-
indicados no glaucoma de ngulo fechado. Alm disso,
preciso ter cautela em indivduos com glaucoma de ngulo
aberto ainda no tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou
hipertrofia prosttica. Alm disso, esses frmacos no
devem ser administrados em pacientes com infeces
gastrintestinais, visto que essas drogas diminuem a
motilidade gstrica e promovem a reteno dos
microrganismos infecciosos no TGI.
O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando
administrada juntamente com um bloqueador colinrgico.
Isto se d devido ao aumento da absoro da digoxina no
TGI e tambm ao bloqueio da ao do nervo vago, o que
causa um aumento da freqncia cardaca (taquicardia).
A absoro de comprimidos de nitroglicerina
colocados sob a lngua reduzida quando ingeridos com
bloqueador colinrgico, devido inibio das glndulas
salivares.
7.5.2- Reaes adversas dos anticolinrgicos
Esses frmacos possuem uma margem de segurana (ou
janela teraputica) estreita. As principais reaes adversas so
boca seca, viso borrada, reduo das secrees brnquicas,
aumento da freqncia cardaca e diminuio da sudorese.
8) Toxicologia Colinrgica
8.1 Organofosforados
Inseticidas organofosforados tm grande importncia
toxicolgica. As manifestaes de intoxicao aguda so
explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores
muscarnicos e nicotnicos, centrais e perifricos. Em casos
leves e moderados, destacam-se o aumento da secreo e a
constrio da musculatura lisa dos tratos respiratrios e
gastrintestinal, salivao, miose, dor ocular e dificuldade
visual. Nos casos graves, h bradicardia, hipotenso,
mico e defecao involuntrias. Efeitos na placa motora
exteriorizam-se inicialmente por fasciculao, seguindo-se
paralisia flcida. Manifestaes centrais incluem confuso,
ataxia, diminuio dos reflexos, convulses, coma e
paralisia do centro respiratrio. A morte sobrevm em
tempo que varia de 5 minutos a 24 horas. O tratamento da
intoxicao feito com medidas gerais, anticolinrgicos
(atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase
(pralidoxima, IH6). A oxima deve ser administrada antes de
ocorrer o envelhecimento da acetilcolinesterase, (que
perda de um grupamento alcxi da enzima fosforilada). A
pralidoxima uma enzima quaternria, por isso no
atravessa a barreira hematoenceflica e, portanto, no til
na reativao das colinesterases no SNC. A atropina pode
antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores
muscarnicos (porque ela no antagonisa os efeitos da
ativao dos receptores nicotnicos?). Injetam-se
inicialmente 2 a 4 mg, por via intravenosa, seguidos de 2
mg a cada 5 -10 minutos, at o desaparecimento dos efeitos
muscarnicos.
8.2 Toxina botulnica
A toxina botulinica uma protena produzida pelo
bacilo Clostridium botulinum. Ela bloqueia a liberao de
acetilcolina dos terminais pr-sinpticos, ao interferir na
ao fisiolgica da VAM, da SNAP-25 e da SINTAXINA,
que so as protenas de membranas envolvidas no
mecanismo de mobilizao e migrao das vesculas. A
intoxicao botulnica provoca paralisia motora e
parassimptica progressiva, com ressecamento da boca,
turvao da viso e dificuldade na deglutio, juntamente
com paralisia respiratria progressiva. O tratamento com
antitoxina s eficaz quando administrado antes do
aparecimento dos sintomas, visto que , quando a toxina est
ligada, sua ao no pode ser revertida. A taxa de
mortalidade elevada, e a recuperao leva vrias semanas.
Os anticolinestersicos e as drogas que aumentam a
liberao de transmissores (tetrametilamnio) so
ineficazes na restaurao da transmisso. A toxina
botulnica, injetada localmente em msculos, utilizada no
tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente
e incapacitante (blefarospasmo), bem como em outros tipos
de espasmo muscular local, como, por exemplo, na
espasticidade.
8.3 Curare
O curare uma mistura de alcalides de ocorrncia
natural, que so encontrados em diversas plantas da
Amrica do Sul, so utilizados como veneno para flechas
pelos ndios desta regio. Ele compete com a acetilcolina
pelos receptores da placa motora, em doses mximas
produz paralisia dos msculos respiratrios e morte.
8.4 Beta-bungarotoxina
A beta-bungarotoxina uma protena contida na
peonha de vrias serpentes da famlia das cobras; possui
ao semelhante da toxina botulnica.
7 Marcelo A. Cabral
 ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
8.5 - Toxina tetnica
A toxina tetnica (tetanospasmina) tem principalmente
ao central, pois transportada de modo retrgrado ao
longo do neurnio motor at o seu corpo na medula
espinhal. A partir da, a toxina migra para os neurnios
inibitrios que fazem sinapse com o neurnio motor e
bloqueia a exocitose do neurnio inibitrio. O bloqueio do
neurotransmissores inibitrios (glicina e o GABA) d
origem ao ttano ou paralisia espstica: estado de hipertonia
com espamos e contraturas dolorosas. O tratamento
realizado, alm da administrao de soro antitetnico e
gamaglobulina, com a administrao de miorrelaxantes
potentes, como o curare.
8.6 - Toxina da viva negra
A toxina do veneno da aranha viva-negra (alfa-
latrotoxina) se liga s neurexinas, protenas
transmembranas existente na membrana da terminao
nervosa, o que d origem a uma exocitose macia de
vesculas sinpticas colinrgicas. Isso causa mialgia,
sudorese profusa e agitao psicomotora, dor abdominal,
priapismo, hipertenso e taquicardia.
9 - Lista dos principais frmacos colinrgicos e suas
aplicaes clnicas:
Toxina botulnica (degrada a sinaptobrevina,
impedindo a fuso da vescula sinptica com a membrana
do neurnio pr-sinptico) estrabismo, torcicolo, acalasia,
rugas e blefaroespasmo.
Anticolinestersicos:
- neostigmina, edrofnio, fisostigmina, piridostigmina e
ambemnio tratamento da miastenia.
- fisostigmina reverte envenenamento de agente
anticolinrgico penetra no crebro e medula por ser uma
amina terciria.
- tacrina, donepezina, rivastigmina e galantamina
tratamento da doena de Alzheimer.
* agonistas muscarnicos:
- metacolina utilizada apenas para o diagnstico da asma;
- carbacol uso tpico para tratamento glaucoma (produz
miose facilita esvaziamento
8 Marcelo A. Cabral
- betanecol promove a motilidade do TGI e do trato
urinrio.
- pilocarpina agente mitico, e tratamento da xerostomia.
Agonistas nicotnicos:
- succinilcolina utilizada para produzir paralisia em
cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante.
Antagonistas muscarnicos:
- atropina utilizada para induzir midrase (exames
oftalmolgicos); reverter bradicardia sinusal; inibir excesso
salivao e de secreo de muco; impedir reflexos vagais
induzidos por traumatismo cirrgicos em rgos viscerais, e
anular envenenamento muscarnico. Possui pouca afinidade
pelos receptores nicotnicos.
- escopolamina (hioscina) preveno e tratamento da
cinetose; nusea associada quimioterapia.
- metescopolamina e glicopirrolato diminuio das
secrees orais; tratamento de lceras ppticas; reduo do
espasmo do TGI.
- brometo de ipatrpio tratamento da DPOC. Tratamento e
profilaxia da asma e bronquite.
- oxibutinina, propentalina, terodilina, tolterodilina
tratamento da bexiga hiperativa.
Obs: os antimuscarnicos so contra-indicados aos pacientes
com glaucoma, hipertrofia prosttica e em individuais
idosos.
Antagonistas nicotnicos:
So utilizados para causar bloqueio neuromuscular no
despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante
procedimento cirrgicos produzem paralisia flcida
semelhante miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos
pelos inibidores da acetilcolinesterase.
- D-tubocurarina
- pancurnio
- vecurnio
- mivacrio
- trimetafan utilizado para produzir bloqueio ganglionar
no tratamento da hipertenso em pacientes com dissecao
da aorta, pois atenua os reflexos simpticos.
 Tabela 1.2 - Principais efeitos da ativao dos receptores muscarnicos:

Local Efeito Fisiologia

Vasculatura vasodilatao A estimulao dos receptores muscarnicos M3, localizados nos
vasos sanguneos, ativa o sistema de segundo mensageiro de Ca+ e
promove a entrada direta de Ca+ no citosol. O aumento de Ca+ ativa
o complexo de Ca+-calmodulina, que estimula a xido ntrico sintase
endotelial, uma enzima que catalisa a formao de NO a partir da l-
argenina. O xido ntrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que
aumenta a concentrao de GMPc. O GMPc ativa a miosina
fosfatase, que desfosforila a cadeia leve de miosina, impedindo a
formao de pontes cruzadas de actina-miosina, causando o
relaxamento do msculo liso vascular.

Obs: os agentes bloqueadores ganglionares tambm provocam

vasodilatao, pois inibem a inervao simptica ps-ganglionar que
chega aos vasos sanguneos.
Iris Contrao e miose O tamanho da pupila controlado reciprocamente por dois msculos
da Iris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila
(esfncter). O msculo dilatador da pupila controlado pela
inervao simptica atravs de receptores alfa1. A ativao desses
receptores provoca a contrao do msculo radial e a dilatao da
pupila, ou midrase.
O msculo constritor da pupila controlado pela inervao
parassimptica, atravs de receptores muscarnicos. A ativao
desses receptores provoca a contrao do msculo esfncter da
pupila, levando constrio da pupila, ou miose.
Msculo ciliar Acomodao da viso para A contrao do msculo ciliar, atravs da ativao dos receptores
perto muscarnicos, leva o cristalino a um maior grau de arredondamento
e a um aumento em seu poder de refrao.
Glndula salivar Aumento de Secreo rala Os nervos cranianos VII (facial) e IX (glossofarngeo) liberam
aceltilcolina que ativam os receptores muscarnicos nas clulas
acinares e ductais, responsveis pela formao da saliva. O aumento
na formao de IP3 e Ca+ produzem a ao fisiolgica de secreo
salivar aumentada.
Brnquios Constrio e aumento das Constrio do msculo liso brnquico.
secrees
Corao Bradicardia Dois fatores so responsveis pela diminuio da contratilidade atrial
causada pela estimulao parassimptica, atravs da ativao dos
receptores muscarnicos M2:
1) a acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante
o plat do potencial de ao; e
2) a acetilcolina aumenta a corrente de sada de K+, portanto
encurtando a durao do potencial de ao e diminuindo
indiretamente a corrente de entrada de clcio.
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas clulas atriais durante o potencial de ao,
diminuindo o clcio disparador e diminuindo a quantidade de
Ca+ liberado do retculo sarcoplasmtico.
TGI Aumento do tnus, das Aumento do tnus: a ativao dos receptores muscarnicos aumenta a
secrees e relaxamento dos freqncia e a fora das contraes gstricas, da mesma forma que
esfncteres. aumenta a contrao do msculo liso intestinal.
Aumento das secrees: quando a acetilcolina liberada pelo nervo
vago se liga aos receptores muscarnicos M1 das clulas parietais do
estmago, ativa-se a fosfolipase C. Esta enzima libera DAG e IP3
dos fosfolipdeos de membrana e, a seguir, o IP3 libera clcio dos
estoques intracelulares. O Ca+ e o DAG ativam protena-cinases que
produzem a ao fisiolgica final: a secreo de H+ pelas clulas
parietais para formao de HCl. Alm disso, a inervao
parassimptica tambm estimula a secreo pancretica.
Bexiga Aumento da atividade mico. O nervo sacral nmero 3 libera acetilcolina que ativa os receptores
muscarnicos localizados na bexiga, causando a contrao do
msculo detrusor (contrao da bexiga) e relaxamento do esfncter
interno.
Trato reprodutor Ereo A estimulao parassimptica resulta na liberao de xido ntrico,
que provoca o relaxamento do msculo liso trabecular dos corpos
cavernosos. O xido ntrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que
aumenta a concentrao de GMPc, que provoca o relaxamento do
msculo liso. Esse relaxamento possibilita o influxo de sangue para o
interior dos seios dos corpos cavernosos sob presses que se
aproximam das presses do sistema arterial.
 A ejaculao e o relaxamento peniano possuem inervao simptica.
tero Varivel
Dor Modulao - Diminuio da Acredita-se que a acetilcolina liberada pelos neurnios colinrgicos
dor. liga-se aos receptores muscarnicos localizados em neurnios
sensitivos secundrios em via sensitivas aferentes (medula espinhal),
resultando em supresso do disparo de potenciais de ao nessas
clulas e, consequentemente, em analgesia.

* O bloqueio dos receptores muscarnicos produz aes inversas as acima citadas.

Referncias Bibliogrficas

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2) KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.
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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

2) medicamentos que atuam no sistema nervoso autnomo - adrenrgicos

Sntese, armazenamento, liberao e metabolismo da Receptores adrenrgicos
noradrenalina
A principal classificao farmacolgica divide os
A noradrenalina sintetizada atravs da converso da receptores adrenrgicos em alfa e beta. Por sua vez, existem
L-tirosina em DOPA pela tirosina hidroxilase nos os subtipos alfa-1 e alfa-2, beta1, beta2 e beta3, todos
neurnios catecolaminrgicos. Por sua vez, a DOPA pertencentes super-famlia dos receptores acoplados
convertida em dopamina pela descarboxilase. Em seguida, protena G.
a dopamina convertida em noradrenalina pela dopamina-
beta-hidroxilase, localizada nas vesculas sinpticas. Na Os receptores alfa-1 ativam a fosfolipase C,
medula supra-renal, a noradrenalina convertida em produzindo assim, IP3 e DAG como segundos mensageiros;
adrenalina pela feniletanolamina-N-metil transferase. os receptores alfa-2 inibem a adenilato ciclase e, portanto,
diminuem a formao de AMPc; todos os tipos de
A noradrenalina armazenada em vesculas sinpticas, receptores beta estimulam a adenilato ciclase.
juntamente com ATP e cromogranina, e seu transporte para
o interior das vesculas realizado por transportador
(VMAT transportador de monoamina vesicular) que pode
ser bloqueado pela reserpina. Atualmente a reserpina no
possui utilidade clnica devido ao seu efeito irreversvel
sobre o VMAT e de sua associao com depresso
psictica.

A liberao do neurotransmissor ocorre normalmente

por exocitose mediada por Ca2+ (gerao de um potencial
de ao despolarizao da membrana abertura dos
canais de clcio entrada de clcio fuso da vescula e
descarga por exocitose), e controlada pela
retroalimentao auto-inibitria, mediada pelos receptores
alfa-2. Essa liberao de catecolaminas iniciada por sinais
que se originam em um conjunto de reas de processamento
no SNC, particularmente no sistema lmbico. Esses
neurnios do SNC projetam axnios que fazem sinapse em
neurnios pr-ganglionares simpticos nas colunas
intermdio-laterais da medula espinhal. Os axnios pr-
ganglionares projetam-se para os gnglios simpticos, onde
liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia
potenciais ps-sinpticos excitatrios nos neurnios ps-
ganglionares, ativando os receptores nicotnicos de
acetilcolina. Os axnios ps-ganglionares simpticos
formam varicosidades ou sinapses nos rgos-alvos ou
sobre eles. A chegada de um potencial de ao nessas
terminaes abre os canais de Ca+ regulados por voltagem,
e o consequente influxo de clcio deflagra o processo de
exocitose das vesculas sinpticas contendo catecolaminas.
A noradrenalina sofre rpida difuso da varicosidade pr-
sinptica e regula localmente as respostas teciduais atravs
da ativao dos receptores adrenrgicos ps-sinpticos.

A noradrenalina modula numerosas funes vitais,

incluindo a frequncia e a fora da contrao cardaca, a
resistncia dos vasos sanguneos e bronquolos, a liberao
de insulina e a degradao da gordura.

A ao desse neurotransmissor interrompida

principalmente por recaptao pelas terminaes nervosas,
atravs do transportador de noradrenalina (NET). Essa
captao bloqueada por antidepressivos tricclicos, pela
fenoxbenzamina, cocana e anfetaminas. Alm disso, as Os principais efeitos da ativao dos receptores
catecolaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina) so adrenrgicos esto relacionados na tabela 1.1, em anexo.
metabolizadas pelas enzimas MAO e pela COMT.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Efeitos dos frmacos simpaticomimticos sobre sistemas e
rgos
a) vasos sanguneos: O tnus do msculo liso vascular
regulado por receptores adrenrgicos. Os receptores alfa
aumentam a resistncia arterial, enquanto os receptores beta-2
promovem o relaxamento do msculo liso. Os vasos cutneos
apresentam receptores alfa e sofrem contrao na presena de
adrenalina e noradrenalina. Os vasos no msculo esqueltico
podem contrair-se ou dilatar-se, dependendo da ativao dos
receptores alfa ou beta. Portanto, os efeitos globais de um
agente simpaticomimtico sobre os vasos sanguneos dependem
das atividades relativas das drogas nos receptores alfa e beta.
b) corao: os efeitos diretos sobre o corao so
determinados, em grande parte, pelos receptores beta-1,
embora estejam envolvidos os receptores beta-2 e, em menor
grau, os receptores alfa. A ativao dos receptores beta resulta
em aumento do influxo de clcio nas clulas cardacas, com
consequncias tanto eltricas quanto mecnicas: aumento da
frequncia e fora de contrao cardacas.
c) presso arterial: os efeitos das drogas simpaticomimticas
sobre a presso arterial podem ser explicados com base nos
seus efeitos sobre o corao, a resistncia vascular perifrica e
o retorno venoso. Um agonista alfa puro (fenilefrina) aumenta
a resistncia arterial perifrica e diminui a capacitncia
venosa, alm de poder exercer uma ao inotrpica positiva
moderada. Por outro lado, a resposta da presso arterial a um
agonista puro dos receptores beta aumenta o dbito cardaco
(ativao dos receptores beta-1), alm de reduzir a resistncia
perifrica ao ativar os receptores beta-2, produzindo
vasodilatao em certos leitos vasculares. O efeito final
consiste em manter ou elevar levemente a presso sistlica,
permitindo, ao mesmo tempo, uma queda da presso
diastlica.
d) olho: a ativao dos receptores alfa do msculo dilatador
da pupila da ris (fenilefrina) provoca midrase. Os
estimulantes alfa e beta adrenrgicos exercem efeitos
importantes sobre a presso intra-ocular. Os agonistas alfa
aumentam o efluxo de humor aquoso do olho, enquanto os
antagonistas beta diminuem a produo de humor aquoso.
Essas classes de frmacos so usadas no tratamento do
glaucoma (brimonidina + timolol).
e) trato respiratrio: o msculo liso brnquico contm
receptores beta-2 que causam relaxamento. A ativao desses
receptores resulta em broncodilatao. Os vasos sanguneos da
mucosa das vias respiratrias superiores contm receptores
alfa. A ao dos descongestionantes dos receptores
adrenrgicos clinicamente til.
f) trato gastrintestinal: possvel produzir relaxamento do
msculo liso gastrintestinal com agentes alfa e beta
estimulantes. Os receptores beta, que parecem estar
localizados diretamente nas clulas musculares lisas, medeiam
o relaxamento atravs de hiperpolarizao e diminuio da
atividade em espcula nessas clulas. Os agonistas alfa-2
diminuem a atividade muscular indiretamente atravs da
reduo pr-sinptica da liberao de acteilcolina e de outros
estimulantes do sistema nervoso entrico.
g) trato geniturinrio: o tero humano possui receptores alfa
e beta-2. a ativao dos receptores beta-2 do tero produz
relaxamento. A ativao dos receptores alfa da bexiga, uretra e
prstata promovem a continncia urinria.
h) glndulas excrinas: as glndulas salivares contm
receptores adrenrgicos, e sua ativao causa reduo da
produo da saliva (boca seca). Por outro lado, as glndulas
sudorparas que se localizam na palma das mos so
estimuladas pelos simpaticomimticos. Essas glndulas esto
associadas ao estresse psicolgico.
e) efeitos metablicos: a ativao dos receptores beta
adrenrgicos nas clulas adiposas resulta em aumento da
liplise, com liberao aumentada de cidos graxos livres e
glicerol no sangue. Por outro lado, a ativao dos receptores
alfa-2 dos lipcitos inibe a liplise. Os receptores alfa e beta
adrenrgicos expressos nas ilhotas pancreticas tendem a
aumentar e a diminuir a secreo de insulina, respectivamente,
embora o principal regulador da liberao de insulina seja a
concentrao plasmtica de glicose.
h) funo endcrina e leucocitose: a secreo de renina
estimulada pelos receptores beta-1 e inibida pelos receptores
alfa-2. a adrenalina e agentes relacionados em altas
concentraes causam leucocitose, em parte, ao promover a
desmarginao dos leuccitos sequestrados da circulao geral.
i) efeitos sobre o sistema nervoso central: a ao dos agentes
simpaticomimticos sobre o sistema nervoso central varia
acentuadamente, dependendo de sua capacidade de atravessar a
barreira hematoenceflica. As catecolaminas so quase
totalmente excludas por essa barreira. Por outro lado, as no
catecolaminas de ao indireta, como as anfetaminas, que
penetram facilmente no SNC a partir da circulao, produzem
desde leve estado de alerta, elevao do humor, insnia, euforia,
anorexia e at um comportamento psictico. Esses efeitos no
so facilmente atribudos a aes mediadas pelos receptores alfa
e beta e podem representar uma intensificao dos processos
mediados pela dopamina ou outros efeitos dessas drogas no
sistema nervoso central.
1) Medicamentos adrenrgicos:
Os medicamentos adrenrgicos so tambm
denominados simpaticomimticos em virtude de sua capacidade
de produzir efeitos semelhantes aos produzidos pelo sistema
nervoso simptico.
A capacidade dos agonistas dos receptores
adrenrgicos de iniciar uma sinalizao distal proporcional ao
nmero de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrncia de
mudanas na densidade dos receptores existentes sobre a
superfcie celular ir alterar a eficcia aparente de um agonista.
Assim, as alteraes tanto em curto prazo (dessensibilizao)
quanto em longo prazo (infra-regulao) no nmero de
receptores adrenrgicos funcionais so importantes na regulao
da resposta do tecido. Quando um agonista ativa o receptor
adrenrgico, a dissociao das protenas G heterotrimricas leva
a uma sinalizao distal, bem como a um mecanismo de
retroalimentao negativa que limita as respostas dos tecidos. O
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
acmulo das subunidades BY na membrana recruta uma cinase
do receptor acoplado protena G (GRK), que fosforila o
receptor nos resduos da extremidade C-terminal, que atuam
como importantes alvos de protenas inativadoras
(dessensibilizao). Alternativamente, a proteinocinase A e a
proteinocinase C podem fosforilar as protenas G. o estado
fosforilado de uma protena G pode ligar-se a outra protena
denominada B-arrestina, que inibe estericamente a interao
receptpr-protena G, silenciando efetivamente a sinalizao do
receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptor-
b-arrestina seuqestrado, atravs de um mecanismo dpendente
de clatrina, em um compartimento endoctico para
internalizao, um processo denominado infra-regulao. Cada
um desses processos importante na regulao da
responsividade do tecido em curto ou em longo prazo.
Os simpaticomimticos ditos indiretos promovem
a liberao do neurotransmissor para a fenda sinptica, por
desloc-lo de vesculas de armazenamento. J os diretos
acoplam-se a receptores simpticos ps-sinpticos. Os
medicamentos adrenrgicos produzem seus esfeitos ao estimular
os receptores alfa e/ou beta adrenrgicos. Eles so classificados
em dois grupos segundo as suas estruturas qumicas: as
catecolaminas e as no-catecolaminas.
a) Catecolaminas: so os simpaticomimticos com
ncleo cateclico (o-diidroxibenzeno). As catecolaminas mais
comuns so a dobutamina, dopamina, adrenalina,
noradrenalina, cloridrato e sulfato de isoproterenol.
As catecolaminas no podem ser administradas por via
oral, visto que so destrudas pelas enzimas digestivas, por outro
lado, so absorvidas rapidamente quando administradas por via
sublingual. A absoro por via SC lenta, pois esses frmacos
provocam constrio dos vasos sanguneos ao redor do local de
aplicao. A absoro IM mais rpida devido a menor
constrio dos vasos sanguneos locais.
A adrenalina em baixas concentraes possui efeitos
predominantemente beta-adrenrgicos, ao passo que, em altas
concentraes, predominam os efeitos alfa. um vasoconstritor
e estimulante cardaco muito potente. Promove a elevao da
presso arterial sistlica devido suas aes inotrpica e
cronotrpica positivas (ativao dos receptores beta-1) e pela
vasoconstrio induzida em muitos leitos vasculares (ativao
receptores alfa). A adrenalina tambm ativa os receptores beta-2
existentes em alguns vasos (vasos sanguneos do msculo
esqueltico), resultando em sua dilatao. Por conseguinte, a
resistncia perifrica total pode diminuir, explicando a queda da
preso diastlica aps injeo de adrenalina. A ativao dos
receptores beta-2 relaxa a musculatura lisa brnquica, aumenta
as concentraes de glicose e de cidos graxos livres no sangue.
A adrenalina utilizada no tratamento da crise asmtica
aguda e anafilaxia. Aplicada localmente em altas doses provoca
vasoconstrio e prolonga a ao dos anestsicos locais. Ela
possui rpido incio e breve durao de ao, sendo ineficaz por
via oral. O aumento da excitabilidade cardaca induzido pela
adrenalina pode levar a arritmias cardacas, e a acentuada
elevao da presso arterial pode provocar hemorragia cerebral.
A noradrenalina e a adrenalina apresentam efeitos
semelhantes sobre os receptores beta-1 do corao, com
potncia tambm semelhante nos receptores alfa. A
noradrenalina tem pouco efeito sobre os receptores beta-2. Por
conseguinte, a noradrenalina aumenta a resistncia perifrica e a
presso arterial tanto sistlica quanto diastlica.
A noradrenalina tambm aumenta a freqncia cardaca,
porm esse efeito tipicamente superado pela atividade vagal
reflexa em resposta elevao da presso arterial. Ela
utilizada com frequncia no tratamento de emergncia do
choque distributivo (caracterizado pela queda do tnus
vasomotor por vasodilatao e hipovolemia relativa comum
acontecer em choque sptico, depresso do SNC, traumatismos
graves, etc).
O isoproterenol um agonista muito potente dos
receptores beta, que exerce pouco efeito sobre os receptores
alfa. A droga possui aes cronotrpica e inotrpica positivas. O
isoproterenol um potente vasodilatador, pois atua
exclusivamente sobre os receptores betas.
A dopamina, precursor metablico imediato da
noradrenalina, ativa os receptores D1 em vrios leitos
vasculares, resultando em vasodilatao. O fenoldopam
tambm um agonista dos receptores D1, sendo indicada sua
administrao intravenosa para o tratamento da hipertenso
grave. A dopamina administrada em baixas doses para
melhorar o fluxo sanguneo dos rins, uma vez que faz dilatar os
vasos sanguneos renais. Neste caso, os receptores
dopaminrgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas clulas
musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos nveis
de AMPc e em vasodilatao. Em concentraes
suprafisiolgicas, a dopamina tambm pode atuar como
agonista nos receptores alfa-1(vasoconstrio) e beta-1
(inotropismo positivo). Em face disso, a dopamina utilizada no
tratamento do choque, particularmente nos estados de choque
causados por baixo dbito cardaco e acompanhados de
comprometimento da funo renal, resultando em oligria
(volume da urina excretada menor que o necessrio para
eliminao de catablitos). Apesar de a dopamina ser um
neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administrao
sistmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela no
atravessa facilmente a barreira hematoenceflica.
As catecolaminas que estimulam os receptores alfa so
utilizadas no tratamento da hipotenso. As catecolaminas que
estimulam os receptores B1 so utilizadas no tratamento da
bradicardia, do bloqueio cardaco e no tratamento da taquicardia
nodal ou atrial paroxstica noturna (surto de frequncia cardaca
rpida).
As drogas B1 adrenrgicas (isoproterenol e adrenalina)
tambm so usadas no tratamento da fibrilao ventricular, na
assistolia e na parada cardaca. J as drogas que possuem
atividade B2 (isoproterenol e dobutamina) so utilizadas no
tratamento da asma brnquica, enfisema, bronquite e nas
reaes de hipersensibilidade aguda s drogas.
As reaes adversas s catecolaminas podem incluir:
inquietao, ansiedade tonteira, cefalia, palpitaes, arritmias
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
cardacas, hipotenso, hipertenso, AVC, angina e aumento da
glicemia.
b) No-catecolaminas: Os principais representantes
so: mefentermina, metaraminol, metoxamina, fenilefrina,
albuterol, salbutamol, efedrina, terbutalina e metaproterenol.
A fenilefrina um agonista alfa relativamente puro. Como
no se trata de um derivado cateclico, a fenilefrina no
inativada pela COMT e apresenta durao de ao muito mais
prolongada que as catecolaminas. Trata-se de um midritico e
descongestionante eficaz, que pode ser utilizado para elevar a
presso arterial.
A efedrina encontrada em vrias plantas e vem sendo
utilizada na China h mais de 2.000 anos. Como se trata de uma
fenilpropanolamina no-cateclica, a efedrina possui alta
biodisponibilidade e durao de ao relativamente longa.
Devido a seu acesso ao SNC, atua como estimulante leve. A
pseudo-efedrina, um dos quatro enantimeros da efedrina,
disponvel sem prescrio mdica como componente de muitas
misturas descongestionantes.
O metaraminol provoca vasoconstrio e utilizado
no tratamento da hipotenso em casos de choque grave
(ativao dos receptores alfa-1). A ritodrina e a terbutalina so
administradas para interromper o trabalho de parto pr-termo
(ativao dos receptores beta-2).
O salbutamol, salmeterol, ritodrina e a terbutalina so
agonistas seletivos dos receptores beta-2 adrenrgicos, isentos,
nas doses usuais, de efeitos estimulantes cardacos. Por efeito de
relaxamento das musculaturas brnquica e uterina, so
utilizados clinicamente para alvio da crise de asma, e
administrados intravenosamente no trabalho de parto prematuro.
Com aumento da dose ocorrem efeitos beta-1, e a taquicardia,
tremores e nervosismo so os principais efeitos adversos.
Os medicamentos adrenrgicos no catecolaminas so
utilizados para:
- produzir a contrao local ou sistmica dos vasos
sanguneos (mefentermina, metaraminol, metoxamina e
fenilefrina) (receptores alfa-1);
- descongesto nasal e ocular, e dilatao dos bronquolos
(salbutamol, efedrina, isoetarina, metaproterenol e terbutalina)
(receptores beta-2);
- relaxamento do msculo liso (ritodrina e terbutalina)
(receptores alfa-2 e beta-2).
importante lembrar que os agonistas alfa-2
adrenrgicos seletivos tm importante capacidade de reduzir a
presso arterial atravs de aes no sistema nervoso central,
embora sua aplicao local direta a um vaso sanguneo possa
causar constrio. Como exemplo desses frmacos pode-se citar
a clonidina, a metildopa, a guanfacina e o guanabenz.
Os agentes alcalizantes da urina, como a
acetazolamida e o bicarbonato de sdio, retardam a excreo
dos medicamentos no-catecolaminas, prolongando sua ao.
As reaes adversas s no-catecolaminas so:
cefalia, inquietao, ansiedade, irritao, tremor, sonolncia,
insnia, aturdimento, convulso, hipertenso, hipotenso,
bradicardia, taquicardia, parada cardaca, etc.
2) Medicamentos bloqueadores adrenrgicos:
Esses frmacos atuam ao bloquear a transmisso dos
impulsos nos neurnios adrenrgicos ou nos receptores
adrenrgicos.
De acordo com seu local de ao, os
medicamentos bloqueadores so classificados em:
- bloqueadores alfa-adrenrgicos; e
- bloqueadores beta-adrenrgicos.
Efeitos dos antagonistas alfa-adrenrgicos
Como o tnus das arterolas e das veias determinado,
em grande parte, pelos receptores alfa no msculo liso
vascular, as drogas antagonistas dos receptores alfa produzem
reduo da resistncia vascular perifrica e da presso arterial.
Os antagonistas dos receptores alfa podem causar hipotenso
postural e taquicardia reflexa. A hipotenso postural devida
ao antagonismo da estimulao dos receptores alfa-1 pelo
sistema nervoso simptico no msculo liso venoso. A
taquicardia pode ser mais pronunciada com agentes que
bloqueiam os receptores alfa-2 pr-sinpticos no corao.
Os efeitos de menor importncia que indicam bloqueio
dos receptores alfa em outros tecidos incluem miose e
congesto nasal. O bloqueio dos receptores alfa-1 da base da
bexiga e da prstata est associado a uma reduo da
resistncia ao fluxo de urina.
Frmacos antagonistas alfa-adrenrgicos
Os principais frmacos antagonistas alfa-adrenrgicos
so a fentolamina, a tolazozina, a fenoxbenzamina, prazosina,
terazosina e doxazosina.
A fentolamina, derivado imidazlico, um potente
antagonista competitivo no nvel dos receptores tanto alfa-1,
quanto alfa-2. A fentolamina produz reduo da resistncia
perifrica atravs do bloqueio dos receptores alfa-1 e,
possivelmente, dos receptores alfa-2 no msculo liso vascular.
A estimulao cardaca induzida pela fentolamina devida
ativao da estimulao simptica do corao em resposta a
mecanismos barorreflexos. O antagonismo dos receptores
alfa-2 pr-sinpticos pode provocar aumento da liberao de
noradrenalina dos nervos simpticos (inibio da
retroalimentao).
Os principais efeitos adversos da fentolamina esto
relacionados estimulao cardaca, que pode causar
taquicardia intensa, arritmias e isquemia do miocrdio,
particularmente aps administrao intravenosa.
Este frmaco tem sido utilizado no tratamento do
feocromocitoma (intra-operatrio) bem como da disfuno
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
ertil masculina atravs de injeo intra-cavernosa e
administrao oral.
A fenoxibenzamina liga-se de forma covalente ao
receptor alfa, causando bloqueio irreversvel de longa durao.
A droga tambm inibe a recaptao da noradrenalina liberada
pelas terminaes nervosas adrenrgicas pr-sinpticas. A
fenoxibenzamina bloqueia os receptores histamnicos H1, de
acetilcolina e de serotonina, bem como os receptores alfa. O
aspecto mais importante do seu uso consiste na capacidade da
fenoxibenzamina de atenuar a vasoconstrio induzida pelas
catecolaminas. O seu principal uso encontrado no tratamento
do feocromocitoma. Os efeitos adversos mais comuns do seu
uso so a hipotenso postural, taquicardia, fadiga, sedao e
nusea.
A prazosina eficaz no tratamento da hipertenso.
altamente seletiva para os receptores alfa-1. Isso pode explicar a
ausncia relativa de taquicardia observada com o uso da
prazosina, em comparao com a relatada com a fentolamina e a
fenoxibenzamina. A prazosina provoca relaxamento do msculo
liso tanto arterial quanto venoso, devido ao bloqueio dos
receptores alfa-1.
A terazosina outro antagonista alfa-1 seletivo e
reversvel que se mostra eficaz na hipertenso. Foi tambm
aprovada para uso em homens com sintomas urinrios causados
por hiperplasia prosttica benigna (HPB).
A doxazosina mostra-se eficaz no tratamento da
hipertenso e da HPB. Difere da prazosina e da terazosina, pela
sua meia-vida mais prolongada, cerca de 22 horas.
As drogas antagonistas alfa-adrenrgicas so utilizadas
no tratamento do feocromocitoma (fenoxibenzamina e
fentolamina), e no tratamento da hipertenso crnica. A
fentolamina tem sido utilizada para reverter a vasoconstrio
local intensa causada por infiltrao inadvertida de agonista alfa
no tecido subcutneo durante a administrao intravenosa. O
antagonista alfa administrado por infiltrao local no tecido
isqumico. Diversos estudos demonstraram a eficcia de vrios
antagonistas dos receptores alfa-1 em pacientes com HPB. Os
antagonistas alfa-2 tm relativamente pouca utilidade clnica.
Efeitos dos antagonistas beta-adrenrgicos
Os efeitos dessas drogas so devidos, em sua maior
parte, ocupao e ao bloqueio dos receptores beta. Entretanto,
algumas aes podem resultar de outros efeitos, incluindo
atividade de agonista parcial nos receptores beta e ao
anestsica local, que diferem entre os beta-bloqueadores. Os
principais frmacos bloqueadores beta adrenrgicos so o
propranolol, o metropolol, atenolol, nadolol, labetalol,
carvedilol, esmolol e o timolol.
a) efeitos sobre o sistema cardiovascular:
Os frmacos beta-bloqueadores, quando administrados
de forma crnica, reduzem a presso arterial em pacientes com
hipertenso. Os mecanismos envolvidos podem incluir efeitos
sobre o corao e os vasos sanguneos, supresso do sistema
renina-angiotensina e, talvez, efeitos sobre o sistema nervoso
central. Em contraste, essas drogas, quando administradas em
doses convencionais, geralmente no causam hipotenso em
indivduos sadios com presso arterial normal.
Os antagonistas dos receptores beta execem efeitos
proeminentes sobre o corao. Os efeitos inotrpicos e
cronotrpicos negativos so previsveis, com base no papel
desempenhado pelos receptores adrenrgicos na regulao
dessas funes. No sistema vascular, o bloqueio dos receptores
beta ope-se vasodilatao mediada por beta-2. As drogas
beta-bloqueadoras antagonizam a liberao da renina induzida
pelo sistema nervoso simptico. De qualquer modo, enquanto os
efeitos agudos dessas drogas podem incluir um aumento da
resistncia perifrica, a sua administrao crnica resulta em
queda da resistncia perifrica em pacientes com hipertenso.
b) efeitos sobre o trato respiratrio:
O bloqueio dos receptores beta-2 no msculo liso
brnquico pode determinar um aumento da resistncia das vias
areas, particularmente em pacientes com asma. Os antagonistas
dos receptores beta-1, como o metoprolol ou o atenolol, podem
ter alguma vantagem sobre os antagonistas beta no-seletivos
quando se deseja um bloqueio dos receptores beta-1 no
corao, enquanto o bloqueio dos receptores beta-2 no
desejvel.
c) efeitos sobre o olho:
Vrios agentes beta-bloqueadores reduzem a presso
intra-ocular, particularmente em olhos com glaucoma. Em geral,
o mecanismo relatado consiste em diminuio da produo de
humor aquoso.
d) efeitos metablicos e endrcrinos:
Os antagonistas beta, como o propranolol, inibem a
estimulao da liplise pelo sistema nervoso simptico. A
glicogenlise no fgado humano seja, pelo menos parcialmente,
inibida aps bloqueio dos receptores beta-2. Os antagonistas
beta adrenrgicos devem ser usados com muita cautela em
pacientes diabticos insulino-dependentes, visto que as
catecolaminas podem constituir os principais fatores na
estimulao da liberao da glicose pelo fgado, em resposta
hipoglicemia. Os antagonistas beta-adrenrgicos so muito mais
seguros em pacientes com diabete tipo 2 que no apresentam
episdios de hipoglicemia.
O uso crnico de antagonistas dos receptores beta-
adrenrgicos tem sido associado a um aumento das
concentraes plasmticas de colesterol das VLDL e uma
reduo das concentraes de colesterol da HDL. Ambas as
alteraes so potencialmente desfavorveis em termo de risco
de doena cardiovascular.
A ao anestsica local, tambm conhecida como ao
estabilizadora das membranas, constitui um efeito
proeminente de vrios beta-bloqueadores. Explicar esta merda...
5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Frmacos antagonistas beta-adrenrgicos
O propranolol o prottipo das drogas beta-
bloqueadoras. Sua biodisponibilidade baixa e dose-
dependente, em virtude do extenso metabolismo de primeira
passagem no fgado.
O metropolol e o atenolol so membros do grupo
beta-1 seletivo. Esses frmacos podem ser mais seguros para
pacientes que apresentam broncoconstrio em resposta ao
propranolol. Como a sua seletividade beta-1 bastante limitada,
esses frmacos devem ser utilizados com muita cautela, ou at
mesmo ser evitados em pacientes com histria de asma. Os
antagonistas beta-1 seletivos podem ser preferveis em pacientes
com diabete ou com doena vascular perifrica, quando h
necessidade de terapia com beta-bloqueador, visto que os
receptores beta-2 so provavelmente importantes no fgado
(recuperao da hipoglicemia) e nos vasos sanguneos
(vasodilatao).
O nadolol notvel pela sua durao de ao muito
longa. Seu espectro de ao se assemelha ao do timolol. O
timolol um frmaco no-seletivo desprovido de atividade
anestsica local. Possui excelentes efeitos hipotensores oculares
quando administrado topicamente no olho. Por outro lado, o
esmolol um antagonista dos receptores adrenrgicos beta-1
seletivos de ao ultra-curta. O esmolol potencialmente muito
mais seguro do que os antagonistas de ao mais longa para
pacientes criticamente enfermos que necessitam de antagonista
dos receptores beta-adrenrgicos. O esmolol pode ser til no
controle das arritmias supraventriculares, das arritmias
associadas tireotoxicose, da hipertenso peri-operatria e da
isquemia do miocrdio em pacientes agudamente doentes.
O carvedilol um antagonista no-seletivo dos
receptores beta que tem alguma capacidade de bloquear os
receptores alfa-1 adrenrgicos. Esse frmaco antagonisa as
aes das catecolaminas com mais potncia nos receptores beta
do que nos receptores alfa.
As drogas antagonistas beta-adrenrgicas so utilizadas
no tratamento da hipertenso, geralmente em associao com
um diurtico. Os bloqueadores beta-adrenrgicos reduzem a
freqncia dos episdios de angina e melhoram a tolerncia ao
exerccio em muitos pacientes com angina. Essas aes esto
relacionadas ao bloqueio dos receptores beta cardacos,
resultando em diminuio do trabalho cardaco e da demanda de
oxignio. A reduo da freqncia cardaca e a sua
regularizao podem contribuir para os benefcios clnicos
observados. Essa classe de frmacos tambm se mostra eficaz
no tratamento das arritmias ventriculares e supra-ventriculares.
Verificou-se que a administrao de beta-bloqueadores
reduz a presso intra-ocular em pacientes com glaucoma. O
mecanismo parece envolver uma diminuio da produo de
humor aquoso pelo corpo ciliar, que fisiologicamente ativada
pelo AMPc. O timolol mostra-se apropriado para uso local no
olho, visto que carece de propriedade anestsica local.
Vrios estudos demonstram um efeito benfico do
propranolol na reduo da freqncia e da intensidade da
enxaqueca.
A cafena um antagonista competitivo dos receptores
de adenosina no SNC. Esses receptores, que esto localizados
em neurnios noradrenrgicos pr-sinpticos, quando ativados
pela adenosina, atuam para inibir a liberao da noradrenalina
em sinpses no SNC. O antagonismo desses receptores de
adenosina pela cafena faz com que a liberao de noradrenalina
no seja inibida, produzindo os efeitos estimulantes
caractersticos da droga.
Inibidores da sntese de catecolaminas
os inibidores da sntese de catecolaminas possuem
utilidade clnica limitada, visto que esses agentes inibem de
modo inespecfico a formao de todas as catecolaminas. A
alfa-metiltirosina um anlogo estrutural da tirosina que
transmportado nas terminaes nervosas, onde inibe a tiroxina
hidroxilase, a primeira enzima na via de biossntese das
catecolaminas. Esse agente utilizado em certas ocasies no
tratamento da hipertenso associada ao feocromocitoma.
A tiramina uma amina, presente na dieta, normalmente
metabolizada no trato gastrintestinal e no fgado pela MAO. Em
pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO), a
tiramina absorvida no intestino, transportada pelo sangue e
captada por neurnios simpticos, onde transportada at as
vesculas sinpticas pelo VMAT. Atravs desse mecanismo, um
estmulo agudo com grandes quantidades de tiramina (como a
ingesto de queijo envelhecido e vinhos)
Pode provocar deslocamento agudo da
noradrenalina vesicular e liberao no-vesicular macia de
noradrenalina das terminaes nervosas, atravs da reverso do
NET.
6 Marcelo A. Cabral
 Tabela 1.1 - Efeitos da ativao dos receptores alfa-1 adrenrgicos: 1) Agonista se liga ao receptor 1, 2) mudana
conformacional protena Gq substituio de GDP por GTP e liberao da subunidade q 3) ativao da fosfolipase C que catalisa a liberao de IP3 e DAG a
partir do PIP2 4) IP3 provoca liberao de Ca+ dos retculos endoplasmticos 5) o Ca+ liberado e o DAG ativam a protena cinase C que fosforila protenas
6) as PTN fosforiladas produzem aes fisiolgicas finais.

Local Efeito fisiolgico Mecanismo

Msculo liso Contrao Estimulao dos receptores alfa-1 aumenta a concentrao de Ca+ intracelular
vascular devido a gerao de IP3, ativao da calmodulina, fosforilao da cadeia leve de
miosina, interao de actina e miosina aumentada provocando a contrao
muscular.

Msculo liso
intestinal

Msculo liso
genitourinrio

Corao Aumento do
inotropoismo e
excitabilidade.

Fgado Glicogenlise e
gliconeognese.

Efeitos da ativao dos receptores alfa-2 adrenrgicos: 1) O agonista se liga ao receptor 2 2) mudana conformacional da
protena Gi substituio de GDP por GTP e liberao da subunidade i 3) a subunidade i se une e inibe a adenilato ciclase causando uma diminuio dos
nveis de AMPC. Alm disso, os rcpts 2 ativam os canais de K+ e inibem os canais de Ca+ controlados pela protena G (subunidades By da ptn Gi) levando
hiperpolarizao da membrana celular - produo da ao fisiolgica final (relaxamento, diminuio das atividades).

Local Efeito fisiolgico Mecanismo

Terminaes Inibio da transmisso Atuam como auto-receptores para mediar a inibio da transmisso sinptica
pr-sinpticas sinptica. por retroalimentao.

Clulas beta do Inibio da liberao

pncreas de insulina

Plaquetas Inibio da agregao

plaquetria

SNC Diminuio da Diminuio da liberao de noradrenalina nas terminaes simpticas, causando

descarga simptica na diminuio da contrao do msculo liso vascular - diminuio da presso
periferia arterial.

Efeitos da ativao dos receptores beta-1 adrenrgicos: 1) Agonista se liga ao receptor 1 , 2) mudana conformacional protena Gs
substituio de GDP por GTP e liberao da subunidade s 3) ativao da adenilato ciclase que catalisa converso de ATP em AMPC 4) o AMPC ativa as
protenas cinases. Estas por sua vez fosforilam protenas, incluindo canais inicos, produzindo aes fisiolgicas finais.

Local Efeito fisiolgico Mecanismo

Corao Aumeto do O efeito inotrpico mediado pela fosforilao dos canais de Ca+, incluindo os
cronotropismo e canais de clcio no sarcolema. O aumento do cronotropismo resulta de um
inotropismo = aumento aumento mediado pelos receptores beta-1 na taxa de despolarizao da fase 4
do dbito cardaco. das clulas marca-passo do nodo sinoatrial.

Corao Aumento da velocidade O aumento da entrada de clcio estimulado pelos receptores beta-1 aumenta a
de conduo AV. taxa de despolarizao das clulas do nodo atrioventricular.

Clulas Secreo de renina.

justaglomerulares
renais
 Efeitos da ativao dos receptores beta-2 adrenrgicos: 1) Agonista se liga ao receptor 1 , 2) mudana conformacional protena Gs
substituio de GDP por GTP e liberao da subunidade s 3) ativao da adenilato ciclase que catalisa converso de ATP em AMPC 4) o AMPC ativa as
protenas cinases. Estas por sua vez fosforilam protenas, incluindo canais inicos, produzindo aes fisiolgicas finais.

Local Efeito fisiolgico Mecanismo

Msculo liso Relaxamento A proteinocinase A fosforila diversas protenas contrteis, especialmente a

cinase da cadeia leve de miosina. Essa fosforilao diminui a afinidade da
cadeia leve de miosina pela clcio-calmodulina, resultando em relaxamento do
aparelho contrtil.

No msculo liso brnquico, o efluxo aumentado de K+ leva a hiperpolarizao

das clulas musculares lisas e, portanto, ope-se despolarizao necessria
para produzir contrao.

Fgado Glicogenlise (...) e Nos hepatcitos, a ativao da cascata de sinalizao d incio a uma srie de
gliconeognese (...). eventos de fosforilao intracelulares, que resultam em ativao da glicognio-
fosforilase e catabolismo do glicognio. Por conseguinte, o resultado da
estimulao dos hepatcitos pelos receptores beta-2 consiste em aumento dos
nveis plasmticos de glicose.

Msculo Glicogenlise e A ativao das vias de sinalizao intracelular estimula a glicogenlise e

esqueltico captao de K+. promove a captao de K+.

Tecido adiposo Liplise. A ativao dos receptores beta-3...

receptores
beta-3.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
3) ANTINFLAMATRIOS NO-ESTEROIDAIS
A reao inflamatria est presente em quase
todas as leses produzidas no organismo humano.
Traumas, leses trmicas, infeces, isquemia, reaes leuccitos para o local da leso).
imunitrias a agentes externos e processos auto-imunes
acompanham-se, em maior ou menor grau, de reaes
inflamatrias.
As manifestaes clnicas do processo inflamatrio so nociceptores e estimulam os centros hipotalmicos de
dor, hiperalgesia, eritema, edema e limitao funcional.
Os antiinflamatrios s so indicados quando
o desconforto advindo das manifestaes inflamatrias
(dor, edema, limitao funcional) suplanta o benefcio
da regenerao tecidual determinado pela reao
inflamatria. Em trauma e em infeco no parece
racional antagonizar a inflamao, componente
indispensvel reparao tecidual no primeiro caso e prostanides (PGE2 e PGI2 e tromboxanos):
defesa do organismo no segundo. O tratamento, ento,
deve ser direcionado especificamente gnese do
problema (por exemplo, administrao de
antimicrobianos na infeco).
Os AINES so medicamentos sintomticos e
inespecficos, sendo assim, no modificam a histria
natural da doena.
A ao antiinflamatria dos AINEs decorre da
inibio da sntese de prostaglandinas, efetuada
mediante a inativao das cicloxigenases constitutiva
(COX-1) e induzvel (COX-2). A primeira
responsvel pelos efeitos fisiolgicos das
prostaglandinas em stios gstricos e renais. A segunda
surge nos locais de inflamao. Os AINES podem ser
seletivos ou no para COX-2.
Tendo como stio de ao as cicloxigenases,
os AINES no inibem a via das lipoxigenases, no
suprimindo a formao dos leucotrienos, que possuem
ao broncoconstritora e aumentam a permeabilidade
vascular.
Sntese de prostanides:
O fosfolipdio de membrana das clulas
lesadas metabolisado pela enzima fosfolipase A2,
resultando em araquidonato e liso-glicerol
fosforicolina. Por sua vez, o araquidonato pode ser
metabolisado pelas enzimas cicloxigenases originando
os prostanides.
O termo prostanides abrange as
prostaglandinas (que so, em sua maioria,
vasodilatadoras) e os tromboxanos (TXA2 que possui
ao trombtica e vasoconstritora, alm de atrarem os
As prostaglandinas esto mais consistentemente
envolvidas no processo inflamatrio, e alm de
promoverem a vasodilatao, elas sensibilizam os
termo regulao (febre).
Aes farmacolgicas dos AINEs
Os AINEs possuem trs aes principais, todas as
quais decorrem da inibio das cicloxigenases (COX-1
e COX-2) do cido araquidnico das clulas
inflamatrias, e da conseqente reduo na sntese de
Ao antinflamatria: os AINEs inibem a ciclo-
oxigenase e, consequentemente, provocam a
reduo das prostaglandinas vasodilatadoras
(PGE2 e PGI2) o que est associada a menor
vasodilatao e, indiretamente, menos edema. No
h reduo do acmulo de clulas inflamatrias,
porm os AINES impedem a sada do exsudato
(enzimas, clulas de defesa, citocinas, protenas do
complemento). O paracetamol no possui ao
antinflamatria considervel.
Ao antipirtica: Devido, em parte, diminuio
da prostaglandina do tipo E (PGE2) que
responsvel pela elevao do ponto de ajuste
hipotalmico para o controle de temperatura na
febre. Os estmulos inflamatrios ativam o
hipotlamo e este induz a expresso de COX2 que
por sua vez produz as prostaglandinas. Os
antipirticos s esto indicados quando a
temperatura acerca-se de 39C.
Classe Medicamentos
Salicilatos AAS, Diflunisal.
Propinicos Ibuprofeno, Naproxeno
Oxicams Peroxicam, Tenoxicam
Pirazolnicos Dipirona, Fenilbutazona
cido Actico Diclofenacos
Outros Paracetamol, Nimesulida,
etc.
Ao analgsica: A diminuio na produo de
prostaglandinas significa menor sensibilizao das
terminaes nervosas nociceptivas a mediadores
inflamatrios, como a bradicinina. O alvio da
cefalia provavelmente devido menor
vasodilatao cerebral mediada pelas
prostaglandinas. As prostaglandinas so
responsveis por diminuir o limiar de
excitabilidade dos nociceptores das fibras C e Ag
responsveis pela sensao de dor.
Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Principais classes de AINES:
Todos os AINEs no seletivos possuem
eficcia antiinflamatria similar. A escolha deve
basear-se visando a menor intensidade dos efeitos
adversos. Desta maneira, os derivados da pirazolona
(dipirona e fenilbutazona) s devem ser administrados
como ltimo recurso.
Nas gestantes, os AINEs no so
recomendados. Se forem necessrios, o AAS em baixas
doses provavelmente o mais seguro, pois no est
associado teratognese. Todavia, deve ser suspenso
antes do prazo previsto para o parto a fim de evitar
complicaes como trabalho de parto prolongado,
aumento de hemorragia ps-parto e fechamento intra-
uterino prematuro do ducto arterial. Um outro AINE
indicado durante a gestao o paracetamol.
Salicilatos (AAS - aspirina, diflunisal):
O cido saliclico (um ceratoltico,
antissptico, bacterisottico e antifngico) foi
originalmente descoberto devido s suas aes
antipirtica e analgsica. Desde 400 a.C, que se sabe
que a casca do salgueiro possua estas propriedades.
Em 1827, o seu princpio ativo, a salicilina, foi isolado.
Dele se extrai o lcool saliclico, que pode ser oxidado
para o cido saliclico.
Porm, descobriu-se depois que este cido
pode ter uma ao corrosiva nas paredes do estmago.
Para contornar isto foi adicionado um radical acetil
hidroxila ligada diretamente ao anel aromtico, dando
origem a um ster de acetato, chamado de cido acetil-
saliclico (AAS), menos corrosivo mas tambm menos
potente.
A aspirina provoca inativao irreversvel da COX1 e
COX2.
A aspirina tambm se mostra eficaz, em baixas
doses, em distrbios cardiovasculares devido sua ao
antiplaquetria.
Os tipos de dor que habitualmente so
aliviadas pelos salicilatos so de pouca intensidade e
originam-se mais de estruturas tegumentares que das
vsceras, especialmente cefalia, mialgia e artralgia.
Este frmaco esta epidemiologicamente ligado a um
tipo de encefalite (Sndrome de Reye) quando
administrado a crianas com infeces virais.
Se for administrada junto com a varfarina, a
aspirina pode causar aumento potencialmente perigoso
no risco de sangramento. Alm disso, ela interfere no
efeito dos agentes uricosricos como a probenecida e
sulfimpirazona, portanto o medicamento no deve ser
usado na gota.
Nos ltimos 10 anos proliferaram os AINES,
nenhum deles sobrepujando a eficcia do cido
acetilsaliclico.
Acido acetil saliclico - Aspirina
Usos: Anti-inflamatrio antipirtico analgsico
aumenta ventilao alveolar (doses teraputicas)
diminui a agregao plaquetria preveno da angina
pectoris e do infarto do miocrdio preveno do
cncer de colo e do reto.
A aspirina tem sido classificada por alguns
autores como droga cardiovascular devido importante
ao antiplaquetria (acetila irreversivelmente a enzima
cicloxigenase, nico AINE que inibe a agregao
plaquetria e a desgranulao de forma irreversvel),
diminuindo a incidncia de angina pectoris e infarto do
miocrdio em pacientes predispostos a estas doenas.
Enquanto com os demais AINEs o efeito somente
mantido enquanto estes frmacos permanecem no
plasma, com o uso da aspirina a recuperao da
hemostasia normal depende da produo de novas
plaquetas funcionais, que ocorre aps 7 a 10 dias (fato
que deve ser lembrado antes de cirurgias).
Estudos recentes tm verificado que doses de aspirina
superiores a 325 mg provocam a inibio da sntese de
prostaciclinas no endotlio, provocando, portanto,
efeito contrrio preveno do infarto agudo do
miocrdio, pois, a prostaciclina inibe a agregao
plaquetria e leva a vasodilatao.
O uso externo indicado para hiperqueratoses,
calos e erupes causadas por fungos.
Efeitos adversos:
Desconforto epigstrico nuseas - vmitos
em infeces virais pode provocar em crianas < 2
anos a Sndrome de Reye, que consiste em hepatite
fulminante associada a edema cerebral que pode levar
ao bito (Usar em crianas o paracetamol). A aspirina
absorvida principalmente no meio cido do estomago.
No pode ser utilizada em pacientes hemoflicos ou
que usam heparina ou anticoagulantes orais, devido ao
risco de hemorragias. A ingesto de salicilatos causa o
prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito
devido acetilao irreversvel da cicloxigenase
plaquetria e conseqente reduo da formao de
tromboxano A2. Para a restaurao da agregao
plaquetria necessria a produo de novas plaquetas
contendo nova cicloxigenase.
Deve-se tomar cuidado ao empregar os
salicilatos em pacientes que apresentem leses
hepticas, hipoprotrombinemia, deficincia de vitamina
K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A
inibio da hemostasia plaquetria pode resultar em
hemorragia severa.
Devido a possibilidade da trombocitopenia
(diminuio da quantidade de plaquetas), e risco de
hemorragia, os salicilatos no devem ser administrados
a pacientes que estejam com a suspeita da doena
Dengue.
Em homens, principalmente com idade
superior a 30 anos tem ocorrido alguns casos de
idiossincrasia com a aspirina como a crise asmtica,
embora ainda no seja explicado este mecanismo,
possivelmente, pode estar relacionado ao fato das
prostaglandinas (principalmente a prostaciclina) sejam
potentes broncodilatadores, ao inibida pela aspirina.
A aspirina e a doena Dengue
A doena Dengue causada pelos quatros
subtipos de Flavivrus. A doena pode ser do tipo
clssica ou hemorrgica. Esta ltima se caracteriza por
Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
hemoconcentrao e trombocitopenia, o que pode levar
a um estado de choque e causar a morte do paciente. A
forma clssica da doena apresenta um quadro mais
leve (cefalia, dor articular, lombalgia, e, outros), mas
tambm pode desenvolver hemorragias, por exemplo,
gengivais ou epistaxe. Os salicilatos, como por
exemplo, o cido acetilsaliclico, no devem ser
utilizados no tratamento da doena Dengue por possuir
propriedade antiagregante plaquetria. O cido
acetilsaliclico provoca a acetilao da enzima
cicloxigenase plaquetria, inibindo a formao do
tromboxano A2, o que leva a uma reduo na formao
de plaquetas, podendo agravar o quadro de
trombocitopenia, que favorece as hemorragias.
Adalimumab (Humira) um antiinflamatrio
resultante da biotecnologia destinado ao tratamento da
artrite reumatide, artrite psoriica e espondilite
anquilosante grave. O adalimumab um anticorpo
monoclonal que foi desenhado para reconhecer e se
ligar a uma estrutura especfica (segundo mensageiro)
denominada fator de necrose tumoral (TNF). O TNF
est envolvido no processo de inflamao e encontra-se
em nveis elevados nos doentes com artrite reumatide,
artrite psoritica e espondilite anquilosante. Seu
principal papel est relacionado regulao e
equilbrio da ao das clulas imunes. Atravs do
bloqueio do TNF, o adalimumab melhora a inflamao
e outros sintomas destas doenas.
O medicamento deve ser administrado
associadamente com o metotrexato, na dose nica
subcutnea de 40 mg em semanas alternadas, ou toda
semana quando administrado isoladamente. (o
metrotexato um antagonista do cido flico com
atividade citotxica e imunossupressora, que possui
forte ao anti-reumatide).
Fenilbutazona e Dipirona
Usos:
Potente ao antiinflamatria, mas so discretos como
analgsicos e antipirticos. No devem ser utilizados
por mais de uma semana devido aos efeitos adversos.
Alguns autores no consideram a dipirona como
frmaco de potente ao antiinflamatria, referindo-se
a este medicamento apenas como bom analgsico e
antipirtico devido sua ao no SNC.
Administrao: oral retal parenteral
Efeitos adversos:
Em metade dos pacientes tratados ocorre
efeito adverso, pois, a fenilbutazona transformada
pelo fgado em oxifenilbutazona, e ambas so
lentamente excretadas pelo rim devido ligao s
protenas plasmticas.
Provocam reteno de sdio, cloro e gua ao
nvel renal, reduzindo o volume urinrio e aumentando
o volume plasmtico, o que pode levar a alterao
cardaca.
Os efeitos adversos mais freqentes so:
nuseas, vmitos, erupes cutneas e desconforto
epigstrico. Pode tambm ocorrer diarria, insnia,
vertigem, viso turva, euforia ou nervosismo e
hematria.
Reduz a captao de iodo pela tireide podendo levar
ao hipotireoidismo.
Os efeitos mais graves so a agranulocitose e a
anemia aplstica. Tm ocorrido casos de agranulocitose
com o uso da dipirona (alguns autores denominam de
metamizol) com doses baixas, assim como, aps
diversas semanas de tratamento ou quando volta a usar
a medicao aps a suspenso durante algum tempo.
Tem sido criticado o uso da dipirona como analgsico,
recomendando que somente deve ser utilizado em
convulses febris em crianas ou em doenas que
provoquem a febre e no seja possvel controlar a febre
por outro meio ou frmaco.
Paracetamol
Usos:
Analgsico antipirtico. Utilizado em crianas em
infeces virais (incluindo a catapora), pois no
provoca a Sndrome de Reye.
Pode ser usado em pacientes com a doena Gota.
Apresenta fraca ao anti-inflamatria porque em
tecidos perifricos tem menor efeito sobre a
cicloxigenase (alguns autores no consideram o
paracetamol como AINE verdadeiro), mas, no SNC
tem ao efetiva sendo utilizado como analgsico e
antipirtico.
No apresentam tambm ao plaquetria e nem tem
efeito no tempo de coagulao, e apresenta a vantagem
sobre a aspirina de no ser considerado irritante para o
trato gastrintestinal.
A via de administrao oral.
Efeitos adversos:
Em doses teraputicas so mnimos os efeitos adversos,
como erupes cutneas e reaes alrgicas que
raramente ocorrem.
Em longo prazo pode provocar necrose tubular renal e
coma hipoglicmico.
O risco mais grave ocorre com doses altas que pode
provocar a hepatoxicidade e levar ao bito (devido a
reaes bioqumicas com os grupamentos sulfidrila das
protenas hepticas, formando reaes covalentes, o
que leva a formao do metablito
Nacetilbenzoquinona).
Os sintomas da toxicidade do paracetamol so:
Nuseas, vmitos, dores abdominais, sonolncia,
excitao, e, desorientao.
Em casos de uso de doses altas, dentro de dez horas
aps a administrao do paracetamol, a administrao
de N-acetilcistena pode ser salvadora, pois a N-
acetilcistena contm grupamentos sulfidrila aos quais
o metablito txico pode ligar-se.
DERIVADOS DO CIDO ACTICO
Indometacina
Usos:
Potente anti-inflamatrio (mais do que a aspirina) em
casos agudos dolorosos como artrite gotosa aguda,
espondilite anquilosante e osteoartrite coxo-femural,
controle da dor associada a uvete e/ou ps-operatrio
de cirurgia oftalmolgica.
Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Em neonatos prematuros a indometacina tem sido
utilizada para acelerar o fechamento do ducto arterioso
patente.
(Geralmente, no deve usado para baixar a febre,
exceto quando a febre refratria a outros antipirticos
como na Doena de Hodgkin). A via de administrao
oral ou retal.
Efeitos adversos:
Metade dos pacientes tratados apresenta efeitos
adversos, tais como: nuseas, vmitos, anorexia,
diarria e dor abdominal, podendo levar a ulcerao do
trato gastrintestinal (TGI), inclusive perfurao e
hemorragia.
No SNC pode provocar a cefalia frontal, tontura,
vertigem e confuso mental.
O uso prolongado de indometacina e fenilbutazona em
pacientes acometidos pela osteoartrose no quadril pode
levar necrose assptica na cabea femural.
Embora raramente, pode tambm ocorrer pancreatite
aguda, hepatite, ictercia, neutropenia, trombocitopenia,
e, anemia aplsica.
Como interaes medicamentosas, a indometacina
pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de inibidores da
enzima de converso da angiotensina (por exemplo, o
captopril), da prazosina, da hidralazina, do propranolol,
e da ao de diurticos como da furosemida e da
hidroclorotiaziada.
O uso de penicilinas (em geral) pode aumentar a
toxicidade da indometacina.
Diclofenaco (Voltaren) (Cataflam)
Tambm um derivado do acido actico, e, tem
atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria,
sendo til para o tratamento de curta durao das leses
musculoesquelticas agudas, das tendinites, das
bursites, da dor do ps-operatrio e da dismenorria, e
pode ter uso crnico em pacientes com Artrite
Reumatide, Osteoartrite e Espondilite anquilosante.
Alm da via oral e retal, tambm usado por via
oftlmica.
Cerca de 40 a 50% do diclofenaco so
biotransformadas na primeira passagem pelo fgado
(meia-vida curta) em 4-hidroxidiclofenaco que tem
fraca ao antiinflamatria, embora a concentrao nos
locais inflamados tenha a durao de 12 a 24 horas.
Assim, pela via de administrao intramuscular, o
frmaco alcana maior concentrao sistmica e no
local da inflamao.
Alguns estudos indicam que o diclofenaco potssico
(sal potssico) tem ao mais rpida (sendo inclusive
mais indicado para a dismenorria), e que o
diclofenaco sdico (sal sdico) tem ao mais
duradoura. Por via oral, o diclofenaco tem melhor
absoro na presena de alimentos.
Efeitos adversos:
Apresenta efeitos gastrintestinais semelhantes aos
demais AINEs e pode provocar aumento dos nveis de
enzimas hepticas.
Sndrome de Nicolau.
A necrose tecidual local induzida pela aplicao
intramuscular de certos frmacos, como os
antiinflamatrios no esteroidais (incluindo o
diclofenaco) e as penicilinas, denominada Sndrome
de Nicolau. Trata-se de uma dermatite de observao
pouco freqente, descrita inicialmente por Nicolau em
referncia a injeo intra-arterial acidental de sais de
bismuto em suspenso oleosa, na era pr-penicilnica,
para o tratamento da sfilis. Posteriormente, foram
descritos casos relacionados aplicao de outros
frmacos distintos do bismuto.
Embora sua etiologia no esteja
completamente elucidada, a Sndrome de Nicolau
muitas vezes est associada injeo intra-arterial
acidental do medicamento. Os sintomas e sinais
clnicos da Sndrome incluem dor imediata no local da
aplicao, seguida de escurecimento e edema; sintomas
de embolia arterial ocorrem nas extremidades
inferiores, podendo evoluir para necrose; alguns
pacientes podem desenvolver complicaes graves,
incluindo septicemia e coagulao intravascular
disseminada. Acidentes isqumicos aps injees
intramusculares no so raros e, devido relativa
ineficcia das medidas teraputicas existentes, os
efeitos podem ser graves e mutilantes.
Em pesquisa na literatura, foram encontrados
33 casos descritos de Sndrome de Nicolau
relacionados ao diclofenaco intramuscular. Destes
casos, dezesseis ocorreram no Brasil, 22 aps a
administrao de apenas uma dose de 75 mg (uma
ampola); 19 envolveram a regio gltea e quatro
pacientes faleceram em decorrncia da reao.
Os prescritores devem avaliar cuidadosamente
a relao risco/benefcio antes de indicarem o uso do
diclofenaco intramuscular. Este medicamento no
deve ser usado para condies triviais ou quando a
administrao oral for possvel. A via retal
(supositrios) deveria ser considerada como primeira
alternativa, antes da via intramuscular, quando o alvio
da dor for inadequado pela via oral. Reaes adversas
srias so menos comuns com o uso da via retal.
Interaes medicamentosas do diclofenaco:
Aumenta o efeito dos anticoagulantes orais e da
heparina; aumenta a toxicidade da digoxina, do ltio e
dos diurticos poupadores de potssio; diminui o efeito
teraputico de outros diurticos. Pode aumentar ou
diminuir os efeitos de hipoglicemiantes orais.
DERIVADOS DO CIDO ENLICO ou
OXICAMS:
Possui a vantagem de ter a meia-vida mais
longa, e, apenas cerca de 20% dos pacientes apresenta
efeitos adversos, entretanto, aumenta o tempo de
coagulao e pode interferir na eliminao renal de
ltio. O piroxicam tem a meia-vida de 50 horas (faixa
de 30 a 86 horas), o tenoxicam tem a meia-vida
plasmtica de 70 horas, e o meloxicam tem a meia-vida
de cerca de 20 horas.
Alm de serem usado para o tratamento das
doenas inflamatrias,o piroxicam tambm utilizado
no tratamento das leses msculo esquelticas, na
dismenorria e na dor do ps-operatrio.
O piroxicam e o tenoxicam podem levar as
interaes medicamentosas semelhantes as que
Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
ocorrem com o diclofenaco, mas o meloxicam no
interage com a maioria dos medicamentos que
interagem com o diclofenaco, como a digoxina,
furosemida e outros.
DERIVADOS DO CIDO FENILANTRANLICO:
cido mefenmico (Ponstan)
O principal uso tem sido na dismenorria devido a ao
antagonista nos receptores da PGE2 e PGF2alfa.
A via de administrao oral.
A limitao tem sido a diarria e inflamaes
intestinais, e, tem sido relatados casos de anemia
hemoltica.
DERIVADOS DO CIDO PROPINICO (ou cido
fenilpropinico):
NAPROXENO (Naprosyn)(Flanax) - IBUPROFENO
(Artril)(Artrinid)(Dalsy)
CETOPROFENO (Profenid) FLURBIPROFENO
(Ocufen) (Targus)
INDOPROFENO (Flosin) FLURBIPROFENO
(Ocupen) (Targus)
FENOPROFENO (Algipron) (Trandor)
LOXOPROFENO (Loxonin)
PRANOPROFENO (Difen)
Usos:
Apresentam potncia semelhante
indometacina como anti-inflamatrio, analgsico e
antipirtico, e a baixa toxicidade leva a melhor
aceitao por alguns pacientes, com menor incidncia
de efeitos adversos do que a aspirina e a indometacina.
O naproxeno sdico absorvido mais
rapidamente, e o pico da concentrao plasmtica
ocorre em perodo mais curto do que a forma no
sdica.
Alteram a funo plaquetria e o tempo de
sangramento, especialmente o naproxeno.
No alteram os efeitos dos hipoglicemiantes orais.
Efeitos adversos:
Semelhantes aos da aspirina, porm em incidncia
muito menor.
Pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de diurticos
tiazdicos, de ala (furosemida), de agentes beta-
bloqueadores e de inibidores de ECA.
INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA
CICLOXIGENASE-2:
NIMESULIDA (Nisulid) (Scaflam) CELECOXIB
(Celebra)
ETORICOXIB (Arcoxia) VALDECOXIB (Bextra)
Estes frmacos tm a ao especfica sobre a enzima
cicloxigenase-2 (COX-2) sendo tambm conhecidos
como coxibes.
Usos:
Antiinflamatrios analgsicos antipirticos
Devido ao seletiva sobre a cicloxigenase-
2, a incidncia de efeitos gastrintestinais inferior a
20% dos casos, entretanto, os coxibes no so mais
eficazes como antiinflamatrio e analgsico do que os
AINEs convencionais, e no tem ao plaquetria,
portanto no podem substituir a aspirina na preveno
de doena coronariana, pois no reduzem a produo
endgena do tromboxano A2, que o principal produto
da enzima COX-1 plaquetria, causando a agregao
plaquetria, vasoconstrio e proliferao vascular.
No ano de 2004, o fabricante do Rofecoxib
(Vioxx) retirou do mercado este medicamento devido
incidncia de efeitos adversos tromboemblicos graves
(infarto agudo do miocrdio e AVC isqumico), e
estudos recentes tm demonstrado que a COX-2 a
principal geradora da prostaciclina (uma das
prostaglandinas) no endotlio que inibe a agregao
plaquetria, causa a vasodilatao, e inibe a
proliferao de clulas do msculo liso vascular (in
vitro).
Assim, a inibio da sntese da prostaciclina
(provocada por estes inibidores da COX-2) pode levar
ao aumento da presso arterial e acelerao da
aterognese (devido ao do tromboxano que tem a
produo estimulada enzima COX-1 e que no
inibida pelo coxibe), sendo recomendada cautela com o
uso dos demais frmacos deste grupo.
O alto custo tambm tem limitado o uso destes
medicamentos.
Efeitos indesejveis dos AINEs:
a) distrbios gastrointestinais (diarrias, nusea,
vmito, leso gstrica devida inibio das
prostaglandinas protetoras do estmago PGE2). A
administrao oral de anlogos das prostaglandinas,
como o misoprostol, pode diminuir a leso gstrica
induzida pelos AINES;
b) Efeitos renais (insuficincia renal aguda em
indivduos susceptveis). Os AINEs inibem a sntese de
prostaglandinas que servem para manter a perfuso
renal em pacientes com fluxo sangneo renal e volume
sangneo diminudos. Nesses pacientes, a
administrao de AINEs pode precipitar
descompensao renal evidente, reversvel aps a
suspenso do tratamento.
Os AINEs podem diminuir a eficcia dos diurticos e
de outros frmacos anti-hipertensivos.
Os frmacos seletivos para a COX-2 (Celocoxib,
rofecoxib, nimesulida, etodolaco) apresentam menores
complicaes gastrintestinais associadas, e possuem
eficcia analgsica e antiinflamatria similar dos
demais AINEs.
Marcelo A. Cabral
 ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

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6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

Marcelo A. Cabral
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4) GLICOCORTICIDES
- Sobre as gorduras: causam efeito permissivo sobre os
hormnios lipolticos e redistribuio da gordura (Sindrome de
O emprego dos glicocorticides na teraputica deve-se Cushing: caracterizada pela presena de corcova de bfalo,
principalmente ao fato destes apresentarem poderosos efeitos hipertenso, pele fina, braos e pernas finos devido atrofia
antinflamatrios e imunossupressores. Eles inibem muscular, cataratas, face de lua cheia com bochechas vermelhas,
manifestaes tanto iniciais quanto tardias da inflamao, isto , aumento da gordura abdominal, equimoses e cicatrizao
no apenas a vermelhido, o calor, a dor e o edema iniciais, mas deficiente das feridas).
tambm os estgios posteriores de cicatrizao e reparo de
feridas e reaes proliferativas observadas na inflamao
crnica.
Sndrome de Cushing:
Estes frmacos tm atividade sobre todos os tipos de
reaes inflamatrias, sejam elas causadas por patgenos
invasores, por estmulos qumicos ou fsicos ou por respostas
imunes inadequadamente desencadeadas, como as observadas
na hipersensibilidade ou na doena auto-imune.

Quando usados clinicamente para suprimir a rejeio de

enxertos, os glicocorticides suprimem o desencadeamento e a
produo de uma nova resposta imune com mais eficincia do
que uma reposta j estabelecida, na qual j ocorreu proliferao
clonal.

Os frmacos glicocorticides, de uma maneira geral,

apresentam vrios efeitos adversos, uma vez que eles interferem
no metabolismo geral do organismo. Estes compostos so
capazes de reduzir a captao e utilizao da glicose e aumentar
a gliconeognese, desencadeando glicemia de rebote, com
conseqente glicosria, alm de aumentar o catabolismo e
reduzir o anabolismo protico.

O principal estmulo fisiolgico para a sntese e liberao

dos glicocorticides endgenos a presena de corticotropina
(ACTH) secretada pela glndula adeno-hipfise.
Principais drogas glicocorticides:
De ao curta (8 a 12 horas): cortizona e hidrocortizona;
De ao intermediria (12 a 36 horas): predinisona,
prednisolona e metilprednisolona;
De longa ao (36 a 72 horas): dexametasona, betametasona,
fluticasona e mometasona.
- Sobre os ons: reduzem a absoro de Ca+ e aumentam a
excreo de Ca+ ocasionando um balano negativo de clcio
com perda desse ons nos ossos osteoporose. O aumento de
glicocorticides produz ao mineralcorticide o que significa
reteno de sdio e excreo de K+ resultando em hipertenso
e edema perifrico.
Aes reguladoras dos glicocorticides:

A potncia dos GC avaliada pela sua afinidade aos
receptores citoplasmticos e pela durao de ao. Neste
sentido, a dexametasona e a betametasona possuem maior
potncia antinflamatria (tanto so administradas em doses
menores em relao aos demais GC).
Aes metablicas dos glicocorticides:
- Sobre os carboidratos: os glicocorticides produzem reduo
da captao e utilizao da glicose e aumento da
gliconeognese, resultando em hiperglicemia;
- Sobre o hipotlamo: ao de retroalimentao negativa,
resultando em diminuio da liberao dos glicocorticides
endgenos;
- Sobre os eventos musculares: vasodilatao reduzida e
diminuio de exsudao de lquidos;
- Sobre os eventos celulares: reduo do influxo e da atividade
dos leuccitos, reduo da atividade das clulas mononucleares;
diminuio da expanso clonal das clulas Th. Reduo da
funo dos osteoblastos e maior atividade dos osteoclastos o que
significa osteoporose.

- Sobre as protenas: produzem aumento do catabolismo e - Sobre os mediadores inflamatrios: diminuio na produo e
reduo do anabolismo com perda de massa muscular. ao das citocinas, diminuio da produo de eicosanides

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(prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos), diminuio da

produo de IgG, diminuio dos componentes do complemento
no sangue. Menor produo de histamina.
Efeitos globais dos glicocorticides: reduo da inflamao
crnica e nas reaes auto-imunes; entretanto, ocorre tambm
deteriorizao da cicatrizao e diminuio nos aspectos
protetores da resposta inflamatria.
Os glicocorticides agem em todas as fases da
inflamao e afetam todos os tipos de reao inflamatria. So
indicados no tratamento da Doena de Addison, terapia
antinflamatria ou imunossupressora (asma, hipersensibilidade,
artrite, enxertos, transplantes e dermatite), doenas neoplsicas,
e ainda na terapia de reposio em pacientes com deficincia da
supra-renal e renal.
Mecanismo de ao dos glicocorticides:
O glicocorticide cruza a membrana citoplamtica por
difuso passiva, se liga ao receptor intracelular que sofre, ento,
uma mudana conformacional expondo o domnio de ligao
com o DNA. Em seguida, o complexo GC-receptor forma
dmeros, migra para o ncleo e se liga ao DNA. Ocorre ento a
represso e a induo de genes especficos responsveis pela
sntese de protenas envolvidas na inflamao (COX-2,
citocinas, NOS, lipocortina-1).
Em outras palavras, os glicocorticides interagem com
receptores intracelulares; os complexos esterides-receptor
resultantes formam dmeros (pares) e a seguir, interagem com o
DNA. Com isso, modificam a transcrio gnica, induzindo a
sntese de algumas protenas, como a lipocortina-1 que
importante na retroalimentao e como antiinflamatrio pois
inibe a fosfolipase A2 que a responsvel pela degradao dos
fosfolipdeos da membrana celular com formao de cido
arquidnico. Este cido o substrato das ciclo-oxigenases na
formao dos eicosanides: quimiotaxinas, lipoxinas,
prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Alm disso, inibe a
sntese de outras substncias tais como a COX-2, fator de
necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina-1, interleucina-4,
as citocinas e NOS.
Efeitos indesejveis dos glicocorticides:
Os efeitos indesejveis so observados principalmente
com uso sistmico prolongado como agentes antiinflamatrios
ou imunossupressores (caso em que todas as aes metablicas
tornam-se indesejveis), mas no habitualmente com terapia de
reposio. Os mais importantes so: supresso da resposta
infeco; supresso da sntese de glicocorticodes endgenos
(atrofia da supra-renal); aes metablicas; osteoporose;
Sndrome de Cushing iatrognica; catarata; hipertenso;
hipertenso craniana e equimoses.
A interrupo abrupta do tratamento com
glicocorticides pode resultar em insuficincia supra-renal
aguda (Sndrome de Addison iatrognica), visto que o
hipotlamo e a hipfise necessitam de vrias semanas a meses
para o restabelecimento da produo adequada de hormnio
adeno-corticotrfico (ACTH). Durante esse perodo, a doena
subjacente pode agravar-se, devido desinibio do sistema
imune. Para impedir estas ltimas complicaes, a dose de
glicocorticides deve ser reduzida lentamente no processo de
interrupo do tratamento.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
5) FRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
A hipertenso representa a elevao da presso arterial
sistlica e/ou diastlica. O diagnstico de hipertenso feito
quando a presso arterial sistlica atinge valor igual ou
superior a 140 mm Hg e a presso diastlica um valor igual ou
superior a 90 mm Hg. Acredita-se que a patogenia da
hipertenso essencial resida:
a) no rim e no seu papel de regular o volume vascular atravs
da eliminao de sal e gua;
b) no sistema renina-angiotensina-aldosterona atravs dos seus
efeitos sobre o tono vascular sanguneo, regulao do fluxo
sanguneo renal e metabolismo de sais; e
c) no sistema nervoso simptico, que regula o tono dos vasos
de resistncia.
As medicaes utilizadas no tratamento da hipertenso
exercem seus efeitos atravs de um ou mais desses
mecanismos reguladores, e podem ser classificadas em
diurticos, agonistas alfa-2 de ao central, vasodilatadores
diretos, antagonistas dos canais de clcio, inibidores da ECA e
antagonistas dos receptores de angiotensina-2.
Os pressoreceptores arteriais (de alta presso), que
efetuam o controle fisiolgico da presso arterial, participam
do mecanismo reflexo mais importante para o controle da
presso momento a momento, e geram potenciais de ao pelas
variaes na forma da parede dos vasos, que so conduzidos ao
ncleo do trato solitrio no sistema nervoso central. Esses
eventos promovem como resposta o aumento da atividade
vagal, reduo da atividade simptica para o corao e vasos,
diminuio da freqncia e contratilidade cardacas, da
resistncia vascular perifrica e da capacitncia venosa.
A hipertenso no controlada produz demandas
aumentadas sobre o corao (resultando em hipertrofia
ventricular esquerda e insuficincia cardaca), bem como sobre
os vasos do sistema arterial (levando a aterosclerose, doena
renal e derrame).
A) Diurticos: Os diurticos exercem ao anti-hipertensiva
mediante diminuio da volemia. Promovem a excreo
de sdio e potssio, diminuindo assim a osmalaridade
plasmtica com conseqente diminuio do volume
plasmtico.
Os diurticos podem ser classificados de acordo com os
efeitos predominantes em diferentes pontos do nfron. Cada
categoria, em funo de intensidade de efeito diurtico e das
propriedades farmacocinticas, usada preferencialmente em
determinadas patologias. Os diurricos de ala, tiazdicos e
poupadores de potssio so utilizados no tratamento da
hipertenso.
Diurticos de ala (ala ascendente de Henle): furosemida,
bumetanida, cido etacrnico, torasemida, piretanida. Atuam
ao inibir o co-transportador Na+/K+/2Cl- na ala ascendente
espessa. Aumentam a perda de K+ e Ca+.
Diurticos tiazdicos (poro proximal do tbulo distal):
bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida,
meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona,
triclorometiazida. Atuam ao inibir o co-transportador Na+/Cl-
no tbulo contorcido distal. Aumentam a perda de K+ e
reduzem a perda de Ca+.
Indapamina
A indapamida um diurtico derivado indlico da
clorossulfonamida. Embora feqentemente classificada no
grupo das tiazidas, a indapamida no possui o anel tiazdico
na molcula.
Seu efeito anti-hipertensivo deve-se, basicamente, a uma
ao vascular direta: inibio da hiperreatividade s aminas
vasopressoras, aumento da sntese das prostaglandinas
vasodilatadoras, inibio da sntese de tromboxano A 2 e
inibio do fluxo de ons clcio nas fibras musculares lisas,
reduzindo a resistncia vascular perifrica. Sua ao
hipertensiva tem incio em doses nas quais suas propriedades
diurticas so mnimas.
Os efeitos renais da indapamida manifestam-se
clinicamente apenas em doses superiores dose de 2,5mg/dia,
que a dose onde o efeito anti-hipertensivo mximo. No
rim, age no tubo contornado distal, inibindo a reabsoro de
sdio. A indapamida rapidamente absorvida no trato
digestivo aps administrao oral e fixa-se preferencialmente
parede vascular, devido sua natureza lipoflica. Sofre
transformao heptica em vrios metablitos ativos, que so
eliminados principalmente por via urinria, com meia-vida de
16 horas. Diferentemente dos demais tiazdicos, a indapamida
no interfere no perfil lipdico nem no metabolismo da
glicose, mesmo em longo prazo.
Diurticos poupadores de potssio (tbulo distal):
espirolactona, triantereno e amilorida. Atuam nos tbulos
coletores e so diurticos muito fracos. A amilorida e o
triantereno atuam ao bloquear os canais de Na+ controlado
pelo mediador protico da aldosterona. J a espirolactona
um antagonista do receptor de aldosterona. A funo principal
da aldosterona a manuteno do volume de fluido
extracelular, por conservao do Na+ corporal; a sua
produo depende de aferncias renais, estimuladas quando
detectada uma reduo no volume de fluido circulante.
Quando h reduo do sdio extracelular, a diminuio
do volume plasmtico e do fluido extracelular diminui o fluxo
e a presso de perfuso renais, o que detectado pelas clulas
justaglomerulares renais, que segregam, como resposta,
renina para a circulao perifrica. A renina converte o
angiotensinognio em angiotensina-I que, depois, clivada
pela enzima conversora de angiotensina (ECA) presente em
muitos leitos capilares (pricipalemente no pulmo), originado
angiotensina-II. A agiotensina-II fixa-se a receptores
membranares especficos nvel supra-renal, produzindo
segundos mensageiros como o Ca+ e derivados do IP3. a
ativao da proteinocinase C altera a expresso enzimtica,
favorecendo a sntese de aldosterona.
Diurticos osmticos (tbulo proximal, ala ascendente de
Henle e tbulo coletor): manitol. Formam um complexo com
a gua e impedem sua reabsoro no interior do tbulo. No
se mostram teis no tratamento de condies associadas
reteno de sdio. So usados em elevao aguda da presso
1 Marcelo A. Cabral
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intracraniana ou intra-ocular e preveno da insuficincia
renal aguda.
Diurticos inibidores da anidrase carbnica (tbulo
contornado proximal): acetalozamida, diclorfenamida,
metazolamida e brinzolamida. So usados no tratamento de
glaucoma e no mais como diurticos.
Diurticos uricosricos (tbulo proximal, ala ascendente de
Henle e poro inicial do tbulo distal): ticrinafem, cido
indacnico. Agem ao inibir a reabsoro de urato no tbulo
contorcido proximal. Podem ser usados no tratamento da
gota, porm foram suplantados pelo alopurinol.
B) Agonistas alfa-2 de ao central (clonidina,
guanabenzo e metildopa)
A clonidina (Atensina) estimula os receptores alfa-2
adrenrgicos no SNC, inibindo a liberao de noradrenalina
nas terminaes nervosas simpticas (retroalimentao
negativa), reduzindo a atividade simptica e promovendo
sedao e diminuio do tnus vasomotor e da freqncia
cardaca.
A eficcia anti-hipertensiva desse grupo de
medicamentos como monoterapia , em geral, discreta. At o
presente momento, no existe experincia clnica suficiente
em nosso meio com o inibidor dos receptores
imidazolidnicos. Essas drogas podem ser teis em
associao com medicamentos de outras classes teraputicas,
particularmente quando existem evidncias de hiperatividade
simptica.
Entre os efeitos indesejveis, destacam-se aqueles
decorrentes da ao central (pela inibio da ao simptica),
como sonolncia, sedao, boca seca, fadiga, hipotenso
postural e impotncia. Especificamente com a alfametildopa,
pode ocorrer ainda, com pequena freqncia, galactorria,
anemia hemoltica e leso heptica. O emprego da
alfametildopa contra-indicado na presena de disfuno
heptica. No caso da clonidina, destaca-se a hipertenso
rebote, quando da suspenso brusca da medicao.
Bloqueadores alfa-1 (prazosina, terazosina e doxazosina):
O bloqueio de receptores alfa-1 adrenrgicos inibe a
vasoconstrio induzida por catecolaminas, podendo ocorrer
vasodilatao arteriolar e venosa, com queda da presso
arterial devida diminuio da resistncia perifrica.
Apresentam baixa eficcia como monoterapia, devendo
ser utilizados em associao com outros anti-hipertensivos.
Podem induzir o aparecimento de tolerncia farmacolgica,
que obriga o uso de doses crescentes. Tm a vantagem de
propiciar melhora do metabolismo lipdico (discreta) e da
urodinmica (sintomas) de pacientes com hipertrofia
prosttica. Os efeitos indesejveis mais comuns so:
hipotenso postural (mais evidente com a primeira dose),
palpitao e, eventualmente, astenia.
Bloqueadores beta (propanolol, atenolol, esmolol, timolol,
pindolol e nadolol): Efeitos resultantes de bloqueio dos
receptores beta-1 incluem diminuio de freqncia e fora
contrtil cardacas, consequentemente reduzindo o dbito e
consumo de oxignio cardacos, justificativa para uso desses
bloqueadores em cardiopatia isqumica, insuficincia
cardaca, hipertenso arterial e arritmias cardacas. O efeito
anti-hipertensivo ainda atribudo ao bloqueio de receptores
beta pr-sinpticos, desse modo diminuindo a transmisso
adrenrgica.
Entre as reaes indesejveis dos betabloqueadores
destacam-se: broncoespasmo, bradicardia excessiva (inferior a
50 bat/min), distrbios da conduo atrioventricular,
depresso miocrdica, vasoconstrio perifrica, insnia,
pesadelos, depresso psquica, astenia e disfuno sexual. Do
ponto de vista metablico, podem acarretar intolerncia
glicose, hipertrigliceridemia e reduo do HDL-colesterol.
C) Vasodilatadores diretos: A hidralazina exerce efeito anti-
hipertensivo por relaxamento direto da musculatura lisa
arteriolar, cujo mecanismo molecular no conhecido. A
vasodilatao associa-se, por reflexo barorreceptor-mediado,
a poderoso estmulo do sistema nervoso simptico, resultando
em aumento de freqncia e contratilidade cardaca.
Hidralazina aumenta a liberao de noradrenalina pelos
terminais nervosos simpticos. Tambm aumenta a atividade
de renina plasmtica e a reteno hdrica. Esses efeitos
neutralizam o efeito anti-hipertensivo da hidralazina, exigindo
terapia combinada com agentes que diminuem os aumentos
compensatrios no tnus simptico e a reteno de sal e gua.
Outros vasodilatadores: nitroprussiato, minoxidil e diazxido.
D) antagonistas dos canais de clcio: o nitrendipino inibe o
influxo do on atravs dos canais de clcio no msculo liso
vascular e cardaco, resultando em dilatao de artrias e
arterolas perifricas e vasos cerebrais. Com alto grau de
seletividade para o msculo liso vascular, diminui a
resistncia vascular perifrica e reduz a presso sangunea.
Outros antagonistas dos canais de clcio: diltiazem, nifedipina
e verapamil.
E) Inibidores da ECA (captropil, enalapril e benazepril):
inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
antagonizam os efeitos da angiotensina II e so
potencializadores dos efeitos da bradicinina. Esta ltima
responsvel por alguns dos efeitos adversos dos IECA, como
a tosse (mecanismo: supresso da atividade da cininase II com
conseqente acmulo de bradicinina e substncia P a
bradicinina estimula as vias nervosas envolvidas no evento da
tosse, alm de estimular as clulas inflamatrias e os
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
peptdeos pr-infamatrios. A inflamao localizada
determina um quadro irritativo nas vias areas, com
estimulao dos receptores nervosos e o reflexo vagal da
tosse. A tosse produzida pelos IECA tem melhora com os
antinflamatrios sulindaco e indometacina). Inibidores da
ECA reduzem a presso arterial por diminuir a resistncia
vascular perifrica, com mnimo ou nenhum efeito sobre a
freqncia e dbito cardacos ou volume arterial circulante.
Fisiologicamente, o angiotensinognio circulante de
origem heptica rapidamente convertido em angiotensina 1
por renina, enzima de origem renal, seqestrada pelas clulas
da parede arterial. Angiotensina 1, decapeptdeo
intermedirio, se transforma em angiotensina 2
(octapeptdeo), por ao da enzima conversora ou convertase,
presente na face luminal das clulas endoteliais. Angiotensina
2 um potente vasoconstritor e libera aldosterona que
aumenta a reabsoro tubular distal e proximal de sdio. Com
isso, diminui a excreo urinria de sdio e gua e aumenta a
caliria.
Alm de alterar a resistncia vascular perifrica e a
funo renal, a angiotensina 2 tambm provoca mudanas na
estrutura cardaca, por meio de migrao, hipertrofia e
hiperplasia de clulas vasculares e cardacas e aumento de
matriz protica extracelular por clulas musculares lisas e
fibroblastos cardacos. Ainda aumenta a pr e ps-carga,
contribuindo para a hipertrofia e remodelagem do corao.
Dessa forma participa em vrias doenas cardiovasculares.
Os iECAS so aparentemente menos eficazes na reduo
da presso arterial em pacientes negros, do que em pacientes
no negros. Isso ocorre, possivelmente, devido a uma maior
prevalncia de nveis plasmticos reduzidos de renina na
populao negra hipertensa.
Os inibidores da ECA tambm so de primeira escolha
nos pacientes hipertensos que no sejam negros ou idosos.
Como referimos, so indicados em pacientes hipertensos
diabticos, graas aos efeitos benficos na preveno da
glomeruloesclerose progressiva, e porque no alteram o
metabolismo de carboidratos.
Os iECAS no devem ser usados em mulheres grvidas.
So contra-indicados durante o 2 e 3 trimestres de gravidez
devido ao risco de hipotenso fetal, anria e insuficincia renal
algumas vezes associados m-formao fetal e morte. So
tambm contra-indicados em pacientes hipertensos com
estenose da artria renal bilateral ou com rim nico.
F) antagonistas dos receptores de angiotensina-2-
(Losartan , Valsartan, Ibesartan, Candersartan):
O sistema renina-angiotensina visto,
tradicionalmente, como um sistema endcrino clssico. A
renina em circulao, de origem renal, atua sobre o
angiotensinognio (de origem heptica) para produzir a
angiotensina I no plasma; por sua vez, a angiotensina I
convertida, tanto pela ECA circulante no plasma, quanto pela
Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
ECA do endotlio pulmonar, para angiotensina II; a
angiotensina II ento levada para seus rgos-alvo (artrias,
corao e rins) pela corrente sangnea, onde produz a devida
resposta fisiolgica (vasoconstrio e liberao de
aldosterona, que aumenta a absoro de sdio).
Mecanismo de ao
Bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II, inibindo
a ao do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-
angiotensina a angiotensina II, que ligando-se ao receptor
AT1 causa vasoconstrico e reteno hdrica, ambos levando
ao aumento da presso arterial. O bloqueio do receptor AT1
resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos
na ICC. Portanto os efeitos so similares aos inibidores da
enzima conversora, com as vantagens de no atuar sobre a
bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina
angiotensina, e portanto, sobre a angiotensina II resultante das
vias no dependentes da enzima conversora.
Farmacocintica
As quatro drogas do grupo possuem caracteristicas
prprias.
Lozartan e Candersartan possuem metablitos ativos,
enquanto Valsartan e Ibersartan no. Todos tm metabolismo
de eliminao basicamente heptico, mas o candersartan
possui dupla eliminao heptica e renal. As meia-vidas
diferem entre todos, sendo 5 horas para o Lozartan, 6 horas
para o Valsartan, 13 horas para o Ibersartan e 10 horas para o
Candersartam. Todos os medicamentos desse grupo so usados
em dose nica diria.
Uso Clnico
Eficaz como monoterapia para a HAS, no entanto no
so to eficazes na reduo da PA quanto os IECA. Tem
indicao atual de substitutos do IECA, nos pacientes com
indicao de uso dessa droga, mas com intolerncia devida
efeitos colaterais. So teis tambm no tratamento da
insuficincia cardaca, mas atualmente tambm tem a mesma
indicao de uso como substitutos do IECA, como na
hipertenso arterial.
Efeitos colaterais
Efeitos colaterais so raros e com taxas semelhantes ao
placebo nos estudos realizados. Tosse seca ocorre em menos
de 1% enquanto com o IECA chega a 5.5%. Efeitos adversos
raros atribudos ao uso dos bloqueadores AT1 incluem:
hepatotoxicidade, edema angioneurtico, e sintomas
neuropsiquitricos.
Precaues
Estenose renal bilateral, estenose renal em rim nico.
Contra-indicao absoluta na gravidez.
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

4 Marcelo A. Cabral
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6) FRMACOS ANTIDIABTICOS
- o aumento da concentrao intracelular de clcio promove a
O diabetes um distrbio do metabolismo dos exocitose da insulina que estava armazenada em vesculas. A
carboidratos, protenas e lipdeos, decorrente de desequilbrio insulina tambm pode ser liberada por certos aminocidos,
entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. Pode estmulo vagal e outros acares;
constituir deficincia absoluta de insulina, distrbio da - a insulina liberada ganha a circulao e liga-se a receptores
liberao da insulina pelas clulas beta pancreticas, receptores especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos.
para insulina inadequados ou defeituosos, ou produo de Os tecidos-alvos primrios so o fgado, o msculo e o tecido
insulina inativa ou de insulina destruda, antes que possa adiposo;
exercer sua ao. Uma pessoa com diabetes no-controlado
incapaz de transportar glicose para as clulas adiposas e
musculares; em conseqncia disso, as clulas entram em
inanio e aumenta a decomposio dos lipdeos e protenas.
O diabetes classificado em tipo 1 e tipo 2. O diabetes
mellitus do tipo 1 caracteriza-se pela destruio imunolgica
das clulas beta pancreticas em indivduos geneticamente
suscetveis com deficincia absoluta de insulina. O diabetes
mellitus tipo 2 caracteriza-se pelo distrbio de secreo de
insulina, pela resistncia insulina nos tecidos alvos ou pela
dessensibilizao dos receptores de insulina, ou seja, ocorre
hiperglicemia em jejum apesar da disponibilidade de insulina.
O diagnstico do diabetes mellitus baseia-se nos sinais
clnicos da doena (polidipsia, polifagia, poliria e viso turva)
nveis sanguneos de glicose em jejum (> 126 mg/dL), medidas
ao acaso da glicose plasmtica (> 200 mg/dL) e resultados do
teste de tolerncia glicose (resultado maior de 200 mg/dL
quando ingeridos 75g de glicose). Um nvel de glicose em
jejum entre 110 mg/dL e 126 mg/dL, ou teste de tolerncia
com valores entre 140 a 200 mg, so significativos, sendo
definidos como distrbio da glicemia em jejum. Atualmente, o - aps ligar-se aos receptores, a insulina desencadeia uma rede
valor normal para a glicemia em jejum de menor que 100 de fosforilao no interior das clulas e resulta em mltiplos
mg/dL. efeitos, incluindo a translocao dos transportadores da glicose
As trs principais complicaes agudas do diabetes so a (particularmente o GLUT-4) para a membrana celular, com
cetoacidose diabtica (CAD), sndrome hiperglicmica conseqente aumento da captao de glicose; atividade da
hiperosmolar no-cettica (HHNC) e hipoglicemia. As glicognio sintetase e aumento na formao de glicognio;
complicaes crnicas do diabetes consistem em neuropatias, mltiplos efeitos sobre a sntese de protena, a liplise e a
distrbios da microcirculao (neuropatias, nefropatias e lipognese; a ativao de fatores de transcrio que aumentam a
retinopatias), complicaes macrovasculares e lceras do p. sntese de DNA e o crescimento e a diviso das clulas;
H duas categorias de drogas antidiabticas: a insulina e
as medicaes orais.

1) Insulina: a insulina um hormnio essencialmente

anabolizante (de sntese), propicia a utilizao perifrica da
glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibe a glicogenlise e
a neoglicognese hepticas e aumenta as snteses protica e
lipdica. A insulina humana de escolha para o controle
crnico do diabetes mellitus tipo 1 e dos pacientes com
diabetes tipo 2 no controlados por dieta, exerccios ou
antidiabticos orais.
A insulina um hormnio produzido pelas clulas beta das
Ilhotas de Langhans. O principal mecanismo de liberao da
insulina se d da seguinte forma:
- a glicose circulante se liga ao receptor GLUT-2 na membrana
das clulas beta, sendo transportada para o interior dessas
clulas;
- o metabolismo da glicose ocorre no interior da clula beta e o
ATP, um dos produtos desse metabolismo, promove o
fechamento dos canais de potssio e abertura dos canais de
clcio;

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Portanto, a insulina promove o armazenamento de

gordura e de glicose no interior das clulas-alvos
especializadas e influencia o crescimento celular e as funes
metablicas de uma ampla variedade de tecidos (msculos,
fgado e tecido adiposo).
2) Antidiabticos orais: os medicamentos para o diabetes
agem de duas maneiras: estimulando diretamente o pncreas
a fabricar insulina ou melhorando a ao da insulina, ao
diminuir a resistncia do corpo sua ao.
clulas beta, o que reduziria a progresso da disfuno do
pncreas.
2.5 - Incretinas (sintticas): o fosfato de sitagliptina uma
forma sinttica da prpria incretina GLP-1. Atua imitando sua
ao no organismo e no substrato da DPP-4. A origem desse
princpio ativo inusitada: o composto foi sintetizado de uma
substncia derivada da saliva do Monstro de Gila.

2.1 - Secretagogos: agem primeiramente pelo estmulo da Observao: o glucagom utilizado no tratamento de
secreo de insulina pelas clulas beta do pncreas. Ligam-se emergncia das reaes hipoglicmicas graves que ocorrem em
a receptores nessas clulas, inibindo o canal de potssio ATP pacientes com diabetes tipo-1, pois ele estimula o fgado a liberar
dependente (K-ATP). A estabilizao do efluxo de potssio glicose na corrente sangunea.
(fechamento da sada de K+) causa despolarizao e ativao A disfuno progressiva das clulas beta responsvel
do canal de clcio tipo L. O influxo de clcio, por sua vez, pela deteriorao do controle da glicemia em pacientes com
estimula a fase 1 (rpida) de liberao de insulina. diabetes tipo-2. O declnio de aproximadamente 4% ao ano,
Entre os secretagogos, temos o grupo das independentemente do tratamento.
sulfonilurias como exemplo a clorpropamida,
glibenclamida, glipirida, glimepirida entre outros,
medicamentos com os quais se tem uma longa experincia de
utilizao.
Mais recentemente, com a importncia que tem sido
dada ao controle da glicemia ps prandial, secretagogos de
ao curta, como as meglitinidas (repaglinida e
nateglinida), tm se destacado para o melhor controle da
glicemia aps as refeies, minimizando o problema de
hiperinsulinizao
proporcionado pelas drogas de ao mais prolongadas.

2.2 - Diminuidores da resistncia insulina

tiazolidionas (glitazonas): a metformina um anti-
hiperglicmico oral (diminui a produo de glicose heptica,
no hipoglicemiante) do grupo das biguanidas que melhora
o controle glicmico em pacientes com diabetes melito no-
insulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a
produo de glicose heptica (gliconeognese) e sua
absoro intestinal de glicose, aumenta a sensibilidade
perifrica insulina e a utilizao celular de glicose.

2.3 - Inibidores da alfa-glicosidase (arcabose e miglitol): o

inibidor de alfaglicosidade disponvel no Brasil a arcabose,
o primeiro agente direcionado especificamente
hiperglicemia ps-prandial. Esse agente inibe a ao das
glucosidases intestinais, limitando a quebra de
oligossacardeos em monossacardeos, retardando a absoro
da glicose e proporcionando uma menor excurso glicmica
ps-prandial.

2.4 -Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): a

vildagliptina inibe uma enzima de nome DPP-4, resultando
no aumento dos nveis de incretina. Com a inibio da DPP-
4, a vida mdia do GLP-1 (que um dos tipos de incretinas
produzidas pelo intestino) aumenta e a secreo de insulina
no pncreas fica estimulada. As incretinas so hormnios
produzidos pelas clulas do aparelho digestrio e ativam o
funcionamento das clulas pancreticas responsveis pela
produo da insulina e reduzem a produo exagerada de
glucagom pelas clulas alfa das ilhotas pancreticas.
Acredita-se que as incretinas desempenham papel na
preveno de mudanas estruturais que levam morte das

2 Marcelo A. Cabral
 ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

07) FRMACOS PARA TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS

Dislipidemia a alterao nos nveis plasmticos dos

lipdeos, tais como o colesterol, triglicerdeos e fosfolipdeos. Tratamento farmacolgico das dislipidemias
As lipoprotenas (que so complexos macromoleculares de
lipdeos e protenas) transportam os lipdeos e o colesterol 1) Inibidores da HMG-Coa redutase Estatinas
atravs da corrente sangunea. Esse tipo de sistema de transporte (sinvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina):
essencial vida, porm concentraes excessivas no plasma Esses frmacos inibem a enzima HMG-Coa redutase, enzima
de uma importante classe de lipoprotenas, conhecida como chave na sntese do colesterol, levando reduo na sntese do
lipoprotenas de baixa densidade LDL, aumenta o risco de colesterol heptico e ao aumento da expresso dos receptores
cardiopatia isqumica e aterosclerose. da LDL na superfcie do fgado. Consequentemente, haver
As lipoprotenas se dividem segundo as suas dimenses menor sntese das VLDL e LDL pelo fgado, alm de
e densidades em: lipoprotena de alta densidade (HDL); aumentar a remoo dessas lipoprotenas. As vastatinas
lipoprotena de baixa densidade (LDL); lipoprotena de elevam tambm o HDL-C em 5 15% e reduzem os TG em 7
densidade muito baixa (VLDL); e quilomicrons. As 30%, podendo assim tambm ser utilizadas nas
lipoprotenas de maior interesse so a LDL, que transporta o hipertrigliceridemias leves a moderadas.
colesterol do fgado para os vasos sanguneos e para o tecido Podem ocorrer nveis elevados das enzimas hepticas
adiposo e muscular; e a HDL que responsvel pelo transporte em pacientes submetidos a terapia prolongada com
de colesterol dos tecidos perifricos de volta ao fgado. lovastatina, sendo necessrio monitorizar os resultados das
As dislipidemias podem ser classificadas em primrias provas de funo heptica.
que so geneticamente determinadas; e secundrias que Principais efeitos adversos das estatinas: cefalia,
representam a conseqncia de outras condies, como o flatulncia, dispepsia, dores musculares, prurido, e
diabetes melito, alcoolismo, sndrome nefrtica, insuficincia hepatotoxicidade. Esto conhtra-indicadas aos pacientes
renal crnica, hipotireoidismo, hepatopatia e administrao de portadores de doenas hepticas.
drogas, como por exemplo antagonistas dos receptores beta-
adrenrgicos e diurticos tiazdicos.
As dislipidemias primrias podem ser causadas por um
aumento da produo da lipoprotena pelo fgado ou diminuio
do catabolismo da VLDL, isto , reduo do processo de
liplise da lipoprotena, catalisado pela lpase. Pode ainda ser
causada pela diminuio da sntese da lpase ou diminuio da
sua atividade. O acmulo de LDL no plasma resulta em
hipercolesterolemia, devido a defeito no gene do receptor de
LDL, diminuindo o catabolismo da lipoprotena pelo fgado.
As dislipidemias so um fator de risco para a
aterosclerose, que um processo dinmico, evolutivo, a partir
de dano endotelial de origem multifatorial, com caractersticas
de reparao tecidual. A doena aterosclertica a principal
causa de morte no Brasil. Na aterosclerose, os fatores de risco
so capazes de lesar o endotlio vascular, causando disfuno
endotelial. A partir do dano vascular, ocorre a expresso de
molculas de adeso que mediaro a entrada de moncitos em
direo ao espao intimal, que por sua vez englobaro
lipoprotenas modificadas, originando clulas espumosas.
Diferentes mediadores inflamatrios so liberados no espao
intimal, perpetuando e ampliando o processo, levando
finalmente formao da placa aterosclertica. As placas
podem ser estveis ou instveis. O LDL-C fator causal e
independente de aterosclerose sobre o qual devemos agir para
diminuir a morbidade e a mortalidade.

Classificao laboratorial das dislipidemias:

a) hipercolesterolemia isolada colesterol total (CT) maior
que 240 mg/dL; e/ou LDL-C maior que 160 mg/dL; 2) Resinas de ligao de cidos biliares (colestiramina e
b) hipertriglicidemia isolada - triglicerdeo maior que 200 colestipol): a colestiramina e o colestipol so resinas de troca
mg/dL; aninica, e so utilizadas para o tratamento da
c) hiperlipidemia mista colesterol total e triglicerdeo hipercolesterolemia. Quando administradas por via oral,
maiores que 240 e 200 mg/dL respectivamente; seqestram cidos biliares do intestino e impedem sua
d) diminuio do HDL-C para menos que 40 mg/dL. absoro e recirculao enteroheptica. O resultado consiste
em reduo da absoro do colesterol exgeno e no aumento
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

do metabolismo do colesterol endgeno em cidos biliares no

fgado. Este processo resulta em maior expresso dos
receptores de LDL nos hepatcitos e, portanto, em aumento na
remoo das LDL do sangue e reduo das concentraes
plasmticas de LDL-C. Essas drogas so utilizadas em
associao com uma estatina.
As resinas interferem na absoro das vitaminas
lipossolveis (A, D e K) e de certas drogas, como clorotiazida,
digoxina e varfarina que por conseguinte devem ser ingeridas
pelo menos uma hora antes ou 4-6 horas depois da resina.
As resinas no devem ser usadas quando j houver
hipertrigliceridemia pois elas agravam essa situao. As
resinas so as nicas drogas permitidas para crianas e
adolescentes que apresentam hipercolesterolemia resistente s
medidas de restrio alimentar.
5) Omega-3
Reduz a concentrao plasmtica de triglicerdeos, porm
aumenta o colesterol, alm de aumentar o tempo de
sangramento.
6) Orlistat
O orlistat atua exclusivamente na luz intestinal ligando-se
covalentemente aos stios catalticos das lpases gstrica e
pancretica. Com a inibio da lpase, a liplise do triglecerdeo
diettico substancialmente reduzida e, como conseqncia,
cerca de 30% dos triglicerdeos ingeridos so excretados
inalterados nas fezes.

3) Fibratos (clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, 7) inibidores da absoro de colesterol - Ezetimibe

genfibrosila, etofibrato e ciprofibrato) so frmacos derivados
do cido fbrico. No se conhece ainda seu mecanismo exato de
ao.
Eles estimulam a sntese de PPAR-alfa via ativao de
um receptor nuclear de transcrio gnica (receptor PPAR -
peroxisome proliferator activated receptor), a atividade de beta-
oxidao de lpideos dos peroxisomas celulares. Estimulam a
enzima lipase das lipoprotenas, destruindo os VLDL e
libertando os lpidos para consumo nos msculos.
Os derivados de cido fbrico produzem um risco
aumentado de sangramento quando administrados com um
anticoagulante oral.
Principais efeitos adversos dos fibratos: efeitos
gastrintestinais, diminuio da libido, fraqueza muscular,
distrbios do sono, alterao nos nveis das enzimas hepticas e
creatinina.
4) cido nicotnico - Niacina, acipimox
Inibe a atividade das lipases hormnio-sensveis,
diminuindo a liberao de cidos graxos livres para o fgado e a
sntese de VLDL; estimula a sntese e secreo de HDL e de
apo A1, o que contribui para o aumento dos valores de HDL-
colesterol. A administrao VO e a eliminao urinria. A
tolerncia baixa devido seus para-efeitos: rubor facial, prurido,
arritmia atrial, dores abdominais, aumento das enzimas
hepticas, da glicemia e da uricemia e raramente acantose
nigricans.
indicado na hipertrigliceridemia endgena, nas
hiperlipidemias mistas e tambm na hipercolesterolemia isolada,
como alternativa as vastatinas e fibratos.
O ezetimibe diminui o tranmsporte de colesterol das
micelas para os entercitos atravs da inibio seletiva da
captao de colesterol por uma protena da borda em escova,
denominada NPC1L1.
Em concentraes teraputicas, o ezetimibe diminui em
cerca de 50% a absoro intestinal de colesterol, sem reduzir a
absoro de triglicerdios ou de vitaminas lipossolveis. O
resultado final consiste na reduo das concentraes
plasmticas de colesterol LDL. A reduo da absoro de
colesterol diminui o contedo de colesterol dos quilomicrons e,
portanto, reduz o moviemnto do colesterol do intestino para o
fgado. No interior do fgado, o colesterol derivado dos
remanescentes de quilomicrons contribui para o colesterol
acondicionado nas partculas de VLDL. Por conseguinte, a
inibio da absoro de colesterol diminui a sua incorporao
em VLDL e tambm diminui as concentraes plasmticas de
colesterol LDL. Alm disso, o contedo heptico diminudo de
colesterol leva supra-regulao do receptor de LDL, que
tambm contribui para o mecanismo de reduo das LDL por
inibidores da absoro de colesterol.
O ezetimibe, em dose diria nica, reduz as
concetraes de colesterol LDL em cerca de 15 a 20%, alm de
diminuir as concentraes de triglicerdios em cerca de 8% e
eleva em pequeno grau (cerca de 3%) o colesterol HDL. A
associao do ezetimibe com uma estatina aumenta em 15% a
eficcia da teraputica farmacolgica, em relao
administrao somente de estatinas.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

2 Marcelo A. Cabral
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

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08) TRATAMENTO FARMACOLOGICO DA ASMA

A asma uma doena caracterizada pela inflamao

crnica das vias areas, envolvendo particularmente
mastcitos, eosinfilos e linfcitos T. Em indivduos
suscetveis, esta inflamao causa episdios recorrentes de
broncoespasmos, dispnia, opresso torcica e tosse
predominantemente noturna ou no incio da manh. Estes
sintomas esto invariavelmente associados limitao
generalizada do fluxo areo, que pode reverter-se
espontaneamente ou sob tratamento. A inflamao est
relacionada tambm com a hiper-reponsividade brnquica a
vrios estmulos alrgicos e no alrgicos. Seu curso clnico Broncodilatadores:
caracterizado por exacerbaes e remisses.
a) Agonistas beta2-adrenrgico (salbutamol Aerolin,
terbutalina Brycanil, salmeterol, fenoterol Berotec):

Os agonistas dos receptores beta-adrenrgicos so os

melhores frmacos para aliviar os ataques repentinos de asma
(frmacos de resgate) e prevenir os ataques que o exerccio
possa causar. Ao estimularem os receptores beta-adrenrgicos,
causam a broncodilatao e inibio da funo de vrias
clulas inflamatrias. Esses frmacos estimulam receptores do
tipo beta2-adrenrgicos da membrana celular, resultando em
aumento do AMPC intracelular, que causa relaxamento da
musculatura lisa, aumento da freqncia do batimento ciliar e
reduo da viscosidade do muco. Por causa da presena dos
receptores beta2-adrenrgicos em muitos tecidos, efeitos
indesejveis ocorrem pela absoro sistmica destes agonistas.
A preveno de tais efeitos pela reduo da concentrao
plasmtica da droga uma das vantagens da administrao
dos beta-agonistas por via inalatria.
Os broncodilatadores que atuam seletivamente sobre os
receptores beta2-adrenrgicos, que se encontram, sobretudo
nas clulas pulmonares, tm poucos efeitos nos restantes dos
rgos. Esses broncodilatadores, como o albuterol, provocam
menos efeitos secundrios que os broncodilatadores que atuam
sobre todos os receptores beta-adrenrgicos (como no caso da
adrenalina, que atualmente no mais usada para esse fim).
Nesse ltimo caso, o efeito adverso mais comum so:
- tremor: devido ativao dos receptores beta2 no
msculo esqueltico;
- taquicardia e arritmia: devido vasodilatao com
taquicardia reflexa, e estmulo beta2 no corao; e
- vasodilatao perifrica.

Os agonistas podem ser classificados ainda em agentes de

ao curta ou longa. Essa subdiviso til sob o ponto de
vista farmacolgico, porque os agonistas de ao curta
(albuterol, metaproterenol, terbutalina e pirbuterol) so usados
apenas para o alvio sintomtico da asma, enquanto os de ao
longa (salmeterol) so utilizados profilaticamente no controle
Tratamento farmacolgico: O tratamento
da doena.
farmacolgico da asma consiste basicamente na administrao
importante ressaltar que a estimulao dos receptores
por aerossis de:
beta2-adrenrgicos inibe a funo de vrias clulas
1) Broncodilatadores: agonistas beta2-adrenrgicos,
inflamatrias, incluindo os mastcitos, basfilos, eosinfilos,
xantinas e antagonistas dos receptores muscarnicos; e
neutrfilos e linfcitos. Em geral, a estimulao dos
2) Antiinflamatrios: glicocorticides.
receptores beta2-adrenrgicos dessas clulas provoca elevao
do AMPc celular, desencadeando uma srie de reaes de

1 Marcelo A. Cabral
 sinalizao que levam inibio da liberao dos mediadores ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida
inflamatrios e das citocinas. com apenas um desses agentes na asma basal.

b) Xantinas (teofilina, aminofilina) inibidores das

fosfodiesterases.
A teofilina outro frmaco que produz broncodilatao,
porm menos eficaz do que os agonistas beta-adrenrgicos. A
teofilina inibe as enzimas fosfodiesterases (PDE) III e IV, que
so as responsveis por catalizarem a decomposio do AMPc
e do GMPc. Isso aumenta os nveis de AMPc e GMPc nas
clulas da musculatura lisa brnquica e nas clulas
inflamatrias, o que facilita a transduo dos sinais efetivada
por estas vias.
Alm disso, a teofilina tambm um antagonista
competitivo dos receptores da adenosina, que pode atuar como
autacide. Geralmente, administra-se por via oral e encontra-
se em vrias apresentaes, desde comprimidos de ao
imediata e xaropes, at cpsulas e comprimidos de libertao
controlada e ao prolongada. Nos EUA, esse frmaco foi
praticamente relegado como uma terceira opo para os
pacientes com asma difcil de controlar com outros
mediadores. Quando se verifica um ataque grave de asma,
pode administrar-se a teofilina por via endovenosa.
O valor da teofilina no sangue pode ser medido em
laboratrio e deve ser rigorosamente controlado por um
mdico (manter entre 10 a 20 microgramas/mililitro), dado
que uma quantidade muito reduzida do frmaco no sangue
proporciona escassos resultados, enquanto uma quantidade
excessiva pode provocar uma freqncia cardaca anormal ou
convulses potencialmente mortais. Uma pessoa com asma
que toma teofilina pela primeira vez pode sentir nuseas
ligeiras ou nervosismo. Ambos os efeitos secundrios
desaparecem, geralmente, quando o organismo se adapta ao
frmaco. Quando se tomam doses maiores, produz-se muitas
vezes um aumento da freqncia cardaca ou palpitaes. A
pessoa pode tambm experimentar insnia, agitao, vmitos
e convulses.
Antiinflamatrios:
a) Glicocorticides:
Os pacientes asmticos que necessitam de 4 ou mais doses
semanais de agonistas beta2-adrenrgicos inalados so
considerados como candidatos aos glicocorticides inalados,
tais como abeclometasona, triancinolona, flunisolida e
fluticasona.
Os corticosterides evitam a resposta inflamatria do
organismo e so excepcionalmente eficazes para reduzir os
sintomas da asma. Esses agentes no relaxam a musculatura lisa
das vias respiratrias e, por essa razo, tm pouco efeito na
bronco constrio aguda. Por outro lado, esses frmacos so
especialmente eficazes para inibir a inflamao das vias
respiratrias. Quando so tomados durante perodos
prolongados, os corticosterides reduzem, gradualmente, as
probabilidades dos ataques de asma, tornando as vias areas
menos sensveis a certos estmulos.
O glicocorticide se liga ao receptor intracelular e este
sofre uma mudana conformacional expondo o domnio de
ligao com o DNA. Forma dmeros, migra para o ncleo e se
liga ao DNA. Ocorre ento a represso de genes especficos
responsveis pela sntese de algumas protenas envolvidas na
inflamao tais como a COX-2 e citocinas, alm de induo da
snteses de lipocortina-1 que importante na retroalimentao e
como antiinflamatrio, pois inibe a fosfolipase A2, que a
responsvel pela degradao dos fosfolipdeos da membrana
celular com formao de cido arquidnico. Esse mecanismo de
ao promove uma reduo na formao das citocinas,
particularmente aquelas produzidas pelos linfcitos Th2,
diminuio da ao dos eosinfilos e outras clulas
inflamatrias, e formao reduzida de prostaglandinas.

c) Antagonistas de receptores muscarnicos (atropina,

ipratrpio)
Os frmacos anticolinrgicos, como a atropina e o
brometo de ipratrpio, impedem que a acetilcolina provoque
a contrao do msculo liso e a produo de mucosidade
excessiva nos brnquios. Estes frmacos ajudam a alargar
ainda mais as vias areas nos doentes que j receberam
agonistas dos receptores beta2-adrenrgicos. Contudo, so
pouco eficazes para o tratamento da asma.

O subgrupo de pacientes asmticos que apresentam

exacerbaes psicognicas pode ter resposta particularmente
favorvel ao ipatrpio. A broncodilatao produzida pelo
ipatrpio nos pacientes asmticos desenvolve-se mais
lentamente e, em geral, menos intensa do que a induzida
pelos agonistas adrenrgcos. A variabilidade da resposta dos
indivduos asmticos ao ipatrpio reflete provavelmente as
diferenas de potncia do tnus parassimptico e no grau
com que a ativao reflexa das vias colinrgicas participa da
gerao dos sintomas de cada paciente. Desta forma, a
utilidade do ipatrpio deve ser avaliada caso a caso por uma
experincia teraputica.

O tratamento simultneo com ipatrpio e agonistas

beta2-adrenrgicos possibilita uma broncodilatao
 Esses frmacos so mais utilizados profilaticamente
para controlar a asma, em vez de para reverter os sintomas
agudos da doena. Ao estabelecer a dose ideal do frmaco,
deve-se ter em mente que o grau mximo de melhora da funo
pulmonar pode ocorrer apenas depois de vrias semanas de
tratamento.
No entanto, o uso prolongado de corticosterides, por via
oral ou em injeo, pode provocar escassa capacidade de cura
das feridas, desenvolvimento insuficiente do crescimento das
crianas, perda de clcio dos ossos, hemorragia no estmago,
cataratas prematuras, elevadas concentraes de acar no
sangue, fome, aumento de peso e perturbaes mentais. Os
principais efeitos colaterais incluem: rouquido, candidase de
boca ou garganta, alm dos j citados para os corticosterides
sistmicos.
Os corticosterides por via oral ou injetados (sistmicos)
podem ser administrados durante uma ou duas semanas para
aliviar um ataque grave de asma.
Geralmente, prescrevem-se corticosterides por inalao para
uso prolongado, dado que esta forma fornece 50 vezes mais
frmaco aos pulmes do que ao resto do organismo.
Os corticosterides por via oral prescrevem-se para um
tratamento de longa durao somente quando nenhum outro
tratamento consegue controlar os sintomas.
b) Cromogligato dissdico - Cromolim:
O cromoglicato dissdico, parece ser capaz de reduzir a
liberao de mediadores por sua ao sobre a membrana dos
mastcitos e basfilos. Trata-se de frmaco de uso profiltico
que no deve ser usado durante as crises.
O cromoglicato e o nedocromil inibem a liberao, por
parte dos mastcitos, de substncias qumicas inflamatrias e
fazem com que as vias areas sejam menos propensas a
contrair-se. So teis para prevenir os ataques, mas no para os
tratar. Estes frmacos so especialmente teis nas crianas e nos
doentes que sofrem de asma induzida pelo exerccio. So muito
seguros, mas relativamente caros e devem ser tomados
regularmente, inclusive quando a pessoa est livre dos sintomas.
Antagonistas dos receptores de leucotrienos: Zafirlukast,
Prankulast e Montelukast
Esses agentes funcionam, bloqueando a interao dos
leucotrienos (LTs) com o receptor cis-LT1, bloqueando, assim,
a resposta do rgo-alvo aos LTs.
A evidncia para o papel dos cisteinil-LTs (LTC4,
LTD4, e LTE4) na asma a presena deles no pulmo humano,
aps broncoprovocao e a capacidade de induzir caractersticas
da asma, como broncoespasmo, secreo de muco, transporte de
muco diminudo, migrao de eosinfilos para o pulmo e
proliferao de msculo liso. Alm disso, o desenvolvimento
dos antagonistas de receptores somou dados sobre o papel
importante desses mediadores na asma.
Inibidores de sntese de leucotrienos Zileuton
Uma abordagem tambm promissora para o tratamento
de asma diminuir a formao dos leucotrienos. Os cisteinil-Ts
so derivados do metabolismo do cido aracdnico pela 5-
lipoxigenase (5-LO). Vrias drogas que inibem a ao da 5-LO
esto em desenvolvimento e testes, por exemplo ZD-2138 e
ABT-761. O zileuton est disponvel para o uso clnico e o
inibidor da 5-LO mais estudado, includo em vrios trabalhos
clnicos. O tratamento com zileuton proporcionou melhora da
funo pulmonar, reduo dos sintomas, reduo do uso de b-
agonistas e das exacerbaes de asma.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

9) QUIMIOTERAPIA DO CNCER
O cncer uma doena caracterizada pela multiplicao e
propagao descontroladas no corpo de formas anormais das
prprias clulas corporais.
Existem trs abordagens principais para o tratamento do
cncer: exciso cirrgica, irradiao e quimioterapia.
Atualmente tm sido pesquisadas outras abordagens
para o tratamento do cncer, tais como: imunoterapia, uso de
inibidores da angiognese, terapia com genes e modificadores
da resposta biolgica.
Ao ser comparada quimioterapia das doenas
bacterianas, a quimioterapia do cncer apresenta um complicado
problema. Em termos bioqumicos, os microrganismos diferem
das clulas humanas tanto do ponto de vista quantitativo quanto
qualitativo, ao passo que as clulas cancerosas e as clulas
normais, por serem to semelhantes em inmeros aspectos,
dificultam a pesquisa de diferenas bioqumicas gerais
explorveis entre elas.
Para compreendermos como atuam os agentes
antineoplsicos atuais, importante considerarmos mais
detidamente as caractersticas especiais da clula cancerosa.
As clulas cancerosas apresentam em graus variveis
quatro caractersticas que as distinguem das clulas normais:
- proliferao descontrolada;
- desdiferenciao e perda da funo;
- poder de invaso; e Outra caracterstica das clulas cancerosas a perda da
- metstases. capacidade de diferenciao, ocasionando a perda da sua
Inicialmente as clulas normais so estimuladas a funo. Alm disso, elas apresentam poder de invadir outros
sofrer diviso pelos fatores de crescimento. Com isso, a tecidos sem sofrer a ao dos fatores apoptticos. As clulas
progresso atravs do ciclo celular determinada por um normais, ao invadirem outros tecidos seno aquele que lhe
sistema de controle do ciclo celular constitudo por duas prprio, sofrem apoptose. As clulas cancerosas no apenas
famlias de protenas as ciclinas e suas respectivas quinases perdem os fatores de restrio (apoptose) que atuam sobre as
ciclina-dependentes (cdks) codificadas pelos proto-oncogenes clulas normais, como tambm secretam as enzimas
nucleares. A ao das ciclinas e das cdks modulada por vrias (metaloproteinas) que decompem a matriz extracelular,
foras negativas, como por exemplo o gene p53 e o gene do permitindo sua introduo nesse espao e a criao de novos
retinoblastoma (Rb). H dois pontos de controle, um entre G1 e vasos sanguneos (angiognese) necessrios nutrio do
S (ponto 1) e o outro entre G2 e M ( ponto 2). Se houver leso tumor.
do DNA, esses inibidores interrompem o ciclo no ponto de As metstases so tumores secundrios formados por
controle 1, permitindo o reparo. Se o reparo falhar, inicia-se o clulas que foram liberadas pelo tumor inicial ou primrio e
processo de apoptose. A apoptose refere-se ao mecanismo atingiram outros locais atravs dos vasos sanguneos e linfticos
intrnseco de autodestruio da clula, que consiste numa ou em decorrncia de sua descamao em cavidades corporais.
seqncia geneticamente programada de eventos bioqumicos Uma clula normal transforma-se em clula cancerosa
que levam morte celular. Ela atua como defesa de primeira em conseqncia de uma mutao no seu DNA, que pode ser
linha contra mutaes removendo as clulas com DNA herdada ou adquirida com o tempo. Existem duas categorias
anormal que poderiam se tornar malignas. principais de alteraes genticas que levam ao
desenvolvimento de cncer:
Nas clulas cancerosas, ocorre perda do controle do - inativao dos genes supressores tumorais (que identificam
ciclo celular em conseqncia de: alteraes na formao do DNA, quando interrompem o ciclo
celular para que haja o devido reparo, ou caso contrrio,
- anormalidade na funo dos fatores de crescimento; defragam a apoptose exemplo protena p53); e
- funo anormal da ciclina e cdks; - ativao de proto-oncogenes (que controlam o crescimento e a
- sntese anormal de DNA em decorrncia da atividade de diferenciao normal) em oncogenes. Os oncogenes so os que
oncogenes; e conferem malignidade a uma clula.
-diminuio anormal das foras reguladoras negativas, devida a
ocorrncia de mutaes dos genes supressores tumorais As neoplasias que contm clulas bem diferenciadas,
(p53/retinoblastoma). agrupadas em uma nica massa so consideradas benignas. J as
neoplasias malignas so menos diferenciadas e tm a habilidade
de se destacar, entrar nos sistemas circulatrio ou linftico, bem
como formar tumores malignos em outros locais

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Os tumores benignos so designados por terminao
oma (por exemplos, adenoma, osteoma etc). Os tumores
malignos so designados por carcinoma (por exemplo,
adenocarcinoma). Os malignos de origem mesenquimal so
designados por sarcoma (por exemplo, osteossarcoma).
As neoplasias benignas so caracterizadas por taxa
lenta e progressiva de crescimento que pode se manter ou
regredir, modo expansivo de crescimento, presena de cpsula
fibrosa bem definida e por no formar metstases. So
compostas por clulas bem diferenciadas que se assemelham s
clulas do tecido de origem. Os tumores bengmos parecem ter
perdido a habilidade de suprimir o programa gentico para
replicao celular, mas conservam o programa para
diferenciao celular normal.
As neoplasias malignas tendem a crescer
independentemente de sua localizao original. Devido sua
rpida taxa de crescimento, os tumores malignos tendem a
comprimir vasos sanguneos e impedir o fluxo sanguneo,
causando isquemia e necrose tissular; privar os tecidos normais
dos seus nutrientes essenciais; e liberar enzimas e toxinas que
destroem os tecidos tumoral e normal. A natureza destrutiva dos
tumores malignos relacionada a sua falta de diferenciao
celular, caractersticas celulares, taxa de crescimento e
habilidade de se espalhar e formar metstases. Seu crescimento
invasivo por infiltrao.
O termo anaplasia usado para descrever a falta de
diferenciao celular no tecido canceroso.
Em muitos tipos de cncer, a primeira evidncia de
doena disseminada a presena de clulas tumorais nos
linfonodos que drenam a rea tumoral. Como os canais
linfticos tm acesso ao sistema venoso, as clulas cancerosas
que sobrevivem podem, eventualmente, soltar-se e passar ao
sistema venoso. Um dos primeiros sinais de alerta do cncer
colorretal o sangramento nas fezes.
O sistema de classificao TNM classifica o cncer em
estgios usando trs componentes tumorais:
T indica a extenso do tumor primrio:
Tx = o tumor no pode ser avaliado corretamente;
T0 = sem evidncia do tumor primrio;
Tis = carcinoma in situ (existente no local);
T1-4 = aumento progressivo em tamanho ou envolvimento do
tumor.
N indica o envolvimento dos linfonodos:
Nx linfonodos no podem ser avaliados corretamente;
N0 = sem evidncias de metstases;
N1 3 = linfonodos regionais.
M indica metstases:
Mx = no avaliado corretamente;
M0 = sem metstases distantes;
M1 presena de metstases distantes.
Princpios gerais de ao dos agentes antineoplsicos
citotxicos:
Os agentes antineoplsicos so, em sua maioria,
antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam
o processo da apoptose. Eles agem somente no processo de
diviso celular. Esses frmacos no exercem nenhum efeito
inibitrio especfico sobre o poder invasivo, a perda da
diferenciao ou sobre a tendncia a sofrer metstase. Isso se
torna um grande problema para a quimioterapia pois as clulas
de um tumor slido podem ser divididas em trs
compartimentos:
O compartimento A, que consiste em clulas em
diviso que, possivelmente, esto continuamente no ciclo
celular;
O compartimento B, que consiste em clulas em
repouso (na fase Go clulas quiescentes) clulas que, apesar
de no estarem se dividindo, so potencialmente capazes de
faz-lo; e
O compartimento C, constitudo por clulas que no
so mais capazes de sofrer diviso, mas que contribuem no
volume do tumor. Praticamente apenas as clulas que se
encontram no compartimento A, que podem constituir apenas
5% de alguns tumores slidos, so suscetveis aos principais
frmacos atualmente disponveis. As clulas do compartimento
C no representam um problema a existncia de clulas no
compartimento B que torna difcil a quimioterapia do cncer,
visto que essas clulas no so muito sensveis aos agentes
citotxicos, mas tm tendncia a retornar ao compartimento A
depois de um curso de quimioterapia.
Alm disso, como o efeito principal dos agentes
antineoplsicos citotxicos exercido sobre a diviso celular,
eles iro afetar todos os tecidos normais que se dividem
rapidamente, podendo produzir, em maior ou menor grau, os
seguintes efeitos txicos gerais:
- toxicidade da medula ssea, com reduo da produo de
leuccitos e, portanto, menor resistncia infeces;
- cicatrizao deficiente de feridas;
- queda dos cabelos (alopecia);
- leso do epitlio gastrintestinal;
- depresso do crescimento em crianas;
- esterilidade;
- teratogenicidade.
- podem causar cncer;
- deposio de uratos nos tbulos renais causando leso renal;
- nuseas e vmitos.
Exemplos de estratgias para contornar os principais efeitos
indesejveis dos quimioterpicos:
ANTINEOPLSICOS
PLAQUETAS LEUCCITOS HEMCEAS
TRANSFUSO FATOR DE ERITROPOETINA
CRESCIMENTO
ANTINEOPLSICOS
MUCOSITE CANDIDASE NUSEAS DIARRIA
BICARBONATO ANTIFNGICOS ANTIEMTICOS ATROPINA
SDIO LOPERAMIDA
SUCRALFATO
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
As principais classes de frmacos utilizados na
quimioterapia oncolgica so:
- Agentes alquilantes ciclofosfamida, lomustina e cisplatina
esses frmacos se ligam ao DNA causando a ruptura da
cadeia, ou a sua replicao defeituosa, o que deflagra a
apoptose, Atuam durante todas as fases do ciclo celular.
- Agentes antimetablicos metrotexato, fluorouracil,
citarabina, mercaptopurina, fludarabina e pentostatina esses
frmacos bloqueiam a sntese de DNA ao bloquear as enzimas
necessrias a esse processo, ou ao fraudarem seus substratos.
Agem na fase S do ciclo celular.
- Antibiticos citotxicos doxorrubicina, bleomicina,
dactnomicina e mitomicina inibem a sntese de DNA ao
intervirem nas enzimas envolvidas no processo (DNA-girase,
RNA polimerase) ou atravs da formao de um agente
alquilante;
- Derivados de vegetais - vincristina, etoposida, paclitaxel e
irinotecano esses frmacos agem sobre a enzima
topoisomerase, ou se ligam a tubulina ou aos microtbulos,
inibindo a mitose ou a formao do DNA. Interferem na
formao do fuso mittico durante a fase M do ciclo celular.
Com freqncia, embora o tumor primrio possa
responder de modo satisfatrio quimioterapia, as clulas
metastticas mais diferenciadas respondem de modo precrio. A
disseminao metasttica frequentemente representa um sinal de
prognstico sombrio.
De uma forma geral, os tumores so mais sensveis
quimioterapia quando apresentam crescimento rpido. Alm
disso, oc cnceres que expressam uma p53 selvagem so muito
responsivos quimioterapia (cncer de testculos, leucemias e
os linfomas). Por outro lado, os cneceres que apresentam uma
mutao em p53 (cncer de pncreas, de pulmo ou de clon)
exibem uma resposta mnima ou mesmo so resistentes aos
frmacos que produzem leso ao DNA.
Frmacos usados na quimioterapia do cncer:
1) Agentes alquilantes: esses frmacos possuem grupo alquil
que pode formar ligaes covalentes com substituintes
celulares; o intermedirio reativo um on carbnico, que
altamente reativo e reagem instantaneamente com um doador de
eltrons, como os grupos amina, -OH e SH que so
encontrados no DNA. A maioria apresenta dois grupos
alquilantes e pode formar ligaes cruzadas entre dois stios
nucleoflicos, como o N7 da guanina no DNA. A ligao
cruzada pode causar replicao defeituosa, devido ao
pareamento de alquilguanina com timina, resultando em
substituio de GC por AT, ou exciso da guanina e ruptura da
cadeia.
Seu principal efeito observado durante a sntese de
DNA; a leso resultante do DNA desencadeia o processo da
apoptose. Os efeitos adversos incluem mielosupresso,
esterilidade e risco de leucemia no linfoctica. Portanto, esses
agentes alteram o DNA em formao provocando o processo
apopttico da clula.
Os principais agentes alquilantes so:
- Mostardas nitrogenadas: por exemplo, a ciclofosfamida, a
qual ativada produzindo aldofosfamida, que ento convertida
em mostarda de fosforamida. A mielosupresso causada pela
ciclofosfamida afeta particularmente os linfcitos. Devem ser
usados doadores de sulfidrila, como N-acetilcistena ou mesna
(sulfonato de sdio-2-mercapto-etano) para reduzir as nuseas e
os vmitos.
- Nitrosurias: por exemplo, a lomustina pode atuar sobre as
clulas que no esto se dividindo; pode atravessar a barreira
hematoenceflica; e causar mielotoxidade cumulativa tardia. J
a cisplastina provoca ligao intra-filamento no DNA resultando
na ruptura das pontes de hidrognio entre as bases guanina e
citosina o que impede a duplicao do DNA que essencial
diviso celular; possui baixa mielotoxidade, mas provoca
nuseas e vmitos intensos (o que pode ser contornado com
ondasetrona antagonista dos receptores 5-HT3) e pode ser
nefrotxica. Revolucionou o tratamento de tumores nas clulas
germinativas (ovrios e testculos).
2) Agentes Antimetablicos: Esses frmacos bloqueiam ou
subvertem a sntese de DNA.
- antagonistas do folato os folatos so essenciais para a
sntese de nucleotdeos de purina e do timidilato, os quais por
sua vez so indispensveis para a sntese de DNA e a diviso
celular. O metotrexato inibe o diidrofolato redutase, impedindo
a produo de tetraidrofolato; a principal conseqncia consiste
na interferncia na sntese de timidilato. O metotrexato
captado nas clulas pelo transportador de folato e, a exemplo
deste ltimo, convertido na forma de poliglumato. As clulas
normais afetadas por altas doses podem ser resgatadas com
cido folnico. Efeitos adversos: mielosupresso, possvel
nefrotoxidade.
- anlogos da pirimidina o fluorouracil convertido num
nucleotdio fraudulento e inibe a sntese de timidilato e, por
conseguinte, na sntese de DNA. A citarabina na sua forma
trifosfato inibe a DNA polimerase; trata-se de um potente
mielossupressor.
- anlogos da purina a mercaptopurina convertida num
nucleotdio fraudulento. A fludarabina na sua forma trifosfato
inibe a DNA polimerase (que a responsvel pela
polimerizao das novas fitas de DNA); possui efeito
mielossupressor. A pentostatina inibe a adenosina desaminase
uma via essencial no metabolismo das purinas.
3) Antibiticos citotxicos:
A doxorrubicina inibe a sntese de DNA e de RNA; o
efeito sobre o DNA decorre principalmente da interferncia na
ao da topoisomerase II (ou DNA girase, que responsvel
pelo espirilamento do DNA). Efeitos adversos: nusea e vmito,
mielossupresso, queda de cabelo; cardiotxica em altas
doses. A bleomicina causa fragmentao de cadeias de DNA.
Pode atuar sobre as clulas que no esto se dividindo. Efeitos
adversos: febre, alergias, reaes mucocutneas, fibrose
pulmonar. Praticamente no produz mielossupresso. A
dactnomicina intercala-se no DNA, interferindo na RNA
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
polimerase e inibindo a transcrio. Interfere tambm na
topoisomera II.
A mitomicina ativada, produzindo um metablito alquilante.
4) Agentes antineoplsicos derivados de vegetais: a
vincristina inibe a mitose na metfase ligando-se tubulina.
Relativamente atxica, mas pode causar efeitos
neuromusculares indesejveis.
A ectoposida inibe a sntese de DNA por agir sobre a
topoisomerase II; alm disso, inibe a funo mitocondrial. Os
efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e
alopcia.
O paclitaxel estabiliza os microtbulos, inibindo a
mitose; relativamente txico; ocorrem reaes de
hipsersensibilidade.
O irinotecano liga-se a topoisomerase I e a inibe;
ocorrem relativamente poucos efeitos txicos.
5) hormnios e istopos radioativos: os hormnios ou seus
antagonistas so utilizados em tumores sensveis a hormnios:
- glicocorticides para leucemias e linfomas;
Resumo dos mecanismos e locias de ao dos principais antineoplsicos:
4 Marcelo A. Cabral
- tamoxifeno para tumores de mama;
- anlogos do GnRH para tumores de prstata e de mama;
- antiandrognios para cncer de prstata;
- inibidores da sntese de hormnios sexuais para o cncer de
mama ps-menopusico;
6) agentes antineoplsicos diversos:
A procarbazina inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na
mitose;
A crisantaspase mostra-se ativa contra clulas da leucemia
linfoblstica aguda que no podem sintetizar asparagina.
A hidroxiuria inibe a ribonucleotidio redutase.
A ansacrina atua sobre a topoisomerase II.
A mitoxantrona provoca ruptura na cadeia do DN
O mitotano interrompe a sntese de esterides cortio-supra-
renais.
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
10 ) FRMACOS ANSIOLTICOS E HIPNTICOS
Os frmacos ansiolticos so utilizados no tratamento dos
sintomas da ansiedade, enquanto os frmacos hipnticos so
utilizados no tratamento da insnia. Apesar dos objetivos
clnicos serem diferentes, as mesmas drogas so
frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se
neste caso somente a dose para cada fim, devido ao fato de
que as drogas que aliviam a ansiedade geralmente produzem
certo grau de sedao e sonolncia, que um dos principais
inconvenientes do uso clnico dos ansiolticos.
Os principais grupos de agentes ansiolticos e hipnticos
so: os benzodiazepnicos, os agonistas dos receptores de 5-
HT, os barbitricos (obsoletos) e os antagonistas dos
receptores beta-adrenrgicos (propanolol).
1 Benzodiazepnicos:
Os benzodiazepnicos so usados como ansiolticos e
hipnticos (triazolam, midazolam, zolpidem, lorazepam,
alprazolam, nitrazepam, diazepam, clordiazepxido,
flurazepam, e clonazepam). Esses medicamentos no exercem
efeitos antidepressivos.
Os benzodiazepnicos agem atravs de sua ligao a um stio
regulador especfico sobre o receptor GABAa
potencializando, assim, o efeito inibitrio do GABA. O
aumento na condutncia dos ons de cloreto, induzido pela
interao dos benzodiazepnicos com o GABA, assume a
forma de um aumento na freqncia de abertura dos canais.
Afetam principalmente o sistema lmbico (unidade
responsvel pelas emoes).
O GABA o principal neurotransmissor inibitrio do
crebro, pois ao se ligar aos seus receptores, aumenta a
freqncia de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada
de cloreto no neurnio ocasiona a sua hiperpolarizao com
conseqente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos
do receptor GABAa em diferentes regies do crebro, que
diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepnicos.
Os benzodiazepnicos ansiolticos so agonistas nesse local
regulador. Outros benzodiazepnicos, como por exemplo, o
flumazenil, so antagonistas e impedem as aes dos
benzodiazepnicos ansiolticos. O flumazenil pode ser usado
no caso de superdosagem de benzodiazepnicos, e para
reverter a ao sedativa dos benzodiazepnicos administrados
durante a anestesia. O flumazenil no antagoniza a ao dos
barbitricos e do etanol.
Os benzodiazepnicos causam:
- reduo da ansiedade e da agresso;
- sedao, resultando em melhora da insnia;
- relaxamento muscular e perda da coordenao motora;
- supresso das convulses (efeito antiepiltico).
Os benzodiazepnicos so ativos por via oral e diferem
principalmente quanto sua durao de ao. Os agentes de
ao curta (lorazepam e temazepam) so utilizados como
plulas para dormir. Alguns agentes de ao prolongada
(diazepam e clordiazepxido) so convertidos em metablitos
ativos de ao prolongada (convertidos em nordazepam).
Os benzodiazepnicos so relativamente seguros em
superdosagem. Suas principais desvantagens consistem em
interao com lcool, efeitos prolongados de ressaca e
desenvolvimento de dependncia. Em virtude dos sintomas
fsicos da abstinncia (aumento da ansiedade, tremor e
vertigem), os pacientes tm dificuldade em abandonar o uso
dos benzodiazepnicos. A tolerncia diminuda em relao
aos barbitricos. Alm disso, eles se ligam fortemente s
protenas plasmticas e muitos se acumulam gradualmente na
gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade
lipdica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem
em sonolncia, confuso, amnsia e comprometimento da
coordenao motora.
Quando os benzodiazepnicos so administrados juntamente
com outros depressores do SNC (lcool e anticonvulsivantes),
o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos e
depressores do SNC, incluindo perda da conscincia,
diminuio da coordenao muscular, depresso respiratria e
morte.
2 Barbitricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental):
Todos os barbitricos exercem atividade depressora sobre o
sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos
dos anestsicos de inalao. Causam morte por depresso
respiratria e cardiovascular se forem administrados em
grandes
doses, constituindo um dos motivos pelos quais so
atualmente pouco utilizados como agentes ansiolticos e
hipnticos.
Os barbitricos que continuam sendo utilizados amplamente
so os que exibem propriedades especficas, como o
fenobarbital utilizado por sua atividade anticonvulsivante, e
o tiopental amplamente utilizado como anestsico
intravenoso.
Os barbitricos compartilham com os benzodiazepnicos a
capacidade de potencializar a ao do GABA; entretanto,
ligam-se a um stio diferente no receptor de gaba/canal de
cloreto, e sua ao parece ser muito menos especfica.
Parecem aumentar a durao da abertura dos canais de cloreto
regulados pelo GABA.
Alm do risco da superdosagem perigosa, as principais
desvantagens dos barbitricos residem no fato de que induzem
um elevado grau de tolerncia e de dependncia; alm disso,
induzem acentuadamente sntese do citocromo P-450
heptico e das enzimas de conjugao. Portanto, aumentam a
velocidade de degradao metablica de muitas outras drogas,
dando origem a diversas interaes farmacolgicas
potencialmente incmodas.
A tolerncia que consiste numa diminuio da
responsividade a determinada droga aps exposio repetida
constitui uma caracterstica comum dos sedativos-hipnticos.
A tolerncia pode ser explicada em parte pelo aumento do
metabolismo da droga no caso dos barbitricos, e devido a
infra-regulao dos receptores de benzodiazepnicos no
crebro.
A dependncia fisiolgica pode ser descrita como um estado
fisiolgico alterado que exige a administrao contnua da
droga para impedir o aparecimento de uma sndrome de
abstinncia. No caso dos sedativos-hipnticos essa sndrome
caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insnia e
1 Marcelo A. Cabral
excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulses.
Os sedativos-hipnticos so em sua maioria capazes de
produzir dependncia fisiolgica quando utilizados de modo 4 Antagonistas dos receptores beta-adrenrgicos
crnico. (propranolol):

Essas drogas so utilizadas no tratamento de algumas formas

Canal de Cloreto: de ansiedade, particularmente quando os sintomas fsicos so
incmodos, como sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficcia
depende mais do bloqueio das respostas simpticas perifricas
do que de qualquer efeito central. Algumas vezes so usados
por atores e msicos para reduzir os efeitos do medo do palco.

OBS: a injeo letal, utilizada nos EUA para a execuo da

pena de morte, composta por tiopental (para sedar) + bometo
de pancurnio (para paralisar o diafragma) + brometo de
potssio (para paralisar o corao).

3 Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona

e gepirona):

Alm da via do GABA, muito outros neurotransmissores e

moduladores foram implicados na ansiedade e no distrbio do
pnico, particularmente a 5-HT, a noradrenalina e os
neuropeptdeos. A serotonina possui efeitos inibitrios e
excitatrios no SNC.

A buspirona um potente agonista (apesar de no ser

seletivo) a nvel do receptores 5-HT1A (inibitrios da
serotonina). Porm, ela no possui ao hipntica,
anticonvulsivante ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona
so semelhantes. Eles atuam sobre os receptores pr-
sinpticos inibitrios, reduzindo assim a liberao de 5-HT e
de outros mediadores. Alm disso, inibem a atividade dos
neurnios noradrenrgicos do lcus celreos, e desta maneira,
interferem nas reaes de reatividade. Entretanto, so
necessrios dias ou semanas para que a buspirona produza seu
efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ao indireto
mais complexo, o que tambm torna o frmaco inapropriado
para o tratamento da ansiedade aguda. A buspirona ineficaz
nos episdios de pnico. Esses medicamentos no causam
sedao nem descoordenao motora, e no foram relatados
efeitos de abstinncia.
Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

11) FRMACOS ANTIPSICTICOS

As psicoses so caracterizadas por uma ou mais das
seguintes manifestaes: perda de encadeamento lgico do
pensamento, incapacidade de julgamento, percepo incorreta
da realidade, alucinaes, iluses, excitao extrema, e
comportamento violento.
Os tipos mais importantes de psicose so:
- a esquizofrenia;
- distrbios afetivos (depresso e mania);
- psicoses orgnicas (causados por traumatismo, lcool ou
outras doenas orgnicas).
A esquizofrenia uma doena psictica caracterizada
por delrios e distrbio do pensamento (sintomas positivos),
juntamente com isolamento social e achatamento das respostas
emocionais (sintomas negativos).
Atualmente, uma das hipteses mais aceitas como
sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma
combinao de hiperfuno da dopamina e hipofuno dos
glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um
envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina
(5HT2) e um balano entre esses receptores com os receptores
dopamnicos (D2).
Os frmacos antipsicticos so usados para o
tratamento da esquizofrenia. Os principais frmacos
antipsicticos tpicos (bloqueiam somente os receptores D2)
so: Clorpromazina
Levomepromazina
Triflupromazina
Tioridazina
Flufenazina
Trifluoperazina
Perfenazina
Pipotiazina
Tiotixeno
Haloperidol
Droperidol
Triperidol.
A expresso antipsictico atpico utilizada para
descrever os agentes mais efetivos e associados a riscos
significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e por
bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais
como os de 5HT-2. Os representantes deste grupo so:
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Respiridona, em pequenas doses.
Dentre os antipsicticos tradicionais, clorpromazina
foi o representante fenotiaznico selecionado como referncia
pelo efeito mais sedativo, til no surto psictico, e haloperidol
para tratamento de manuteno.
A causa da esquizofrenia continua indefinida, porm
envolve uma combinao de fatores genticos e ambientais. A
teoria da dopamina, apesar de ser controversa, prev que h
uma hiperatividade da dopamina no crebro dos pacientes
esquizofrnicos. Por outro lado, a hipoatividade da dopamina
nos gnglios da base a principal causa da doena de
Parkinson.
A teoria envolvendo o glutamato e receptores NMDA,
que tambm tenta explicar a etiopatologia da esquizofrenia,
baseia-se no fato da fenciclidina (um antagonista dos receptores
NMDA) induzir sintomas positivos e negativos da
esquizofrenia; enquanto testes realizados com agonistas dos
receptores NMDA combatem os sintomas da doena (ver figura
03).
Na atualidade so conhecidas cinco vias ou sistemas
dopaminrgicos importantes no crebro.
A primeira via a mais estreitamente relacionada ao
comportamento a via mesolmbico-mesocortical, que se
projeta dos corpos celulares prximos da substncia negra para
o sistema lmbico e neocrtex.
A segunda via a via nigroestriatal consiste em
neurnios que se projetam da substncia negra at o caudado e o
putame; essa via est envolvida na coordenao dos
movimentos voluntrios.
A terceira via o sistema tuberoinfundibular liga os
ncleos arqueados e neurnios periventriculares ao hipotlamo e
hipfise posterior. A dopamina liberada por esses neurnios
inibe fisiologicamente a secreo de prolactina.
A quarta via dopaminrgica a via medular-
periventricular consiste em neurnios no ncleo motor do
vago, cujas projees ainda no esto bem definidas. Esse
sistema pode estar envolvido no comportamento da
alimentao.
A quinta via a via incerto-hipotalmica estabelece
conexes entre a zona incerta medial e o hipotlamo e a
amgdala.
Figura 01 Vias dopaminrgicas no SNC:
Acredita-se que a ao antipsictica seja produzida
pela capacidade das drogas de bloquear a dopamina nos
sistemas mesolmbico e meso-cortical. Alm disso, o
antagonismo da dopamina no sistema nigro-estriatal explica o
efeito indesejvel do parkinsonismo provocado por esses
frmacos.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

A hiperprolactinemia, que acompanha o tratamento

com frmacos antipsicticos, causada pelo bloqueio do efeito Na fase de manuteno, objetiva-se manter o paciente
inibitrio tnico da dopamina sobre a liberao de prolactina assintomtico ou ainda melhorar o nvel de funcionamento e a
1
pela hipfise. Por conseguinte, a mesma ao farmacodinmica qualidade de vida , alm de reduzir as recadas. Em pacientes
pode ter consequncias psiquitricas, neurolgicas e com pouca adeso ao tratamento, formas intramusculares de
endocrinolgicas distintas. depsito - que permitem grande espaamento entre doses
As pesquisas atuais so orientadas para a descoberta de constituem alternativa.
compostos antipsicticos atpicos que sejam mais seletivos para Quando o paciente no responde a tentativas adequadas
o sistema mesolmbico (a fim de reduzir seus efeitos sobre o (4 a 6 semanas com doses plenas) de pelo menos dois
sistema extrapiramidal). antipsicticos, fica caracterizada a refratariedade, indicao
para uso de clozapina. Em pacientes com contra-indicao ao
Via Corpo Celular Inervao Resposta Doena emprego desse medicamento, pode-se considerar o uso de
s Associada
olanzapina ou a associao de antipsicticos com ltio,
Mesolmbica Mesencfalo Sistema Emociona Dependncia e carbamazepina, cido valprico ou benzodiazepnico.
(rea Ventral) Lmbico is e Via Esquizofrenia
do prazer Os sintomas positivos da esquizofrenia (delrios e
distrbios do pensamento) so mais passveis de responder
Mesocortical Mesencfalo Crtex Emoo e Esquizofrenia
(rea Ventral) Frontal Cognio
terapia com antipsicticos tpicos. J os sintomas negativos
Crtex (isolamento social e diminuio das respostas emocionais)
Temporal respondem mais favoravelmente s drogas antipsicticas
Tbero- Hipotlamo Hipfise Endcrin Patologias
atpicas.
Infundibular as endcrinas:
Plasil - Mecanismo de ao das drogas antipsicticas:
Antiemtico
estimulador da
lactao
Todas as drogas antipsicticas tpicas so antagonistas
inibe PIH. ao nvel dos receptores D2 ps-sinpticos da dopamina. Os
antipisicticos atpicos tambm bloqueiam outros receptores de
Nigro-Estriatal Substncia Corpo Controle Parkinson monoaminas, particularmente 5HT. A clozapina tambm
Negra Estriado motor
bloqueia os receptores D4.
fino
A ativao pela dopamina dos receptores D2 ps-
sinpticos inibe a produo de adenilato ciclase atravs das
Vrios outros transmissores, particularmente a 5-HT protenas Gi, o que impede a converso de ATP em AMPc, e
que exerce um efeito modulador sobre as vias da dopamina -, a consequentemente, interrompe a ativao da protena cinase C.
noradrenalina e o glutamato, interagem fortemente com as vias Alm disso, ativa os canais de K+ (hiperpolarizao celular) e
da dopamina e podem ser importantes em relao s aes das suprime as correntes dos canais de Ca+ controlados por
drogas antipsicticas e, possivelmente tambm, na etiologia da voltagem, caracterizando um efeito inibitrio (ver figura 02A).
esquizofrenia. Apesar dos neurolpticos tradicionais A inibio desses receptores pelos frmacos
bloquearem receptores adrenrgicos, serotoninrgicos, antipsicticos faz com que o ATP passe a ser convertido em
colinrgicos e histaminrgicos, todos eles tm em comum a AMPc e este aumente a atividade da protena cinase C. A PKC
ao farmacolgica de bloquear os receptores dopaminrgicos. por sua vez fosforila os canais de K+, determinando seu
em relao a estes ltimos que os estudos tm fechamento e a repolarizao sinptica. O resultado desse
demonstrado os efeitos clnicos dos neurolpticos. O bloqueio evento o favorecimento dos processos de despolarizao da
dos outros receptores, alm dos dopaminrgicos, estaria membrana com a conseqente inibio dos sintomas positivos
relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos da doena (ver figura 02B).
teraputicos. Por outro lado, os autoreceptores D2 (pr-sinpticos)
A esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes suprimem a sntese de dopamina ao reduzir a fosforilao da
podem ser manejados em dois momentos distintos: fase aguda e tirosina-hidroxilase (enzima necessria sntese de dopamina a
fase de manuteno. partir da tirosina). Alm disso, limitam a liberao de dopamina
Na fase aguda (surto psictico), o objetivo do atravs da modulao dos canais de K+ e Ca+. O aumento da
tratamento o alvio e reduo dos sintomas, com melhora do abertura dos canais de K+ resulta em uma maior corrente que
funcionamento social do indivduo. O tratamento visa evitar hiperpolariza o neurnio, de modo que necessria uma maior
danos advindos da agressividade e permitir rpido retorno a despolarizao para atingir o limiar de descarga. A diminuio
melhor nvel de funcionamento. Medicamentos antipsicticos da abertura dos canais de Ca+ resulta em nveis diminudos de
(principalmente os mais sedativos) so indicados em quase Ca+ intracelular. Como o clcio necessrio para o
todos os episdios psicticos agudos. Os benzodiazepnicos deslocamento da vescula sinptica e sua fuso com a membrana
podem ser administrados juntamente com antipsicticos para pr-sinptica, a diminuio das concentraes intracelulares de
evitar os efeitos colaterais nesta fase. clcio resulta em liberao diminuda de dopamina. Esses
Embora seja importante que o paciente participe da receptores so alvos das pesquisas de novos frmacos para o
deciso quanto ao uso de medicamentos, no surto psictico sua tratamento da esquizofrenia.
administrao costuma ser feita independentemente do desejo Os antipsicticos levam dias ou semanas para exercer
do paciente. Do ponto de vista de eficcia e segurana, os seus efeitos. Isto se d devido ao fato de possurem uma meia-
antipsicticos convencionais e alguns dos novos, como a vida longa, e pelo fato de que um frmaco alcana nveis
risperidona, so opes para tratamento inicial da esquizofrenia. estveis somente aps aproximadamente 5 tomadas.
2
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

No homem, o efeito das drogas antipsicticas consiste

em produzir um estado de apatia e menor iniciativa. O indivduo
mostra menos emoes, demora a responder a estmulos
externos e tende a adormecer. Entretanto, facilmente
despertado e pode responder com preciso a eventuais
perguntas, no havendo nenhuma perda acentuada da funo
intelectual. As tendncias agressivas so fortemente inibidas.
Efeitos colaterais dos antipsicticos:
Muitos dos efeitos adversos dos antipsicticos so
provavelmente mediados pela ligao desses frmacos aos
receptores D2 nos ncleos da base e na hipfise.
Os efeitos colaterais comuns maioria das drogas
antipsicticas consistem em distrbios motores extrapiramidais
e os distrbios endcrinos.
O sistema extrapiramidal constitudo pelas vias
motoras que conectam o crtex cerebral com as vias dos nervos
espinhais. Quando estimulados produzem sndrome
Parkinsoniptica, acatisia (inquietao incontrolvel) e reaes
distnicas agudas.
As distonias agudas consistem em movimentos
involuntrios, tremor e rigidez que provavelmente so
conseqentes ao bloqueio dos receptores de dopamina
nigroestriais.
A discinesia tardia caracteriza-se principalmente por
movimentos involuntrios da face dos membros, aparecendo
dentro de vrios meses ou anos depois do tratamento
antipsictico. Pode estar associada proliferao de receptores
de dopamina no corpo estriado.
A incidncia das distonias agudas e da discinesia tardia
menor com os agentes antipsicticos atpicos, sendo
particularmente baixa com a clozapina
Os distrbios endcrinos consistem no aumento da
liberao de prolactina, com consequente amnorria,
galactorria, teste falso-positivo de gravidez, ginecomastia e
diminuio da libido nos homens.
A sedao, a hipotenso e o aumento do peso corporal
tambm so comuns. Esses efeitos so secundrios ao bloqueio
dos receptores da dopamina.
Outros efeitos colaterais, tais como: boca seca, viso
turva e hipotenso, so devido ao bloqueio de outros receptores,
particularmente dos alfa-adrenrgicos e dos receptores
muscarnicos de acetilcolina.
A sndrome maligna antipsictica uma reao
idiossincrsica rara, porm potencialmente perigosa.
Clinicamente se observa um grave distrbio extrapiramidal
acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e
distrbios autonmicos. Leva a bito numa proporo de 10%
dos casos.
Como os tecidos adiposos liberam lentamente os
metablitos fenotiazdicos acumulados no plasma, as
fenotiazidas podem produzir efeitos por um perodo de at trs
meses aps sua interrupo.
Observaes: muitos frmacos antagonistas da dopamina
(fenotiazinas, metoclopramida) possuem atividade antiemtica
pois existem receptores D2 na rea do bulbo (zona do gatilho
quimiorreceptora) associados ao desencadeamento do vmito.

Figura 02 - Mecanismo e ao dos receptores D2 da dopamina:

A) - Ativao dos receptores D2: em condies normais a dopamina se liga ao receptor D2 que ativa a subunidade alfa da
protena G que se desloca e liga-se adenilciclase inibindo-a. Este mecanismo impede a converso do ATP em AMPc e a
sinalizao de segundos mensageiros, no caso a protena cinase C (PKC). Esta cascata de eventos mantm os canais de K+ abertos,
do que resulta a hiperpolarizao da membrana celular. O incremento da funo dopaminrgica promove os sintomas
caractersticos da esquizofrenia.
B) - Bloqueio de receptores D2: neste caso, no ocorre a ativao da protena G e ligao da subunidade alfa adenilciclase. O
ATP passa a ser convertido em AMPc e este aumenta a atividade da PKC. A PKC por sua vez fosforila os canais de ons K+,
determinando seu fechamento e a repolarizao da membrana sinptica. O resultado destes eventos o favorecimento dos
processos de despolarizao da membrana com a consequente inibio dos sintomas positivos da doena.
Figura 03 Circuitos neuronais e neurotransmissores envolvidos na esquizofrenia:

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Esquema representativo dos circuitos neuroniais e neurotransmissores que participam na gnese da esquizofrenia. Projees
glutamatrgicas corticais (excitatrias) ativam as vias dopaminrgicas na rea tegmental ventral. A dopamina atua inibindo o estriado
ventral e este o tlamo, estrutura que transmite as informaes sensoriais para o crtex. Se um excesso da transmisso tlamocortical
ocorrer, devido diminuio da atividade glutamatrgica e aumento da funo dopaminrgica (desinibio da via dopaminrgica
mesolmbica), sintomas positivos podem aparecer. Sinal + indica sinpses excitatrias e sinal sinpses inibitrias. DA- dopamina;
glu- glutamato e GABA- cido gama-aminobutrico.

Figura 04 representao da hipofuno cortical dos receptores glutamatrgicos tipo NMDA:

Representao hipottica associando a hipofuno cortical (reduo da atividade de receptores NMDA) e os sintomas da
esquizofrenia. A hipofuno cortical repercute sobre o sistema dopaminrgico mesolmbico determinando a desinibio do sistema
mesolmbico e o consequente aparecimento dos sintomas positivos. A atividade dos neurnios mesolmbicos depende da estimulao
de vias descendentes corticais de forma que a hipofuno cortical (associada aos dficits cognitivos) determina o predomnio da
atividade dopaminrgica no sistema lmbico (sintomas positivos). Isto pode explicar o aparecimento sequencial de sintomas positivos e
negativos no curso da esquizofrenia.

4
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
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5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
12) FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
Os distrbios afetivos caracterizam-se mais por alteraes
do humor (depresso ou mania) do que por distrbios do
pensamento. A depresso constitui a manifestao mais comum,
podendo variar de uma condio muito discreta, formando uma
fronteira com a normalidade, at a depresso grave algumas
vezes denominada depresso psictica acompanhada de
alucinaes e delrios.
Os sintomas da depresso incluem componentes
emocionais e biolgicos:
- sintomas emocionais: aflio, apatia e pessimismo, baixa auto-
estima, sentimento de culpa, inadequao e feira, indeciso e
perda da motivao; incapacidade de vivenciar o prazer.
- sintomas biolgicos: retardo do pensamento e da ao, perda
da libido, distrbio do sono e perda do apetite.
A mania , na maioria dos aspectos, exatamente o
oposto, com exuberncia excessiva, entusiasmo e autoconfiana,
acompanhados de aes impulsivas. Esses sinais esto
geralmente combinados com irritabilidade, impacincia e
agressividade, e, algumas vezes, com delrios de grandeza do
tipo napolenico.
Existem dois tipos distintos de sndrome depressiva: a
depresso unipolar, em que as flutuaes do humor ocorrem
sempre na mesma direo, e o distrbio afetivo bipolar, em que
a depresso alterna com a mania.
A principal teoria bioqumica da depresso a hiptese
da monoamina, que estabelece ser a depresso causada por um
dficit funcional dos transmissores das monoaminas
(noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do crebro, ao passo
que a mania resulta de um excesso funcional. Apesar de a
hiptese da monoamina em sua forma mais simples no ser
mais sustentvel como explicao para a depresso, a
manipulao farmacolgica da transmisso de monoaminas
continua sendo a abordagem teraputica mais bem sucedida.
O aumento de neurotransmissores na fenda sinptica se
d atravs do bloqueio da recaptao da NE e da 5HT no
neurnio pr-sinptico ou ainda, atravs da inibio da
Monoaminaoxidase (MAO) que a enzima responsvel pela
inativao destes neurotransmissores. Ser, portanto, nos
sistemas noradrenrgico e serotoninrgico do Sistema
Lmbico o local de ao das drogas antidepressivas empregadas
na terapia dos transtornos da afetividade.
Os frmacos antidepressivos so classificados nas
seguintes categorias:
- antidepressivos tricclicos (TCA): imipramina e amitriptilina.
Trata-se de inibidores no seletivos da captao de monoaminas
(noradrenalina e serotonina);
- inibidores seletivos da captao de 5-HT: fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina;
- inibidores da MAO: fenelzina, tranilcipromina que no so
seletivos para MAO-A/MAO-B; clorgilina e moclobemida, que
so MAO-A seletivos.
- antidepressivos atpicos: nomifensiva, maprotilina, mianserina,
bupropiona e trazodona.
a) Antidepressivos tricclicos (imipramina, desipramina,
clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, protriptilina):
O principal efeito do TCA consiste em bloquear a recaptao de
aminas (noradrenalina e/ou 5-HT) pelas terminaes nervosas
pr-sinpticas atravs de sua competio pelo stio de ligao da
protena transportadora. Foi sugerido que a melhora dos
sintomas emocionais reflete principalmente uma potencializao
da transmisso mediada pela 5-HT, e o alvio dos sintomas
biolgicos resulta da facilitao da transmisso noradrenrgica.
Parece haver tambm, com o uso prolongado dos ADT, uma
diminuio do nmero de receptores pr-sinpticos do tipo
Alfa-2, cuja estimulao do tipo feedback inibiria a liberao de
NE
Os TCA produzem acentuada potencializao dos
efeitos do lcool por motivos que ainda no esto bem
esclarecidos, podendo ocorrer a morte devido depresso
respiratria. Os TCA tambm interagem com vrios agentes
anti-hipertensivos tendo conseqncias potencialmente
perigosas, razo pela qual sua administrao a pacientes
hipertensos exige rigorosa monitorizao. Alm disso, no
devem ser administrados junto com IMAO.
Os ADT so potentes anticolinrgicos e por esta
caracterstica seus efeitos colaterais so explicados.
Efeitos colaterais importantes: sedao (bloqueio H1);
hipotenso postural (bloqueio dos receptores alfa-adrenrgicos),
boca seca, viso turva, constipao (bloqueio muscarnico).
b) inibidores seletivos da captao de 5-HT (fluoxetina,
fluvoxamina, paroxemina, sertralina, citalopram):
As drogas desse tipo (denominadas SSRI inibidores seletivos
da recaptao de serotonina) incluem a fluxetina, a
fluvoxamina, a paroxetina e a sertralina. Na atualidade a
fluoxetina o agente antidepressivo mais prescrito. Alm de
exibir seletividade para a captao de 5-HT em relao a
captao de noradrenalina, tem menos tendncia a causar efeitos
colaterais anticolinrgicos em comparao com os TCA e so
menos perigosos em superdosagem. O efeito antidepressivo dos
ISRS parece ser conseqncia do bloqueio seletivo da
recaptao da serotonina (5-HT).
Os efeitos colaterais comuns consistem em nuseas,
anorexia, insnia, perda da libido e falta de orgasmo. Pode
ocorrer uma perigosa reao da serotonina (hipertermia,
rigidez muscular, colapso cardiovascular) se forem
administrados com IMAO
c) Inibidores da MAO (fenelzina, tranilcipromina, iproniazida,
pargilina, clorgilina, selegilina, moclobemida):
A monoamina oxidase, juntamente com a catecol-O-
metil transferase, so as principais enzimas de degradao das
catecolaminas.
No interior dos neurnios simpticos, a MAO controla
o contedo de dopamina e noradrenalina, e a reserva libervel
de noradrenalina aumenta quando a enzima inibida.
O principal efeito dos IMAO consiste em aumentar as
concentraes citoplasmticas das monoaminas (5-HT,
noradrenalina e dopamina) nas terminaes nervosas
(principalmente do crebro), sem afetar acentuadamente as
reservas vesiculares que formam o reservatrio passvel de
liberao com a estimulao nervosa. Nos seres humanos
normais, os IMAO causam aumento imediato da atividade
motora, e verifica-se o aparecimento de euforia e de excitao
no decorrer de poucos dias. Isto se ope ao dos TCA, que s
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

causam sedao e confuso quando administrados a indivduos

sem depresso.
A ao desses medicamentos de longa durao
(semanas), em virtude da inibio irreversvel da MAO. A
moclobemida possui curta durao.
Os principais efeitos colaterais so a hipotenso
postural (bloqueio simptico), efeitos semelhantes ao da
atropina, aumento do peso corporal, estimulao do SNC,
causando inquietao, insnia, leso heptica (rara). A
superdosagem aguda causa estimulao do SNC, e algumas
vezes convulses.
Pode ocorrer uma resposta hipertensiva grave a
alimentos contendo tiramina (Reao do queijo) A tiramina
normalmente metabolizada pela MAO localizada no trato
gastrintestinal e no fgado. Em pacientes que fazem uso dos
inibidores da MAO, a tiramina absorvida no intestino,
transportada pelo sangue e captada por neurnios simpticos,
onde transportada at as vesculas sinpticas pelo VMAT
(transportador vesicular de monoaminas transporta
noradrenalina citoslica para o interior das vesculas). Atravs
desse mecanismo, um estmulo agudo com grandes quantidades
de tiramina (como acontece na ingesto de queijos e vinhos)
pode provocar deslocamento agudo da noradrenalina vesicular e
liberao no vesicular macia de noardrenalina das
terminaes nervosas, atravs de reverso do NET
(transportador de noradrenalina transporta, normalmente,
noradrenalina da sinpse para o meio intracelular).
Os IMAO no devem ser administrados juntamente
com os TCA e SSRI.
d) Antidepressivos atpicos (nomifensina e maprotilina,
mianserina, trazodona e bupropiona):
Esses frmacos so heterogneos. No possuem um
mecanismo de ao em comum. Alguns so bloqueadores fracos
da captao de monoamina, ao passo que outros atuam atravs
de mecanismos desconhecidos. A maioria de ao bastante
curta. Os efeitos indesejveis e a toxidade aguda variam, mas
so menores do que a dos TCA.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

13) FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

transaminase (vigabatrina) ou uso de drogas com
O evento caracterstico da epilepsia a convulso, que propriedades diretas GABA-agonistas; e
est associada descarga episdica de alta freqncia de
b) inibio da funo dos canais de sdio, reduzindo a
impulsos por um grupo de neurnios no crebro. O local da
excitabilidade eltrica das membranas celulares, possivelmente
descarga primria e a extenso de sua propagao que
atravs do bloqueio uso-dependente dos canais de sdio
determinam os sintomas, que vo desde um breve lapso de
(fenitona, carbamazepina, valproato e lamotrigina).
ateno at uma crise convulsiva completa, que dura vrios
minutos. Os sintomas particulares produzidos dependem da Mais recentemente foi observada a importncia de frmacos
funo da regio cerebral que est afetada. que inibem os canais de clcio tipo T e HVA no tratamento da
epilepsia.
A classificao clnica aceita da epilepsia reconhece
duas categorias: as crises convulsivas parciais e as
convulses generalizadas, embora haja alguma superposio
e muitas variedades em cada uma.
As convulses parciais so crises em que a descarga
comea localmente e, com freqncia, permanece localizada.
As convulses generalizadas envolvem todo o crebro,
incluindo o sistema reticular, produzindo, assim, uma
atividade eltrica anormal em ambos os hemisfrios. A
perda imediata da conscincia caracterstica das
convulses generalizadas. As principais categorias so as
convulses tnico-clnicas e as ausncias. A convulso
tnico-clnica consiste numa vigorosa contrao inicial de
toda a musculatura, causando espasmo extensor rgido. A
respirao interrompida, e, com freqncia, ocorrem
defeco, mico e salivao. Essa fase tnica tem durao
de cerca de um minuto e acompanhada de uma srie de
espasmos sincrnicos violentos, que desaparecem
gradualmente em 2 4 minutos. O paciente permanece
inconsciente durante alguns minutos e, a seguir, recupera-se
Locais de ao de alguns frmacos antiepilpticos, e
gradualmente, sentindo-se mal e confuso.
aumento da transmisso sinptica do GABA:
As crises de ausncia ocorrem em crianas; so muito
menos dramticas, mas podem ocorrer mais freqentemente
do que as crises tnico-clnicas. O paciente interrompe
bruscamente o que quer que esteja fazendo, parando
algumas vezes de falar no meio de uma frase, e demonstra
um olhar fixo e vazio por alguns segundos, com pouco ou
nenhum distrbio motor. O paciente no tem conscincia
daquilo que o cerca e recupera-se subitamente, sem nenhum
ps-efeito.
A descarga epilptica repetida pode causar morte
neuronal (excitotoxicidade).
Do ponto de vista farmacolgico, existe uma distino
clara entre os frmacos que so eficazes nas crises de
ausncia e os que so eficazes em outro tipo de epilepsia,
apesar de a maioria exibir pouca seletividade com relao s
outras subdivises clnicas.
Com a terapia farmacolgica tima, a epilepsia
totalmente controlada em cerca de 75% dos pacientes.
Dois mecanismos principais parecem ser importantes na
ao das drogas anticonvulsivantes:
a) potencializao da ao do GABA
(neurotransmissor inibitrio). Isto pode ser obtido por uma
potencializao da ao ps-sinptica do GABA
(fenobarbital e benzodiazepnicos), inibio da GABA

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Frmacos antiepilpticos:
Talvez em virtude de seus numerosos locais potenciais
Fenitona e Carbamazepina
de ao, o cido valprico um dos agentes antiepilpticos
A fenitoina atua diretamente sobre os canais de Na+, mais efetivos no tratamento de pacientes com sndromes de
diminuindo a velocidade de recuperao do canal de seu epilepsia generalizada com tipos mistos de convulso.
estado inativado para o estado fechado. O canal de sdio
Gabapentina
existe em trs conformaes fechada, aberta e inativada, e
a probabilidade de um canal existir em cada um desses A gabapentina um anlogo estrutural do GABA, e visa
estados depende do potencial de membrana. Ao diminuir a aumentar a inibio mediada pelo GABA. Todavia, o
velocidade de recuperao do estado inativado para o estado principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece
fechado, a fenitona aumenta o limiar dos potenciais de ao ocorrer atravs da inibio dos canais de clcio HVA,
e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante a resultando em diminuio da liberao de
estabilizao do foco da convulso ao impedir o desvio neurotransmissores (glutamato e aspartato).
despolarizante paroxstico que inicia a convulso parcial.
A gabapentina no parece ser um agente antiepilptico
Alm disso, a fenitona impede a rpida propagao da
particularmente efetivo para a maioria dos pacientes.
atividade convulsiva para outros neurnios, respondendo
pela sua eficcia nas convulses secundariamente
generalizadas.
Benzodiazepnicos: Diazepam, Lorazepam,
A fenitoina atua sobre os canais de sdio de uma Midazolam e Clonazepam
maneira dependente do uso, por conseguinte, apenas os
Os benzodiazepnicos aumentam a afinidade do GABA
canais que esto abertos e fechados em alta freqncia tm
pelo receptor GABAa e intensificam a regulao do canal de
probabilidade de serem inibidos. Essa dependncia diminui
GABAa na presena de GABA, aumentando, assim, o
os efeitos da fenitona sobre a atividade neuronal espontnea
influxo de Cl- atravs do canal . Essa ao tem o duplo
e evita muito dos efeitos adversos observados com os
efeito de suprimir o foco Ada convulso (atravs da
potencializadores do GABAa (que no so dependentes do
elevao do limiar do potencial de ao) e de fortalecer a
uso).
inibio circundante.
Esse frmaco utilizado no tratamento das convulses
Esses frmacos so apropriados para o tratamento das
parciais e tnico-clnicas. No utilizada nas crises de
convulses parciais e tnico-clnicas, porm devido aos seus
ausncia.
efeitos colaterais so empregados tipicamente apenas para
A carbamazepina atua de maneira semelhante interrupo aguda das convulses.
fenitona, sendo utilizada nas convulses parciais devido a
O diazepam, administrado por via intravenosa,
sua ao dupla na supresso dos focos convulsivos e
utilizado no tratamento do estado de mal epilptico, uma
preveno da propagao da atividade.
condio potencialmente fatal, em que ocorrem crises
Etossuximida epilpticas quase sem interrupo. Sua vantagem nessa
situao reside na sua ao muito rpida em comparao
A etossuximida reduz as correntes dos canais de clcio
com outros agentes antiepilpticos. A maioria dos
tipo T de baixo limiar de maneira dependente da voltagem.
benzodiazepnicos possui efeito sedativo demasiado e efeito
O canal de clcio do tipo T despolarizado e inativado
antipsictico muito curto, o que inviabiliza o seu emprego na
durante o estado de viglia. Nas crises de ausncia, acredita-
terapia antiepilptica de manuteno.
se que a hiperpolarizao paroxstica ativa o canal no estado
de viglia, iniciando as descargas que caracterizam esse tipo
de convulso. Barbitricos: Fenobarbital
A etossuximida utilizada nas crises de ausncias no
O fenobarbital liga-se a um stio alostrico no receptor de
complicadas, no sendo efetiva para o tratamento das
GABAa e, portanto, potencializa a ao do GABA endgeno ao
convulses parciais ou generalizadas secundrias.
aumentar acentuadamente a durao de abertura dos canais de
cido Valprico Cl-. Esse aumento da inibio mediada pelo GABA, semelhante
ao dos benzodiazepnicos, pode explicar a eficincia do
O cido valprico diminui a velocidade de recuperao
fenobarbital no tratamento das convulses parciais e tnico-
dos canais de Na+ do estado inativado. Em concentraes
clnicas.
ligeiramente mais altas, limita a atividade do canal de clcio
Esse frmaco utilizado primariamente como frmaco
do tipo T de baixo limiar.
alternativo no tratamento das convulses parciais e tnico-
Outro mecanismo de ao proposto ocorre em nvel do clnicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos
metabolismo do GABA. Ele aumenta a atividade da cido pronunciados, o uso clnico de fenobarbital diminui com a
glutmico descarboxilase, a enzima responsvel pela sntese disponibilidade de medicaes antiepilpticas mais efetivas.
do GABA, enquanto inibe a atividade das enzimas que
degradam o GABA. Acredita-se que esses efeitos em Inibidor dos receptores de glutamato: Felbamato
conjunto, aumentam a disponibilidade de GABA na sinpse
e, portanto, aumentam a inibio mediada pelo GABA. Os receptores de glutamato ionotrpicos medeiam os efeitos do
glutamato, o principal neurotransmissor excitatrio do SNC. A
ativao excessiva das sinapses excitatrias constitui um
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

componente essencial da maioria das formas de atividade

convulsiva. Desta forma, estudos demonstram que a inibio
dos subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode
inibir a gerao de atividade convulsiva e proteger os neurnios
da leso induzida pela convulso. Entretanto, nenhum dos
antagonistas especficos e potentes dos receptores de glutamato
tem sido utilizado clinicamente de modo rotineiro para o
tratamento das convulses, devido a seus efeitos adversos
inaceitveis sobre o comportamento.
O felbamato possui uma variedade de aes, incluindo
a inibio seletiva dos receptores NMDA que possuem
subunidades NR2B. Como essa subunidade particular do
receptor no expressa de maneira ubqua no crebro, o
antagonismo dos receptores NMDA pelo felbamato no to
disseminado quanto aquele observado com outros antagonistas
NMDA. Essa seletividade relativa pode explicar por que o
felbamato carece dos efeitos adversos comportamentais
observados com o uso dos outros agentes.
O felbamato um agente antiepilptico extremamente
potente e tambm possui o benefcio adicional de no apresentar
os efeitos sedativos comuns a muitos outros frmacos utilizados
no tratamento da epilepsia. Entretanto, foi constatado que o
felbamato esteve associado a certo nmero de casos de anemia
aplsica fatal e insuficincia heptica, de modo que, hoje em
dia, seu uso est essencialmente restrito a pacientes com
epilepsia extremamente refratria.
Duas drogas foram recentemente introduzidas no
tratamento da epilepsia:
A vigabatrina, que atua ao inibir a enzima GABA
transaminase, que a responsvel pela inativao do GABA; e a
tiagabina, que inibe a recaptao do GABA.
Por conseguinte, ambas potencializam a ao do
GABA como transmissor inibitrio. Esses frmacos so
utilizados para o tratamento das crises parciais (com ou sem
generalizao secundria) no controladas satisfatoriamente
com outros medicamentos antiepilpticos.

Referncias Bibliogrficas

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3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
14) TRATAMENTO FARMACOLOGICO DAS ANEMIAS E LEUCEMIAS
As anemias so laboratorialmente definidas pela
diminuio da concentrao de hemoglobina, em geral
acompanhada da diminuio da hematimetria e do
hematcrito, e classificada pela produo de reticulcitos e
pela alterao do volume das hemcias (VCM).
Hematimetria a hematimetria (H ou E) a
contagem de eritrcitos por milmetro cbico. Valores
de referncia (M/microlitro) para homens 5,3 (+-0,8) e
para mulheres 4,7 (+- 0,6). As populaes negras tm
nmeros aproximadamente 5% inferiores; residentes
em reas muito acima do nvel do mar, pelo estmulo
eritropoetnico causado pela baixa tenso de oxignio,
tm elevao da ordem de 0,2 a 0,3 M/microlitro por
Km de altitude.
Hematcrito (Hct) volume da massa de eritrcito
de uma amostra de sangue, expressa em porcentagem
(ou atravs de frao decimal) do volume desta
amostra. Valores de referncia (%): homens 47 (+- 7,0)
e mulheres 42 (+- 6,0).
Hemoglobina: (Hb) segundo a Organizao Mundial
de Sade considerado anemia quando um adulto
apresentar Hb < 12,5g/dl, uma criana de 6 meses a 6
anos Hb < 11g/dl e crianas de 6 anos a 14 anos, uma
Hb < 12g/dl.
VCM (Volume Corpuscular Mdio): o ndice que
ajuda na observao do tamanho das hemcias e no
diagnstico da anemia: se pequenas (devido falta de
contedo) so consideradas microcticas (< 82fl, para
adultos), se grandes consideradas macrocticas(> 98fl,
para adultos) e se so normais, normocticas (82 -
98fl). Anisocitose: denominao que se d quando h
alterao no tamanho das hemcias. As anemais
microcticas mais comuns so a ferropriva e as
sndromes talassmicas. As anemias macrocticas mais
comuns so as anemias megaloblstica e perniciosa. O
resultado do VCM dado em fentolitro. A macrocitose
e a microcitose assumiram a posio de parmetros
mais importantes para o diagnstico diferencial
laboratorial das anemias. No alcoolismo o VCM no
excede 106 fL. A macrocitose alcolica no se nota ao
microscpio, sendo um achado da tecnologia.
HCM (Hemoglobina Corpuscular Mdia): o peso
da hemoglobina na hemcia, ou em outras palavras, a
quantidade mdia de hemoglobina por eritrcito. Seu
resultado dado em picogramas. O intervalo normal
26-34pg
CHCM (Concentrao de Hemoglobina
Corpuscular Mdia): a concentrao da
hemoglobina dentro de uma hemcia. O intervalo
normal de 32 - 36g/dl. Como a colorao da hemcia
depende da quantidade de hemoglobina elas so
chamadas de hipocrmicas (< 32), hipercrmicas (>
36) e hemcias normocrmicas (no intervalo de
normalidade). importante observar que na
esferocitose o CHCM geralmente elevado.
RDW (Red Cell Distribution Width): um ndice
que indica a anisocitose (variao de tamanho), sendo o normal
de 11 14%, representando a percentagem de variao dos
volumes obtidos. Nem todos os laboratrios fornecem o seu
resultado no hemograma. RDW aumentado sugere patologia
eritride. A principal funo dos eritrcitos consiste em
transportar oxignio, e esta capacidade depende de seu contedo
de hemoglobina. Cada grama de hemoglobina possui 3,3mg de
ferro, e a produo de hemoglobina depende do suprimento de
ferro. A hemoglobina composta por 4 grupos heme. Cada
gupo heme tem a capacidade de transportar uma molcula de
oxignio, que se liga reversivelmente ao ferro e a um resduo de
histidina. Esta ligao reversvel constitui a base do transporte
de oxignio.
A anemia com aumento da produo de reticulcitos
(reticulocitose) possui resposta medular adequada. As anemias
hemolticas causadas por defeitos das hemcias
(hemoglobinopatias, membranopatias e enzimopatias) e por
agresso s hemcias, imunolgica e fsica (fragmentao),
so os melhores exemplos.
A anemia com diminuio da produo de reticulcitos
(reticulocitopenia) possui resposta medular inadequada.
prontamente classificada pela alterao do volume das hemcias
em microcticas (anemia ferropnica) e macrocticas (anemia
megaloblstica).
Por fim, as anemias normocticas com reticulocitopenia
so associadas s doenas sistmicas (doena renal crnica,
doenas inflamatrias e doenas endrcrinas) e s doenas
medulares (aplasia pura de eritroblastos e anemia
sideroblstica).
Por outro lado, a aplasia de medula ssea pode
acometer as demais classes celulares do sangue (principalmente
linfocitopenia, neutropenia, plaquetopenia).
Tratamento Farmacolgico da anemia e da neutropenia:
Os fatores de crescimento hematopoiticos (epoetina
alfa) orientam a diviso e a maturao da prognie das clulas
primordiais pluripotentes. A eritropoetina, produzida pelos rins,
o fator que regula a linhagem eritrocitria, e o sinal para sua
produo consiste em perda de sangue e/ou baixa tenso
tecidual de oxignio.
Os fatores de estimulao de colnias (sargramostin,
filgrastim) regulam as divises mielides (neutrfilos) da
linhagem de leuccitos, sendo a infeco o principal estmulo
para sua produo. A falta de fatores de estimulao de colnias
propicia a instalao de infeces bacterianas e virais. Desta
maneira, a avaliao do hemograma, e quando necessrio, do
mielograma, importante para se chegar s causas de base de
infeces recorrentes e de difcil erradicao, como aquelas que
ocorrem em recm-nascidos (causadas por P. aeruginosa) que
apresentam deficincia dos elementos da linhagem de
leuccitos, devido falta de fatores de crescimento.
1 Marcelo A. Cabral
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1) Epoetina Alfa
O frmaco mimetiza a ao da eritropoetina natural, sendo
usada nas anemias associadas a uma resposta eritropoitica
deficiente (anemia da insuficincia renal crnica). A
eritropoetina alcana a medula ssea atravs da circulao
sangunea e estimula os precursores de hemcias a
proliferarem e diferenciarem, aumentando assim o nmero de
hemcias circulantes.
Sargramostim (GM-CFS)
Estimula a mielopoiese. Tem sido usado para encurtar
o perodo de neutropenia e reduzir a morbidade em pacientes
submetidos quimioterapia intensiva. Tambm usado em
pacientes submetidos a transplante de medula ssea autloga.
Alm disso, estimula a mielopoise em alguns pacientes com
neutropenia cclica, mielodisplasia, anemia aplsica ou
neutropenia associada a AIDS.
2) Filgrastim (G-CSF)
O frmaco estimula o fator de unidade formadora de
colnias para granulcitos (CFU-G) para aumentar a produo
de neutrfilos, alm de intensificar as funes fagocticas e
citotxicas dos neutrfilos. eficaz no tratamento da
neutropenia grave que surge aps transplante de medula ssea
autloga e quimioterapia em altas doses. Utilizado tambm
para converter a neutropenia resultante do tratamento de
aidticos com zidovudina (AZT).
3) Trombopoetina Humana Recombinante (RHUTPO)
Prottipo de frmaco (ainda em teste) que estimula
seletivamente a megacariocitopoiese, com conseqente
aumento do nmero de plaquetas.
5) Sulfato Ferroso
o mais barato dos preparados de ferro, e constitui o
tratamento de escolha para a deficincia de ferro. A dose
mxima de ferro no tratamento da anemia ferropriva de 200
mg por dia administrados em 3 doses de 65 mg para adultos. A
injeo de ferro dextrano (intravenoso ou intramuscular)
utilizada quando h m absoro do ferro, intolerncia grave ao
ferro oral e em pacientes com doena renal tratados com
eritropoetina. A vitamina C estimula a absoro de ferro pelo
instestino. Por outro lado, a tetraciclina forma um quelato
insolvel de ferro, resultando em comprometimento da
captao de ambas as substncias.
Perdas hemorrgicas pequenas e repetidas no causam
quadro de anemia aguda, mas esgotam as reservas de ferro,
originando a anemia microctica caracterstica.
6) Vitamina B12 (cianocobalamina) e cido flico
(cido pteroilglutmico)
So usados no tratamento da anemia megaloblstica
(eritrcitos macrocticos anormais). A deficincia de vitamina
B12 e/ou de cido flico resulta em sntese defeituosa de DNA
em qualquer clula em que estejam ocorrendo replicao e
diviso dos cromossomos. Como os tecidos dotados de maior
taxa de renovao celular so os que exibem as alteraes mais
proeminentes, o sistema hematopoitico especialmente
sensvel deficincia dessas vitaminas.
Alm disso, a deficincia de B12 provoca danos neuronais.
A deficincia de vitamina B12 em gestantes aumenta o risco de
malformao fetal, ocasionando defeito no tubo neural e
constituindo-se numa das mais comuns alteraes congnitas. A
deficincia de vitamina B12 inibe a funo da metionina sintase
e da L-metilmalonil-coA mutase, gerando Hcy (homocistena) e
comprometendo as reaes de metilao que levaro ao
desenvolvimento de patologias principalmente crebrais e
cardiovasculares de diferentes graus de severidade, podendo at
mesmo tornarem-se irreversveis.
A principal causa de deficincia de vitamina B12
consiste em reduo da absoro da vitamina, devido
carncia de fator intrnseco ou a condies que interferem na
sua absoro no leo. O fator intrnseco uma protena
secretada pelo estmago (clulas parietais) essencial para
absoro da vitamina B12. Sua falta causa anemia
perniciosa.
A deficincia de folato uma complicao comum de
doena do intestino delgado, que interfere na absoro do
folato alimentar e na absoro do folato pelo ciclo
enteroeptico. Os folatos so essenciais para a sntese de DNA
visto que atuam como co-fatores na sntese de purinas e
pirimidinas. O lcool promove ao txica sobre as clulas
parenquimatosas do fgado (clulas responsveis pela captao
de folato), constituindo a causa mais comum de eritropoiese
megaloblstica por deficincia de folato A deficincia de
folato nunca ou raramente esta associada a anormalidades
neurolgicas.
Os preparados de vitamina B12 para uso teraputico
contm cianocobalamina ou hidroxicobalamina, visto que
apenas esses derivados permanecem ativos aps
armazenamento. A vitamina B12 disponvel na forma pura
para injeo ou administrao oral. A escolha de um preparado
deve basear-se sempre no reconhecimento da causa da
deficincia (dieta deficiente, deficincia de fator intrnseco,
doena ileal) em adultos, raramente a causa dieta deficiente.
Deve-se ter em mente o potencial de tratar incorretamente
um paciente portador de deficincia de vitamina B12 com cido
flico. A administrao de grandes doses de cido flico pode
resultar em melhora aparente de anemia megaloblstica,
entretanto, a terapia com folato no impede nem alivia os efeitos
neurolgicos da deficincia de B12 que podem progredir e se
tornar irreversveis. Por conseguinte, importante determinar se
uma anemia megaloblstica devida a uma deficincia de folato
ou de vitamina B12. A quantificao laboratorial de MMA
(cido metl-malnico) e Hcy (homocistena) poderia ser til
devido possibilidade de diferenciao entre deficincia de
vitamina B12 e deficincia de folatos. O MMA estar elevado
apenas na insuficincia de vitamina B12, enquanto a Hcy se
eleva na deficincia de vitamina B12 e tambm na de folatos.
Leucemias
As neoplasias do tecido hematopotico so proliferaes
clonais, originadas de clulas que sofre mutaes na seqncia
de bases do DNA, rearranjos cromossmicos com expresso
inadequada de oncogenes, e/ou inibio de mecanismos de
controle proliferativo. Sabe-se que elas decorrem de
predisposio gentica, da interferncia de retrovrus, da ao
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
prvia de drogas antiblsticas ou de exposio radiao
ionizante.
As clulas neoplsicas amadurecem lenta e
incompletamente, mostram-se inapropriadas s funes
normais e desenvolvem desvios funcionais deletrios ao
microambiente, proliferao das clulas normais
remanescentes e global do organismo. Essas proliferaes
culminam por desenvolver um acmulo de clulas
neoplsicas que, quando so prprias da medula, ou
invadem a medula, substituem parcial ou totalmente a
mielopoese normal.
Neoplasias, tanto linfides como mielides, quando se
oiginam ou precocemente disseminam-se na medula ssea
e, de modo sistemtico ou usual, invadem o sangue
perifrico, so ditas leucemias. Estas podem ser
classificadas em leucemias agudas ou crnicas. Nas
leucemis agudas, a proliferao faz-se a partir de clulas
primitivas da mielopoese ou de precurores linfides, que
perdem a capacidade maturativa; a expanso dos clones
rpida e causa insuficincia hematopotica fatal se no for
contida pelo tratamento. Nas leucemias crnicas, embora
possam originar-se igualmente de evento oncognico em
clulas primtivas, a capacidade maturativa mantida, a
insuficincia hematopotica tardia e a sobrevida medida
em meses ou anos.
Leucemia Linfide e Mielide Agudas
A leucemia aguda (LA) pode ter origem linfide (LLA)
ou mielide (LMA). Na infncia, predomina a LLA (85%
dos casos); no adulto a LMA (80% dos casos). A LA no
tratada causa insuficincia hematopotica progressiva,
rapidamente fatal. A quimioterapia com protocolos de
induo, seguidos de longo perodo de manuteno, leva
remisso duradoura e cura de 70% dos casos de LLA.
Com quimioterapia agressiva de induo, seguidas de doses
de consolidao, obtm-se reduo de 70% dos casos de
LMA em pacientes abaixo de 60 anos; as recidivas,
contudo, so a regra, de modo que a curabilidade inferior a
20%. Havendo doador compatvel, o transplante de medula
ssea , muitas vezes, indicado e pode ser curativo. Em
pacientes idosos, as perspectivas de cura so quase nulas.
Deve-se pensar em leucemia aguda quando forem notados:
- empalidecimento ou outros sinais de anemia de rpida
instalao, sem perda de sangue que a justifique;
- prpura recente;
- febre ou outros sinais de infeco a apresentao
clssica de LA; so sinais de pancitopenia (anemia,
trombocitopenia e neutropenia);
- dor ssea (40% dos casos) pesquis-la pela presso
digital do esterno;
- linfonodomegalias presente em 60% dos casos de LLA e
raros em LMA;
- esplenomegalia o bao palpvel em 70 % dos casos de
LLA e em 30% de LMA;
- dores reumticas em crianas; e
- gengivite hipertrfica.
Na leucemia aguda o hemograma mostra pancitopenia,
e o diagnstico diferencial de anemia aplsica se faz atravs
do exame clnico (dor ssea ou organomegalias). Alm
disso, pode apresentar blastos, promielcitos com bastes de
Auer.
Leucemia Mielide Crnica
A LMC a neoplasia decorrente da proliferao clonal
de clula hematopotica primitiva que sofreu a translocao
recproca em que os genes BCR e ABL passam a formar um
gene de fuso no cromossomo 22, denominado cromossomo
Ph (Philadlphia). O produto do gene BCR-ABL uma
tirosinoquinase anormal que interfere de modo
leucemognico na proliferao celular. A prognie
leucmica conserva capacidade maturativa e tem
predominncia proliferativa sobre a mielopoese normal, a
qual substitui progressivamente na medula, invade o sangue,
e expande-se ao bao e ao fgado. Com o passar dos meses
ou anos, surgem novas aleraes cromossmicas, com
subclones de malignidade progressiva, at que a medula fica
tomada de uma proliferao blstica, refratria a tratamento,
que leva rapidamente ao bito por insuficincia
hematopotica.
A leucemia mielide crnica rara na infncia; a
incidncia aumenta a partir da terceira dcada. A sobrevida
mediana histrica inferior a quatro anos. O transplante de
medula ssea (TMO), quando h doador compatvel, pode
ser curativo. Com a evoluo da doena, o paciente comea
a apresentar os sinais de doena crnica: astenia, anorexia,
emagrecimento, suores notunos; o diagnstico suspeitado
ao notar-se esplenomegalia. Nessa altura o hemograma
esclarecedor: h anemia, trombocitose, grande leucocitose
custa de toda a srie mielide, e basofilia, geralmente
acentuada. Faz-se exame citogentico para o cromossomo
Ph, ou exame de biologia molecular para a fuso BCR-
ABL, e com isso omprovar o diagnstico e justificar o
tratamento medicamentoso e/ou TMO, ambos de preo
considervel.
O tratamento apropriado normaliza o quadro. Aps
meses ou anos de manuteno eficaz, nota-se uma mudana
no aspecto do hemograma e uma progressiva deteriorao
clnica. Surge anemia refratria, trombocitose, grande
basofilia; a seguir, o hemograma converte-se aos poucos em
um quadro semelhante ao de leucemia aguda: persiste a
basofilia, surge anemia, trombocitopenia e um nmero
crescente de blastos. Este estgio caracteriza-se pela
refratariedade ao tratamento e a sobrevida usual de trs a
seis meses.
Leucemia Linfoctica Crnica
A LLC usual uma proliferao clonal de linfcitos B,
com acmulo de linfcitos pequenos de aspecto maduro, na
medula ssea, no sangue, nos rgos linfides,
eventualmente noutros rgos.
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

A LLC virtualmente inexistente na infncia, rarssima

antes dos 30 anos, e aumenta de incidncia com a idade, Atividade antitumoral demonstrada em
sendo muito comum aps os 60 anos; predomina no sexo monoterapia;
masculino. Em um paciente assintomtico, o hemograma
Diferentes mecanismos de ao;
indicado por motivo fortuito, mostra linfocitose de
moderada a considervel, sem outras alteraes Toxicidades diferentes sobre tecidos normais;
significativas. Outras vezes o paciente consulta j por
Ausncia de resistncia cruzada.
sintomas da doena: mal-estar, perda de peso, suores
noturnos; h linfonodomegalias e esplenomegalia. Com o
envolvimento extenso da medula ssea, surgem anemias e
trombocitopenia progressivas. O nmero de linfcitos no
sangue pode ultrapassar 400.000/microlitro. Pode ocorrer
suscetibilidade a infeces.

A leucemia linfoctica crnica incurvel, mas, como

muitos casos so indolentes, a sobrevida mediana de sete
anos. A quimioterapia, por ser paliativa, s deve ser
indicada para controlar sintomas e sinais que interfiram na
qualidade de vida do paciente. So drogas eficazes:
clorambucil, fludarabina, 2-cloro-deoxiadenosina e
combinaes similares s usadas para a quimioterapia de
linfomas.
Tratamento farmacolgico das Leucemias
1) Leucemia Linfoctica Aguda:

Tratamento de induo: vincristina mais prednisona.

Manuteno da remisso: mercaptopurina, metotrexato e
ciclofosfamida em vrias associaes.
Outros frmacos valiosos: asparginase, daunorrubicina,
carmustina, doxorrubicina, citarabina, alopurinol,
radioterapia cranioespinhal com metrotexato.
2) Leucemia Mielide Aguda:

Poliquimioterapia: citarabina e mitoxantrona ou

daunorrubicina ou idarrubicina.
Outros frmacos valiosos: metotrexato, tioguanina,
mercaptopurina, alopurinol, mitoxantrona, azacitidina,
ansacrina e etoposida.
3) Leucemia Linfoctica Crnica:

Clorambucil e prednisona, fludarabina.

Outros frmacos valiosos: alopurinol, doxorrubicina,
cladribina.
4) Leucemia Mielide Crnica:

Imatinib, bissulfato ou interferon, transplante de medula

ssea.
Outros frmacos valiosos: vincristina, mercaptopurina,
hidroxiuria, melfalan, interferon, alopurinol.
Associaes de antineoplsicos resultam em maior taxa
de resposta. Para realiz-lo, os frmacos combinados devem
ter:

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
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9. R, Failace. Hemograma: Manual de Interpretao. 4 edio. Rio de Jnaeiro: ARTMED, 2003.

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
15) TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DOR COM OPIIDES
A dor uma sensao protetora (fisiolgica) bem como
perturbao fsica e emocional desagradvel, originada em
receptores de dor (nociceptores) que respondem muitos
estmulos e ameaas a integridade tissular.
Existem duas vias para a transmisso da dor:
- a via para dor rpida, discriminada de modo preciso, que se
movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal
usando fibras A mielinizadas e a partir da medula espinhal
para o tlamo, usando o trato neo-espinotalmico.
- a via para a dor conduzida de forma lenta e contnua,
transmitida do nociceptor medula espinhal utilizando fibras C
no mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tlamo,
empregando o trato paleoespinotalmico com maior riqueza de
circuitos e conduo mais lenta.
O processamento central das informaes de dor inclui:
a) a transmisso do tlamo ao crtex somatossensorial,
onde as informaes de dor so percebidas e
interpretadas;
b) ao sistema lmbico, em que os componentes
emocionais da dor so vivenciados; e
c) transmisso aos centros do tronco cerebral, onde as
respostas do sistema nervoso autnomo so recrutadas.
A modulao da experincia de dor ocorre por meio do
centro analgsico endgeno no mesencfalo, nos neurnios
noradrenrgicos pontinos e o ncleo da rafe magno na medula,
que envia sinais inibitrios aos neurnios do corno dorsal na
medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estao
rel (liga-desliga) de transmisso da dor. A transmisso no
corno dorsal est sujeita a diversas influncias moduladoras,
constituindo o mecanismo de controle do porto, ou seja, este
sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente
perifricas para o tlamo atravs de neurnios de transmisso
que se originam no corno dorsal. Os interneurnios inibitrios
so ativados por neurnios inibitrios descendentes ou por
estimulao aferente no nociceptiva. Essa inibio descendente
mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina
e adenosina. Os opiides causam analgesia por ativar essas
vias descendentes da dor, por inibir a transmisso aferente
do corno dorsal e por inibir a excitao das terminaes
nervosas sensoriais da periferia.
Cientificamente, a dor encarada dentro do contexto
da nocicepo. A nocicepo se refere atividade do sistema
nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC),
induzida por estmulos nocivos, tanto exgenos (mecnicos,
qumicos, fsicos e biolgicos) quanto endgenos (inflamao,
aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepo em
nvel perifrico se d em estruturas especficas, situadas nas
terminaes nervosas livres denominadas nociceptores. Os
nociceptores so terminaes nervosas receptivas que
respondem aos estmulos mecnicos, trmicos e qumicos.
Os neurnios nociceptivos transmitem impulsos aos
neurnios do corno dorsal empregando neurotransmissores
qumicos. As vias neo-espinotalmica e paleoespinotalmica so
usadas para transmitir a informao dolorosa ao crebro.
O crebro modula a dor, mediante vias eferentes
inibitrias neuroanatmicas, servindo-se dos peptdeos
opiides endgenos. Assim, a sensao dolorosa resultante
desses dois processos (transmisso dos impulsos nervoisos
pela via aferente e sua modulao pela via eferente).
Toda essa atividade nervosa est vinculada presena
de neurotransmissores, tanto na vias aferentes (substncia P,
GABA, colecistocina, somatostatina e encefalinas) quanto
nas eferentes (acetilcolina, dopamina, noradrenalina,
serotonina e encefalinas). possvel atuar sobre essas
substncias endgenas. Assim, clonidina, agonista alfa-2-
adrenrgico, produz significativa analgesia quando
administrada no lquido cefaloraquidiano; antidepressivos
tricclicos, preservadores de serotonina, modulam impulsos
descendentes do crebro, reduzindo dor neuroptica;
baclofeno, composto gabargico, produz analgesia no
tratamento da neuralgia do trigmeo no-responsiva a outros
agentes.
A reatividade emocional dor corresponde
interpretao afetiva dessa sensao, de carter individual,
influenciada por estados ou traos psicolgicos, experincias
prvias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores
so capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensao
dolorosa, que aproximadamente igual em todos os
indivduos que possuem as vias nervosas ntegras.
No caso de muitas condies patolgicas, a leso
tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo
conseqente liberao local de uma variedade de agentes
qumicos que se supe iro atuar sobre as terminaes
nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua
sensibilidade a outras formas de estimulao.
Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve
preferencialmente tratada com analgsicos no opiides
(AINES AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a
dor moderada ou para leve no responsivas s primeiras
medidas, usam-se associaes entre analgsicos opiides e
no-opiides (codena 30mg e paracetamol 500mg). No
tratamento de dor intensa ou moderada no responsiva, so
preferveis os analgsicos opiides (morfina intravenosa).
mais fcil prevenir a dor ou trat-la bem
precocemente do que tentar reverter a dor j instalada. O
tratamento da dor instalada (analgesia) mais difcil, pois j
foram desencadeados mecanismos envolvidos na
sensibilidade dolorosa, intensificando a dor.
Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em
que o indivduo no sente mais dor. J a anestesia significa
a perda da sensao dolorosa e de outras sensaes,
associada ou no a perda da conscincia. Os analgsicos
suprimem a dor enquanto os anestsicos suprimem a
sensibilidade. Analgsicos e anestsicos atuam em diferentes
locais, desde o nociceptor perifrico at o crtex cerebral,
passando por estruturas de conduo nervosa de dor.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Mecanismos da dor e nocicepo:

sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos
Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o conduzidos pelas fibras A (de conduo rpida e
principal tipo de neurnio sensorial perifrico que responde localizada) so transportados do corno dorsal da medula
a estmulos nocivos. A maioria consiste em fibras C no espinhal ao crtex cerebral atravs da via neoespinotalmica,
mielinizadas, cujas terminaes respondem a estmulos enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de
trmicos, mecnicos e qumicos. Os estmulos qumicos que conduo lenta) so comunicados ao crtex cerebral atravs
atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a da via paleoespinotalmica.
5-HT e a capsaicina.
Os PMN so sensibilizados pelas prostaglandinas
(abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito
dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2)
do cido araquidnico das clulas inflamatrias
(araquidonato), e consequentemente reduzem a sntese de
prostanides (PGE2 e PGI2).
Portanto, as prostaglandinas em si no causam dor, mas
potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na
produo da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas
sensibilizam as terminaes nervosas a outros agentes, por
inibir os canais de potssio e ao facilitar a abertura dos
canais de clcio (Ca+).
importante assinalar que a prpria bradicinina causa
liberao de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um 4) no crtex somatossensorial as informaes de dor
poderoso efeito de auto-sensibilizao sobre os aferentes so percebidas e interpretadas; j no sistema lmbico os
nociceptivos. componentes emocionais da dor so vivenciados; e nos centros
De forma simplificada, o mecanismo de transmisso da do tronco cerebral, as respostas do sistema nervoso autnomo
dor pode ser explicado da seguinte maneira: so recrutadas.
1) os estmulos nocivos endgenos ou exgenos que
agem sobre o corpo causam a liberao pelas clulas locais
de substncias (substncia P, bradicinina, prostaglandinas,
neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidiro sobre os
nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade
excitatria.
2) os neurnios nociceptivos ativados transmitem
impulsos eltricos aos neurnios do corno dorsal da medula
espinhal atravs de fibras A e C.

5) O crebro modula a dor diretamente mediante as

3) os corpos celulares dos neurnios nociceptivos
efetuam sinapses com os neurnios do trato espinotalmico
ao nvel da medula espinhal, servindo-se para isso de
neurotransmissores (principalmente do glutamato que age
2 Marcelo A. Cabral
vias eferentes inibitrias, e indiretamente atravs da
Substncia Gelatinosa. Essa modulao ocorre no corno
dorsal localizado na medula e denomina-se sistema de
controle do porto. Os neurnios inibitrios descendentes
utilizam principalmente a 5-HT para exercerem as suas
sinpses. A substncia gelatinosa consiste em
interneurnios inibitrios curtos (utilizam encefalinas e
GABA como neurotransmissores) que regulam a
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
transmisso na primeira sinapse da via nociceptiva entre as
fibras nervosas primrias (A e C) e os neurnios de
transmisso do trato espinotalmico. A substncia gelatinosa
ativada pelos neurnios inibitrios descendentes ou por
estimulao aferente no nociceptiva. Por outro lado, ela
inibida pelos estmulos nociceptivos das fibras C, de modo
que a atividade persistente das fibras C (dor crnica) facilita
a excitao dos neurnios do trato espinotalmico que
encaminham o impulso de dor ao crebro.
6) as aes do sistema nervoso autnomo em resposta
ao impulso da dor consistem principalmente em elevao da
freqncia cardaca, sudorese, etc.
7) os opiides promovem analgesia ao excitar
indiretamente (atravs do ncleo da rafe magna NRM) os
neurnios da via descendentes que por sua vez ativam a
substncia gelatinosa; agem tambm diretamente nas
sinpses do corno dorsal e sobre as terminaes perifricas
dos neurnios aferentes nociceptivos.
Mediadores qumicos na via nociceptiva:
Os principais grupos de substncias que estimulam as
terminaes nervosas na pele so a 5-HT, histamina,
acetilcolina, bradicinina, cido lctico, ATP, ADP, K+,
prostaglandinas (potencializam a ao da bradicinina) e a
capsaicina (substncia encontrada em pimentes e pimenta
malagueta).
Transmissores e moduladores na via nociceptiva:
Dentre as substncias destacam-se as taquicinas
(substncia P, a neurocinina A e a neurocinina B) que esto
distribudas no sistema nervoso central e perifrico, e
possuem os seus respectivos receptores: NK1, NK2 e NK3.
Esses receptores so um potencial alvo para novas drogas
analgsicas (antagonismo), apesar de ainda s terem sido
desenvolvidas em modelos animais de dor inflamatria.
Uma outra classe de moduladores so os peptdeos
endgenos beta-endrofina, met-encefalina, leu-encefalina e a
dinorfina. Esses peptdeos esto amplamente distribudos no
crebro.
Outros mediadores:
- o glutamato liberado de neurnios aferentes primrios e,
ao atuar sobre os receptores AMPA, responsvel pela
transmisso sinptica rpida na primeira sinapse no corno
dorsal.
- o GABA liberado por interneurnios da medula espinhal.
Inibe a liberao de transmissores por terminaes aferentes
primrias no corno dorsal.
- a 5-HT o transmissor dos neurnios inibitrios que vo
desde o NRM (ncleo da rafe magna) at o corno dorsal.
- a noradrenalina o transmissor da via inibitria do lcus
ceruleus at o corno dorsal e, possivelmente tambm, de
outras vias antinociceptivas.
- a adenosina tem dupla atividade ao regular a transmisso
nociceptiva, em que a ativao dos receptores A1 provoca
analgesia, enquanto a ativao dos receptores A2 exerce
efeito inverso.
Receptores opiides:
Existem trs tipos de receptores opiides, denominados
, e (mu, delta e capa), que medeiam os principais
efeitos farmacolgicos dos opicidos, inclusive alguns
efeitos indesejveis tais como depresso respiratria,
euforia, sedao e dependncia. Os opiides analgsicos so
em sua maioria agonistas dos receptores .
Os receptores so provavelmente mais importantes na
periferia, mas tambm podem contribuir para analgesia,
alm de constituirem o local de ao de certos agentes
psicoticomimticos.
Os receptores contribuem para a analgesia ao nvel
medular e podem induzir sedao e disforia, porm
produzem relativamente poucos efeitos indesejveis e no
contribuem para a dependncia. Alguns analgsicos so -
seletivos.
Todos os receptores opiides esto ligados atravs das
protenas G inibio da adenilatociclase. Alm disso,
facilitam a abertura dos canais de K+ (causando
hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de Ca+
(inibindo a liberao de transmissores).
Frmacos no opiides (AAS, AINES, PARACETAMOL):
Os medicamentos analgsicos no narcticos por via
oral mais comuns so a aspirina, outros AINES e o
paracetamol. A aspirina ou cido acetilsaliclico atua em
nvel central e perifrico, bloqueando a transmisso dos
impulsos dolorosos. Tambm possui ao antipirtica e anti-
inflamatria. A aspirina e outros AINES inibem vrias
formas de prostaglandinas atravs da inibio da
ciclooxigenase. O paracetamol uma alternativa aos
AINES. Embora considerado como um equivalente da
aspirina como agente analgsico e antipirtico, no possui
propriedades anti-inflamatrias.
Frmacos analgsicos semelhantes morfina (opiides):
O termo opiide aplica-se a qualquer substncia, seja
endgena ou sinttica, que produz efeitos semelhantes aos
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
da morfina, que so bloqueados por antagonistas como a
naloxona.
Anlogos da morfina: so compostos cuja estrutura est
intimamente relacionada com a da morfina, que so
frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser
agonistas (morfina, diamorfina ou herona , e codena),
agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas
(naloxona).
Derivados sintticos com estruturas no relacionadas
com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil,
metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina,
etorfina e buprenorfina.
Mecanismo de ao: todos os opiides agem atravs dos
seus receptores que esto amplamente distribudos no
crebro, e que pertencem famlia dos receptores acoplados
protena G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o
contedo intracelular de AMPC. Todos os trs subtipos de
receptores exercem esse efeito, alm de exercerem efeitos
sobre canais inicos atravs de um acoplamento direto da
protena G ao canal. Atravs desse mecanismo, os opiides
promovem a abertura dos canais de potssio e inibem a
abertura dos canais de clcio regulados por voltagem, que
constituem os principais efeitos observados ao nvel da
membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a
excitabilidade neuronal (visto que a condutncia do potssio
provoca hiperpolarizao da membrana) quanto liberao
de transmissores (devido inibio da entrada de clcio).
Por conseguinte, o efeito global inibitrio ao nvel celular.
Os opiides possuem ao espinhal, supra-espinhal e
perifrica.
Ao espinhal
Os agonistas opiides inibem a liberao de
transmissores excitatrios a partir dos nervos aferentes
primrios e inibem diretamente o neurnio transmissor de
dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opiides exercem
um poderoso efeito analgsico diretamente na medula
espinhal.
Ao supra-espinhal
Entretanto, os opiides aumentam a atividade em
algumas vias neuroniais, presumivelmente ao suprimir a
4 Marcelo A. Cabral
deflagrao dos interneurnios inibitrios. Os locais de
ligao de opiides nas vias descendentes moduladoras da
dor so de importncia particular, incluindo a medula rostral
ventral, o lcus cerleus e a rea da substncia cinzenta
periaquedutal do mesencfalo. Nesses locais, bem como em
outras regies, os opiides inibem diretamente os neurnios;
todavia, os neurnios que enviam projees para a medula
espinhal e inibem os neurnios transmissores da dor so
ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativao
(indireta) resulta da inibio de neurnios inibitrios em
vrios locais.
Ao perifrica-local
A injeo de morfina na articulao do joelho aps
cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princpio
de que a analgesia exclusivamente um fenmeno central.
Essa hiptese sustentada pela identificao de receptores
mu" funcionais nas terminaes perifricas de neurnios
sensitivos. Alm disso, a ativao desses receptores
perifricos resulta em diminuio da atividade dos neurnios
sensitivos e da liberao de transmissor.
Portanto, os opiides se ligam aos seus receptores e
com isso causam analgesia por inibir a transmisso da via
aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da
dor, e por inibir a excitao das terminaes nervosas
sensoriais na periferia,. Alm disso, podem interferir na
interpretao afetiva da dor, devido sua ao ao nvel do
sistema lmbico.
Os principais efeitos farmacolgicos da morfina so:
analgesia, euforia e sedao, depresso respiratria e
supresso da tosse, nusea e vmitos, constrio pupilar,
reduo da motilidade gastrintestinal e liberao de
histamina causando broncoconstrio e hipotenso. Os
efeitos indesejveis mais incmodos consistem em
constipao e depresso respiratria.
Agonistas e antagonistas dos receptores opiides:
Os opides variam no apenas na sua especificidade
com os diversos tipos de receptores, como tambm na sua
eficcia ao nvel dos diferentes tipos de receptores. Assim,
alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de
receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em
outros, produzindo um quadro farmacolgico muito
complicado.
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas

Em geral, a dor aguda intensa (traumatismo,
tpicas semelhantes morfina. Todas possuem alta afinidade
queimaduras, dor ps-operatria) tratada com frmacos
pelos receptores e, em geral, menor afinidade pelos
opiides potentes (morfina, fentanil) administrados por
receptores e . Alguns frmacos deste tipo (codena,
injeo. A dor inflamatria leve (artrite) tratada com
metadona e dextropropoxifeno) so denominados agonistas
agentes anti-inflamatrios no-esteroidais (aspirina,
fracos, visto que seus efeitos mximos, tanto analgsicos
paracetamol), suplementados por agentes opiides fracos
quanto indesejveis, so menores do que o da morfina e no
(codena, dextropropoxifeno, pentazocina) administrados por
produzem dependncia. Como exemplo de agonistas parciais
via oral.
e agonistas-antagonistas mistos so a nalorfina e
pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes so a A dor intensa (dor do cncer, a artrite grave, ou a
naloxona e a naltrexona. lombalgia) tratada com opiides potentes administrados
por via oral, intratecal, epidural ou por injeo subcutnea.
Tolerncia e dependncia:
comum o uso de sistemas de infuso controlados pelo
A tolerncia aos opiides (isto , aumento da dose paciente.
necessria para produzir determinado efeito farmacolgico),
Frmacos adjuvantes no tratamento da dor:
desenvolve-se rapidamente. A dependncia um fenmeno
que envolve dois componentes separados: a dependncia So medicamentos como os antidepressivos tricclicos,
fsica e a dependncia psicolgica. A dependncia fsica est os anticonvulsivantes e agentes ansiolticos. As medicaes
relacionada a uma sndrome de abstinncia fisiolgica e que antidepressivas tricclicas (imipramina, amitriptilina e
parece estar estreitamente relacionada com a tolerncia. A doxepina), que bloqueiam a remoo da serotonina da fenda
morfina tambm produz uma acentuada dependncia sinptica, so capazes de produzir o alvio da dor em
psicolgica, manifestada na forma de desejo mrbido pela algumas pessoas, principalmente nas neuralgias ps-
droga. herpticas.
Uso clnico dos agentes analgsicos: A dor neuroptica crnica frequentemente no
responde aos opiides, sendo tratada com agentes
A escolha e a via de administrao dos agentes
antidepressivos tricclicos (amitriptilina) ou outras drogas,
analgsicos dependem da natureza e da durao da dor. Com
como a carbamazepina e fenitona.
freqncia, utiliza-se uma abordagem progressiva,
comeando-se com agentes anti-inflamatrios no
esteroidais, suplementados em primeiro lugar por
analgsicos opiides fracos e, a seguir, por opiides fortes.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

16) AGENTES ANESTSICOS GERAIS

Os anestsicos gerais so usados clinicamente em 2) diminuio da resposta ps-sinptica por hiperpolarizao

procedimentos cirrgicos para tornar o paciente inconsciente da membrana atravs da ativao dos canais de K+; e
e insensvel estimulao dolorosa. So administrados
3) ativao direta dos receptores GABAa aumentando o
sistemicamente e exercem seus principais efeitos sobre o
fluxo de cloreto.
sistema nervoso central, diferente dos anestsicos locais, que
atuam ao bloquear a conduo de impulsos nos nervos A regio do crebro mais sensvel aos anestsicos
sensoriais perifricos. parece ser constituda pelos ncleos de transmisso
sensoriais talmicos e pela camada profunda do crtex para
Os anestsicos podem ser divididos didaticamente em
a qual se projetam esses ncleos. Isto constitui a via seguida
duas classes, conforme sua via de administrao: anestsicos
pelos impulsos sensoriais que alcanam o crtex , razo pela
inalatrios e anestsicos intravenosos. Os anestsicos
qual a ocorrncia de inibio pode resultar em falta de
inalatrios geralmente so utilizados para a manuteno da
percepo do estmulo sensorial. medida que aumenta a
anestesia. Os anestsicos intravenosos so empregados para
concentrao de anestsico, todas as funes cerebrais so
induzir a anestesia, fornecer anestesia complementar ou
afetadas, incluindo o controle motor e a atividade reflexa, a
permitir anestesia nos procedimentos operatrios curtos.
respirao e a regulao autnoma. Por conseguinte, no
Nas ltimas dcadas, foram reunidas evidncias possvel identificar um local alvo fundamental no crebro,
considerveis de que o principal alvo molecular de muitos responsvel por todos os fenmenos da anestesia.
anestsicos gerais o canal de cloreto-receptor GABAa, um
O estado anestsico, para fins clnicos consiste
importante mediador de transmisso sinptica inibitria. Os
em trs componentes principais, que so a perda da
anestsicos inalatrios, os barbitricos, os
conscincia, a analgesia e o relaxamento muscular. Na
benzodiazepnicos, o etomidato e o propofol facilitam a
prtica, esses efeitos so produzidos mais com uma
inibio mediada pelo GABA.
combinao de drogas do que com um agente anestsico
Alm das aes sobre os canais de cloreto-GABA, foi nico. Um procedimento comum seria produzir rpida
relatado que os anestsicos inalatrios causam inconscincia com um agente de induo por via intravenosa
hiperpolarizao da membrana atravs da ativao dos (tiopental), manter a inconscincia e produzir analgesia com
canais de potssio regulados por ligantes. um ou mais agentes inalatrios (xido nitroso, halotano),
que poderiam ser suplementados com um agente analgsico
Os neurnios na substncia gelatinosa do corno dorsal
intravenoso (um opicido), e produzir paralisia muscular
da medula espinhal so muito sensveis concentrao
com um bloqueador neuromuscular (antracrio).
relativamente baixa de anestsicos. A interao com
neurnios nessa regio interrompe a transmisso sensitiva no A tcnica anestsica varia, dependendo do tipo
trato espinotalmico, incluindo a transmisso de estmulos proposto de interveno diagnstica, teraputica ou
nociceptivos (sistema do porto). cirrgica. Para procedimentos menores, utiliza-se a
denominada anestesia monitorizada ou sedao consciente,
Em nvel celular, o efeito dos anestsicos consiste
que consiste na administrao de sedativos por via oral ou
principalmente em inibir a transmisso sinptica, no sendo
parenteral em associao a anestsicos locais. Essa tcnica
provavelmente importante na prtica nenhum efeito sobre a
proporciona analgesia profunda, enquanto o paciente
conduo axonal. A inibio na transmisso sinptica pode
conserva sua capacidade de manter as vias areas
ser devida a uma reduo da liberao de
desobstrudas e de responder a comandos verbais. Para
neurotransmissores, inibio da ao do transmissor ou
procedimentos cirrgicos mais extensos, a anestesia
reduo da excitabilidade da clula ps-sinptica. Embora
frequentemente inclui a administrao pr-operatria de
todos os trs efeitos tenham sido descritos, a maioria dos
benzodiazepnicos, induo da anestesia com tiopental ou
estudos sugere que a reduo da liberao de transmissor e a
propofol por via intravenosa e manuteno da anestesia com
resposta ps-sinptica diminuda constituem os principais
uma associao de frmacos anestsicos inalatrios e
fatores.
intravenosos.
De modo simplificado, podemos dizer que os
Efeitos farmacolgicos dos agentes anestsicos:
anestsicos gerais agem em nvel celular atravs de
interaes com componentes da membrana (ainda no A anestesia envolve trs alteraes neurofisiolgicas
totalmente identificados) que por sua vez alteram a ao dos principais: perda da conscincia, perda da resposta a
canais de ons regulados por ligantes. Alm disso, o estmulos dolorosos e perda dos reflexos.
principal alvo de muitos anestsicos gerais o canal de
Em doses supra-anestsicas, todos os agentes
cloreto mediado pelos receptores GABAa. De tudo isso
anestsicos podem causar morte em conseqncia da perda
resulta a inibio da transmisso sinptica em locais
dos reflexos cardiovasculares e da paralisia respiratria.
especficos do SNC, uma vez que ocorre:
Em nvel celular, os agentes anestsicos afetam mais a
1) a reduo da liberao de transmissores excitatrios;
transmisso sinptica do que a conduo axonal. Tanto a
liberao de transmissores excitatrios quanto a resposta dos
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
receptores ps-sinpticos so inibidas. A transmisso
inibitria mediada pelo GABA potencializada por alguns
anestsicos.
Embora todas as partes do sistema nervoso sejam
afetadas pelos agentes anestsicos, os principais alvos
parecem ser o hipotlamo, o crtex e o hipocampo.
A maioria dos agentes anestsicos provoca depresso
cardiovascular atravs de efeitos sobre o miocrdio e os
vasos sanguneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes
anestsicos halogenados provavelmente causam disritmias
cardacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes.
Agentes anestsicos inalatrios:
Anestsicos inalatrios so administrados por via
inalatria nas fases de induo e manuteno da anestesia.
Incluem o halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e
desflurano e xido ntroso.
Os pulmes constituem a nica via quantitativamente
importante atravs da qual os anestsicos inalatrios
penetram no corpo e dele saem. Os anestsicos inalatrios
so, sem exceo, molculas lipossolveis pequenas, que
atravessam com grande facilidade a membrana alveolar. Por
conseguinte, a velocidade de liberao da droga para os
pulmes e a partir deles, atravs do ar inspirado e da
corrente sangunea, que determina o comportamento cintico
global de um anestsico. A razo pela qual os anestsicos
variam quanto ao seu comportamento cintico que suas
solubilidades relativas no sangue e na gordura corporal
variam de uma droga para a outra. A profundidade da
anestesia determinada pelas concentraes dos anestsicos
no sistema nervosos central, e este, por conseguinte,
diretamente proporcional preso parcial inspirada (PI).
As velocidades de induo e a de recuperao so
determinadas por duas propriedades do anestsico:
solubilidade no sangue (medida pelo coeficiente de
partio sangue/gs que mede sua afinidade relativa pelo
sangue em comparao com o ar) e lipossolubilidade.
Os agentes com baixos coeficientes de partio
sangue/gs, ou seja, baixa solubilidade no sangue, produzem
rpida induo e tambm rpida recuperao (xido nitroso,
desflurano), enquanto que os agentes com coeficientes de
partio sangue/gs elevados apresentam induo e
recuperao lentas (halotano).
Os frmacos que possuem pequeno coeficiente
sangue/gs tambm possuem menor potncia anestsica.
Os agentes com alta lipossolubilidade (halotano)
acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem
produzir ressaca prolongada se forem utilizados para uma
operao de longa durao.
Alguns anestsicos halogenados (halotano e
metoxiflurano) so metabolizados. Isto no muito
importante na determinao de sua durao de ao, porm
contribui para a toxidade.
A administrao de respirao artificial com oxignio
diminui o tempo necessrio para a recuperao de um estado
anestsico.
Efeitos sobre o sistema cardiovascular:
O halotano, o desfluano, o enflurano e o sevoflurano
reduzem a presso arterial mdia em proporo direta sua
concentrao alveolar.
Os anestsicos inalatrios alteram a freqncia cardaca
diretamente ao alterar a freqncia de despolarizao do
nodo sinusal, ou, indiretamente, ao deslocar o equilbrio da
atividade do sistema nervoso autnomo. Com freqncia
verifica-se a ocorrncia de bradicardia com o uso do
halotano, provavelmente atravs de uma estimulao vagal.
Quando o nervo vago estimulado, ocorre a liberao de
acetilcolina que ativa os receptores muscarnicos M2. A
acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o
plat do potencial de ao; e aumenta a corrente de sada de
K+, portanto encurtando a durao do potencial de ao e
diminuindo indiretamente a corrente de entrada de clcio.
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas clulas atriais durante o potencial de ao,
diminuindo o clcio disparador e diminuindo a quantidade
de Ca+ liberado do retculo sarcoplasmtico.
Todos os anestsicos inalatrios tendem a aumentar a
presso atrial direita de um modo relacionado dose,
refletindo a depresso da funo miocrdica.
Efeitos respiratrios:
exceo do xido nitroso, todos os anestsicos
inalatrios atualmente utilizados provocam diminuio dose-
dependente do volume corrente e aumento da freqncia
respiratria. Todos os anestsicos inalatrios so depressores
respiratrios, sendo o sevoflurano e o enflurano os mais
depressores.
Os anestsicos inalatrios tambm deprimem a funo
mucociliar nas vias areas. Por conseguinte, a anestesia
prolongada pode levar a um acmulo de muco, resultando
posteriormente em atelectasia (colapso de um segmento, lobo ou
todo o pulmo) e infeces respiratrias.
Outros efeitos:
Os anestsicos inalatrios diminuem a taxa metablica do
crebro. Todos os anestsicos inalatrios diminuem em graus
variveis, a taxa de filtrao glomerular e o fluxo plasmtico
renal efetivo. Eles tambm reduzem o fluxo sanguneo heptico,
variando de 15 a 45% do fluxo pr-anestesia.
Toxicidade:
Os anestsicos gerais so frmacos perigosos, haja vista
que no possuem antagonistas farmacolgicos para neutralizar
nveis acidentalmente altos administrados ao paciente, e
tambm por possurem uma estreita janela teraputica.
O halotano pode raramente causar hepatite grave num
pequeno subgrupo de pacientes, que pode ser fatal.
O metabolismo do enfurano e do sevoflurano resulta na
formao de ons de fluoreto, levantando a questo de
nefrotoxicidade desses anestsicos.
A hipertermia maligna um distrbio gentico
autossmico dominante dos canais de Ca+ dos retculos
sarcoplasmticos do msculo esqueltico que afeta
indivduos suscetveis submetidos a anestesia geral com
agentes inalatrios e relaxantes musculares. Na sndrome da
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hipertermia maligna ocorre sada descontrolada de Ca+ dos
retculos, o que causa o rpido incio de taquicardia e
hipertenso, rigidez muscular intensa (tetania), hipertermia, conscincia, com hipotenso mnima, sem alterao na
hipercalemia e desequilbrio cido-bsico com acidose. A freqncia cardaca e com baixa incidncia de apnia.
hipertermia maligna representa uma causa rara, porm Mecanismo de ao: facilita a inibio mediada pelo GABA.
importante, de morbidade e mortalidade por anestsicos. O
tratamento consiste na administrao de dantroleno (que
O propofol tambm se assemelha ao tiopental nas suas
impede a liberao de clcio do retculo sarcoplasmtico) e
propriedades; entretanto, tem a vantagem de sofrer
medidas apropriadas para reduzir a temperatura corporal e
metabolismo muito rapidamente, permitindo assim rpida
restaurar o equilbrio eletroltio e cido-bsico.
recuperao sem qualquer efeito de ressaca. A ocorrncia de
Agentes anestsicos intravenosos: nusea e vmito no ps-operatrio menos comum. Ele
provoca acentuada reduo da presso arterial sistmica
Os agentes anestsicos intravenosos pertencem a
durante a induo da anestesia, alm de exercer efeitos
diferentes grupos farmacolgicos, com estruturas qumicas e
inotrpicos negativos acentuados sobre o corao.
mecanismos de ao diversificados. Compreendem os
Mecanismo de ao: facilita a inibio mediada pelo GABA.
barbitricos (tiopental, metoexital), benzodiazepnicos
(midazolam, diazepam e lorazepam), propofol, etomidato, A cetamida no exerce seus efeitos atravs da
cetamida e analgsicos opiides (fentanil, sufentanil, facilitao da funo do receptor GABAa, todavia pode
alfentanil, remifentanil, meperidina e morfina). atuar atravs do antagonismo da ao do neurotransmissor
excitatrio, o cido glutmico, sobre o receptor NMDA. o
At mesmo os anestsicos inalatrios de ao mais
nico anestsico intravenoso que possui propriedades
rpida, como o xido nitroso, levam alguns minutos para
analgsicas e produz estimulao cardiovascular. Em geral,
agir, causando um perodo de excitao antes de a anestesia
a frequncia cardaca, a presso arterial e o dbito cardaco
ser produzida. J os anestsicos intravenosos atuam muito
esto significativamente aumentados. A cetamida produz
mais rapidamente, produzindo inconscincia em cerca de 20
estimulao cardiovascular atravs de excitao do sistema
segundos, logo que a droga atinge o crebro a partir de seu
nervoso simptico central e, possivelmente, inibio da
local de injeo. Normalmente o tiopental, etomidato e o
recaptao de noradrenalina nas terminaes nervosas
propofol so utilizados para induo da anestesia.
simpticas. Este frmaco aumenta acentuadamente o fluxo
Outras drogas utilizadas como agentes de induo por sanguneo cerebral, o cosumo de oxignio e a presso
via intravenosa incluem certos benzodiazepnicos, como o intracraniana, sendo potencialmente perigoso para aqueles
diazepam e o midazolam, que atuam menos rapidamente pacientes com presso intracraniana j aumentada. Em
que as drogas citadas anteriormente, e possuem propriedades virtude da elevada incidncia de fenmenos psquicos ps-
sedativas e amnsicas. Mecanismo de ao: ativao dos operatrios associados ao seu uso, a cetamida no
receptores GABAa. comumente utilizada em cirurgia geral.
Os analgsicos opiides em altas doses tm sido
utilizados para obter anestesia geral, particularmente em
pacientes submetidos cirurgia cardaca ou outra cirurgia de
grande porte, quando a reserva circulatria mnima. Os
opiides causam analgesia por ativar as vias descendentes da
dor, por inibir a transmisso aferente do corno dorsal e por
inibir a excitao das terminaes nervosas sensoriais da
periferia.
O droperidol, um antagonista da dopamina
relacionado com os agentes psicticos pode ser utilizado em
combinao com um analgsico opicido, como o fentanil
para produzir um estado de sedao profunda e analgesia
(conhecido como neuroleptanalgesia), em que o paciente
permanece responsivo a comandos e questes simples, mas
no responde a estmulos dolorosos nem tem qualquer
lembrana do procedimento. Essa tcnica utilizada para
pequenos procedimentos cirrgicos, como endoscopia.
O tiopental pertence classe dos barbitricos
depressores do sistema nervoso central, sendo o nico de
maior importncia em anestesia. As aes do tiopental sobre
o sistema nervoso so muitos semelhantes dos anestsicos
inalatrios, embora no possua nenhum efeito analgsico.
Mecanismo de ao: ativao dos receptores GABAa.
O etomidato passou a ser preferido ao tiopental em
virtude de sua maior margem entre a dose anestsica e a
dose necessria para produzir depresso respiratria e
cardiovascular. Este frmaco produz rpida perda de

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.

4 Marcelo A. Cabral
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17) AGENTES ANETSICOS LOCAIS

Os anestsicos locais so frmacos que bloqueiam com muito mais afinidade ao stio alvo de ligao do
reversivelmente a conduo do impulso nervoso, entre eles, frmaco, o que lhe confere maior tempo de durao
aqueles envolvidos com estmulos nociceptivos. Seu anestsica. Alguns frmacos no-ionizveis, como a
mecanismo de ao est ligado ao bloqueio dos canais de benzocana, so permanentemente neutros, mas ainda tm a
sdio (Na+), impedindo a despolarizao neuronal, capacidade de bloquear os canais de sdio e os potenciais de
mantendo a clula em estado de repouso. A anestesia local ao. Todavia, no caso desses frmacos, o bloqueio fraco e
atua paralisando as terminaes nervosas sensitivas no depende do pH extracelular.
perifricas, ou ento, interrompendo a transmisso da
Introduo fisiologia dos canais de sdio:
sensibilidade dor entre as terminaes nervosas
nociceptivas e o encfalo. Como o prprio nome indica, so A propriedade de excitabilidade eltrica que
utilizados principalmente para produzir bloqueio nervoso possibilita s membranas das clulas nervosas e musculares
local. gerar potenciais de ao propagados, que so essenciais para
a comunicao no sistema nervoso e para dar incio
Dentre os principais agentes anestsicos locais de
atividade mecnica no msculo cardaco e estriado. Essa
emprego clnico encontram-se:
excitabilidade eltrica depende da existncia de canais
- lidocana: possui incio de ao rpido e durao inicos regulados por voltagem na membrana celular,
mdia (1 -2 horas) devido sua hidrofobicidade moderada. principalmente canais de Na+ que so regulados de tal
Sua ligao amida impede a degradao por esterases; maneira quando a membrana despolarizada tornando-se
seletivamente permevel ao Na+.
- bupivacana: possui incio de ao lento e durao
prolongada (2 3 horas), pois altamente hidrofbica (> As duas maneiras pelas quais a funo dos canais pode
potncia). A levobupivacana um enantimero da ser modificada so:
bupivacana e possui maior segurana e menor efeito
- atravs do bloqueio dos canais; e
cardiotxico;
- atravs da modificao do comportamento do
- prilocana: possui incio de ao mdio e mdia
mecanismo de comporta.
durao, alm de apresentar ao vasoconstritora intrnseca;
e Assim, o bloqueio dos canais de Na+ reduz a
excitabilidade, enquanto o bloqueio dos canais de K+ tende
- tetracana (incio de ao muito lento e durao
a aumentar. De forma semelhante, um agente que afeta o
prolongada).
sistema de comporta do Na+ de modo a aumentar a abertura
A benzocana um anestsico local peculiar de do canal tender a aumentar a excitabilidade, e vice-versa.
solubilidade muito baixa, usado na forma de p seco para
Durante o incio fisiolgico ou propagao de um
tratamento de lceras cutneas dolorosas. A droga liberada
impulso nervoso, o primeiro evento consiste numa pequena
lentamente e produz anestesia de superfcie de longa
despolarizao da membrana, produzida pela ao de
durao.
transmissores ou pela aproximao de um potencial de ao
Qumica dos anestsicos locias passando ao longo do axnio. Isso abre os canais de Na+,
possibilitando o fluxo de uma corrente de ons de Na+
Todos os anestsicos locais possuem trs estruturas:
dirigida para o interior da clula, que despolariza ainda mais
um grupo aromtico, um grupo amina e uma ligao ster ou
a membrana.
amida unindo esses dois grupos. A estrutura do grupo
aromtico influencia a hidrofobicidade (lipossolubilidade)
do frmaco, a natureza do grupo amina influencia a
velocidade de incio e a potncia do frmaco, e a estrutura
do grupo amida ou ster influencia a durao de ao e os
efeitos colaterais do frmaco.
O acrscimo de substituintes ao anel aromtico ou ao
nitrognio amino pode alterar a hidrofobicidade do frmaco,
que por sua vez afeta a facilidade com que o frmaco
atravessa as membranas das clulas nervosas para alcanar o
seu alvo, que o lado citoplasmtico do canal de sdio
regulado por voltagem. Um anestsico local efetivo deve
distribuir-se e difundir-se na membrana e, por fim, dissociar-
se dela; as substncias que tm mais tendncia a sofrer esses
processos possuem hidrofobicidade moderada.
Os anestsicos locais neutros atravessam as membranas
com muito mais facilidade do que as formas com cargas
positivas. Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se
1 Marcelo A. Cabral
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Por conseguinte, o processo regenerativo, e o
aumento na permeabilidade ao Na+ suficiente para trazer o
potencial da membrana prximo ao ENa+. Os canais de K+
abrem-se depois dos canais de Na+, e devido s
concentraes intracelulares elevadas e extracelulares baixas
do on K+ ocorre uma corrente dirigida externamente
(corrente de sada repolarizante), que ocorre depois da
interrupo da corrente de entrada de Na+, contribuindo para
o rpido trmino de potencial de ao.
Mecanismo de ao dos anestsicos locais:
Os anestsicos locais bloqueiam o incio e a
propagao dos potenciais de ao, impedindo o aumento na
condutncia de Na+ voltagem-dependente. Apesar de
exercerem uma variedade de efeitos inespecficos sobre a
funo da membrana, sua principal ao consiste em
bloquear os canais de Na+, o que fazem fisicamente ao
tampar o poro transmembrana atravs da sua ligao parte
interna do canal, interagindo com radicais do domnio da
hlice transmembrana.
A atividade anestsica local depende acentuadamente
do pH, sendo aumentada na presena de pH alcalino (isto ,
quando a proporo de molculas ionizadas baixa os
anestsicos locais so bases fracas) e vice-versa. Isto decorre
do fato de que o composto precisa penetrar na bainha do
nervo e na membrana axnica para alcanar a extremidade
interna do canal de Na+ (onde se encontra o stio de ligao
dos anestsicos locais). Como a forma ionizada no permeia
a membrana, a sua penetrao muito precria em pH cido.
Uma vez no interior do axnio, a forma protonada da
molcula anestsica local que se liga ao canal, pois quando
ionizado o anestsico local possui maior afinidade pelos
canais de Na+. Essa dependncia em relao ao pH pode ser
clinicamente importante, visto que os tecidos inflamados so
freqentemente cidos e, portanto, levemente resistentes aos
agentes anestsicos locais.
Os anestsicos locais bloqueiam a conduo na
seguinte ordem: pequenos axnios mielinizados, axnios
no mielinizados, grandes axnios mielinizados. Por
conseguinte, a transmisso nociceptiva e simptica
bloqueada em primeiro lugar.
Os anestsicos locais podem atuar como agentes
antiarrtmicos, em virtude de sua capacidade de prevenir a
taquicardia ventricular e a fibrilao ventricular. Alm disso,
esses frmacos podem reduzir a contratilidade cardaca pela
reduo das reservas intracelulares de clcio e diminuio da
entrada de clcio.
Os vasoconstritores (agentes simpaticomimticos) so
frequentemente adicionados aos anestsicos locais para
retardar a absoro sistmica do anestsico no seu local de
injeo. Como retardam a absoro, esses medicamentos
reduzem a toxicidade sistmica do anestsico e o mantm
em contato com as fibras nervosas por mais tempo,
aumentando, portanto, o tempo de ao do medicamento.
Nesse sentido, a adrenalina a mais empregada. Deve-se ter
cuidado quando os anestsicos locais contendo essa amina
so administrados em pacientes com hipertenso.
Os vasoconstritores no so utilizados quando os
anestsicos locais so administrados nas extremidades do
corpo, devido circulao limitada nessas reas favorecer a
ocorrncia de hipxia tecidual.
O cloridrato de fenilefrina um agonista alfa-
adrenrgico puro que ocasionalmente usado para o
bloqueio subaracnide e comercializado com a procana
para uso odontolgico. Possui pouco efeito cardaco direto.
Principais efeitos indesejveis dos anestsicos locais:
Os principais efeitos indesejveis dos anestsicos
locais afetam o sistema nervoso central e o sistema
cardiovascular, constituindo a principal fonte de risco
quando os anestsicos locais so utilizados clinicamente.
O principal efeito dos anestsicos locais sobre o
sistema nervoso central consiste, paradoxalmente, em
produzir estimulao (agitao e tremor que progridem para
convulses e depresso respiratria). A lidocana e a
prilocana possuem efeitos centrais menos pronunciados.
Os efeitos cardiovasculares dos anestsicos locais
decorrem da depresso do miocrdio e da vasodilatao. A
reduo da contratilidade miocrdia provavelmente resulta
da inibio da corrente de Na+ no msculo cardaco. A
conseqente reduo do Na+ , por sua vez, diminui as
reservas intracelulares de Ca+, reduzindo a fora de
contrao. A vasodilatao afeta principalmente as arterolas
devido ao efeito direto sobre o msculo liso vascular e da
inibio do sistema nervoso simptico. A depresso
miocrdica e a vasodilatao combinadas levam a uma
queda da presso arterial, que pode ser sbita ou
potencialmente fatal, ou at mesmo parada cardaca. A
injeo intravascular inadvertida resulta em grande
quantidade de anestsico na circulao sistmica, e esses
frmacos se ligam rapidamente aos tecidos em
despolarizao (tecido cardaco), ocasionando a depresso
do msculo cardaco.
Algumas vezes podem ocorrer reaes de
hipersensibilidade, geralmente na forma de dermatite
alrgica e, em raras ocasies, como reao anafiltica aguda.
As reaes alrgicas ocorrem quase que apenas com os
anestsicos locais do tipo ster: cocana, benzocana,
cloroprocana, procana e tetracana. Isso acontece porque o
metabolismo de todos os anestsicos locais ligados ao ster
leva formao do PABA, um conhecido alergnico para
alguns indivduos. Os anestsicos locais derivados de aminas
so essencialmente isentos de propriedades alrgicas, tais
como o cloridrato de lidocana (que o anestsico local mais
usado), o cloridrato de bupivacana, o cloridrato de
levobupivacana, a ropivacana, o cloridrato de etidocana, o
cloridrato de mepicacana e o cloridrato de prilocana.
Curisodidade: a tetrodotoxina (TTX) produzida por
uma bactria marinha e acumula-se nos tecidos do baiacu.
Ao se consumir o baiacu, seu fgado e ovrios devem
ser retirados para se evitar envenenamento acidental pela
tetrodotoxina, que se manifesta por fraqueza intensa,
evoluindo para paralisia total e morte. Essa toxina atua pelo
lado externo das membranas, diferentemente dos anestsicos
locais.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
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18) FARMACOS UTILIZADOS NA INSUFICINCIA CARDACA
A insuficincia cardaca a incapacidade do corao de
manter fluxo sanguneo suficiente para atender s demandas
metablicas sem aumento anormal de presses de
enchimento ventricular. A insuficincia cardaca pode
decorrer de anormalidades de esvaziamento ou de
enchimento ventricular (sstole ou distole). Trata-se de uma
condio altamente letal, cuja taxa de mortalidade de 5 anos
estimada, convencionalmente, em cerca de 50%.
A insuficincia cardaca pode ser causada por diversas
condies subjacentes, tais como a coronariopatia que
resulta em infarto agudo do miocrdio; hipertenso;
cardiopatia valvar; condies degenerativas do msculo
cardaco; e excessiva necessidade de trabalho do corao
decorrente de insuficincia renal ou em estados hiper-
metablicos. Esses processos mrbidos podem levar
disfuno ou morte dos micitos, com conseqente
substituio do miocrdio por tecido fibroso e
comprometimento da contratilidade.
A fisiologia da insuficincia cardaca envolve interao
entre dois fatores:
a) a incapacidade do corao com insuficincia em
manter um dbito cardaco suficiente para sustentar as
funes corporais; e
b) o recrutamento de mecanismos compensatrios
visando manuteno da reserva cardaca, tais como:
aumento da frequncia cardaca, contratilidade cardaca e
resistncia vascular perifrica, reteno de sal e gua. Os
efeitos negativos dos mecanismos compensatrios devem ser
levados em considerao no tratamento farmacolgico da
insuficincia cardaca.
Os sintomas cardinais da insuficincia cardaca so a
dispnia, cansao, taquicardia, cardiomegalia, tosse,
sintomas digestivos, anorexia, terceira bulha, estertores
pulmonares e edema perifrico.
A insuficincia cardaca pode ser classificada em
direita, quando o sangue acumula-se na circulao sistmica,
causando edema perifrico e congesto dos rgos
abdominais. Por outro lado, a insuficincia cardaca
esquerda ocorre quando o corao esquerdo no consegue
mover o sangue da circulao pulmonar para a circulao
sistmica, conseqentemente o sangue acumula-se na
circulao pulmonar ocasionando edema pulmonar.
Contratilidade do miocrdio
A contrao do msculo cardaco decorre da interao
do clcio com o sistema actina-troponina-tropomiosina,
liberando, assim, a interao actina-miosina. Esse clcio
ativador liberado do retculo sarcoplasmtico. A
quantidade liberada depende da quantidade armazenada no
retculo e da quantidade de clcio desencadeante que penetra
na clula durante o plat do potencial de ao. Por sua vez, a
quantidade de clcio desencadeante que penetra na clula
depende da disponibilidade de canais de clcio
(principalmente do tipo L) e da durao de sua abertura. Os
1 Marcelo A. Cabral
agentes simpaticomimticos (agonistas beta-adrenrgicos)
provocam aumento do influxo de clcio atravs de sua ao
sobre esses canais. Por outro lado, os bloqueadores do canal
de clcio reduzem esse influxo e diminuem a contratilidade.
O ciclo do clcio e a contratilidade do miocrdio nos
micitos cardacos so regulados por trs mecanismos
principais de controle:
- no sarcolema, o fluxo de clcio mediado por
interaes entre a bomba de sdio e o trocador de sdio-
clcio
- no retculo sarcoplasmtico, os canais e as bombas de
clcio regulam a extenso da liberao e recaptao de
clcio.
- as influncias neuro-humorais, particularmente a via
de sinalizao beta-adrenrgica, tambm rmodulam o ciclo
do clcio atravs desses canais e transportadores.
Tratamento farmacolgico da IC
O tratamento da insuficincia cardaca objetiva
diminuio de sintomas, melhora da qualidade de vida e
aumento da sobrevida.
Quando a insuficincia cardaca se torna moderada a
grave, a polifarmcia passa a ser um tratamento padro e
inclui, com frequncia, diurticos, digoxina, inibidores da
ECA e drogas bloqueadoras beta-adrenrgicas.
Por outro lado, simpaticomimticos e inibidores da
fosfodiesterase aumentam a mortalidade de pacientes com
insuficincia cardaca, a despeito de seu efeito inotrpico
positivo.
A escolha dos frmacos determinada em
decorrncia dos problemas causados pelos distrbios
cardacos (disfuno sistlica ou diastlica) e os
ocasionados pela ativao dos mecanismos
compensatrios (reteno excessiva de lquido, ativao
inadequada dos mecanismos simpticos, etc).
1) - Frmacos para tratamento dos distrbios cardacos:
Os digitlicos (digoxina) tm sido um tratamento
reconhecido da ICC h centenas de anos. As diversas formas
de digitlicos so designadas como digitlicos cardacos.
Eles melhoram a funo cardaca atravs:
a) Do aumento da fora e da potncia da
contrao cardaca (efeito mecnico dos
digitlicos); e
b) Da diminuio da atividade do nodo sinoatrial
e da conduo atravs do nodo atrioventricular
(efeitos eltricos dos digitlicos), o que reduz
a freqncia cardaca e aumenta o tempo de
enchimento diastlico.
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Portanto, alm de seus efeitos sobre a contratilidade do
miocrdio, a digoxina exerce efeitos autnomos atravs de
sua ligao bomba de sdio nas membranas plasmticas
dos neurnios no sistema nervoso central e sistema nervoso
perifrico. Esses efeitos consistem em inibio do efluxo
nervoso simptico, sensibilizao dos barorreceptores e
aumento do tnus parassimptico (estimulao vagal).
Em virtude de seus efeitos bradicrdicos e inotrpicos
combinados, a digoxina um frmaco particularmente til
para pacientes com IC e fibrilao atrial.
Nas clulas cardacas, as drogas digitlicas agem
atravs da sua ligao sdio-potssio-ATPase na
membrana celular, inibindo a bomba de sdio-potssio.
Quando o sdio intracelular aumenta devido inibio da
bomba de sdio-potssio pelos digitlicos, a troca de clcio
intracelular por sdio extracelular realizada por um segundo
canal trocador de ons inibida; em conseqncia disso,
ocorre o aumento da concentrao de clcio no citoplasma.
Esse aumento de concentrao facilita a interao do Ca+
com o complexo actina-troponina-tropomiosina
(aumentando fora de contrao muscular) alm de
aumentar as reservas do retculo sarcoplasmtico.
O relaxamento do msculo cardaco se d mediante a
recaptao do Ca+ para o retculo sarcoplasmtico, o que
realizado pela clcio-ATPase.
A bomba de sdio e potssio uma das estruturas
pertencentes ao sistema de regulagem hidroeletroltica da
clula, sendo responsvel, como o prprio nome diz, pela
manuteno das concentraes inicas do sdio e do
potssio. A bomba localiza-se na membrana plasmtica e
depende de ATP para o transporte desses ons,
principalmente do potssio, cujo trajeto vai contra um
gradiente osmtico (o potssio transferido do meio
extracelular, onde encontrado em pouca quantidade, para o
interior da clula, que possui cerca de 30x mais potssio que
o meio externo). Essa bomba eletrognica permite manter o
potencial de membrana em torno de 70 mV, atravs do
carreamento de ons contra o gradiente de concentrao. De
fato, bombeia-se um maior nmero de cargas positivas para
fora da clula (3 ons Na+ para o exterior, em contrapartida a
2 ons K+ para o interior), deixando-se um dficit real de
ons positivos no interior, o que produz carga negativa na
face interna da membrana celular.
Em outras palavras, o mecanismo bsico de ao dos
glicosdeos cardacos consiste em aumento da atividade
vagal (retardando a conduo atrioventricular) e inibio da
bomba Na+/K+, aumentando assim a corrente de entrada de
Na+ e diminuindo a extruso de clcio pela troca Na+/Ca2+.
O clcio livre no interior da clula responsvel, entre
outras funes, pela contrao do msculo cardaco ao
interagir com a troponina C. Ou seja, a interao entre os
filamentos de actina e miosina normalmente bloqueada
pela tropomiosina ligada ao filamento de actina, portanto,
quando ocorre ligao do clcio troponina C, a
conformao do complexo de troponina modifica-se e, em
consequncia, a tropomiosina desloca-se, permitindo a
ligao de pontes cruzadas de miosina actina,
desencadeando o processo de contrao.
Os efeitos adversos so comuns e podem ser graves.
Um dos principais inconvenientes do uso clnico dos
glicosdeos cardacos a sua estreita margem entre a
eficcia e a toxicidade. A DL50 da digoxina de 10 15 mg
para adultos, e de 6 10 mg para crianas. A concentrao
plasmtica teraputica da digoxina de aproximadamente 1
ng/mL, sendo os efeitos txicos apresentados a partir de 2
ng/mL.
A digoxina administrada por via oral possui uma
biodisponibilidade de cerca de 75%. Uma minoria de
pacientes apresenta uma flora intestinal que metaboliza a
digoxina ao metablito inativo, a diidrodigoxina. Nesses
pacientes, algumas vezes necessria a co-administrao de
antibiticos para descontaminar o intestino e, portanto,
facilitar a absoro oral da digoxina. Cerca de 70% do
frmaco so excretados de modo inalterado pelos rins (isso
mostra a importncia da preservao da funo renal para
que no ocorra toxicidade farmacolgica).
A digoxina interage com muitos frmacos. Os
antagonistas beta-adrenrgicos diminuem a conduo do
nodo AV, e o uso combinado de antagonistas beta e
digoxina pode aumentar o risco de desenvolvimento de
bloqueio AV de alto grau. Tantos os antagonistas beta
quanto os bloqueadores dos canais de Ca+ podem diminuir a
contratilidade cardaca e atenuar os efeitos da digoxina. Os
diurticos no poupadores de K+ podem aumentar a
afinidade da digoxina pela Na+/K+-ATPase e, portanto,
predispor toxicidade da digoxina. A co-administrao de
digoxina com verapamil, quinidina ou amiodarona pode
aumentar os nveis de digoxina, devido ao impacto desses
frmacos sobre o volume de distribuio e/ou depurao
renal da digoxina.
O tratamento da toxicidade da digoxina baseia-se na
normalizao dos nveis plasmticos de K+ e na reduo do
potencial de arritmias ventriculares. Alm disso, a
toxicidade potencialmente alta da digoxina pode ser tratada
com anticorpos antidigoxina. Esses anticorpos formam
complexos com a digoxina, que so rapidamente eliminados
do organismo.
Cedilanide
O deslansido um dos glicosdios naturais da
Digitalis lanata; aumenta a contratilidade cardaca, diminui a
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
freqncia cardaca (pela prolongao do perodo refratrio
do ndulo AV) e alivia a sintomatologia clnica da
insuficincia cardaca (congesto venosa, edema perifrico,
etc.). A ao teraputica comea entre 5-30 minutos aps
injeo intravenosa e o efeito mximo obtido em 2-4
horas.
O cedilanide est indicado na insuficincia cardaca
congestiva aguda e crnica de todos os tipos.
2) - Frmacos utilizados no tratamento dos distrbios
ocasionados pela ativao dos mecanismos
compensatrios:
A diminuio do fluxo sanguneo renal, provocada pela
ICC, faz com que os rins produzam hormnios no intuito de
restabelecer o volume sanguneo normal, pois nessa
situao o rgo interpreta a diminuio do fluxo como se
houvesse uma hemorragia aguda. Sendo assim, os rins
produzem renina, que circula at o fgado, onde converte o
angiotensinognio em angiotensina-I. Esta circula para os
pulmes onde convertida em angiotensina-II pela ECA. A
angiotensina-II liga-se ao seu receptor e aumenta a
concentrao intracelular de clcio. Esse aumento provoca
vasoconstrio pelas clulas musculares lisas vasculares,
secreo de aldosterona pelas clulas da supra-renal e
elevao do fluxo simptico central, alm de aumentar a
sede.
Esses mesmos mecanismos adaptativos so prejudiciais
na ICC. Nesse sentido, os diurticos esto entre as
medicaes mais frequentemente prescritas para a
insuficincia cardaca. Promovem a excreo do lquido de
edema bem como ajudam a manter o dbito cardaco e a
perfuso tecidual pela reduo da pr-carga e por
possibilitar ao corao operar numa parte mais ideal da
curva de Frank-Starling (um aumento no volume diastlico
final do ventrculo esquerdo leva a um aumento do volume
sistlico ventricular durante a sstole o volume
diastlico aumentado aumenta o comprimento da fibra
miocrdica. Em conseqncia, uma maior frao do
comprimento do filamento de actina exposta em cada
sarcmero e, portantanto, torna-se disponvel para a
formao de pontes cruzadas de miosina quando o
cardiomicito despolarizado em outras palavras, a
tenso desenvolvida pelos micitos cardacos durante a
contrao est diretamente relacionada com o
comprimento das unidades sarcomricas antes da
contrao.). So usados diurticos tiazdicos
(hidroclorotiazida) e de ala (furosemida, bumetanida,
cido etacrnico, torasemida, piretanida) que so os mais
poderosos de todos os diurticos. Em emergncias como
edema pulmonar agudo, podem-se administrar por via
endovenosa diurticos de ala, como a furosemida ou
bumetanida. Quando administrados por via endovenosa,
essas drogas agem rapidamente, reduzindo o retorno venoso
por vasodilatao, de modo que o dbito ventricular direito
e as presses vasculares pulmonares diminuem. Essa
resposta administrao endovenosa de drogas extra-
renal e precede o incio da diurese.
Os diurticos tiazdicos atuam ao inibir o co-
transportador Na+/Cl- no tbulo contorcido distal.
Os diurticos de ala atuam inibindo o transporte do
cloreto de sdio para fora do tbulo e para o interior do
tecido intersticial ao inibir o transportador Na+/K+/2Cl- na
membrana luminal. Os diurticos, em geral, promovem a
excreo de sdio e potssio, diminuindo assim a
osmolaridade plasmtica com consequente diminuio do
volume plasmtico.
A espirolactona diurtico poupador de K+ - tambm
pode ser usada quando se quer evitar disritmias por perda
desse on, verificada com os demais diurticos. A
espirolactona inibe competitivamente a ligao da
aldosterona aos receptores citoslicos de mineralcorticides
nas clulas epiteliais do tbulo distal terminal e ducto
coletor do rim. A aldosterona intensifica a reteno de sal e
de gua custa de uma excreo renal aumentada de
potssio e hidrognio. A espirolactona aumenta a diurese ao
bloquear a reteno de sdio e de gua, enquanto retm o
potssio. Deve-se ter cuidado ao administrar a espirolactona
juntamente com IECA, pois estes tambm promovem a
reteno de potssio (hiperpotassemia).
Os inibidores da ECA (enalapril, captopril), que
impedem a converso da angiotensina I em angiotensina II
pela ECA, alm de inibirem a degradao das cininas que
so agentes vasodilatadores, tm sido usados com eficcia
no tratamento da insuficincia cardaca, pois foi constatado
que a maneira de melhorar a sobrevida desses pacientes no
consistia em corrigir diretamente a bomba cardaca
enfraquecida, mas em reverter a vasoconstrio perifrica
inapropriada em decorrncia da ativao neuro-humoral.
A atividade da renina eleva-se com frequncia na
insuficincia cardaca, em consequncia da diminuio do
fluxo sanguneo renal. O resultado final um aumento da
angiotensina II, o que causa vasoconstrio e aumento da
produo da aldosterona, com um aumento subsequente na
reteno do sal e gua pelo rim. Ambos os mecanismos
tornam maior a carga de trabalho do corao. Alguns
estudos mostraram que os inibidores da ECA podem aliviar
os sintomas e aumentar a sobrevida em pessoas com ICC
sintomtica.
Os bloqueadores dos receptores para a angiotensina
II (losartan e valsartan) mais recentes tm a vantagem de
no causar tosse, que para muitas pessoas um efeito
colateral problemtico dos IECA. Os BRA foram
desenvolvidos pois descobiru-se que outras enzimas
celulares (que no a angiotensina-I), como as cinases e a
tripsina, tambm podem elaborar angiotensina-II.
O mecanismo de ao dos bloqueadores dos receptores
para a angiotensina pode ser explicado pelo bloqueio dos
receptores AT1 da angiotensina II (receptor acoplado
protena G), inibindo a ao do eixo da renina. O mensageiro
final do eixo renina-angiotensina a angiotensina II, que se
liga ao receptor AT1 causando vasoconstrio e reteno
hdrica, ambos levando ao aumento da presso arterial. O
bloqueio do receptor AT1 resulta na reduo da presso
arterial e nos efeitos benficos na ICC.
Os Beta-bloqueadores com eficcia clnica
comprovada no tratamento da IC so: carvedilol, bisoprolol
e succinato de metoprolol. A terapia prolongada com os
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

bloqueadores beta-adrenrgicos reduz a morbidade e a

mortalidade em pessoas com insuficincia cardaca crnica,
pois a disfuno ventricular esquerda associa-se ativao
do sistema nervoso simptico e do sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Por outro lado, a elevao crnica
dos nveis de noradrenalina foi demonstrada como causando
a morte das clulas musculares cardacas e disfuno
ventricular esquerda progressiva, associando-se a mau
prognstico na insuficincia cardaca. Os efeitos resultantes
de bloqueio dos receptores beta-1 incluem diminuio de
freqncia e fora contrtil cardacas, consequentemente
reduzindo o dbito e o consumo de oxignio cardacos,
justificativa para uso desses bloqueadores em cardiopatia
isqumica, insuficincia cardaca, hipertenso arterial e
arritmias cardacas.
Agonistas beta-adrenrgicos
A dobutamina, agonista dos receptores B1, usada na
insuficincia cardaca congestiva aguda quando tenta-se a
reduo urgente da presso capilar pulmonar e da presso de
enchimento do trio direito, juntamente com um aumento do
dbito cardaco (se este estiver reduzido). A dobutamina
possui vantagem sobre outros frmacos simpaticomimticos
porque no aumenta significativamente o consumo de
oxignio, aumenta o dbito tendo discreta alterao da
freqncia cardaca.
A ao da dobutamina no tratamento da ICC ocorre devido
a ativao da adenil-cliclase, responsvel pela produo de
AMP cclico - ativa a protena-quinase - estimula a
fosforilao do canal de clcio - aumenta o influxo de clcio
para o interior da clula muscular cardaca - levando ao
aumento da contrao do miocrdio.
Devido aumentar a conduo atrioventricular, deve ser
utilizada com cuidado na fibrilao atrial. Pode ocorrer
tolerncia com o uso prolongado, e, possui outros efeitos
adversos semelhantes aos da adrenalina.
O uso de frmacos betagonistas no tratamento da
insuficincia cardaca deve ser encorajado apenas em situaes
agudas e refratrias (quando no ocorre melhora significativa
com digitalicos, diurticos e vasodilatadores) para adequao
hemodinmica a curto prazo, sempre lembrando que a maioria
destes frmacos induz taquifilaxia e no apresenta efeitos
benficos validados sobre desfechos clnicos. A via de
administrao intravenosa em infuso. No deve ser diluda
em soluo alcalina.

Referncias Bibliogrficas

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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

19) TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DISRITMIA CARDACA

A contrao e o relaxamento rtmicos do corao Fase 3 ocorre a corrente de sada de K+ repolarizando a

baseiam-se no funcionamento das clulas especializadas do clula; e
sistema de conduo do corao. As clulas especializadas
Fase 4 ocorre a estabilidade eltrica dos micitos atriais e
do nodo SA tm a mais rpida freqncia intrnseca de
ventriculares, com potencial de membrana em repouso
gerao de impulsos e atuam como marcadoras do ritmo
sustentando em -90 mV e mantido pela corrente de fuga de
cardaco. Os impulsos provenientes do nodo SA seguem
sada de K+ e pelos trocadores inicos. Nessa fase os canais
atravs dos trios at o nodo AV e da ao feixe AV e ao
de Na+ necessrios para a despolarizao dos micitos
sistema ventricular de Purkinje. O nodo AV constitui a nica
atriais e ventriculares se recuperam completamente.
conexo entre os sistemas de conduo dos trios e
ventrculos. As implicaes clnicas da ativao cardaca
desordenada variam de palpitaes assintomticas a arrtimia
Os trios e os ventrculos funcionam
fatal. O controle farmacolgico das arritmias utiliza
independentemente uns dos outros, ao ser bloqueada a
medicamentos que exercem efeitos diretamente sobre as
conduo do nodo AV.
clulas cardacas inibindo a funo de canais inicos
especficos (canais de Na+ e de Ca+) ou alterando o aporte
autnomo do corao (bloqueio dos receptores beta-
Fig. 01 Sistema de conduo cardaco
adrenrgicos).

Fig. 02 Relao entre o eletrocardiograma e o potencial de

ao ventricular

O potencial de ao do msculo cardaco dividido em

cinco fases:
Fase 0 representa a despolarizao rpida do micito
induzida pela abertura dos canais de sdio controlados por
voltagem. Esses canais se fecham aps 1 a 2 milissegundos;

Fase 1 o perodo de repolarizao curto e rpido que

ocorre no pico de subida do potencial de ao, devido
inativao da corrente de entrada do Na+;

Fase 2 ocorre o equilbrio final entre as correntes inicas

de entrada (despolarizao) e de sada (repolarizao)
mantendo o micito em um estado despolarizado. Durante
essa fase, o Ca+ entra na clula causando a liberao de mais
Ca+ das reservas intracelulares e vinculando a
despolarizao eltrica contrao mecnica do msculo,
em virtude da ao da actina e miosina;
O eletrocardiograma utilizado para demonstrar
alteraes nos impulsos cardacos atravs do registro de
potenciais eltricos em vrios locais na superfcie do corpo.
O registro do ECG reflete alteraes na excitao do
miocrdio. A compreenso bsica do ECG til para
discutir as aplicaes clnicas dos diversos agentes
antiarrtmicos.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
O eletrocardiograma normal contm trs formas de
ondas eltricas: a onda P, o complexo QRS e a onda T. a
onda P representa a despolarizao atrial; o complexo QRS
representa a despolarizao ventricular; e a onda T
representa a repolarizao ventricular. O ECG no mostra de
modo explcito a repolarizao atrial, visto que a
repolarizao atrial dominada pelo complexo QRS. O
ECG tambm contm dois intervalos e um segmento: o
intervalo PR, o intervalo QT e o segmento ST. O intervalo
PR estende-se do incio da onda P (despolarizao inicial
dos trios) at o incio da onda Q (despolarizao inicial dos
ventrculos). Por conseguinte, o comprimento do intervalo
PR varia de acordo com a velocidade de conduo atravs
do nodo AV. por exemplo, se um paciente tiver um bloqueio
eltrico nodo AV, a velocidade de conduo atravs do nodo
AV diminui, e o intervalo PR aumenta. O intervalo QT
comea no inicio da onda Q e termina no final da onda T,
representando toda a seqncia de despolarizao e
repolarizao ventriculares. O segmento ST comea no final
da onda S e termina no incio da onda T. Esse segmento,
que representa o perodo durante o qual os ventrculos esto
despolarizados, corresponde fase do plat do potencial de
ao ventricular.
No ritmo sinusal normal, uma onda P precede cada
complexo QRS, e os intervalos RR permanecem
relativamente constantes ao longo do tempo.
Fig. 03 - Eletrocardiograma
As disritmias cardacas constituem distrbios do ritmo
cardaco relacionados a alteraes na automaticidade,
excitabilidade, condutibilidade ou refratariedade das clulas
especializadas no sistema de conduo do corao (clulas
do nodo Sinoatrial, nodo Atrioventricular e Fibra de
Purkinje).
Automaticidade designa a capacidade de gerao
espontnea de um potencial de ao por parte das clulas
marcadoras do ritmo cardaco. Normalmente, o nodo
sinoatrial o marcador do ritmo do corao devido sua
automaticidade intrnseca. Excitabilidade a capacidade do
tecido cardaco de responder a um impulso e gerar um
potencial de ao. Condutividade e refratariedade
constituem a capacidade do tecido cardaco de conduzir os
potenciais de ao. A condutividade relaciona-se
capacidade de conduo dos impulsos do tecido cardaco e a
refratariedade indica as interrupes temporrias na
condutividade relacionadas fase de repolarizao do
potencial de ao.
Fisiopatologia da disfuno eltrica
Os distrbios do ritmo cardaco ocorrem em
conseqncia dos distrbios na gerao ou conduo dos
impulsos do corao.
1) Defeitos na gerao do impulso eltrico:
1.1 - automaticidade alterada em condies fisiolgicas
ocorre em funo da estimulao provocada pelas
catecolaminas sobre os receptores beta-1, ocasionando o
aumento da freqncia cardaca; ou pela estimulao do
nervo vago que libera acetilcolina, ativando os receptores
muscarnicos, com consequente diminuio da freqncia
cardaca.
1.2 automaticidade alterada em condies patolgicas
nessa situao, as clulas marca-passo latentes assumem o
papel do nodo sinuatrial como marca-passo do corao.
Um batimento ectpico ocorre quando as clulas
marca-passo latentes desenvolvem uma freqncia de
disparo intrnseca, que mais rpida do que a freqncia no
nodo sinuatrial.
A leso tecidual direta (como o infarto) pode causar
desorganizao estrutural na membrana celular. As
membranas acometidas so incapazes de manter gradientes
inicos, que so de suma importncia na manuteno dos
potenciais de membrana apropriados.
A perda da conectividade da juno comunicante
constitui outro mecanismo pelo qual a leso tecidual resulta
em alterao da automaticidade.
1.3 atividade deflagrada uma ps-despolarizao ocorre
quando um potencial de ao normal deflagra
despolarizaes anormais adicionais. Se uma ps-
despolarizao precoce for sustentada, pode resultar em um
tipo de arritmia ventricular, denominada torsades de
pointes, que representa emergncia mdica.
2) Defeitos na conduo do impulso
A funo cardaca normal requer a propagao
desobstruda e tempestiva de um impulso Eltrico atravs
dos micitos cardacos. Em condies patolgicas, a
alterao da conduo do impulso pode resultar de uma
combinao de trs mecanismos: reentrada, bloqueio da
conduo e vias acessrias.
Ocorre reentrada de um impulso eltrico quando um
circuito eltrico auto-sustentado estimula uma rea do
miocrdio de modo repetitivo e rpido.
O bloqueio da conduo caracterizado quando um
impulso no consegue se propagar, devido presena de
uma rea de tecido cardaco inexcitvel. Essa rea de tecido
inexcitvel pode consistir em tecido normal que ainda est
refratrio, ou pode apresentar um tecido lesado por
traumatismo, isquemia ou cicatrizao.
As vias acessrias so constatadas pela presena do
Feixe de Kent, que uma faixa do miocrdio que conduz
impulsos diretamente dos trios para os ventrculos,
transpondo o nodo trio-ventricular. O tecido ventricular
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
desses pacientes recebe impulsos tanto da via de conduo
normal quanto da via acessria.
Devido ao seu potencial de interferir na ao de
bombeamento do corao, as disritmias que se originam dos
ventrculos so consideradas mais graves do que as que se
originam nos trios.
As disritmias sinusais originam-se do nodo SA,
consistindo na bradicardia sinusal (freqncia cardaca < 60
batimentos por minuto), taquicardia sinusal (freqncia
cardaca > 100 batimentos por minuto), parada sinusal
(assistolia) e sndrome da doena sinusal (alternncia de
perodos de bradicardia e taquicardia).
As disritmias atriais originam-se de alteraes na
gerao de impulsos que ocorrem nas vias de conduo ou
no msculo dos trios. Consistem em contraes atriais
prematuras, flutter atrial (freqncia de despolarizao atrial
de 240 a 450 batimentos por minuto) e fibrilao atrial.
As alteraes na conduo dos impulsos atravs do
nodo AV acarretam distrbios na transmisso dos impulsos
dos trios aos ventrculos (bloqueio cardaco de primeiro,
segundo e terceiro graus).
As alteraes na conduo dos impulsos do feixe de
HIS e do sistema de Purkinje causam alargamento e
alteraes na configurao do complexo QRS do ECG.
As disritmias ventriculares consistem em contrao
ventricular prematura (CVP) que causada por um marcador
do ritmo ventricular ectpico, a taquicardia ventricular
(frequncia de 70 a 250 batimentos por minuto) e a
fibrilao ventricular (freqncia > 350 batimento por
minuto) que ser fatal se no for tratada com xito pela
desfibrilao.
Em geral as bradiarritmias no so controladas com a
terapia farmacolgica de longo prazo e podem demandar
estimulao eltrica cardaca permanente (implantao de
marca-passo). As taquiarritmias frequentemente podem ser
aliviadas com a terapia clnica de longo prazo.
Mecanismos gerais dos agentes antiarrtmicos
Como as arritmias so causadas por uma atividade
marca-passo anormal ou por uma anormalidade na
propagao dos impulsos, a terapia das arritmias tem por
objetivo reduzir a atividade marca-passo ectpica e
modificar a conduo ou a refratariedade em circuitos de re-
entrada para impedir movimento circular. Os principais
mecanismos disponveis para atingir esses objetivos so:
1 - o bloqueio dos canais de sdio;
2 - o bloqueio dos efeitos autnomos simpticos no corao;
3 - o prolongamento do perodo refratrio efetivo; e
4- o bloqueio dos canais de clcio.
Os frmacos antiarrtmicos diminuem a automaticidade
dos marca-passos ectpicos em maior grau do que a do nodo
sinuatrial. Alm disso, reduzem a conduo e a
excitabilidade e aumentam o perodo refratrio nos tecidos
despolarizados em maior grau do que no tecido normalmente
polarizado. Isso efetuado principalmente atravs do
bloqueio seletivo dos canais de sdio ou de clcio das clulas
despolarizadas.
Frmacos utilizados nas disritmias:
As drogas antidisrtmicas agem modificando a
formao e conduo desordenadas dos impulsos que podem
induzir contrao do msculo cardaco. Essas drogas so
classificadas em quatro grupos principais de acordo com o
efeito da droga sobre o potencial de ao das clulas
cardacas. Embora tenham efeitos semelhantes sobre a
conduo, drogas de uma categoria podem variar
significativamente quanto aos seus efeitos hemodinmicos.
As drogas da classe I agem bloqueando os canais
rpidos de Na+, da mesma maneira que fazem os anestsicos
locais. As drogas da classe I ligam-se aos canais mais
fortemente quando estes se encontram no estado aberto ou
refratrio e menos fortemente aos canais no estado de
repouso. Por conseguinte, sua ao mostra a propriedade de
dependncia do uso, isto , quanto mais frequentemente os
canais so ativados, maior o grau de bloqueio produzido.
Elas afetam a conduo dos impulsos, a excitabilidade e a
automaticidade em graus variveis, sendo, por isso,
divididas, ainda, em trs grupos: IA, IB e IC.
As drogas da classe IA (quinidina, procainamida,
disopiramida, moricizina) diminuem a automaticidade,
deprimindo a fase 4 do potencial de ao, tornam menor a
condutividade, prolongando moderadamente a fase 0, e
prolongam a repolarizao, estendendo a fase 3 do potencial
de ao. Por serem eficazes na supresso dos focos ectpicos
e no tratamento das disritmias reentrantes, as referidas
drogas so usadas nas disritmias supraventriculares e
ventriculares.
As drogas da classe IB (lidocana, fenitona, tocainida,
mexiletina, aprindina) diminuem a automaticidade,
deprimindo a fase 4 do potencial de ao; tm pouco efeito
sobre a condutividade, diminuem a refratariedade, tornando
menor a fase 2, e abreviam a repolarizao, diminuindo a
fase 3. As drogas desse grupo so usadas unicamente no
tratamento das disritmias ventriculares e tm pouco ou
nenhum efeito sobre a contratilidade miocrdica.
As drogas da classe IC (flecainida, encainida,
propafenona, indecainida) diminuem a condutividade,
deprimindo acentuadamente a fase 0 do potencial de ao,
mas tm pouco efeito sobre a refratariedade ou a
repolarizao. As drogas dessa classe so usadas nas
taquicardias supraventriculares e disritmias ventriculares
com risco de vida.
As drogas da classe II (propanolol, nadolol, atenolol,
timolol, acebutol, pindolol, esmolol) so drogas
bloqueadoras beta-adrenrgicas que agem amortecendo o
efeito sobre o corao da estimulao do sistema nervoso
simptico.
Embora o corao seja capaz de bater por si prprio
sem inervao do sistema nervoso, as fibras tanto simpticas
quanto parassimpticas inervam o nodo SA e o nodo AV e,
portanto, alteram a freqncia de automaticidade. A
estimulao simpatica libera noradrenalina, que se liga aos
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
receptores beta1 adrenrgicos nos tecidos nodais. A ativao
desses receptores no nodo SA desencadeia um aumento na
corrente marcapasso, que aumenta a freqncia de
despolarizao da fase 4 e, consequentemente, leva a um
disparo mais freqente do nodo. A estimulao dos
receptores beta1 no nodo AV aumenta as correntes de Ca+ e
K+, aumentando, assim, a velocidade de conduo e
diminuindo o perodo refratrio do nodo.
Portanto, os antagonistas beta-1 afetam os potenciais
de ao dos nodos SA e AV atravs das seguintes aes:
a) Diminuem a freqncia de despolarizao da fase
4; e
b) Prolongam a repolarizao.
A diminuio da freqncia da despolarizao da fase 4
resulta em automaticidade diminuda, o que, por sua vez,
reduz a demanda de oxignio do miocrdio. A repolarizao
prolongada do nodo AV aumenta o perodo refratrio
efetivo, diminuindo ancidncia de reentrada.
Essas drogas diminuem a automaticidade, deprimindo a
fase 4 do potencial de ao; tornam menor a freqncia e a
contratilidade cardacas.
Tais medicaes so eficazes no tratamento das
disritmias e taqui-disritmias supraventriculares secundrias
atividade simptica excessiva, mas no muito eficazes no
tratamento das disritmias graves, como a taquicardia
ventricular recorrente.
As diferentes geraes de antagonistas beta-
adrenrgicos produzem graus variveis de efeitos adversos.
Trs mecanismos gerais so responsveis pelos efeitos
adversos desses frmacos. Em primeiro lugar, o
antagonismo dos receptores beta-2 adrenrgicos provoca
espasmo do msculo liso, resultando em broncoespasmo,
extremidades frias e impotncia. Esses efeitos so mais
comumente causados pelos antagonistas beta no seletivos
de primeira gerao (propanolol). Em segundo lugar, a
exagerao dos efeitos teraputicos do antagonismo dos
receptores beta-1 pode levar a efeitos inotrpicos negativos
excessivos, bloqueio cardaco e bradicardia. Em terceiro
lugar, a penetrao do frmaco no SNC pode provocar
insnia e depresso.
Cabe lembrar que, a acetilcolina diminui a freqncia
cardaca, devido ao agonista sobre os receptores
muscarnicos do nodo SA; por outro lado, a noradrenalina
aumenta a frequncia ao ativar os receptores beta-
adrenrgicos no nodo SA.
As drogas da classe III (amiodarona, bretlio, sotalol,
n-acetilprocainamida NAPA) agem ampliando o potencial
de ao cardaco e a refratariedade. So usadas no
tratamento das disritmias ventriculares graves.
A amiodarona principalmente um agente
antiarrtmico de classe III, mas tambm atua como agente
das classes I, II e IV. Seu mecanismo de ao se d atravs
da alterao da membrana lipdica na qual se localizam os
canais inicos e os receptores. Em todos os tecidos
cardacos, a amiodarona aumenta o perodo refratrio efetivo
atravs do bloqueio dos canais de K+ responsveis pela
repolarizao da clula. Esse prolongamento da durao do
potencial de ao diminui a reentrada. Como potente agente
da classe I, a amiodarona bloqueia os canais de Na+ e,
portanto, diminui a freqncia de disparo nas clulas
marcapasso; exibe bloqueio dos canais de Na+ dependente
de uso atravs de sua ligao preferencial aos canais que
esto na conformao inativada. A amiodarona exerce
atividade antiarrtmica de classe II atravs do antagonismo
no-competitivo dos receptores alfa-adrenrgicos e beta-
adrenrgicos. Como bloqueador dos canais de Ca+ (classe
IV), a amiodarona pode causar bloqueio significativo do
nodo atrioventricular e bradicardia, embora, felizmente, o
seu uso esteja associado a uma incidncia relativamente
baixa de torsade de pointes.
O amplo espectro de ao da amiodarona
acompanhado de um conjunto de efeitos adversos graves,
quando o frmaco utilizado por longos perodos ou em
altas doses, tais como: hipotenso, diminuio da
contratilidade cardaca, diminuio da funo do nodo AV
ou SA, pneumonite, hiper ou hipotireoidismo, elevao das
enzimas hepticas, neuropatia perifrica, disfuno testicular
e pigmentao cutnea.
O sotalol antagoniza no-seletivamente os receptores
beta-adrenrgicos (ao de classe II) e tambm aumenta a
durao do potencial de ao ao bloquear os canais de K+
(ao da classe III). Esse frmaco utilizado nas arritmias
ventriculares graves, particularmente em pacientes que no
conseguem tolerar os efeitos colaterais da amiodarona. A
exemplo de outros antagonistas beta, o sotalol pode causar
fadiga e bradicardia; e, semelhana de outros agentes
antiarrtmicos da classe III, pode induzir torsades de pointes.
O bretlio, semelhana da guanetidina, concentra-se
nas terminaes nervosas dos neurnios simpticos,
causando a liberao inicial de noradrenalina; todavia, a
seguir, inibe a liberao adicional de noradrenalina. Esse
frmaco efetua uma simpatectomia qumica e, portanto,
exerce um efeito anti-hipertensivo. O bretlio tambm
aumenta a durao do potencial de ao nas clulas
cardacas normais e isqumicas. Os locais de atividade
antiarrtmicas consistem principalmente nas fibras de
Purkinje e, secundariamente, nos micitos ventriculares.
No exerce efeito sobre o tecido atrial.
As drogas da classe IV (verapamil, diltiazem,
nifedipina, bepridil, nitrendipina, isradipina, nicardipina)
agem bloqueando os canais de clcio sensveis voltagem,
deprimindo, assim, a fase 4 e alongando as fases 1 e 2.
Bloqueando a liberao intracelular dos ons clcio,
essas drogas reduzem a fora de contrao do miocrdio e
diminuem, assim, a necessidade miocrdica de oxignio. So
usadas para retardar a resposta ventricular nas taquicardias
atriais e fazer cessar as taquicardias supraventriculares
paroxsticas reentrantes, quando o nodo AV funciona como
via de reentrada.
Esses frmacos atuam preferencialmente nos tecidos
nodais SA e AV, visto que esses tecidos marcapasso
dependem das correntes de Ca+ para a fase de
despolarizao do potencial de ao. Em contrapartida, os
bloqueadores dos canais de Ca+ exercem pouco efeito sobre
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

os tecidos dependentes dos canais de Na+ rpidos, como as

fibras de Purkinje e o msculo atrial e ventricular. usados no controle das disritmias, como a taquicardia atrial,
flutter atrial e fibrilao atrial.
Como diferentes tecidos expressam subtipos diferentes
de canais de Ca+, e diferentes subclasses de bloqueadores A adenosina, um nucleosdeo endgeno presente em
dos canais de Ca+ interagem preferencialmente com todas as clulas, usada para o tratamento endovenoso
subtipos diferentes de canais de Ca+, os diversos emergencial da taquicardia supra-ventricular paroxstica que
bloqueadores dos canais de Ca+ exercem efeitos diferenciais envolve o nodo AV. Ela hiperpolariza o tecido de conduo
em diferentes tecidos. A nifedipina exerce um efeito cardaco interrompendo a conduo nodal AV e torna mais
relativamente maior sobre a corrente de Ca+ no msculo liso lenta a descarga do nodo SA.
vascular, enquanto o verapamil e o diltiazem so mais
efetivos nos tecidos cardacos.
Os agentes da classe IV podem provocar bloqueio
nodal AV ao reduzir excessivamente a velocidade de
conduo. A administrao de verapamil intravenoso a
pacientes em uso de beta-bloqueadores pode precipitar

insuficincia cardaca grave e levar a uma dissociao
eletromecnica irreversvel.
Dois outros tipos de droga antidisrtmica, os
glicosdeos cardacos e a adenosina, no so includos nesse
esquema de classificao.
Os glicosdeos cardacos lentificam a freqncia
cardaca (atravs do aumento da atividade vagal), sendo

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
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6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
20) FARMACOLOGIA DA ISQUEMIA CARDACA
A cardiopatia isqumica decorrente de balano
inadequado entre a oferta e o consumo de oxignio pelo
miocrdio. causada por situaes de diminuda oferta de
oxignio (aterosclerose, trombose e espasmo coronariano)
ou de consumo excessivo de oxignio (miocardites e
acentuada hipertrofia miocrdica). Delas, a predominante a
aterosclerose coronariana, associada ou no a trombose. Na
prtica mdica, cardiopatia isqumica sinnimo de doena
arterial coronariana. uma doena crnica, de origem
multifatorial, e com componente inflamatrio bem definido.
A isquemia miocrdica resulta em angina ou infarto
do miocrdio.
A angina de peito a principal manifestao clnica da
cardiopatia crnica. Ela ocorre quando o suprimento de
oxignio ao miocrdio insuficiente para atender as suas
necessidades. A dor tem uma distribuio caracterstica no
trax, brao e pescoo, sendo desencadeada pelo esforo ou
pela excitao.
Clinicamente so reconhecidos trs tipos de angina:
- a angina estvel caracteriza-se por dor previsvel com o
esforo. produzida pelo aumento da demanda sobre o
corao, sendo devida a um estreitamento fixo dos vasos
coronarianos, quase sempre por ateroma.
- a angina instvel reconhecida por dor que ocorre com
esforos cada vez menores, culminando com o aparecimento
de dor em repouso. causada por trombo de plaqueta-
fibrina associada a ruptura de placa ateromatosa, porm sem
ocluso completa do vaso.
- a angina variante incomum e ocorre em repouso, sendo
causada por espasmo da artria coronria, geralmente em
associao com doena ateromatosa.
J o infarto de um segmento miocrdio se d quando h
o bloqueio de um vaso coronariano por trombose. Os
micitos cardacos dependem do metabolismo aerbico e, se
seu suprimento de oxignio permanecer abaixo de um valor
crtico, sobrevm uma seqncia de eventos que conduzem
morte celular por necrose, ou tambm por apoptose.
A extenso da necrose do miocrdio aps leso
isqumica depende da ,massa do miocrdio suprida pela
artria ocluda, do tempo decorrido com ocluso total da
artria e do grau de circulao colateral.
A necessidade de oxignio do miocrdio aumenta
quando ocorrem aumentos da freqncia e contratilidade
cardacas, da presso arterial ou aumento do volume
ventricular. Esses eventos ocorrem frequentemente durante
exerccios fsicos e durante a descarga simptica.
Tanto da fisiopatologia quanto a abordagem clnica da
cardiopatia isqumica em pacientes com coronriopatia
crnica (angina estvel) diferem daquelas de pacientes com
sndromes coronarianas agudas (angina instvel, e infarto do
miocrdio com ou sem elevao do segmento ST do ECG).
Tratamento farmacolgico da angina estvel
Os trs principais grupos de frmacos atualmente
aprovados para uso na angina estvel (beta-bloqueadores,
bloqueadores dos canais de clcio e nitratos orgnicos)
diminuem a necessidade de oxignio do miocrdio, ao
diminuir os determinantes da demanda do oxignio:
- a freqncia cardaca;
- a tenso da parede ventricular; e
- a contratilidade cardaca.
O tratamento da angina tem como principais objetivos
teraputicos interromper ou evitar um episdio agudo e
aumentar a capacidade do paciente de efetuar exerccios
fsicos. Esses objetivos podem ser atingidos ao se reduzir a
demanda global de oxignio do miocrdio ou se aumentar o
suprimento de oxignio em reas isqumicas.
1) As drogas bloqueadoras beta-adrenrgicas
(atenolol, propanolol, esmolol, nadolol e metaprolol) agem
como antagonistas que bloqueiam as funes do sistema
nervoso simptico mediadas pelos beta-receptores. H dois
tipos de receptores beta: beta1 e beta2. Os receptores beta-1
so encontrados principalmente no corao, enquanto os
receptores beta-2 esto presentes nos msculos lisos
(brnquios, vasculatura, etc) e em outras partes do corpo. Na
angina, os principais benefcios das drogas bloqueadoras
beta-adrenrgicas derivam de seus efeitos sobre os
receptores beta-1 no corao, reduzindo a demanda de
oxignio ao diminuir a freqncia e a contratilidade
cardacas.
Os beta-bloqueadores no devem ser administrados
juntamente com os bloqueadores dos canais de clcio. Alm
disso, podem exacerbar o broncoespasmo em pacientes que
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

apresentam asma ou obstruo crnica das vias respiratrias.

Os efeitos colaterais de ocorrncia comum dos antagonistas A insuficincia cardaca descompensada constitui uma
beta consiste me fadiga, letargia, insnia e impotncia, contra-indicao para o uso de certos bloqueadores de
sendo est ltima ocasionada pelo bloqueio da vasodilatao clcio, em virtude de seus efeitos inotrpicos negativos.
perifrica mediada pelos receptores beta2-adrenrgicos.
3) A nitroglicerina (trinitrato de gliceril) e os
2) As drogas bloqueadoras dos canais de clcio
nitratos de ao prolongada (mononitrato de isossorbida) so
(verapamil, diltiazem e nifedipina) so, s vezes, designadas
usados no alvio da dor anginal (ataque agudo) e da isquemia
como antagonistas do clcio. O clcio intracelular livre serve
miocrdica silenciosa. Constituem drogas vasodilatadoras
para ligar muitos eventos iniciados na membrana a respostas
que relaxam os vasos venosos e arteriais. A dilatao venosa
celulares, como a gerao dos potenciais de ao e a
diminui o retorno venoso ao corao (pr-carga), reduzindo,
contrao muscular. O msculo liso vascular no provido
assim, o volume ventricular e a compresso dos vasos
do retculo sarcoplasmtico e outras estruturas necessrias
subendocrdicos. Essas drogas tambm diminuem a tenso
para o armazenamento intracelular adequado de clcio; em
na parede do ventrculo esquerdo, de tal modo que
vez disso, baseia-se no influxo de clcio do lquido
necessria menor presso para bombear o sangue. O
extracelular para a clula, a fim de desencadear e manter a
relaxamento das artrias reduz a presso contra a qual o
contrao. No msculo cardaco, a lenta corrente de clcio
corao tem de bombear (ps-carga). Alm dos seus efeitos
internamente dirigida contribui para o plat do potencial de
vasodilatadores, os nitratos so considerados como tendo um
ao e contratilidade cardaca. A lenta corrente de clcio
efeito inibitrio sobre a ativao e agregao das plaquetas
particularmente importante atividade de marcao do ritmo
que pode contribuir para seus efeitos benficos em pessoas
do nodo sinoatrial e s propriedades de conduo do nodo
com coronariopatia.
atrioventricular. O efeito teraputico dos antagonistas do
clcio decorre da dilatao arterial coronria e perifrica, O mecanismo de ao pode ser explicado pela
bem como da reduo do metabolismo miocrdico associada liberao de xido ntrico (NO) nas clulas do msculo liso
diminuio da contratilidade miocrdica. Os bloqueadores vascular que estimula a enzima guanilil ciclase, responsvel
dos canais de clcio diminuem a fora de contrao pelo aumento dos nveis do segundo mensageiro GMPc e,
miocrdica, o que, por sua vez, reduz as necessidades de conseqentemente, resulta no relaxamento do msculo liso
oxignio do miocrdio. A inibio da entrada de clcio no pela desfosforilao da cadeia leve da miosina. A
msculo liso arterial est associada a uma reduo do tnus nitroglicerina relaxa todos os tipos de msculo liso,
arteriolar e da resistncia vascular sistmica, resultando em independentemente da causa do tnus muscular preexistente.
diminuio das presses arterial e intraventricular. Como Ela praticamente no exerce nenhum efeito direto sobre o
resultado de todos esses efeitos, o estresse da parede msculo cardaco ou esqueltico.
ventricular esquerda diminui, com conseqente reduo nas
necessidades de oxignio do miocrdio. Fig. 01 Mecanismo de ao da Nitroglicerina
Os bloqueadores dos canais de clcio diminuem a
demanda de oxignio do miocrdio ao diminuir a resistncia
vascular sistmica e a contratilidade cardaca. Em outras
palavras, a ligao da droga nos canais de clcio tipo L
reduz a freqncia de abertura em resposta despolarizao.
Em conseqncia, observa-se acentuada reduo na corrente
de clcio transmembranosa associada, no msculo liso
vascular, a um relaxamento prolongado; e no msculo
cardaco, a uma reduo da contratilidade em todo o corao
e diminuio na freqncia do marca-passo do nodo sinusal
e na velocidade de conduo no nodo atrioventricular. Disso
resulta a reduo do metabolismo miocrdico com
conseqente diminuio do consumo de oxignio, e
relaxamento das artrias coronrias com conseqente
aumento do influxo sanguneo ao msculo cardaco.
Cada uma das classes de antagonistas dos canais de
clcio liga-se subunidade alfa-1 do canal de Ca+ cardaco,
porm em stios distintos, cada um dos quais interage de
modo alostrico entre si e com a estrutura de comporta do
canal, impedindo indiretamente a difuso do Ca+ atravs de
seu poro no canal aberto.
Esses frmacos so empregado, sobretudo, no
tratamento do vaso espasmo coronariano crnico. Os
bloqueadores dos canais de clcio aliviam o vasoespasmo
dos vasos coronrios atravs da dilatao das artrias
coronrias epicrdicas e dos vasos de resistncia arteriolares.

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

A nitroglicerina absorvida pela circulao portal e

destruda no fgado, quando administrada por via oral; por
isso, administrada por plulas sublinguais ou aerossis que
contornam a circulao portal. A absoro sublingual
rpida, e o alvio da dor tem incio geralmente em 30
segundos. A tolerncia uma considerao importante no
uso dos nitratos. A dor torcica que no aliviada com 2 ou
3 comprimidos dentro de 30 minutos pode ser causada por
infarto agudo do miocrdio.
Outro aspecto importante o fato de que o sindenafil
(viagra que atua ao aumentar o GMPc, inibindo a sua
degradao pela isoforma 5 da fosfodiesterase) potencializa
a ao dos nitratos utilizados para a angina. Foi relatada a
ocorrncia de hipotenso grave e de alguns casos de infarto
do miocrdio em homens que fazem uso de ambas as drogas.
Recomenda-se um intervalo de pelo menos 6 horas entre o
uso de um nitrato e a ingesto de sildenafil.
4) Aspirina
Como a ativao das plaquetas possui importncia
crtica no processo de formao do trombo, os agentes
antiplaquetrios desempenham um papel central no
tratamento de pacientes com coronariopatia. A aspirina inibe
irreversivelmente a cicloxigenase plaquetria, uma enzima
necessria para agerao do composto pr-agregante, o
tromboxano A2 (TXA2). Por conseguinte, a inibio
plaquetria que ocorre aps a administrao de aspirina
persiste durante o tempo de sobrevida das plaquetas (cerca
de 10 dias). Esse frmaco utilizado para prevenir a
trombose arterial que resulta em acidente vascular ecerbral e
ataque isqumico transitrio, bem como o infarto do
miocrdio. A aspirina mais efetiva como agente
antiplaquetrio seletivo quando administrada em baixas
doses e/ou a intervalos infreqentes. Est contra-indicada
para pacientes com alergia conhecida ao frmaco; nesta
situao, indica-se o clopidogrel (um antagonista do receptor
de ADP das plaquetas) como agente alternativo.
5) Agentes hipolipmicos (Sinvastatina e
Provastatina)
A administrao de frmacos que reduzem os nveis
sricos de colesterol LDL diminui o risco de eventos
cardiovasculares isqumicos. A seleo de um agente
hipolipmico especfico baseia-se tanto em dados
provenientes de estudos clnicos quanto ao fentipo lipdico
do paciente.
As estatinas inibem a enzima HMG CoA redutase, que
fundamental para a sntese heptica de colesterol. Essa
reduo na sntese de colesterol resulta em aumento da
expresso heptica dos receptores LDL e, portanto, aumenta
a depurao das partculas de lipoprotena contendo
colesterol na corrente sangunea. Os inibidores da HMG
CoA redutase esto contra-indicados para mulheres que
esto grvidas ou em fase de lactao ou passveis de
engravidar.
Tratamento farmacolgico da angina instvel e do
infarto agudo do miocrdio sem elevao do segmento
ST
O tratamento farmacolgico dessas formas de
coronariopatia tem por objetivo aliviar os sintomas
isqumicos e evitar a formao adicional de trombo no local
de ruptura da placa. Tipicamente so utilizados aspirina,
heparina, nitroglicerina e antagonistas beta-adrenrgicos.
Outros agentes antiplaquetrios (por exemplo, antagonistas
GPIIb-IIIa e antagonistas do receptor de ADP das plaquetas)
esto indicados para pacientes de alto risco, a fim de evitar a
formao adicional de trombos. Os agentes trombolticos
esto contra-indicados para pacientes com angina instvel e
do infarto agudo do miocrdio sem elevao do segmento
ST.
Tratamento farmacolgico do infarto agudo do
miocrdio com elevao do segmento ST
O tratamento farmacolgico para esse tipo de patologia
tem por objetivo a reperfuso imediata da artria coronria
epicrdica ocluda. A aspirina e a heparina constituem o
tratamento padro. Entretanto, quando utilizados
isoladamente, esses agentes no so suficientes para
recanalizar uma artria coronria ocluda. Existem duas
abordagens teraputicas: tromblise farmacolgica; e
realizao de angioplastia ou derivao da artria coronria
de emergncia.
Para a realizao da tromblise so empregadas a
estreptoquinase, a ateplase, tenecteplase e a reteplase.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

21) Frmacos utilizados no tratamento das alergias

As reaes de hipersensibilidade constituem mecanismos
imunolgicos que, ao mesmo tempo, so promotores de defesa e
de destruio tecidual. Quando o antgeno (o elemento estranho)
combatido pelo anticorpo ou pela clula diretamente, surgem
reaes teciduais que podem variar de um simples prurido
(coceira) at destruio completa, com necrose; essas reaes
so ditas "reaes de hipersensibilidade".
Os vrios tipos de hipersensibilidade podem ser classificados
segundo a forma de reao imunolgica:
1. Hipersensibilidade do tipo I - os anticorpos (IgE) reagem
rpida e imediatamente presena do antgeno; essa reao
provoca a ativao dos mastcitos, com liberao da histamina e
de outras enzimas vasoativas, provocando vasodilatao e
exsudao; so reconhecidas duas formas de hipersensibilidade
do tipo I: a imediata, cerca de 15 a 30 minutos aps o contato
com o antgeno, em que vemos as alteraes anteriormente
citadas, e a tardia, observada 6 a 8 horas aps o contato com o
antgeno, sendo caracterizada pela exsudao celular,
principalmente de basfilos, eosinfilos, moncitos etc. O
choque anafiltico um exemplo de hipersensibilidade do tipo I
imediata, e exige interveno clnica urgente.
A Anafilaxia uma reao alrgica sistmica, severa e
rpida, a uma determinada substncia, chamada alergnico ou
alrgeno, caracterizada pela diminuio da presso arterial,
taquicardia e distrbios gerais da circulao sangunea,
acompanhada ou no de edema de glote. A reao anafiltica
pode ser provocada por quantidades minsculas da substncia
alergnica. O tipo mais grave de anafilaxia o choque
anafiltico termina geralmente em morte caso no seja
tratado.
O chamado choque anafiltico uma emergncia
mdica em que h risco de morte, por causa da rpida constrio
das vias areas, que muitas vezes ocorre em questo de minutos
aps o incio do quadro. Os primeiros socorros adequados ao
choque anafiltico consistem em obter cuidado mdico
avanado imediatamente.
Os sintomas podem incluir estresse respiratrio,
hipotenso, desmaio, coma, urticria, angioedema (inchao da
face, pescoo e garganta) e coceira. Os sintomas esto
relacionados ao da imunoglobulina e da anafilatoxina, que
agem para liberar histamina e outras substncias mediadoras de
degranulao. A histamina induz vasodilatao e ao
broncoespasmo (constrio das vias areas), entre outros efeitos.
Pode haver um colapso cardiovascular o que constitui uma das
manifestaes clnicas mais graves. A encontraremos isquemia
miocrdica e arritmias ventriculares, ambas podendo causar ou
serem causadas por hipotenso.
sabido tambm que a hipotenso com bradicardia
reao vagal; hipotenso com taquicardia reao anafilactide.
O rubor e a pele quente sugerem anafilaxia incipiente, sobretudo
se aparece um exantema. Palidez e pele fria sugerem reao
vasovagal, sobretudo quando acompanhadas por sudorese.
Quadro semelhante, porm no mediado por IgE,
denomindo de reao anafilactide.
Tratamento paramdico deve incluir a injeo de adrenalina
(que causa relaxamento do msculo liso bronquiolar ao atuar
sobre os receptores beta-2 e contrao do msculo vascular ao
agir sobre os receptores alfa-1, aliviando tanto o broncoespasmo
quanto a hipotenso), administrao de oxignio e, se
necessria, entubao durante o transporte at um hospital. Se
h angioedema profuso, uma traqueostomia de emergncia pode
ser requerida para manter a oxigenao. O tratamento clnico da
anafilaxia por um mdico e no hospital objetiva tratar a reao
de hipersensibilidade celular, tanto quanto os sintomas. Drogas
antihistamnicas (que inibem os efeitos da histamina nos
receptores desta substncia) so frequentemente requeridas. A
hipotenso tratada com fluidos intravenosos e s vezes com
drogas vasoconstritoras (noradrenalina).
Em casos graves, tratamento imediato com adrenalina
pode ser essencial para salvar a vida do paciente. A dose de
ataque de 0,5 mL em soluo milisemal por via subcutnea ou
intramuscular. Nos casos muito graves, recomenda-se injetar na
veia , lentamente, 0,1 mL de soluo de adrenalina, diludo em
10 mL de soluo salina 0,85%. A infuso intra-venosa deve ser
estabelecida antes do colapso vascular. Ocorrendo obstruo das
vias areas e no havendo tempo suficiente para esperar pela
melhora em resposta injeo intramuscular de adrenalina, e se
as vias no forem de fcil acesso, aplicar 0,5 mL de adrenalina,
diretamente na musculatura da lingua. Cuidados de suporte com
ventilao mecnica tambm podem ser requeridos
imediatamente. Em seguida, pode-se entrar com os corticides
(hidrocortisona, 100 mg de 6 em 6 horas) ou os antihistamnicos
(de 6/6 horas). Se a presso ainda se encontrar em declnio ou se
j se encontrar em nveis crticos, pode-se adicionar ao soro uma
ou duas ampolas de noradrenalina.
Fig. 01 tratamento inicial do choque anafiltico.
2. Hipersensibilidade do tipo II - os anticorpos reagem contra
antgenos localizados nas membranas das clulas humanas
normais ou alteradas; participam diretamente dessa reao o
sistema complemento, provocando lise celular e tornando a
clula susceptvel a fagocitose, e participam tambm as
imunoglobulinas do tipo G.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
3. Hipersensibilidade do tipo III - originada do complexo
formado pelo antgeno e o anticorpo quando esto ligados. Esse
complexo pode originar reaes teciduais por ativar o sistema
complemento, fazendo com que acione o seu mecanismo de
cascata.
4. Hipersensibilidade do tipo IV - so as hipersensibilidades
tardias, mediadas diretamente por clulas, mais especificamente
pelos linfcitos T. a que ocorre na tuberculose e na maioria
dos granulomas causados por microorganismos de baixa
virulncia. O linfcito T entra em contato com antgenos dos
microorganismos, transformando-se em T1 e passando a
secretar uma srie de citocinas que atuam diretamente no tecido,
destruindo-o. Acredita-se que os linfcitos T sejam recrutados
pelos macrfagos para o local agredido.
A hipersensibilidade ainda pode ser classificada em
imediata ou tardia, dependendo do tempo necessrios para que
os sintomas clnicos se tornem manifestos aps exposio do
hospedeiro ao antgeno sensibilizante.
O tratamento da alergia (hipersensibilidade) consiste,
conforme o caso, na administrao de:
a) antihistamnicos (hidroxizina, prometazina, loratadina,
cetiriza, fexofenadina etc);
b) agonistas adrenrgicos (adrenalina);
c) estabilizadores de mastcitos (cromoglicato dissdico);
d) agentes imunossupressores (azatioprina e metotrexato);
e) corticosterides (dexametasona, prednisona, prednisolona e
betametasona);
f) vacinas para dessensibilizao (aminovac).
Frmacos antihistamnicos:
A histamina encontrada na maioria dos tecidos do
corpo, porm est presente em altas concentraes no pulmo e
na pele e em concentraes particularmente elevadas no trato
gastrintestinal. Em nvel celular, encontrada em mastcitos e
basfilos, nas clulas enterocromafins da mucosa gstrica e em
certos neurnios do SNC que utilizam a histamina cono
neurotransmissor.
A histamina produz a sua ao por intermdio de um
efeito sobre receptores histamnicos especficos, que so de trs
tipos principais: H1, H2 e H3.
O receptor H1 ativa a hidrlise do fosfatidilinositol
mediada pela protena G, resultando em aumento do IP3 e
DAG. O IP3 desencadeia a liberao de Ca+ das reservas
intracelulares, sumentando a concentrao citoslica de Ca+ e
ativando as vias distais. O DAG ativa a proteinocinase C,
resultando em fosforilao de numerosas protenas-alvo
citoslicas. Em alguns tecidos, como msculo liso brnquico, o
aumento do Ca+ citoslico provoca contrao do msculo liso
em decorrncia da fosforilao da cadeia leve de miosina
mediada por Ca+/calmodulina. Em outros tecidos,
particularmente nos esfncteres arteriolares pr-capilares e
vnulas ps-capilares, o aumento do Ca+ citoslico provoca
relaxamento do msculo liso ao induzir a sntese do xido
ntrico. Os receptores H1 so expressos primariamente nas
clulas endoteliais vasculares e nas clulas musculares lisas.
Esses recpetores medeiam reaes inflamatrias e alrgicas. As
respostas especficas estimulao dos receptores H1 incluem:
edema, broncoconstrio e sensibilizao das terminaes
nervosas aferentes primrias. Os receptores H1 tambm so
expressos em neurnios histaminrgicos pr-sinpticos no
ncleo tbero-mamilar do hipotlamo, onde atuam como auto-
receptores para inibir a liberao adicional de histamina. Esses
neurnios podem estar envolvidos no controle dos ritmos
circadianos e no estado de viglia.
A histamina estimula a secreo de cido gstrico e
estimula a funo cardaca atravs de sua ao sobre os
receptores H2. A ativaos desses receptores no estmago leva
a um aumento de Ca+ intracelular nas clulas parietais e resulta
em sercreo aumentada de cido clordrico pela mucosa
gstrica. Nas clulas cardacas, a histamina promove o influxo
de Ca+ nos micitos, o que resulta em inotropismo positivo; e o
aumento da taxa de despolarizao da fase 4 produz aumento
cronotrpico.
Ocorre prurido se a histamina for injetada na pele ou
aplicada base de uma vescula. O prurido causado pela
estimulao das terminaes nervosas sensoriais.
Em resumo, as principais funes fisiopatolgicas da
histamina so:
a) atuar como estimulante da secreo de cido gstrico (tratada
com antagonistas dos receptores H2 cimetidina e ranitidina); e
b) atuar como mediador de reaes de hipersensibilidade do tipo
1, como urticria, febre do feno (tratadas com antagonistas dos
receptores H1), ocasies em que a liberao de histamina
endgena provoca ardncia e prurido cutneos, seguidos de
acentuado calor e eritema, queda da presso arterial e aumento
da freqncia cardaca.
A histamina secretada quando os componentes do
complemento C3a e C5a interagem com receptores de
membrana especficos, ou quando o antgeno interage com IgE
fixada a clulas.
As vias oxidativas do fgado degradam rapidamente a
histamina circulante a metablitos inertes. Um importante
metablito da histamina, o cido imidazolactico, pode ser
medido na urina, e o nvel desse metablito utilizado para
estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente.
Antagonistas histamnicos compreendem bloqueadores
de diferentes receptores e inibidores da liberao mastocitria.
Antagonistas H1 ou anti-histamnicos clssicos bloqueiam
reversvel, seletiva e competitivamente receptores H1, por
apresentarem semelhana estrutural com o agonista. Sua ao
preventiva mais marcada que a curativa. Essa ltima
limitada porque grandes quantidades de histamina j foram
liberadas (aumento do agonista nos receptores) e desencadeiam
reaes no mais mediadas por histamina. Seus efeitos
farmacolgicos podem advir de bloqueio H1 ou serem
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
independentes dele, como os efeitos sedativos, os
anticolinrgicos e o orexgeno. Esses compostos tm utilidade
no manejo das reaes de hipersensibilidade imediata e no
antagonismo aos efeitos de histamina anormalmente elevada no
organismo. Os antagonistas H1 ocupam um lugar importante e
bem estabelecido no tratamento sintomtico de vrias reaes
de hipersensibilidade imediata. Alm disso, as propriedades
centrais de alguns frmacos da primeira gerao so de valor
teraputico para a supresso da cinetose (prometasina) ou para
sedao.
O mecanismo de ao dos anti-histamnicos pode ser
explicado atravs da inibio competitiva e reversvel sobre os
receptores de histamina (H1 e H2) que pertencem a superfamlia
dos receptores acoplados protena G. Os receptores H1 esto
acoplados a fosfolipase C, e a sua ativao leva formao de
IP3 e DAG. O IP3 induz rpida liberao do Ca+ do retculo
endoplasmtico. O diacilglicerol ativa a proteinocinase C e o
Ca+ ativa as proteinocinases Ca+/calmodulina dependente e
fosfolipase A2 na clula alvo, gerando a resposta caracterstica.
Por outro lado, os receptores H2 esto ligados estimulao da
adenililciclase e, portanto ativao da proteinocinase AMPc
dependente na clula alvo.
Mais recentemente, elaborou-se a hiptese de que os
receptores H1 coexistem em dois estados de conformao os
estados inativo e ativo que esto em equilbrio conformacional
entre si. A histamina atua como agonista para a conformao
ativa do receptor H1 e desvia o equilbrio para a conformao
ativa. Os anti-histamnicos atuam como agonistas inversos, que
se ligam conformao inativa do receptor H1 e a estabilizam,
desviando, assim, o equilbrio para o estado inativo do receptor.
Os anti-histamnicos podem ser classificados em de
primeira gerao (doxepina, difenidramina, piriliamina,
clorfeniramina, hidroxizina, prometazina e cipro-heptadina), e
em de segunda gerao (cetirizina, loratadina, fexofenadina).
Mesmo em doses teraputicas, antagonistas H1 de
primeira gerao produzem efeitos em sistema nervoso central,
como sonolncia, reduo do estado de alerta, incoordenao
motora e prejuzo de funo cognitiva. Para reduzir a
repercusso desses efeitos, devem ser usados noite.
Antagonistas de segunda gerao em doses usuais tm
notadamente menor efeito sedativo que os de primeira, visto que
no atravessam de modo aprecivel a barreira hematoenceflica
(so frmacos mais polares). No entanto, o aumento de dosagem
acarreta prejuzo das funes de sistema nervoso central.
A sonolncia induzida pelos anti-histamnicos de
primeira gerao pode ser causada pela inibio da transmisso
envolvendo os neurnios do ncleo tbero-mamilar.
Os efeitos antimuscarnicos produzidos por esses
frmacos consistem em ressecamento da boca e das vias
respiratrias, reteno urinria e disria. Foi tambm relatada a
ocorrncia de nusea, vmitos, constipao ou diarria, tontura,
insnia, nervosismo e fadiga. Pode-se verificar o
desenvolvimento de tolerncia a certos anti-histamnicos aps
administrao prolongada.
Frmaco simpaticomimtico:
Os frmacos simpaticomimticos (por exemplo, a
adrenalina) estimulam os receptores alfa-1 vascular (produzindo
vasoconstrio), os receptores beta-1 cardacos (produzindo
efeito cronotrpico positivo), alm de atuarem sobre os
receptores beta-2 (produzindo broncodilatao). O representante
usado no tratamento do choque anafiltico, reaes
anafilactides ou outras reaes alrgicas graves a adrenalina.
Seu mecanismo de ao exercido atravs da ativao
dos receptores alfa-1 e beta-1 adrenrgicos, os quais pertencem
famlia dos receptores ligados protena G. Desta maneira, a
adrenalina promove o antagonismo dos efeitos
farmacodinmicos da histamina.
Seus efeitos alfa-1 adrenrgicos na rvore respiratria
determinam vasoconstrio da mucosa, diminuio de edema da
mucosa e de secreo brnquica, podendo reverter crises de
asma brnquica em casos selecionados. Operando como
antagonista de efeito de histamina e outros autacides, reverte
broncoespasmo, edema de glote e hipotenso.
Glicocorticodes:
Os corticosterides so teis no tratamento das alergias
a imunocomplexos, do tipo III, devido principalmente s suas
propriedades antiinflamatrias. Nos casos graves pode-se
administrar azatioprina ou ciclofosfamida
(imunosupressores), a fim de suprimir a resposta imune e
permitir o uso de quantidade reduzida de esterides. O uso
contnuo de corticosterides em doses farmacolgicas pode
causar supresso adrenal e hiperadrenocorticismo. O risco de
supresso renal depende da dose, bem como da durao da ao
da droga especfica e da durao do tratamento. A prednisona e
a prednisolona, por exemplo, provocam menos complicaes
em comparao betametasona e a dexametasona. De fato, a
administrao de uma droga de ao curta por perodo breve
geralmente no causa toxicidade significativa. Costuma-se
adotar a administrao oral de corticosterides em regime de
dias alternados. Os pacientes sofrem menos reaes adversas
com este regime e causam menos supresso renal.
O mecanismo de ao dos glicocorticides pode ser
explicado por sua ligao ao receptor intracelular, fazendo com
que este ltimo sofra uma mudana conformacional expondo o
domnio de ligao com o DNA. Forma dmeros, migra para o
ncleo e se liga ao DNA. Ocorre ento a represso ou induo
de genes especficos responsveis pela sntese de protenas
(cox-2, citocinas, NOs, lipocortina-1).
Em outras palavras, os glicocorticides interagem com
receptores intracelulares; os complexos esterides-receptor
resultantes formam dmeros (pares) e a seguir, interagem com o
DNA. Com isso, modificam a transcrio gnica, induzindo a
sntese de algumas protenas, como a lipocortina-1 que
importante na retroalimentao e como antiinflamatrio pois
inibe a fosfolipase A2 que a responsvel pela degradao dos
fosfolipdeos da membrana celular com formao de cido
arquidnico. Este cido o substrato das ciclo-oxigenases na
formao dos eicosanides: quimiotaxinas, lipoxinas,
prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Alm disso, inibe a
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
sntese de outras substncias tais como a COX-2, as citocinas e
NOs.
Outros frmacos usados no tratamento da alergia:
O cromoglicato sdico impede a desgranulao dos
mastcitos. O frmaco estabiliza o sistema de adenilciclase-
cAMP, ao inibir a corrente de cloreto, mas no exerce nenhum
efeito direto sobre a ao da histamina autacides relacionados.
O cromoglicato sdico apenas til como agente local; em
geral, utilizado na forma de p, que insuflado como aerossol
ou depositado diretamente nas narinas. O frmaco foi tambm
submetido a ensaios teraputicos preliminares em pacientes com
colite ulcerativa, doena com possvel alterao do processo
imune.
Os agentes imunossupressores que inibem a produo de
auto-anticorpos e fagocitose so utilizados no tratamento das
hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II. Com
freqncia, os corticosterides e a azatioprina ou metotrexato
so utilizadas em associao. Doses elevadas de
glicocorticides podem ser teis na atenuao do espasmo
brnquico e do edema larngeo. Nesta situao, os
glicocorticides tambm atuam no sentido de aumentar a
contrao cardaca e realar os efeitos vasculares das
catecolaminas. Contudo, os efeitos mximos dos
glicocorticides no ocorrem se no varias horas aps a
administrao. A inibio exercida por glicocorticides sobre
fenmenos imunolgicos pode resultar de uma ou mais aes
sobre as clulas linfides: alterao na produo ou liberao de
clulas da medula ssea, modificao de sua capacidade de
migrar at zonas de reaes imunolgicas ou inflamatrias,
remoo de clulas da circulao por destruio ou seqestro
em diversos compartimentos teciduais ou supresso direta de
suas funes fisiolgicas, tais como a produo de linfocinas e
anticorpos. Outro mecanismo pode compreender a inibio da
fagocitose e subseqente digesto do antgeno por macrfagos,
ocorrncia indispensvel ao desenvolvimento de algumas
respostas imunolgicas. A hidrocortisona interfere com a
migrao de neutrfilos e fagcitos mononucleares para o local
da resposta alrgica (inflamao); a capacidade fagocitria e
digestiva dos macrfagos tambm reduzida. Finalmente, a
hidrocortisona inibe a formao de tecido de granulao por
retardar a proliferao capilar e fibroblstica e a sntese de
colgeno (reduz a capacidade de cicatrizao das feridas).
Inibidores da calcineurina Tacrolimo e Pimecrolimo
Os inibidores da calcineurina de ao tpica surgiram
da necessidade de utilizar medicamentos que controlem com
eficcia o processo inflamatrio e sejam bem tolerados sem o
desenvolvimento de efeitos adversos, inclusive a longo prazo.
So utilizados em dermatites.
A calcineurina uma protena citoplasmtica presente
em diversas clulas, incluindo linfcitos e clulas dendrticas.
Aps ativao, atua como um fator de transcrio de IL
inflamatrias, tais como IL-2, IL-3, IL-4 e TNF-alfa. Essa
ativao mecanismo clcio-dependente que inclui ainda dois
tipos de protenas: a calmodulina e as imunofilinas.
Essas ltimas foram assim denominadas por atuarem como
receptores de substncias inibidoras da calcineurina.
O tacrolimo foi descoberto em 1987 por pesquisadores
japoneses que detectaram a produo de um macroldeo com
propriedades imunossupressoras por uma bactria denominada
Streptomyces tsukubaensis, da o nome tacrolimo (tsukuba
macrolide immunosuppressant). Embora inicialmente
sintetizado para uso sistmico na preveno da rejeio de
transplantes de rgos slidos, foi desenvolvida uma
formulao de uso tpico com intuito de obter benefcios
imunomoduladores locais sem desenvolvimento de efeitos
colaterais sistmicos. Como conseqncia, hoje seu uso
aprovado para controle dos processos eczematosos alrgicos.
O tacrolimo penetra na membrana das clulas
envolvidas na inflamao da DA. Ao se ligar calmodulina,
inibe a sntese de calcineurina nos linfcitos, clulas dendrticas,
basfilos e eosinfilos. As aes imunolgicas que se seguem
foram observadas em estudos experimentais e in-vitro,
evidenciando-se:
. nos linfcitos T, a reduo da transcrio e sntese de IL-2, IL-
3, IL-4, IL-5, GM-CSF (fator de estmulo ao crescimento de
moncitos e granulcitos), fator de necrose tumoral e interferon
gama;
. diminuio das clulas dendrticas, que atuam como
apresentadoras de antgenos e auxiliam no desencadeamento da
resposta inflamatria alrgica;
. diminuio da sntese de mediadores de mastcitos e basfilos
produzidos pela via da calcineurina;
. diminuio da liberao de histamina por basfilos perifricos
(estudos in vitro);
. reduo dos nveis de substncia P e fator de crescimento
neuronal produzido pelos queratincitos, colaborando para a
reduo do prurido.
Essas aes permitem o controle do processo inflamatrio, pois
os linfcitos T esto menos ativados e as clulas dendrticas
expressam menor quantidade de receptores de alta afinidade
para IgE.
Mecanismo da Imunoterapia:
O mecanismo da dessensibilizao ainda no est bem
esclarecido. So conhecidas somente as mudanas imunolgicas
ocorridas durante o tratamento: aumento de IgG, diminuio de
IgE especfica, diminuio da atividade dos mastcitos e
basfilos, e aumento de linfcitos T supressores.
A dessensibilizao consiste na administrao de
vacinas contendo protenas de vrios tipos de alrgenos
(exemplo: aminovac).
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
22) Frmacos antivirais
Os vrus consistem em DNA e RNA de filamentos
simples ou duplo circundado por um envoltrio protico,
denominado capsdeo. Alguns vrus tambm possuem um
envelope lipoprotico que, da mesma forma que o capsdeo,
pode conter protenas antignicas. A maioria dos vrus contm
ou codifica enzimas essenciais replicao viral no interior de
uma clula hospedeira. Como os vrus no dispem de
maquinaria metablica prpria, usurpam a da clula hospedeira.
Os agentes antivirais eficazes devem inibir eventos
especficos da replicao do vrus ou inibir preferencialmente a
sntese de cidos nuclicos ou de protenas dirigidas pelo vrus,
e no aquelas dirigidas pela clula hospedeira.
Em geral, os vrus de DNA penetram no ncleo da
clula hospedeira, onde o DNA viral transcrito em mRNA
pela mRNA polimerase da clula hospedeira; o mRNA
traduzido de forma habitual pela clula hospedeira em protenas
especficas do vrus. Uma exceo a essa estratgia
representada pelo poxvrus, que tem sua prpria RNA
polimerase e consequentemente replicam-se no citoplasma da
clula hospedeira. Os vrus de DNA incluem o poxvrus
(varola), herpesvrus (varicela, zoster, herpes), adenovrus
(conjuntivite, faringite), hepadnavrus (hepatite B) e papiloma
vrus (verrugas).
Quanto aos vrus de RNA, a estratgia de replicao
na clula hospedeira depende das enzimas contidas no virion (a
partcula viral infecciosa completa) para sintetizar seu mRNA,
ou do RNA viral, que ele prprio passa a atuar como mRNA. O
mRNA traduzido em diversas protenas virais, incluindo a
RNA polimerase, que dirige a sntese de mais mRNA viral.
Determinados vrus como o influenza, necessitam de transcrio
ativa no ncleo da clula hospedeira ( a exceo dos vrus de
RNA). Os exemplos dos vrus de RNA incluem o vrus da
rubola (sarampo alemo), os rabdovrus (raiva), os
picornavrus (poliomielite, meningite, resfriados), os arenavrus
(meningite, febre lassa), os arbovrus (febre amarela, encefalite
transmitida por artrpodes, e diversas febres como a febre
amarela) os ortomixovrus (influenza) e os paramixovrus
(sarampo, caxumba).
Os retrovrus possuem uma atividade enzimtica de
trasncriptase reversa, que produz uma cpia de DNA a partir do
modelo de RNA viral. A seguir, a cpia de DNA integrada no
genoma do hospedeiro, quando passa a ser denominada pr-
vrus; transcrita tanto no RNA genmico quanto no mRNA
para traduo em protenas virais, dando origem gerao de
novas partculas virais. O Vrus da AIDS um exemplo de
retrovrus.
Dentre as doenas mais comuns causadas econtram-se
o resfriado e a gripe. Apesar da sintomatologia dessas duas
doenas serem muito semelhantes, so causadas por tipos
diferentes de vrus.
O Resfriado
uma infeco aguda virtica (os rinovrus so os
principais agentes causadores), geralmente sem febre, na qual as
principais manifestaes clnicas envolvem as vias areas
superiores, com secreo nasal (coriza) ou obstruo nasal como
sintoma predominante.
Com a exposio ao agente, a infeco pode ser
facilitada por fadiga excessiva, distrbios emocionais e
alrgicos.
A gripe
uma infeco respiratria aguda causada por um
virus especfico, denominado INFLUENZA, que ocasiona
febre, prostao, coriza, tosse, dor de cabea, dor de ganganta.
Existem vrios tipos de vrus influenza. Todos
apresentam molculas em sua superfcie que reconhecem as
clulas animais para aderi-las, invadi-las e se replicar. As
molculas so duas: hemaglutinina e neuraminidase. So
conhecidos atualmente 16 tipos diferentes de hemaglutinina e 9
tipos de neuraminidase. Sendo assim, os diferentes tipos de
vrus influenza so clasificados conforme a apresentao das
formas de hemaglutinina e neuraminidase (exemplo: H1N1
gripe espanhola; H5N1 gripe aviria, H3N2 gripe clssica, e
etc)
Mecanismos gerais de ao dos frmacos antivirais
Uma vez que os vrus compartilham muitos dos
processos metablicos da clula hospedeira, difcil encontrar
frmacos que sejam seletivos para o patgeno. Todavia, existem
enzimas que so especficas do vrus, servindo, assim, de alvos
potenciais para frmacos.
Os agentes antivirais atualmente disponveis so, em
sua maioria, apenas eficazes enquanto o vrus est se replicando.
Nesse sentido, importante o fato de que os herpesvirus, que
so os cuasadores do herpes zoster, herpes genital e a esofagite,
possuem a capacidade de se manterem latentes (sem replicao).
Em seguida, os vrus podem sofrer reativao muito tempo
depois da infeco primria, causando doena.
Os frmacos antivirais atuam atravs dos seguintes
mecanismos:
a) Inibio da transcrio do genoma viral:
- inibidores da DNA polimerase;
- inibidores da transcriptase reversa;
- inibidores da protease.
b) Inibio da penetrao na clula do hospedeiro
Inibidores da DNA polimerase (cidoforvir, penciclovir,
foscarnete e aciclovir)
O cidofovir inibe a sntese do DNA viral ao retardar e,
por fim, interromper o alongamento da cadeia. O cidofovir
metabolizado em sua forma difosfato ativa por enzimas
celulares; os nveis de metablitos fosforilados so semelhantes
nas clulas infectadas e no-infectadas (possui pouca
seletividade). O difosfato atua tanto como inibidor competitivo
quanto como substrato alternativo para a DNA polimerase do
citomegalovrus e do herpesvrus.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
O Penciclovir um inibidor da sntese de DNA viral.
Nas clulas infectadas por herpesvrus ou pelo vrus da varicela-
zoster, o penciclovir inicialmente fosforilado pela
timidinocinase viral. O trifosfato de penciclovir atua como
inibidor competitivo da DNA polimerase viral.
O Foscarnete inibe a sntese de cidos nuclicos virais
atravs de sua interao direta com a DNA polimerase do
herpesvrus ou transcriptase reversa do HIV. Este frmaco
bloqueia reversivelmente o local de ligao do pirofosfato da
polimerase viral de forma no competitiva e inibe a clivagem do
pirofosfato a partir dos trifosfatos de desoxinucleotdeos. O
foscarnet exerce um efeito inibitrio aproximadamente 100
vezes maior contra as DNA polimerases dos herpesvrus do que
contra a DNA polimerase alfa celular.
Alm dos frmacos acima citados, existem ainda
valaciclovir, fanciclovir, trifluridina, ganciclovir, eribavirina,
todos atuam atravs da inibio da DNA polimerase viral com
conseqente bloqueio da sntese de DNA.
Aciclovir
O aciclovir possui atividade clnica contra o vrus do
herpes simples (HSV 1-2) e contra o da varicela-zoster. So
necessrias trs etapas de fosforilao para ativao do
aciclovir. Inicialmente, o aciclovir convertido no derivado
monofosfato pela timidina cinase especfica do vrus e, a seguir,
nos compostos di e trifosfato pelas enzimas celulares do
hospedeiro. Devido necessidade da cinase viral para a sua
fosforilao inicial, o aciclovir seletivamente ativado e s se
acumula nas clulas infectadas (seletividade). O trifosfato de
aciclovir inibe a sntese de DNA viral atravs de dois
mecanismos: inibio competitiva do desoxiGTP para a DNA
polimerase viral, com ligao ao molde de DNA na forma de
complexo irreversvel, e interrupo da cadeia aps
incorporao no DNA viral.
Fig. 01 Local de ao do aciclovir, vidarabina, foscarnet e
ganciclovir.
Inibidores da transcriptase reversa:
A transcriptase reversa uma enzima viral que
polimeriza molculas de DNA a partir de molculas de RNA do
prprio vrus, exatamente o oposto do que geralmente ocorre
normalmente nas clulas, nas quais produzido RNA a partir de
DNA. Aps a entrada do retrovrus na clula hospedeira, a
transcriptase reversa utiliza os nucleotdeos presentes no
citoplasma para montar uma fita de DNA senso negativo a partir
de sua fita de RNA senso positivo, utilizando como primer um
tRNA presente no nucleocapsdeo, associado ao genoma. Aps
a sntese do duplex RNA/DNA, uma ribonuclease (RNAse H)
incumbida de degradar a fita de RNA viral por hidrlise, a partir
da extremidade 3', deixando a fita simples de (-) DNA solta no
citoplasma. A transcriptase reversa completa essa fita de DNA,
tornando-a uma dupla hlice de deoxinucleotdeos. Esta dupla
fita de DNA viral, denominada provrus, poder ser integrada ao
DNA da clula hospedeira com auxlio da enzima integrase.
Uma vez integrada ao DNA da clula hospedeira, ocorre a
transcrio de protenas virais, necessrias sua replicao.
Zidovudina
Atua como inibidor ativo da transcriptase reversa.
fosforilada por enzimas celulares forma trifosfato, forma esta
que compete pela transcriptase reversa do vrus com trifosfatos
celulares equivalentes que constituem substratos essenciais para
a formao do DNA pr-viral. Sua incorporao no filamento
de DNA viral em crescimento resulta em trmino da cadeia. A
zidovudina utilizada na preveno e tratamento da AIDS.
Didanosina
Na clula do hospedeiro, a didanosina fosforilada no
trifosfato, didesoxiadenosina, a forma que atua como elemento
de trmino da cadeia e inibidor da transcriptase reversa viral. A
didanosina utilizada no tratamento da AIDS.
Zalcitabina
A zalcitabina utilizada em associao com a
zidovudina na terapia da AIDS. Trata-se de um inibidor da
transcriptase reversa, que ativado na clula T por uma via de
fosforilao diferente daquela da zidovudina.
Efavirenz
um inibidor da transcriptase reversa no-anlogo de
nucleosdeo. Teve a sua patente quebrada em maio de 2007,
passando a ser importado da ndia e, em seguida, produzido nos
laboratrios brasileiros (FIOCRUZ). O frmaco utilizado
como parte da terapia antiretroviral da AIDS.
Inibidores dos eventos ps-traduo inibidores da protease
(indinavir, saquinavir)
Saquinavir e indinavir
Os RNAm do hospedeiro codificam diretamente
protenas funcionais; todavia, no HIV, o RNA traduzido em
uma poliprotena bioquimicamente inerte. Em seguida, uma
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

protease especfica viral converte a poliprotena em vrias
protenas estruturais e funcionais atravs de clivagem nas
posies apropriadas. Como essa protease viral, trata-se de um
bom alvo para interveno quimioterpica. Os frmacos
inibidores de protease (saquinavir e indinavir) e o seu uso em
associao com inibidores da transcriptase reversa,
transformaram o tratamento da AIDS.
para exercer seu efeito teraputico. A principal caracterstica de
seu modo de ao inibio seletiva de neuraminidases, que so
glicoprotenas de liberao dos vrions. O medicamento no
impede a contaminao com o vrus e usado no tratamento da
infeco.
Fig. 03 Local de ao da amantadina e osetalmivir

Inibidores da penetrao na clula do hospedeiro

Amantadina

A amantadina bloqueia o canal inico de H+ do vrus

(protena de membrana viral M2), impedindo assim a
acidificao do interior do virion e a dissociao da protena da
matriz. Com isso, susta-se o desnudamento do vrus e a sua
penetrao no ncleo da clula. Esse frmaco apresenta
atividade exclusiva contra o vrus da influenza A.

Quadro resumo da aplicao clnica dos antivirais.

Anti-herpticos Aciclovir, cidofovir, docosanol,

fanciclovir, foscarnet, fomivirsen,
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir,
trifluridina, brivudina, valaciclovir,
valganciclovir, vidarabina.
Ribavirina Anti-influenza Amantadina, oseltamivir (tamiflu),
rimantadina, zanamivir, peramivir.
A ribavirina um nucleosdeo sinttico, que consiste de D-
ribose acoplada a 1,2,4 triazole carboxamida. Esta droga tem
Anti-hepatite Adefovir, lamivudina, entricitabina
um largo espectro de atividade antiviral in vitro contra os vrus
do RNA e DNA.
Inibidores Saquinavir, indinavir,
A droga prontamente transportada para dentro das de proteases atazanavir, ritonavir,
clulas e ento convertida por enzimas celulares a 5-mono-, di-, nelfinavir, amprenavir,
e derivados de trifosfato, os quais so responsveis por inibir lopinavoir.
certas enzimas virais envolvidas na sntese do cido nucleico
viral. A Ribavirina produz seu efeito antiviral principalmente Anti-retrovirais Inibidores Zidovudina, didanosina,
por alterar os agrupamentos de nucleotdeos e formao de da estavudina, zalcitabina,
RNA mensageiro normal, o qual pode ser responsvel por sua transcriptase lamivudina, abacavir,
eficcia contra os vrus de RNA e DNA. A droga fosforilada reversa neviparina, efavirenz,
ativamente de modo intracelular em mono-, di-, e trifosfatos. O delavirdina, tenofovir e
monofosfato um inibidor da inosina-monofosfato adefovir.
desidrogenase, que envolvida na sntese de guanosina-
monofosfato.

Oseltamivir Quimioterapia de combinao no tratamento do HIV

Oseltamivir um frmaco antiviral seletivo contra o A quimioterapia de combinao (coquetis) tornou-se o

vrus influenza dos tipos A e B, produzido pelos laboratrios
Roche sob o nome comercial Tamiflu. O medicamento feito a
partir deste princpio ativo foi o primeiro a ser usado na
epidemia de gripe suna, que teve como pas de origem o
Mxico, em 2009.
O oseltamivir considerado uma pr-droga, ou seja,
ela biotransformada dentro do organismo em outra substncia
3 Marcelo A. Cabral
padro de tratamento para os indivduos infectados pelo HIV.
Os coquetis so mais eficazes do que os agentes isolados e
produzem maiores redues na carga viral do HIV. Esse
esquema de tratamento tambm diminui o desenvolvimento de
resistncia, e reduz a toxicidade dos frmacos, pois podem ser
administrados em suas doses mais baixas. Entretanto, os
frmacos anti HIV s atacam os vrus em replicao e no os
vrus latentes, os quai podem permanecer no corpo durante
anos.
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Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
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6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.
9. UJVARI, Stefan Cunha. Pandemias: a humanidade em risco. So Paulo: Editora Contexto, 2011.

4 Marcelo A. Cabral
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23) Frmacos antifngicos
As infeces por fungos so denominadas micoses e,
de modo geral podem ser divididas em infeces superficiais
(que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as
mucosas) e infeces sistmicas (que afetam os tecidos e
rgos mais profundos). Muitos dos fungos passveis de
causar micoses vivem em associao com o homem como
comensais e esto presentes no meio-ambiente.
As infeces fngicas superficiais podem ser
classificadas em dermatomicoses e candidase. As
dermatomicoses so infeces da pele, dos cabelos e das
unhas causadas por dermatfitos. As mais comuns so
produzidas por microrganismos do gnero Tinea,
responsveis por vrios tipos de tinha. Tinea capitis afeta o
couro cabeludo, Tinea cruris, virilha, Tinea pedis, o p e
Tinea corporis, o corpo. Na candidase superficial, o
microrganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca
(afta) ou da vagina ou pele.
As micoses profundas podem envolver orgos internos
ou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindo
variado quadro anatomo-patolgico. Os fungos dimrficos
esto muito frequentemente associados a esta condio.
A maioria dos frmacos antifngicos convencionais
atua sobre a membrana plasmtica do fungo, interferindo,
em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol.
Fig. 01 Alvos celulares dos agentes antifnigicos:
1 Marcelo A. Cabral
Anfotericina
A anfotericina um antibitico macroldeo de estrutura
complexa, caracterizado por um anel de tomos de carbono
com mltiplos membros. A anfotericina B persiste como o
agente mais eficaz para infeces fngicas sistmicas.
Mecanismo de ao:
A anfotericina liga-se s membranas celulares e
interfere na permeabilidade e nas funes de transporte.
Forma um poro na membrana, criando com a parte central
hidroflica da molcula um canal inico transmembrana.
Uma das conseqncias disso a perda de ons potssio
intracelulares. A anfotericina exerce uma ao seletiva,
ligando-se avidamente s membrans de fungos e de alguns
protozorios e com menor avidez s clulas de mamferos,
no havendo nenhuma ligao s bactrias. A especificidade
relativa por fungos pode ser devida maior avidez da droga
pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que
pelo colesterol, que o principal esterol encontrado na
membrana plasmtica de clulas animais. A anfotericina
mostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras.
Quando administrada por via oral, a anfotericina
pouco absorvida, razo pela qual s administrada por esta
via para infeces fngicas do trato gastrintestinal. Nas
infeces sistmicas, complexada com desoxicolato de
sdio e administrada na forma de suspeno por injeo
intravenosa lenta.
Os efeitos adversos associados anfotericina B podem
ser divididos em trs grupos: reaes sistmicas imediatas
(tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) e
efeitos hematolgicos (anemia secundria diminuio da
produo de eritropoetina pelos rins).
A toxidade renal constitui o efeito indesejvel mais
comum e mais gave da anfotericina. Observa-se um certo
grau de reduo da funo renal em mais de 80% dos
pacientes aos quais se administra o frmaco. Outros efeitos
indesejveis incluem comprometimento da funo heptica,
trombocitopenia e reaes anafilticas.
Nistatina
A nistatina um antibitico macroldeo polinico de
estrutura semelhante da anfotericina e com o mesmo
mecanismo de ao. Praticamente no ocorre nenhuma
absoro pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, e seu
uso limita-se a infeces fngicas da pele e do trato
gastrintestinal.
Flucitosina
A flucitosina um agente antifngico sinttico que,
quando administrada por via oral, mostra-se ativa contra
uma gama limitada de infeces fngicas sistmicas, sendo
principalmente eficaz naquelas causadas por leveduras.
Quando administrada isoladamente, comum o
desenvolvimento de resistncia droga durante o
tratamento, razo pela qual costuma ser associada com
anfotericina para infeces graves, como a meningite
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criptoccica. Isto se d devido ao fato de ocorrer mutaes
na citosina permease ou citosina desaminase do fungo.
O frmaco captado seletivamente pelas clulas
fngicas atravs de permeases especficas de citosina, que
so apenas expressas nas membranas dos fungos.
Mecanismo de ao:
A flucitosina convertida no antimetablito 5-
fluorouracil nas cluas dos fungos, mas no em clulas
humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto a
sntese de DNA. Em geral, a flucitosina administrada por
infuso intravenosa, mas tambm pode ser usada por via
oral.
Fig. 02 Ao da flucitosina nos fungos:
A vantagem farmacocintica dese agente reside no seu
grande volume de distribuio, com excelente penetrao no
SNC, olhos e trato urinrio. Os efeitos adversos depende da
dose e consistem em supresso da medula ssea, que resulta
em leucopenia e trombocitopenia, em nusea, vmitos,
diarria e disfuno heptica.
Griseofulvina
A griseofulvina derivada do Penicilinum
griseofulvum e inibe a mitose dos fungos atravs de sua
ligao tubulina e a uma protena associada aos
microtbulos, rompendo, assim, a organizao do fuso
mittico. Foi tambm relatado que p frmaco inibe a sntese
de RNA e de DNA pelo funfo. A griseofulvina acumula-se
nas clulas precursoras de queratina e liga-se firmemente
queratina nas clulas diferenciadas. A associao prolongada
da griseofulvina com a queratina permite o novo
crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de
infeco por dermatfitos.
O frmaco no efetivo contra leveduras e contra
fungos dimricos. Como a griseofulvina induz as enzims
hepticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo
da varfarina e reduzir potencialmente a eficcia dos
contraceptivos orais com baixo teor de strognio. A
griseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que
foram relatadas anormalidades fetais.
Azis
Os azis constituem um grupo de agentes fungistticos
sintticos, com amplo espectro de atividade. Os principais
frmacos disponveis incluem fluconazol, itraconazol,
cetoconazol, miconazol e econazol.
Mecanismo de ao:
Os azis inibem as enzimas P450 fngicas (por exemplo,
a esterol desmetilase) responsveis pela sntese do
ergosterol, o principal esterol encontrado na membrana das
clulas fngicas. A conseqente depleo de ergosterol
altera a fluidez da membrana, interferindo na ao das
enzimas associadas membrana. O efeito global consiste em
inibio da replicao. Outra conseqncia a inibio da
transformao das clulas da levedura cndida em hifas, a
forma invasida e patognica do parasita (dimorfismo).
a) Cetoconazol:
O cetoconazol foi o primeiro azol a ser administrado
por via oral no tratamento das infeces fngicas sistmicas.
Mostra-se eficaz contra vrios tipos diferentes de fungos
todavia, txico. Ele bem absorvido pelo trato
gastrintestinal. O principal risco do cetoconazol a
hepatotoxidade, que rara, mas que pode se tornar fatal. A
rifanpicina, os antagonistas dos receptores H2 e os
anticidos diminuem a absoro do cetoconazol e, por
conseguinte, reduzem sua concentrao plasmtica.
b) Fluconazol:
O fluconazol pode ser administrado por via oral ou por
via intravenosa. Atinge altas concentraes no lquido
cefalorraquidiano e lquidos oculares, podendo tornar-se o
frmaco de primeira escolha na maioria dos tipos de
meningite fngica. So tambm alcanadas concentraes
fungicidas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas.
Apesar do seu alto custo, o fluconazol , hoje em dia, o
agente antifngico mais amplamente utilizado.
Os efeitos indesejveis, que geralmente so leves,
incluem nusea, cefalia e dor abdominal.
c) Itraconazol:
O itraconazol administrado por via oral e, aps
absoro, sofre extenso metabolismo heptico. No penetra
no lquido cefalorraquidiano. Os efeitos indesejveis
consistem em distrbios gastrintstinais, cefalia e tonteiras.
Os efeitos indesejveis raros consistem em hepatite,
hipocalemia e impotncia.
d) Miconazol:
O miconazol administrado por via oral para o
tratamento das infeces do trato gastrintestinal. Atinge
concentraes teraputicas no osso, nas articulaes e no
tecido pulmonar, mas no no SNC. Mais comunmente, este
frmaco utilizado para uso tpico contra fungos
patognicos e oportunistas.
2 Marcelo A. Cabral
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Os efeitos indesejveis so relativamente raros, e os

mais comuns consistem em distrbios gastrintestinais,
embora se tenha relatado a ocorrncia de prurido, discrasias
sanguneas e hiponatremia. Devido a possibilidade de
interaes adversas, deve-se evitar a administrao
concomitante de antagonistas dos receptores H1, terfenadina
e astemizol.
e) Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol:
Esses frmacos so angentes antifngicos azis
utilizados apenas para aplicao tpica. O clotrimazol
interfere no transporte de aminocidos para o interior do
microrgnismo atravs de uma ao sobre a membrana
celular. Mostra-se ativo contra uma ampla variedade de
fungos, incluindo microrganismo do gnero Cndida.
Terbinafina
A terbinafina um composto fungicida ceratinoflico
altamente lipoflico, que exibe atividade contra uma ampla
variedade de patgenos cutneos.
Mecanismo de ao:
Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno
epoxidase, que est envolvida na sntese do ergosterol a
partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acmulo
de esqualeno no interior da clula txico para o fungo.
A terbinafina utilizada no tratamento de infeces
fngicas das unhas. Quando administrada por via oral,
rapidamente absorvida e captada pela pele, unhas e tecido
adiposo. Quando administrda topicamente, penetra na pele e
nas mucosas. Ocorrem efeitos indesejveis em 10% dos
indivduos, que costumam ser leves e autolimitados. Incluem
distrbios gastrintestinais, exantema, prurido, cefalia e
tonteira.
Echinocandinas:
As enchinocandinas constituem a classe mais nova de
agentes antifngicos. Trata-se de grandes peptdeos cclicos
ligados a um cido graxo de cadeia longa. A caspofungina, a
micafungina e a anidulafungina so os frmacos aprovados
nessa categoria de antifngicos. A caspofungina apenas
disponvel numa forma intravenosa.
Mecanismo de ao:
A caspofungina atua na parede celular do fungo ao
inibir a sntese de beta-glucano. Essa inibio resulta em
ruptura da parede celular e morte do fungo. A caspofingina
extremamente bem tolerada e a ocorrncia de efeitos
colaterais gastrintestinais mnimos e rubor tm sido
relatados infrequentemente.
Atualmente, a caspofungina s aprovada para terapia
de recuperao em pacientes com aspergilose invasiva que
no respondem anfotericina B.
Tratamento farmacolgico das micoses superficiais:
O tratamento da maioria das micoses muco-cutneas
superficiais pode ser feito com medicaes tpicas. Apenas
em algumas situaes so necessrios frmacos sistmicos.
Antifngicos tpicos:
- agentes imidazlicos (butoconazol, clotrimazol,
cetaconazol, econazol, isoconazol, miconazol, oxiconazol e
tioconazol).
-terconazol, nistatina, ciclopirox, haloprogina, tolnaftato,
iodo e terbinafina.
Os antifngicos imidazlicos, equivalentes entre si, so
os frmacos de primeira escolha para o tratamento tpico da
maioria das micoses cutneas. Esses compostos so
virtualmente ativos contra todos os fungos causadores de
infeces superficiais da pele e mucosas. So muito eficazes,
pouco txicos, com baixos nveis de resistncia e pouco
custo financeiro.
Nas infeces de pele, os agentes imidazlicos devem
ser aplicados uma (oxiconazol) ou duas vezes ao dia (todos
os demais frmacos dessa classe), por 2 a 3 semanas. Em
pele espessa, aplicar 3 a 4 vezes ao dia, por 21 dias ou mais.
Nas infeces de couro cabeludo e unhas, imidazlicos
tpicos podem ser utilizados como adjuvantes, mas
necessrio tratamento sistmico com griseofulvina ou com
os prprios imidazlicos.
A candidase vaginal responde bem a uma aplicao
diria de clotrimazol por 7 dias, ou de econazol, por 3 a 5
dias.
A candidase oral pode ser tratda com gel oral de
miconazol, em 4 aplicaes dirias, por 10 a 14 dias ou
mais.
A terbinafina est disponvel para uso tpico ou oral,
sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais da pele e
das unhas, porm possui baixa atividade contra infeces
causadas pela cndida albicans.
O ciclopirox e a haloprogina so eficazes no tratamento
de dermatofitoses e ptiriase versicolor, alm de atingirem
tambm a cndida.
A nistatina utilizada somente no tratamento de
infeces cutneas e mucosas superficiais por cndida.

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

4 Marcelo A. Cabral
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24) Frmacos anti-helmnticos
Os seres humanos constituem os hospedeiros primrios
(definitivos) na maioria das infeces helmnticas; em outras
palavras, os helmintos, em sua maioria, tm a sua
reproduo sexual no hospedeiro humano, produzindo ovos
ou larvas que so eliminados do corpo e infectam o
hospedeiro secundrio (intermedirio).
Existem dois tipos clinicamente importantes de
infeces por helmintos: infeces em que o verme vive no
tubo digestivo do hospedeiro e aquelas em que o verme
estabelece residncia em outros tecidos do hospedeiro.
Os principais exemplos de verme que vivem no tubo
digestivo do hospedeiro so:
- Tnias (Taenia saginata, Taenia solium, etc.): os
hospedeiros habituais dessas duas tnias mais comuns so o
gado bovino e o suno, respectivamente. Os seres humanos
tronam-se infectados ao consumir carne crua ou mal cozida
contendo as larvas que se encistaram no tecido muscular do
animal. Em algumas circunstncias, pode ocorrer
desenvolvimento do estgio larvar de Taenia solium nos
seres humanos, resultando em cisticercose, uma doena
caracterizada por larvas encistadas nos msculos e nas
vsceras ou, nos casos mais graves, nos olhos ou no crebro.
- Nematdeos intestinais tais como Ascaris lubricoides,
Enterobius vermiculares, Trichuris trichiuria, Strongiloydes
stercolaris, Necator americanus e Ankyslostoma duodenale
so responsveis por um nmero muito grande de infeces.
Os principais exemplos de vermes que vivem nos
tecidos do hospedeiro so:
- Trematdeos (Schistosomas) causam esquistossomose. Os
vermes adultos de ambos os sexos vivem e acasalam-se nas
veias ou vnulas da parede intestinal ou da bexiga. A fmea
pe ovos que passam para bexiga ou o intestino e causam
inflamao desses rgos, resultando em hematria no
primeiro caso e, em certas ocasies, em perda de sangue nas
fezes, no segundo caso. Os ovos eclodem na gua aps
serem eliminados do organismo e liberam miracdios, que
penetram no hospedeiro secundrio uma determinada
espcie de caramujo. Depois de um perodo de
desenvolvimento neste hospedeiro, surgem as cercrias que
nadam livremente. Estas possuem a capacidade de infectar o
homem ao penetrar na sua pele.
- Nematdeos teciduais (Trichinella spiralis, Dracunculus
medinensis e as filrias).
As filrias adultas vivem nos vasos linfticos, no tecido
conjuntivo ou no mesentrio do hospedeiro e produzem
embries vivos ou microfilrias, que alcanam a corrente
sangunea. Depois de certo perodo de desenvolvimento no
interior do hospedeiro intermedirio (mosquitos ou outros
hematfagos), as larvas passam para as peas bucais do
inseto e so reinjetadas nos seres humanos. As principais
filarioses causam obstruo dos vasos linfticos, produzindo
elefantase; outras doenas relacionadas incluem a
oncocercase (cegueira devido microfilrias presentes no
olho) e aloase (inflamao da pele e outros tecidos).
Alguns nematdeos que vivem habitualmente no trato
gastrintestinal de animais podem infectar os seres humanos
e penetrar nos tecidos. Uma infestao cutnea, denominada
erupo serpiginosa ou larva migrans cutnea, causada
pelas larvas dos ancilstomos de gatos e ces. A toxiocarase
ou larva migrans visceral causada por larvas de
nematdeos de gatos e ces do gnero Toxocara.
Farmacos anti-helminticos:
Uma droga, para ser considerado frmaco anti-
helmntico eficaz, precisa ser capaz de penetrar na cutcula
do verme ou ter acesso a seu trato alimentar.
O anti-helmntico pode atuar ao produzir paralisia do
verme ou ao lesar a sua cutcula, resultando em digesto
parcial ou rejeio do verme por mecanismos imunolgicos.
Os agentes anti-helmnticos podem tambm interferir no
metabolismo do verme e, como as necessidades
metablicas desses parasitas variam acentuadamente de uma
espcie para outra, as drogas que se mostram altamente
eficazes contra determinado tipo de verme podem ser
ineficazes contra outros tipos.
Muitos agentes anti-helmnticos modulam a atividade
neuromuscular dos parasitas atravs do aumento da
sinalizao inibitria, do antagonismo da sinalizao
excitatria (bloqueio no despolariante) ou da estimulao
tnica da sinalizao excitatria (bloqueio despolarizante).
Benzimidazis:
Os anti-helmnticos benzimidazis incluem o
mebendazol, tiabendazol e o albendazol. Esses compostos
so agentes de amplo espectro, que formam um dos
principais grupos de anti-helmnticos utilizados na clnica.
Mecanismo de ao:
Os benzimidzois ligam-se beta-tubulina livre,
inibindo a sua polimerizao e, assim, interferem na
captao de glicose dependente de microtbulos. Exercem
ao inibitria seletiva sobre a funo microtubular dos
helmintos, sendo 250 400 vezes mais potentes nos
helmintos do que nos tecidos de mamferos. O efeito leva
algum tempo para se manifestar, e os vermes podem no ser
expelidos durante vrios dias.
O mebendazol administrado em dose nica para os
oxirus e duas vezes ao dia durante trs dias para as
infeces por ancilstomos e nematdeos. Seus efeitos
indesejveis so poucos, todavia em certas ocasies, podem
ocorrer distrbios gastrintestinais.
1 Marcelo A. Cabral
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O tiabendazol administrado duas vezes ao dia,
durante trs dias, para infestaes por Dracunculus e por
estrongilides, e por um perodo de at cinco dias para
triquinose e para a larva migrans cutnea. Os efeitos
colaterais com o tiabendazol so mais freqentes do que
com o mebendazol, porm geralmente transitrios; os mais
comuns incluem distrbios gastrintestinais, embora se tenha
relatado a ocorrncia de cefalia, tonteira e sonolncia,
podendo ocorrer reaes alrgicas.
O albendazol, o benzimidazol mais recentemente
introduzido no mercado, um anti-helmntico de amplo
espectro. administrado por via oral. A concetrao
plasmtica do metablito ativo 100 vezes maior do que a
do mebendazol. Os efeitos indesejveis principalmente
distrbios gastrintestinais no so comuns e, em geral, no
exigem a interrupo do frmaco.
Praziquantel
O praziquantel um anti-helmntico de amplo
espectro. Trata-se da droga de escolha para o tratamento de
todas as espcies de esquistossomo, sendo eficaz na
cisticercose, que antigamente no tinha tratamento eficaz.
Mecanismo de ao:
O praziquantel atua ao alterar a homeostasia do clcio
nas clulas do verme. Isso provoca contrao da musculatura
e, por fim, resulta em paralisia e morte do helminto.
O praziquantel afeta no apenas os esquitossomos
adultos, como tambm as formas imaturas e as cercrias a
forma do parasita que infecta o homem ao penetrar na sua
pele. Por outro lado, ele no exerce nenhum efeito
farmacolgico no homem na posologia indicada.
Ocorrem efeitos indesejveis leves que consistem em
distrbios gastrintestinais, tonteira, dor muscular e articular,
erupes cutneas e febre baixa.
Piperazina
A piperazina pode ser utilizada no tratamento de
infeces pela lombriga e pelo oxirus.
Mecanismo de ao:
A piperazina inibe reversivelmente a transmisso
neuromuscular no verme, provavelmente ao atuar como o
GABA, o neurotransmissor inibitrio sobre os canais de
cloreto operados por GABA no msculo do nematdeo. Os
vermes paralisados so expelidos ainda vivos.
A piperzina administrada por via oral. Seus efeitos
indesejveis so raros; todavia em certas ocasies, ocorrem
distrbios gastrintestinais, urticria e broncoespasmo, e
alguns pacientes apresentam tonteira, parestesias, vertigem e
descoordenao. Quando utilizada no tratamento de
infeces por nematdeos, usada em dose nica. Para os
oxiros, necessrio um curso mais prolongado (sete dias)
com doses menores. A piperazina foi susbtituida, em grande
parte, pelos benzimidazis.
Pirantel
Acredita-se que o pirantel atue ao despolarizar a juno
neuromuscular dos helmintos, causando espasmo e paralisia.
Este frmaco geralmente considerado droga segura. Os
efeitos indesejveis so leves e consistem principalmente em
distrbios gastrintestinais. O pirantel foi substitudo, em
grande parte, pelos benzimidazis.
Niclosamida
A niclosamida era a droga de escolha para o tratamento
da tenase; todavia, foi em grande parte suplantada pelo
praziquantel.
Mecanismo de ao:
A niclosamida lesa irreverssivelmente o esclex
(cabea do verme com rgos que se fixam s clulas
intestinais do hospedeiro) e o segmento proximal. O verme
separa-se da parede intestinal e expelido.
Para a T. solium a droga administrada em dose nica
aps uma refeio leve, seguida de purgativo duas horas
mais tarde. O purgativo se faz necessrio porque os
segmentos lesados da tnia podem liberar ovos, que no so
afetados pelo medicamento, existindo, portanto, uma
possibilidade terica de desenvolvimento de cisticercose.
Para outras infeces por tnias, no h necessidade de se
administrar um purgativo aps a administrao da
niclosamida. Os efeitos indesejveis so poucos,
infrequentes e transitrios. Podem ocorrer nuseas e
vmitos.
Oxamniquina
A oxamniquina mostra-se ativa contra Schistossoma
mansoni, afetando as formas maduras quanto imaturas. O
mecanismo de ao pode envolver a intercalao no DNA, e
sua ao seletiva pode estar relacionada com a capacidade
de o parasita concentrar a droga.
Os efeitos indesejveis consistem em tonteira e cefalia
transitrias, cuja ocorrncia relatada em 30 95% dos
pacientes. Podem ocorrer sintomas causados pela
estimulao do SNC, incluindo alucinaes e episdios
convulsivos.
Levamisol
O levamisol mostra-se eficaz nas infeces por
lombriga. Exerce ao semelhante da nicotina,
estimulando e, posteriormente, bloqueando as junes
neuromusculares. Os vermes paralizados so ento
eliminados nas fezes. Os ovos so destrudos.
O levamisol atravessa a barreira hematoenceflica. Os
efeitos indesejveis so poucos. Consistem em distrbios
gastrintestinais, tonteira e erupes cutneas.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Ivermectina
A ivermectina um agente semi-sinttico derivado de
um grupo de substncias naturais, as avermectinas, obtidas
de um actinomiceto. Esse frmaco possui potente atividade
anti-helmntica contra microfilrias no homem, constituindo
a droga de escolha no tratamento da oncocercose, que causa
a cegueira dos rios. Porm, a droga no mata as filarias
dultas. O frmaco empregado para prevenir a leso ocular
mediada pelas microfilrias e diminuir a transmisso entre
seres humanos e vetores, entretanto, no tem a capacidade
de curar o hospedeiro humano com infestao por
Onchocerca volvulus.
Como a ivermectina no curativa, tipicamente
administrada a indivduos infestados a cada 6 a 12 meses
para a espectativa de vida dos vermes adultos (de 5 a 10
anos).
A droga tambm produziu bons resultados na infeco
por Wuchereria bancrofti, que causa elefantase.
A ivermectina reduz em at 80% a incidncia da
cegueira por oncocercose. A droga tambm exibe atividade
contra infeces por alguns nematdeos: ascaris, trichuris,
enterobios, mas no contra os ancilstomos.
Mecanismo de ao:
Acredita-se que a droga paralisa o verme ao abrir os
canais de cloreto mediado pelo GABA e ao aumentar a
condutncia do cloreto regulada pelo glutamato. O resultado
consiste em bloqueio da transmisso neuromuscular e
paralisia do verme.
A iermectina no interage com os receptores de GABA
nos vertebrados, porm a sua afinbidade pelos receptores
GABA dos invertebrados de cerca de 100 vezes maior. Os
cestdeos e os trematdeos carecem de receptores de
ivermectina de alta afinidade, o que pode explicar a
resistncia desses organismos ao frmaco. A ivermectina
no atravessa a barreira hematoenceflica, motivo pelo qual
tambm no atua sobre os receptores gabaergicos humano.
Os efeitos adversos da ivermectina so habitualmente
atribudos a respostas inflamatrias ou alrgicas s
microfilrias que esto morrendo (reao de tipo Mazzoti) e
consistem em erupes cutneas, febre, tonteira, cefalia e
dores musculares, articulares e nos linfonodos, fraqueza, dor
abdominal e hipotenso. Em geral, a droga bem tolerada.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
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Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

25) Frmacos antiprotozorios

Os principais protozorios que produzem doenas no
homem so os que causam malria, amebase, leishmaniose,
tripanossomase e tricomonase.
a) A malria (impaludismo, maleita, febre- ter)
A malria causada por diversas espcies de
plasmdios, dentre eles o P. falciparum, o P. vivax, P.
malarie e P. ovale. Segundo a OMS, a malria mata uma
criana africana a cada 30 segundos, e muitas crianas que
sobrevivem a casos severos sofrem danos cerebrais graves e
tm dificuldades de aprendizagem. As crianas menores de
cinco anos representam 85% dos casos de malria em todo o
mundo. A frica concentra cerca de 80% dos casos de
malria no mundo.
A malria causada pelo protozorio P. falciparum
caracteriza-se inicialmente por sintomas inespecficos, como
dores de cabea, fadiga, febre e nuseas. Estes sintomas
podem durar vrios dias (seis para P.falciparum, vrias
semanas para as outras espcies).
Mais tarde, surgem acessos peridicos de calafrios e
febre intensos que coincidem com a destruio macia de
hemcias e com a descarga de substncias imunognicas
txicas na corrente sangnea ao fim de cada ciclo
reprodutivo do parasita. Estas crises paroxsticas, mais
frequentes ao cair da tarde, iniciam-se com elevao da
temperatura at 39-40C. So seguidas de palidez da pele e
tremores violentos durante cerca de 15 minutos a uma hora.
Depois cessam os tremores e seguem-se duas a seis horas de
febre a 41C, terminando em vermelhido da pele e suores
abundantes. O doente sente-se perfeitamente bem depois e
at crise seguinte, que ocorre dal dois a trs dias.
espcies resulta em debilitao crnica, porm mais
raramente em morte.
Os principais parasitas que causam a malria so:
Plamodium vivax, que causa a malria ter benigna; e
Plasmodium falciparum, que causa a malria ter maligna.
Contgio e ciclo evolutivo da malria
O mosquito anfeles fmea infectado injeta
esporozotas (forma assexuada do parasita), que podem
desenvolver-se no fgado humano em:
- esquizontes teciduais (estgio pr-eritroctico), que
liberam merozoitas. Infectam os eritrcitos, formando
trofozotas mveis que, aps o seu desenvolvimento,
liberam outro lote de merozotas que infectam eritrcitos e
causam febre; isso constitui o ciclo eritroctico. Os episdios
peridicos de febre que caracterizam a malria so devidos
ruptura peridica sincronizada dos eritrcitos, com liberao
de merozotas e restos celulares. A elevao da temperatura
est associada a um aumento na concentrao plasmtica do
fator de necrose tumoral (TNF); e
- hipnozotas dormentes, que podem liberar
posteriormente merozotas (estgios exoeritrocticos).
- um pequeno nmero de merozotas podem sofrer
maturao, diferenciando-se em gametcitos que sero
masculinos e femininos, os quais sero ser ingeridos por
outros mosquitos.

Se a infeco for de P. falciparum, denominada

malria maligna, pode haver sintomas adicionais mais
graves como: choque circulatrio, sncopes (desmaios),
convulses, delrios e crises vaso-oclusivas. A morte pode
ocorrer a cada crise de malria maligna. Pode tambm
ocorrer a chamada malria cerebral: a ocluso de vasos
sanguneos no crebro pelos eritrcitos infectados causa
dfices mentais e coma seguidos de morte (ou dfice mental
irreversvel). Danos renais e hepticos graves ocorrem pelas
mesmas razes. As formas causadas pelas outras espcies
("benignas") so geralmente apenas debilitantes, ocorrendo
raramente a morte.

Sintomas crnicos incluem a anemia, cansao,

debilidade com reduo da capacidade de trabalho e da
inteligncia funcional, hemorragias e infartos de incidncia
muito aumentada, como infarto agudo do miocrdio e AVCs
(especialmente com P. falciparum).

Se no diagnosticada e tratada, a malria maligna

causada pelo P. falciparum pode evoluir rapidamente,
resultando em morte. A malria "benigna" das outras

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Os eritrcitos infectados expressam protenas que
promovem sua adeso ao endotlio, reduzindo a
probabilidade de depurao dessas clulas infectadas por
seqestro esplnico. A deposio pode afetar qualquer rgo
como o crebro, os pulmes e os rins. A leso desse rgo
resulta em hipxia teci dual, necrose focal, e hemorragia.
Agentes antimalricos
Os agentes antimalricos atualmente disponveis atuam
contra alvos constitudos por quatro vias fisiolgicas dos
plasmdios:
- o metabolismo do heme (cloroquina, quinina,
mefoclina e artmisina);
- o transporte de eltrons (primaquina);
- a traduo de protenas (oxicilina, tetraciclina e
clindamicina); e
- o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e
proguanil).
Clinicamente, os agentes antimalricos so
classificados quanto sua ao contra os diferentes estgios
do ciclo de vida do parasita:
As drogas utilizadas para a quimioprofilaxia
(cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina,
dapsona e doxiciclina), para a preveno dos ataques de
malria numa rea da doena, atuam sobre os merozotas
que emergem das clulas hepticas.
As drogas usadas no tratamento agudo de malria (cura
clnica ou supressiva quinina, mefloquina, halofantrina,
sulfonas, pirimetamina) atuam sobre os parasitas no
sangue; podem curar infeces por parasitas que no
possuem estgio exoeritroctico.
As drogas utilizadas para a cura radical (primaquina)
so ativas contra os parasitos no fgado. Algumas drogas
atuam sobre os gametcitos e impedem a transmisso pelo
mosquito.
1) Frmacos usados na profilaxia da malria
Cloroquina
A cloroquina um agente esquizonticida sanguneo
muito potente, eficaz contra as formas eritrocticas de todas
as quatro espcies de plasmdios, mas que no exerce
efeitos sobre os esporozotas, hipnozotas ou gametcitos.
Possui um complexo mecanismo de ao que ainda no est
totalmente esclarecido. A cloroquina inibe a digesto da
hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de
aminocidos necessrios viabilidade do parasita. Os
plasmdios possuem capacidade limitada de sntese de
aminocidos de novo; por isso, dependem dos aminocidos
liberados pela digesto das molculas de hemoglobina do
hospedeiro. A degradao da hemoglobina libera os
aminocidos bsicos e um metablito do heme txico ao
plasmdio, a ferriprotoporfirina IX. Esta ltima deve ser
polimerizada hemozona pela heme-polimerase. Se no for
polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca leso lisossomal
e toxicidade para o plasmdio.
A cloroquina tambm inibe a heme polimerase. A
cloroquina uma base fraca que penetra no vacolo
digestivo do plasmdio (que um meio cido), sendo
protonada rapidamente. Isso impede sua sada do vacolo
digestivo. Em conseqncia, a cloroquina se acumula em
grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a
metabolizao desse metablito do heme, que normalmente
realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina no
polimerizada leva leso oxidativa da membrana, sendo
txica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina
envenena o parasita ao impedir a destoxificao de um
produto do metablismo txico da hemoglobina.
Na atualidade o P. falciparum tornou-se resistente a
cloroquina na maior parte do mundo.
A cloroquina possui poucos efeitos adversos quando
administrada para quiomioprofilaxia. Com uso de doses
mais altas no tratamento agudo, podem ocorrer nusea,
vmitos, tonteira, viso turva, cefalia e sintomas de
urticria. Em altas doses pode provocar retinopatias. A droga
considerada segura para gestantes.
Mefloquina
A mefloquina um composto esquizonticida sanguneo
que se mostra ativo contra P. falciparum e P. vivax.
Entretanto, no exerce nenhum efeito sobre as formas
hepticas dos parasitas, razo pela qual o tratamento das
infeces por P. vivax deve ser acompanhado de um curso
de primaquina para erradicar os hipnozotas.
A ao parasitria est associada inibio da heme
polimerase.
Quando a mefloquina utilizada no tratamento agudo,
ocorrem distrbios gastrintestinais em 50% dos pacientes.
Pode ocorrer toxicidade transitria do SNC vertigem
confuso, disforia, insnia. A mefloquina contra-indicada
para gestantes e mulheres propensas a engravidar.
2) Frmacoa usados no tratamento agudo da
malria
Quinina
A quinina um alcalide derivado da casca da
chinchona. Trata-se de um agente esquizonticida sanguneo,
eficaz contra as formas eritrocticas de todas as quatro
espcies de plasmdios, mas que carece de efeito sobre os
gametcitos de P. falciparum.
Assim como a cloroquina, seu mecanismo de ao est
associado inibio da heme polimerase do parasita. Alm
disso, ela pode se ligar ao DNA do plasmdio, com
conseqente separao das fitas atravs do rompimento das
pontes de hidrognio, e impedimento da transcrio e
traduo desse DNA.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Dentre os efeitos adversos, apresenta-se o
chinchonismo (nusea, tonteira, zumbido, cefalia e viso
turva), vmitos, liberao de insulina com hipoglicemia
agravada pelo consumo de glicose por parte do parasita.
Halofantrina
A halofantrina um agente esquizonticida sanguneo.
O frmaco mostra-se ativo contra cepas de P. falciparum
resistentes a cloroquina, pirimetamina e quinina. eficaz
contra a forma eritroctica de P. vivax, mas no contra
hipnozotas. Seu mecanismo de ao permanece
desconhecido.
Como efeitos indesejveis podem ocorrer dor
abdominal, distrbios gastrintestinais, cefalia, elevao
transitria das enzimas hepticas, prurido, alterao no ritmo
cardaco e tosse.
Sulfadoxina-Pirimetamina
A sulfodoxina um anlogo do PABA, que inibe
competitivamente a diidropteroato sintetase dos parasitas,
uma enzima essencial na via de sntese do cido flico. A
pirimetamina um anlogo do folato que inibe
competitivamente a diidrofolato em tetraidrofolato. A
sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em
combinao, atuam de modo sinrgico, inibindo o
crescimento dos parasitas da malria. Essa combinao
altamente efetiva contra os estgios esquizontes sanguneos
do P. falciparum, mas no contra os gametcitos.
Infelizmente, a resistncia disseminada dos parasitas da
malria a essa combinao limitou acentuadamente a sua
utilidade.
As reaes adversas mais comuns so: reaes
cutneas graves; efeitos hematolgicos (anemia
megaloblstica, leucopenia e trombocitopenia.
A sulfadoxina-pirimetamina no utilizada como
agente quimioprofiltico contra a malria.
Artemisina
A artemisina, um extrato qumico obtido da artemsia,
um esquizonticida sanguneo de ao rpida, que tem sido
eficaz no tratamento do ataque agudo da malria tanto vivax
quanto falcpara. O artesunato, um derivado hidrossolvel, e
os anlogos sintticos, artemeter e arteter, exibem maior
atividade e so mais bem absorvidos. O mecanismo de ao
no conhecido; pode envolver leso da membrana do
parasita por radicais livres ou alquilao covalente de
protenas. Esses compostos no exercem nenhum efeito
sobre os hipnozotas hepticos e no so teis para a
quimioprofilaxia. Devido resistncia disseminada dos
parasitas a outros agentes antimalricos, a terapia de
primeira linha para a malria no-complicada e complicada
na frica subsaariana envolve uma combinao de
artemisina com um segundo agente antimalrico, com
mecanismo de ao diferente e meia vida mais longa.
Foram observados poucos efeitos indesejveis. Foi
relatada a ocorrncia de bloqueio cardaco transitrio,
reduo transitria dos neutrfilos sanguneos e episdios
breves de febre.
3) Frmacos usados na cura radical da malria
Primaquina
Sua atividade antimalrica provavelmente atribuvel
quinona, um metabpolito da primaquina que interfere na
funo da ubiquinona como transportador de eltrons na
cadeia respiratria. Sua ao exercida contra hipnozotas
hepticos. Trata-se do nico frmaco capaz de efetuar uma
cura radical das formas de malria nas quais os parasitas
possuem um estgio dormente no fgado P. vivax e P.
ovale. Sendo assim, a primaquina o nico frmaco que
impede a recrudescncia da malria.
A primaquina no afeta os esporozotas e exerce pouca
ou nenhuma ao contra o estgio eritroctico do parasita.
Entretanto exerce ao gametocida, constituindo o agente
antimalrico mais eficaz na preveno da transmisso da
doena por todas as quatro espcies de plasmdios. quase
invariavelmente usado em combinao com outra droga,
geralmente a cloroquina.
Os efeitos indesjveis consistem principalmente em
distrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses,
metemoglobinemia. Ocorre hemlise em indivduos com
deficincia gentica de glicose-6-fosfato desidrogenase
eritroctica, razo pela qual nunca deve ser administrada sem
antes se confirmar a presena de atividade dessa enzima.
Nunca de ser administrada em gestantes.
b) A Amebase
A amebase uma infeco causada por Entamoeba
histolytica, produzida por ingesto de cistos desse
microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em
trofozotas, que aderem s clulas epiteliais do clon atravs
de uma lectina presente na membrana do parasita, que possui
semelhanas com as protenas de aderncia do hospedeiro. A
seguir o trofozota lisa a clula do hospedeiro e invade a
submucosa, onde pode secretar um fator que inibe os
macrfagos ativados pelo interferon-gama que, caso
contrrio o matariam. Esse processo pode resultar em
disenteria, o parasita pode invadir o fgado com conseqente
desenvolvimento de abscessos hepticos e granulomas
amebianos.
Os principais frmacos atualmente utilizados no
tratamento da amebase so: metronidazol, tinidazol e
diloxanida. Esses agentes podem ser usados em combinao.
Metronidazol
O metronidazol mata os trofozotas de E. histolytica,
porm no exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se da
droga mais eficaz disponvel para a amebase invasiva
afetando o intestino ou o fgado.
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Acredita-se que o metronidazol atua atravs da leso do

DNA, da membrana e clulas-alvos do trofozota por
produtos txicos de oxignio (radicais livres) formados pelo
prprio parasita a partir da droga.
So observados poucos efeitos indesejveis com o uso
de doses teraputicas. Foram relatados distrbios
gastrintestinais, tonteira, cefalia, neuropatias sensoriais. A
droga interfere no metabolismo do lcool, de modo que
preciso evitar estritamente o consumo de bebidas alcolicas.
O metronidazol no deve ser utilizado durante a gravidez.
Existem outros frmacos semelhantes, a exemplo do
tinidazol e o mimorazol.
Diloxanida
A diloxanida e o furoato de diloxanida so eficazes
contra o parasita intestinal no invasivo da ameba. As drogas
exercem ao amebicida direta, afetando as amebas antes do
encistamento. No possuem graves efeitos adversos.
c) A Leishmaniose
A leishmaniose uma infeco causada pelo
microrganismo do gnero Leishmania. O parasita ocorre em
duas formas flagelada, encontrada no mosquito-plvora
(inseto vetor) que se alimenta de animais de sangue quente; e
no flagelada, que ocorre no hospedeiro mamfero picado. Neste
ltimo o parasita capturado pelo sistema fagoctico
mononuclear, onde permanece vivo e vivel. Existem vrios
tipos clnicos de leishmaniose uma infeco cutnea simples,
que pode ter cura expontnea, uma forma mucocutnea (na qual
podem surgir grandes lceras nas mucosas) e uma forma
visceral (calazar). Nesta ltima, o parasita dissemina-se pela
corrente sangunea e causa hepatomegalia, esplenomegalia,
anemia e febre intermitente.
Os principais frmacos para o tratamento da
leishmaniose so o estibogliconato de sdio e o antimoniato de
meglumina, que apresentam mecanismo de ao ainda no
totalmente elucidado. Outros frmacos incluem a anfotericina e
o metronidazol.
d) Tripanossomiase
Existem trs espcies principais de tripanossomo que
causam doenas no ser humano: o Tripanossoma gambiense e o
Tripanossoma rhodesiense, responsveis pela doena do sono
na frica, e Tripanossoma cruzi, responsvel pela Doena de
Chagas. Em ambos os tipos da doena surge uma leso local
inicial no ponto de entrada, seguida de surtos de parasitemia e
febre. O dano aos rgos causado pelas toxinas liberadas,
afetando o SNC (na doena do sono), o corao e, algumas
vezes, o fgado, o bao, os ossos e o intestino (na Doena de
Chagas).
As principais drogas utilizadas na doena do sono
africana so a suramina, com a pentamidina como alternativa,
no estgio hemilinftico da doena, e o composto melarsopol
para o estgio avanado com comprometimento do SNC.
As drogas utilizadas na doena de chagas incluem
primaquina e a puromicina, o nifurtimox e os benzimidazois.
Todavia, no h ainda nenhum tratamento eficaz para esta
doena.
Suramina
A suramina no mata imediatamente os parasitas,
porm induz alteraes bioqumicas que levam aliminao dos
microrganismos da circulao depois de um perodo de 24
horas.
A droga liga-se firmemente s protenas plasmticas do
hospedeiro, e o complexo assim formado penetra no
tripanossomo por endocitose; a seguir, liberado por proteases
lisossmicas. Possui ao seletiva sobre as enzimas
tripanossmicas.
A suramina relativamente txica, sobretudo em
pacientes desnutridos, exercendo efeito txico principalmente
sobre os rins.
e) Tricomonase
O principal microrganismo do gnero Trichomonas que
produz doenas no ser humano o T. vaginalis. As cepas
virulentas provocam inflamao da vagina nas mulheres e,
algumas vezes, da uretra nos homens.
As principais drogas utilizadas na terapia so o
metronidazol e o tinidazol.
f) Toxoplasmose
O Toxoplasma gondi um protozorio que infecta
gatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animal
infectado podem infectar o ser humano, dando origem a
esporozotas, a seguir, a trofozotas e, por fim, a cistos nos
tecidos. Em muitos indivduos a toxoplasmose autolimitada ou
at mesmo assintomtica, porm a infeco pelo protozorio
durante a gravidez pode causar grave doena no feto. Os
indivduos imunocomprometidos tambm so muito suscetveis.
O tratamento de escolha consiste em pirimetamina-
sulfadiazina (que deve ser evitado em gestantes); so tambm
utilizados o trimetoprima-sulfametoxazol ou a pentamidina
parenteral. Mais recentemente, a azitromicina mostrou-se
promissora.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de

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5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

26) Frmacos utilizados nos distrbios da hemostasia

A hemostasia definida como interrupo da perda de
sangue de vasos lesados, essencial vida. Os distrbios da
hemostasia so a hipercoagulabilidade e a hemorragia.
Estados de hipercoagulabilidade: didaticamente,
podemos classificar os fatores envolvidos na
hipercoagulabilidade em dois grupos principais: condies
que aumentam a funo plaquetria e condies que causam
acelerao na atividade do sistema de coagulao.
a) condies que aumentam a funo plaquetria:
Os principais fenmenos envolvidos na hemostasia
so:
- adeso e ativao das plaquetas; e
- coagulao sangunea (formao de fibrina).
O processo de coagulao sangunea exige a presena
de plaquetas produzidas na medula ssea, do fator de von
Willhebrand produzido pelo endotlio, e dos fatores de
coagulao sintetizados no fgado a partir da vitamina K.

- distrbios do fluxo sanguneo (aterosclerose, diabetes, J a trombose uma condio patolgica decorrente da
tabagismo, dislipidemia e trombocitose); ativao inapropriada dos mecanismos homeostticos. A
trombose venosa geralmente est associada com estase do
- leso endotelial; sangue. O trombo venoso possui um pequeno componente
plaquetrio e um grande componente de fibrina. A trombose
- aumento da sensibilidade das plaquetas aos fatores arterial est associada com aterosclerose, composto do
que causam adeso e agregao; denominado trombo branco, que consiste principalmente em
plaquetas e leuccitos no interior de uma rede de fibrina.
b) condies que causam acelerao na atividade do
sistema de coagulao: O trombo pode desprender-se, seguir seu trajeto como
mbolo e alojar-se mais adiante, causando isquemia e infarto.
- gravidez e puerprio;
As drogas afetam a hemostasia e a trombose de trs
- anticoncepcionais orais; maneiras distintas:
- estado ps-cirrgico; 1) ao modificar a coagulao sangunea (formao de
fibrina) anticoagulantes tais como heparina,
- imobilidade; warfarina e dicumarol;
- ICC; 2) ao modificar a funo das plaquetas antiplaquetrios
tais como AAS, dipiridamol, sulfimpirazona e
- doenas malignas; e
ticlopidina; e
- diminuio da sntese dos fatores anticoagulantes.
3) ao afetar a remoo da fibrina (fibrinlise) ateplase,
Distrbios hemorrgicos: anistreplase e estreptoquinase.

Os distrbios hemorrgicos so causados por defeitos

associados s plaquetas, aos fatores da coagulao e
integridade vascular.

Os distrbios na formao do tampo plaquetrio

consistem na reduo do nmero de plaquetas devido sua
produo inadequada (disfuno medular), na destruio
excessiva das plaquetas (tombocitopenia), nas anormalidades
da funo plaquetria (trombocitopatia) ou nos defeitos do
fator de von Willhebrand.

O comprometimento na etapa da coagulao causado

por deficincia de um ou mais fatores da coagulao,
principalmente, pela falta de vitamina K, hepatopatia,
distrbios hereditrios (hemofilia A, hemofilia B e doena de
von Willhebrand). A deficincia do fator VII-FvW denomina-
se hemofilia A e a deficincia do fator IX, hemofilia B.

Os distrbios da integridade dos vasos sanguneos

resultam de fraqueza estrutural dos vasos ou leso vascular
devido inflamao e mecanismos imunes.
A coagulao sangunea refere-se transformao do
sangue lquido em gel slido ou cogulo. O principal evento
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
consiste na converso do fibrinognio solvel em filamentos
insolveis de fibrina, a ltima etapa de uma complexa cascata
enzimtica. A iniciao do processo de coagulao depende
da exposio do sangue a componentes que, normalmente,
no esto presentes no interior dos vasos, em decorrncia de
leses estruturais (injria vascular) ou alteraes bioqumicas
(como liberao de citocinas). O fator tecidual o principal
ativador da coagulao sangunea.
Etapas da hemostasia:
a) espasmo vascular, de carter efmero (dura em
cerca menos de um minuto), devido contrao do msculo
liso da parede do vaso lesionado;
b) formao do tampo plaquetrio, que envolve a
adeso plaquetria, que a ligao das plaquetas camada
subendotelial do vaso, ocorre quando o receptor plaquetrio se
liga ao fator de von Willhebrand, produzido pelas clulas
endoteliais, no local da leso; e tambm a agregao
plaquetria, que consiste na ligao de outras plaquetas que se
tornam viscosas devido a ao do ADP e TXA2 liberados
pelos grnulos das plaquetas iniciais.
c) formao do cogulo de fibrina insolvel, que
ocorre quando a via de coagulao ativada na superfcie da
plaqueta e o fibrinognio convertido em fibrina. A cascata
de coagulao, que envolve vrios fatores de coagulao,
necessria para formar uma rede de fibrina que reter os
componentes sanguneos juntos (estabilizao do tampo
hemosttico).
d) retrao do cogulo, que consiste na expelio do
soro do cogulo e unio das bordas do vaso lesado.
e) dissoluo do cogulo (fibrinlise), que permite o
restabelecimento do fluxo sanguneo e o reparo do tecido
permanente. Isto se d principalmente pela ativao do
plasminognio (presente no sangue) em plasmina que digere
as fibras de fibrina do cogulo. A plasmina circulante
rapidamente inativada pelo inibidor da alfa2-plasmina, que
limita a fibrinlise ao cogulo local e impede a sua ocorrncia
em toda a sua extenso. O inibidor do ativador de
plasminognio (alfa2-plasmina), quando presente em altas
concentraes, associado ocorrncia de trombose venosa
profunda, coronariopatia e infarto do miocrdio.
Vias de coagulao
Existem duas vias principais para a cascata de
coagulao e conseqente formao de fibrina. Uma delas
tradicionalmente denominada intrnseca e outra
extrnseca.
A via extrnseca (in vivo) desencadeada por um fator
tecidual (tromboplastina) que ativar o fator VII em fator
VIIa. Este, por sua vez, ativar os fatores IX e X. A
coagulao prossegue atravs da produo adicional de fator
Xa pelo complexo IXa-VIIIa-clcio-fosfolipdio.
O fator Xa, na presena de clcio, de fosfolipdeo e do
fator Va, ativa a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa),
principal enzima da cascata.
A trombina (fator IIa) cliva o fibrinognio, produzindo
fragmentos que sofre polimerizao para formar a fibrina.
Alm disso, ativa o fator XIII, uma fibrinoligase, que refora
as ligaes entre uma fibrina e outra, estabilizando, assim, o
cogulo. Alm de sua ao coagulante, a trombina tambm
provoca agregao plaquetria, estimula a proliferao celular
e modula a contrao do msculo liso. Os efeitos da trombina
sobre as plaquetas e musculatura lisa so desencadeados pela
sua interao com receptores especficos de trombina, que
pertencem superfamlia dos receptores acoplados protena
G.
A via via intrnseca (de contato) comea quando o
fator XII adere a uma superfcie de carga negativa,
convergindo para via in vivo (via extrnseca) no estgio de
ativao do fator X. Deste ponto em diante, e na presena do
fator Va, ocorre a ativao do fator II em fator IIa (trombina),
que por sua vez transforma o fribrinognio em fibrina.
Esta cascata enzimtica de acelerao deve ser
controlada por inibidores, visto que, de outro modo, todo o
sangue do organismo se solidificaria em poucos minutos aps
o incio da hemostasia. Um dos inibidores mais importantes
a antitrombina III, que neutraliza todas as serina proteases na
cascata. O endotlio vascular tambm limita ativamente a
extenso do trombo.
O clcio essencial para as trs etapas, isto , para as
aes do fator IXa sobre o fator X; do fator VIIa sobre o fator
X; e do fator Xa sobre o fator II (protrombina).
So utilizadas drogas para modificar a cascata quando
existe um defeito da coagulao ou quando ocorre coagulao
indesejvel.
Os fatores ausentes podem ser supridos atravs da
administrao de plasma fresco ou preparaes concentradas
de fator VII ou de fator IX. Os defeitos adquiridos podem
exigir tratamento com vitamina K.
1) - Vitamina K
A vitamina K essencial para a formao dos fatores
da coagulao II, VII, IX e X, pois participa como co-fator
para a carboxilao do cido y-carboxiglutmico (GLa). Ela
existe na natureza sob duas formas: K1 (fitomenadiona)
originadas nas plantas e, K2 sintetizada por bactrias do trato
gastintestinal.
O composto natural pode ser administrado por via oral,
juntamente com sais biliares que facilitam sua absoro. A
preparao sinttica, o fosfato sdico de manadiol,
hidrossolvel e no necessita de sais biliares, porm leva mais
tempo para agir do que a fitomenadiona.
As indicaes clnicas da vitamina K incluem o
tratamento ou preveno de sangramento devido ao uso de
agentes anticoagulantes orais; doena hemorrgica do recm-
nascido; e nas deficincias de vitamina K tais como o espru,
doena celaca, esteatorria e ausncia de bile.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
2) - Anticoagulantes orais
A doena trombtica e troboemblica comum e
possui graves conseqncias, incluindo infarto do miocrdio,
acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e
embolia pulmonar. As principais drogas utilizadas para os
trombos brancos ricos em plaquetas so os agentes
antiplaquetrios (principalmente o cido acetil-saliclico) e os
agentes fibrinolticos (ateplase, estreptoquinase
anistreplase), que so considerados adiante. Os principais
frmacos utilizados na preveno ou tratamento dos trombos
vermelhos so:
- anticoagulantes orais (varfarina e compostos
relacionados);
- anticoagulantes injetveis (heparina e inibidores
mais novos da trombina).
2.1 - Varfarina
A varfarina a mais importante droga anticoagulante
oral. Seu mecanismo de ao baseia-se em impedir a reduo da
viatmina K e consequentemente inibem a y-carboxilao de
cido glutmico (glu) nos fatores da coagulao II, VII, IX e X.
So necessrios vrios dias para o aparecimento de
seus efeitos, devido ao tempo levado para a degradao dos
fatores carboxilados que j se encontravam no sangue.
Os anticoagulantes orais atravessam a placenta e no
devem ser administrados nos primeiros meses de gravidez, uma
vez que so teratognicos.
A terapia complicada no apenas devido ao fato de
que o efeito de uma determinada dose s observado dois dias
aps a sua administrao, mas tambm em virtude da existncia
de numerosas condies que modificam a sensibilidade
varfarina (hepatopatia que diminui a sntese dos fatores de
coagulao, febre e tireotoxicose que aumentam a degradao
dos fatores de coagulao), alm de interaes com outras
drogas. O tratamento com varfarina monitorizado atravs da
determinao do tempo de protombina, que expresso com
Relao Normalizada Internacional (INR). Em geral a dose
ajustada para fornecer uma INR de 2 4.
As principais drogas que interagem com a varfarina
so:
- agentes que inibem o metabolismo heptico:
cimetidina, imipramina, cloranfenicol, ciprofloxacina,
metronidazol, amiodarona e azis antifngicos;
- drogas que inibem a funo plaquetria: AINES, aspirina;
- drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligao na
albumina: hidrato de cloral e alguns AINES;
- drogas que inibem a reduo da vitamina K: cefalosporinas;
- drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K:
antibiticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois
deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam a
vitamina K.
- as drogas que induzem o metabolismo heptico atravs da
enzimas P450 aumentam a degradao da varfarina
(rifampicina, carbamazepina, barbitricos, griseofulvina). Da
mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina
devido ao fato da reduo na degradao dos fatores de
e coagulao.
Os principais efeitos indesejveis da varfarina so as
hemorragias (particularmente a intestinal ou cerebral) e a
teratogenicidade. Os efeitos dos anticoagulantes orais podem ser
revertidos com administrao de fitomenadiona (vitamina K1).
3) - Anticoagulantes injetveis
3.1 - Heparina e heparina de baixo peso molecular
A heparina inibe a coagulao ao ativar a antitrombina
III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e tambm a
trombina (fator IIa). A atividade anticoagulante devida a uma
seqncia peculiar de pentassacardios, com alta afinidade para
a AT III. Por isso, a deficincia de antitrombina III representa
uma causa muito rara de resistncia a heparinoterapia.
Por outro lado, as heparinas de baixo peso molecular
aumentam apenas a ao da antitrombina III sobre o fator Xa,
mas no aumentam a ao da antitrobina III sobre a trombina,
como o faz a heparina.
A heparina no absorvida pelo intestino em virtude
de sua carga e de suas grandes dimenses; por conseguinte,
administrada por via intravenosa ou subcutnea.
O efeito da heparina monitorizado pelo tempo de
tromboplastina parcial ativado (APTT), devendo a dose ser
ajustada para uma faixa-alvo de 1,5 2,5 vezes o valor de
controle. J as heparinas de baixo peso molecular (LMWH) no
necessitam de monitorizao quando utilizadas em uma dose
padro em relao ao peso corporal do paciente
O principal efeito indesejvel a hemorragia, que
resolvida interrompendo-se o tratamento e, se necessrio,
administrando-se o sulfato de protamina. Este antagonista da
heparina, que administrado por via intravenosa, uma
protena fortemente bsica que forma um complexo inativo com
a heparina.
No uso clnico dos anticoagulantes orais, a heparina
(frequentemente na forma de LMWH) utilizada de forma
aguda para ao em curto prazo, enquanto a varfarina utilizada
para terapia prolongada.
O uso de heparina no-fracionada durante a realizao
de angioplastia coronariana com ou sem implante de stent
mandatrio.
3.3 - Hirudina
A hirudina um inibidor especfico e irreversvel da
trombina obtido da sanguessuga, que atualmente disponvel
numa forma recombinante, como lepirudina.
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Sua ao no depende da antitrombina, o que significa
que ela pode alcanar e inativar a trombina ligada fibrina nos
trombos. A lepirudina exerce pouco efeito sobre as plaquetas ou
sobre o tempo de sangramento. Deve ser monitorizada atravs
do TTPa.
4) - Frmacos antiplaquetrios (aspirina, clopidogrel,
ticlopidina, abciximab)
O endotlio vascular sadio impede a adeso das
plaquetas. As plaquetas aderem a reas enfermas ou lesadas ou
tornam-se ativadas, constituindo o foco de localizao para a
formao de fibrina.
Quando ativadas, as plaquetas sofrem uma complexa
seqncia de reaes essenciais para a hemostasia e importantes
para cicatrizao de vasos sanguneos lesados (alm de
desempenharem atividade na inflamao), tais como adeso
atravs do fator de von Willebrand; alterao em sua forma que
passa a apresentar pseudpodes; secreo do contedo de
grnulos; biossntese de mediadores lbeis; agregao das
plaquetas entre si atravs das pontes de fibrinognio; e
exposio de fosfolipdeos cidos promovendo a formao de
trombina.
Devido atividade essencial das plaquetas na doena
tromboemblica, as drogas antiplaquetrias possuem imenso
valor teraputico potencial.
4.1 - cido acetilsalclico (Aspirina)
A aspirina altera o equilbrio entre o TXA2, que
promove agregao, e a prostaciclina (PGI2), que a inibe. A
aspirina inativa a ciclooxigenase (age, sobretudo sobre a COX-
1) atravs da acetilao irreversvel de um radical de serina em
seu stio ativo. Isso reduz tanto a sntese de TXA2 nas plaquetas
quanto a sntese de prostaciclinas no endotlio. Entretanto, as
clulas endoteliais vasculares so capazes de sintetizar nova
enzima, ao passo que as plaquetas so incapazes de faz-lo.
Aps a administrao de aspirina, a sntese de TXA2 s se
recupera aps substituio da coorte afetada de plaquetas em 7
10 dias. Portanto, a aspirina reduz a sntese do tromboxano A2
nas plaquetas, que o responsvel pela agregao plaquetria.
A administrao intermitente de baixas doses de
aspirina diminui a sntese de tromboxano A2 sem reduzir
drasticamente a sntese de prostaciclina.
A eficcia da aspirina limitada pela existncia de vias
alternativas de ativao das plaquetas, idependentes do TXA2.
4.2 - Clopidogrel e ticlopidina
O clopidogrel e a ticlopidina reduzem a agreo
plaquetria ao inibir a via do ADP das plaquetas. Essas drogas
derivam da tienopiridina, que exercem seus efeitos
antiplaquetrios ao bloquear irreversivelmente o receptor de
ADP nas plaquetas. Hoje em dia, o uso do clopidogrel ou da
triclopidina na preveno da trombose considerado prtica
padro em pacientes submetidos colocao de uma
endoprtese coronria. A principal vantagem do clopidogrel em
relao ticlopidina sua maior tolerabilidade gastrintestinal e
menor risco de neutropenia.
4.3 - Abciximab
O abciximab um anticorpo monoclonal humanizado
dirigido contra o complexo IIb/IIIa, ou seja, um antagonista
dos receptores IIb/IIIa. Este complexo de glicoprotena atua
como receptor, principalmente para o fibrinognio e a
fibronectina, mas tambm para a fibronectina e o fator de von
Willebrand. A ativao desse complexo receptor constitui a via
final comum da agregao plaquetria. Os indivduos que
carecem desse receptor so portadores de um distrbio
hemorrgico denominado trombastenia de Glanzmann. A
principal indicao dos antagonistas dos receptores IIb/IIa no
tratamento adjuvante de pacientes submetidos a angioplastia
coronariana.
4.4 - Dipiridamol
O dipiridamol um vasodilatador que inibe a funo
plaquetria ao inibir a captao de adenosina (ADP) e a
atividade da GMPc fosfodiesterase. Este frmaco utilizado em
associao com a aspirina na preveno da isquemia vascular
cerebral. Pode ser tambm utilizado em associao com a
varfarina.
5) - Agentes fibrinolticos (estreptoquinase,
anistreplase, ateplase, duteplase, uroquinase)
Uma cascata fibrinoltica iniciada concomitantemente
com a cascata da coagulao, resultando na formao, dentro do
cogulo, de plasmina, que digere a fibrina. Diversos agentes
promovem a formao da plasmina a partir de seu precursor
plasminognio (estreptoquinase e APSAC), ou agem atravs da
ativao do plasminognio tecidual (alteplase, reteplase,
duteplase).
Vrios agentes fibrinolticos (trombolticos) so
utilizados clinicamente, sobretudo para desobstruir a artria
coronria ocluda em pacientes com infarto agudo do miocrdio.
5.1 - Estreptoquinase
A estreptoquinase, que uma droga originada da
bactria Estreptococus beta-hemoltico, liga-se ao
plasminognio, expondo o stio ativo de serina e resultando em
atividade da plasmina. Quando infundida por via intravenosa,
reduz a taxa de mortalidade no infarto agudo do miocrdio,
sendo esse efeito benfico aditivo com o da aspirina. Sua ao
bloqueada por anticorpos antiestreptoccicos, que aparecem
cerca de quatro dias ou mais aps a administrao da dose
inicial. necessrio um intervalo de pelo menos um ano para
que possa ser novamente utilizada, devido produo de
anticorpos.
5.2 - Anistreplase
A anistreplase uma pr-droga da estreptoquinase. A
meia vida de ativao dura cerca de duas horas, tanto no sangue
quanto no trombo. A anistreplase administrda por via
intravenosa e sua atividade fibrinoltica persiste por 4 6 horas.
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

5.3 - Ateplase e duteplase risco de sangramento, como hemorragia aps prostatectomia ou

Esses frmacos so ativadores do plasminognio
tecidual recombinante. Sua atividade potencializada na
presena de fibrina, isto , so mais ativas sobre o
plasminognio ligado fibrina do que sobre o plasminognio
plasmtico, sendo, portanto, consideradas seletivas de
cogulo. O principal risco de todos os agentes fibrinolticos
consiste em sangramento, incluindo hemorragia gastrintestinal e
acidente vascular cerebral. Quando grave, o sangramento pode
ser tratado com cido tranexmico.
6) - Agentes antifibrinolticos e hemostticos
extrao dentria, na menorragia e aps superdosagem de
agente tromboltico.
cido aminocaprico
O cido aminocaprico um inibidor sinttico da
fibrinlise. Inibe competitivamente a ativao do
plasminognio. Este frmaco utilizado clinicamente como
terapia adjuvante na hemofilia, como agente teraputico no
sangramento decorrente da terapia fibrinoltica e como
profilaxia contra o ressangramento de aneurismas
intracranianos.

O cido tranexmico inibe a ativao do plasminognio

e, portanto, impede a fibrinlise. utilizado no tratamento de
diversas condies nas quais ocorre sangramento ou existe o

Referncias Bibliogrficas

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5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
27) Farmacologia dos distrbios neurodegenerativos
O tratamento farmacolgico atualmente disponvel para
os distrbios neurodegenerativos sintomtico e no altera o
curso ou a evoluo da doena subjacente. As terapias
sintomticas mais eficazes so aquelas para a doena de
Parkinson.
Os distrbios neurodegenerativos caracterizam-se pela
perda progressiva e irreversvel de neurnios de regies
especficas do crebro. Os prottipos dos distrbios
neurodegenerativos incluem a doena de Parkinson (DP) e a
doena de Huntington (DH), nas quais a perda de neurnios da
estrutura dos gnglios da base resulta em anormalidades no
controle dos movimentos; a doena de Alzheimer (DA), em que
a perda de neurnios do hipocampo e do crtex leva ao
comprometimento da memria e da capacidade cognitiva; e a
esclerose lateral amiotrfica (ELA), em que a fraqueza muscular
decorre da degenerao de neurnios motores espinhais,
bulbares e corticais.
A diversidade dos padres de degenerao neuronal
levou proposta de que o processo de leso neuronal deve ser
considerado como a interao de influncias genticas e
ambientais com as caractersticas fisiolgicas intrnsecas das
populaes de neurnios afetados.
A morte neuronal pode se d por necrose ou apoptose.
Os principais mecanismos que levam a morte neuronal so:
- a excitotoxicidade, que a leso neuronal que resulta
da presena de glutamato em quantidades excessivas no crebro.
O excesso de glutamato eleva de maneira persistente a
concentrao intracelular de clcio. A elevao do clcio
intracelular provoca morte celular por vrios mecanismos,
incluindo ativao de proteases, formao de radicais livres e
peroxidao de lipdios. A formao de NO e cido
araquidnico tambm est envolvida.
- apoptose neuronal, que iniciada pela inexistncia de
fatores de crescimento particulares, resultando na alterao de
transcrio de genes e ativao de protenas especficas de
morte celular. A apoptose est frequentemente associada
excitotoxicidade.
- estresse oxidativo, apesar dos neurnios dependerem
do metabolismo oxidativo para sua sobrevida, uma
conseqncia desse processo consiste na produo de
compostos reativos como o perxido de hidrognio ou
oxirradicais. Essas espcies reativas, quando no controladas,
podem levar leso de DNA, peroxidao de lipdios da
membrana e morte neuronal.
A interrupo do suprimento sanguneo para o crebro
desencadeia uma cascata de eventos neuronais responsveis pela
morte celular e, que posteriormente, resulta em edema cerebral e
inflamao. A leso cerebral isqumica, causada por acidentes
vasculares cerebrais, provoca despolarizao dos neurnios e
liberao de grandes quantidades de glutamato
(excitotoxicidade). Ocorre acmulo de clcio, em parte como
resultado da atuao do glutamato sobre os receptores NMDA; e
o nvel de NO tambm aumenta, colaborando com a agreo
neuronal. A leso produzida pela ocluso de uma artria
cerebral importante constituda de uma parte central na qual os
neurnios sofrem rapidamente leso irreversvel e a partir da
qual a neurodegenerao se propaga no decorrer de vrias horas
ou mais, afetando reas vizinhas.
Tratamento farmacolgico do Parkinsonismo
O mal de Parkinson uma doena degenerativa dos
gnglios da base, que se manifesta por 4 caractersticas
fundamentais: bradicinesia (lentido e escassez de movimentos),
rigidez muscular, tremor em repouso (que desaparece
habitualmente com o movimento voluntrio) e
comprometimento do equilbrio postural, resultando em
alteraes da marcha e queda. uma doena frequentemente
idioptica, mas pode ocorrer aps acidente vascular cerebral e
infeco viral, podendo ser tambm induzida por drogas
(reserpina e clorpromazina). A principal caracterstica
patolgica da DP consiste numa perda dos neurnios
dopaminrgicos pigmentados (perda de 70 a 80%) da parte
compacta da substncia nigra, com o aparecimento de incluses
intracelulares conhecidas como corpsculos de Lewy. Esses
neurnios so responsveis pela sntese de dopamina que
liberada na sinapse. A razo pela qual ocorre a degenerao dos
neurnios dopaminrgicos ainda permanece desconhecida. A
DP no compromete apenas o sistema motor do paciente, mas,
entre outras manifestaes, provoca alteraes cognitivas que
podem estar presentes logo no incio da doena. Essas
alteraes podem progredir com o avanar do tempo,
configurando um quadro de demncia. Sem tratamento, a DP
progride no decorrer de 5 a 10 anos at um estado acintico
rgido em que o paciente incapaz de cuidar de si prprio.
importante reconhecer que vrios outros distrbios,
alm da DP, tambm podem produzir parkinsonismo, incluindo
acidente vascular cerebral e a intoxicao com bloqueadores dos
receptores de dopamina. Os frmacos de uso clnico comum
passveis de causar parkinsonismo incluem antipissicticos,
como o haloperidol e a torazina, e antiemticos como a
proclorperazina e a metoclopramida. O parkinsonismo
decorrente de causas que no a doena de Parkinson costuma
ser refratrio a todas as formas de tratamento.
Os neurnios acometidos na Doena de Parkinson so
principalmente os da chamada substncia nigra, uma rea do
tronco cerebral que atua no controle dos movimentos, e que
fornece inervao dopaminrgica ao estriado. Esses neurnios
produzem dopamina. Com a morte dos neurnios, ocorre ento
uma falta de dopamina naquela regio, causando a
inflexibilidade muscular, a lentido dos movimentos e tremor,
efeitos caractersticos da doena.
A concentrao normalmente elevada de dopamina
(neurotransmissor responsvel pelos movimentos) nos gnglios
de base do crebro encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as
tentativas farmacolgicoas de restaurar a atividade
dopaminrgica com levodopa e com agonistas dopamnicos tm
Marcelo A. Cabral
1
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
sido bem sucedidas no alvio de muitas manifestaes clnicas
da doena.
As drogas que se mostram eficazes no tratamento do
parkinsonismo so classificadas nas seguintes categorias:
a) drogas que substituem a dopamina (levodopa)
juntamente com inibidores da dopa descarboxilase de ao
perifrica (carbidopa e benserazida); a prpria dopamina no
apropriada para o tratamento, pois no atravessa a barreira
hemato-enceflica
b) drogas que imitam a ao da dopamina agonistas
dos receptores dopaminrgicos (bromocriptina, pergolida,
lisurida);
c) inibidores da MAO-B (selegilina);
d) drogas que liberam dopamina (amantadina); e
e) antagonistas da acetilcolina (benztropina).
Levodopa
A levodopa constitui o tratamento de primeira linha da
doena de Parkinson e quase sempre combinada com inibidor
da dopa-descarboxilase de ao perifrica, a carbidopa ou
benserazida, que reduz cerca de dez vezes a dose necessria e
diminui os efeitos colaterais perifricos (predominantemente a
nusea, devido loigao dessa dopamina aos receptores de
dopamina na rea postrema). A dopa-descarboxilase a enzima
responsvel por converter a levodopa em dopamina antes de
esta chegar ao crebro. A converso em dopamina na periferia,
que de outro modo, corresponderia a cerca de 95% da dose de
levodopa, causando efeitos colaterais incmodos (nuseas),
impedida, em grande parte, pelo inibidor da descarboxilase. Por
outro lado, a descarboxilao da levodopa continua ocorrendo
rapidamente no crebro (principalmente nas terminaes pr-
sinpticas dos neurnios dopaminrgicos no estriado), visto que
esses inibidores da descarboxilase no penetram na barreira
hematoenceflica.
Existem dois tipos de efeitos indesejveis no
tratamento com levodopa:
- discinesia so movimentos involuntrios da cabea
e do tronco que aparecem na metade dos pacientes cinco anos
aps o incio da terapia com levodopa. O fenmeno de
desgaste que surge com o passar dos anos faz com que seja
necessria uma dose maior de levodopa para evitar a rigidez e a
acinesia que ocorrem no final do intervalo entre as doses.
Porm, o aumento da dose ocasiona a discinesia.
- efeito liga-desliga so rpidas flutuaes do estado
clnico, em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se
subitamente por um perodo de alguns minutos at algumas
horas (sem qualquer efeito benfico das medicaes),
melhorando em seguida.
Existe uma suspeita de que o metabolismo da
dopamina produza radicais livres que favorecem o estresse
oxidativo e, portanto, a levodopa acabaria por acelerar o
processo de perda de neurnios dopaminrgicos.
Agonistas dos receptores de dopamina
(bromocriptina, pergolida, lisurida).
Uma alternativa para a levodopa consiste no uso de
frmacos que atuam como agonistas diretos dos receptores de
dopamina do estriado, uma abordagem que oferece vrias
vantagens potenciais: no necessria a converso enzimtica
para esses agentes; so mais seletivos do que a levodopa;
durao mais longa; e no produzem radicais livres, portanto
no favorecem o estresse oxidativo.
Os agonistas dopaminrgicos exercem seus efeitos
atravs da estimulao dos receptores dopaminrgicos
(principalmente D1 e D2 famlia dos receptores ligados
protena G) localizados nos neurnios ps-sinpticos.
Atualmente, dispe-se de 4 agonistas dos receptores de
dopamina: a bromocriptina e a pergolida (mais antigos e
derivados do esporo do centeio) e o ropinirol e pramipexol
(mais recentes). Diferem quanto a sua seletividade para os
receptores D1 e D2, porm possuem aes teraputicas
semelhantes, alm de possurem particular eficcia no
tratamento de pacientes que desenvolveram fenmenos de
liga/desliga.
O tratamento inicial com pergolida ou bromocriptina
pode causar hipertenso profunda de modo que ambos os
frmacos devem ser iniciados em baixa dose. Induzem
frequentemente nuseas e vmitos no tartamento inicial.
Inibidores da COMT (tolcapona e entacapona)
A COMT e a MAO so enzimas responsveis pelo
catabolismo da levodopa e da dopamina. Quando se administra
a levodopa por via oral, quase 99% do frmaco so
metabolizados e no alcanam o crebro. A maior parte
convertida pela L-aminocidos aromticos descarboxilase
(AAD) em dopamina, que provoca nuseas e hipotenso.
A adio de um inibidor da AAD (dopa-
descarboxilase), como a carbidopa, reduz a formao de
dopamina, porm aumenta a frao de levodopa que metilada
pela COMT. A principal ao teraputica dos inibidores da
COMT (tolcapona e entacapona) consiste em bloquear a
converso perifrica da levodopa em O-metil-dopa, aumentando
tanto a meia-vida plasmtica da levodopa quanto frao de
cada dose que alcana o sistema nervoso central.
Os inibidores da COMT atualmente disponveis so a
tolcapona e a entacapona. Ambos os frmacos diminuem o
metabolismo perifrico da levodopa.
A tolcapona parace atuar atravs da inibio central e
perifrica da COMT. A hepatotoxicidade, devido ao aumento
dos nveis sricos de alanina aminotransferase e aspartato
trasaminase, constitui um importante efeito adverso associado
ao uso da tolcapona, e est deve ser somente prescrita para
pacientes que no responderam a outras terapias e com
monitorao apropriada para o possvel desenvolvimento de
leso heptica.
A ao da entacapona atribuvel principalmente
inibio perifrica da COMT. A entacapona no tem sido
Marcelo A. Cabral
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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
associada hepatotoxicidade e no exige nehuma monitorao
especial, constituindo o inibidor da COMT mais amplamente
utilizado.
Inibidore seletivo da MAO-B (selegilina)
A selegilina um inibidor da monoamina oxidase
(MAO) seletivo para a MAO-B, que predomina em regies que
contm dopamina no sistema nervoso central. Por conseguinte,
carece dos efeitos perifricos indesejveis dos inibidores no
seletivos da MAO (fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida)
e, ao contrrio destes, no provoca a reao do queijo
(resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina) nem
interage to frequentemente com outras drogas. A inibio da
MAO-B protege a dopamina de degradao intraneuronal no
estriado tendo sido inicialmente utilizada como adjuvante da
levodopa.
Uma das desvantagens da selegilina a formao de
um metablito txico, a anfetamina, que pode causar insnia e
confuso, principalmente no idoso.
Amantadina - A amantadina foi introduzida como
agente antiviral utilizado na profilaxia e no tratamento da
influenza A. Na atualidade a maioria dos autores sugere, sem
muita convico, que o aumento da liberao de dopamina
primeiramente responsvel pelos efeitos clnicos observados. A
amantadina menos eficaz que a levodopa e que a
bromocriptina. O frmaco utilizado no tratamento inicial da
doena de Parkinson leve.
Antagonistas dos receptores muscarnicos
(triexifenidil, benzotropina e difenidramina)
Os receptores muscarnicos da acetilcolina exercem um
efeito excitatrio, oposto ao da dopamina, sobre os neurnios
estriatais, bem como um efeito inibitrio pr-sinptico sobre as
terminaes nervosas dopaminrgicas. Por conseguinte, a
supresso desses efeitos compensa, em parte, a falta de
dopamina. Esses frmacos diminuem mais o tremor do que a
rigidez ou a hipocinesia. Seus efeitos colaterias so boca seca,
constipao, reteno urinria e viso turva. Os efeitos
indesejveis so sonolncia e confuso.
Os antagonistas da acetilcolina so utilizados
principalmente no tratamento da doena de Parkinson em
pacientes que recebem agentes antipsicticos (que so
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da
levodopa).
Tratamento farmacolgico do mal de Alzheimer
A doena de Alzheimer produz um comprometimento
da capacidade cognitiva, de incio gradual, mas de progresso
inexorvel. Em geral, a primeira manifestao clnica consiste
no comprometimento da memria recente, enquanto a
recuperao de memrias distantes relativamente bem
preservada durante a evoluo da doena. A medida que o
distrbio progride, outras capacidades cognitivas so afetadas,
como a capacidade de fazer clculos, as habilidades
visuespaciais e o uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia
ideomotora). A morte, mais frequentemente por uma
complicao da imobilidade, como a pneumonia ou a embolia
pulmonar, ocorre habitualmente dentro de 6 12 anos aps a
instalao da doena.
A doena de Alzheimer caracteriza-se por acentuada
atrofia do crtex cerebral e perda de neurnios corticais e
subcorticais. A base anatmica do dficit colinrgico a atrofia
e degenerao dos neurnios colinrgicos subcorticais. Da
constatao deste fato surgiu a hiptese colinrgica, segundo
a qual uma deficincia de acetilcolina decisiva na gnese dos
sintomas da DA. Porm, necessrio assinalar que o dficit
observado na DA complexo, envolvendo mltiplos sistemas
neurotransmissores, incluindo a serotonina e o glutamato, alm
de apresentar destruio dos neurnios corticais e do
hipocampo.
A despeito dos recentes progressos na compreenso do
mecanismo de neurodegenerao na doena de Alzheimer,
ainda no existe nenhuma terapia eficaz.
Atualmente, a abordagem farmacolgica para o
tratamento da doena de Alzheimer baseia-se na administrao
de anticolinestersicos, tais como a tacrina, o donepezil, a
rivastigmina e a galantamina. Os agentes anticolinestersicos
bloqueiam a ao da enzima acetilcolinesterase, impedindo a
degradao da acetilcolina. O acmulo de acetilcolina na fenda
sinptica resulta numa maior ativao dos receptores nicotnicos
e muscarnicos.
A tacrina um potente inibidor da acetilcolinesterase
de ao central. Devido a seu perfil de efeitos colaterias
considerveis, a tacrina no amplamente utilizada na prtica
clnica.
O donepezil um inibidor seletivo da AChE no SNC,
com pouco feito sobre a AChE nos tecidos perifricos. Possui
meia vida longa, permitindo a administrao de dose nica ao
dia. A rivastigmina e a galantamina so administrados duas
vezes ao dia e produzem um grau semelhante de melhora
cognitiva. Os efeitos adversos desses frmacos incluem nuseas,
diarria, vmitos e insnia, porm no esto associados a
hepatotoxicidade que limita o uso da tacrina.
Tratamento farmacolgico da doena de
Huntington
A doena de Huntington um distrbio hereditrio que
provoca degenerao cerebral progressiva. Surge na vida adulta
e causa rpida deteriorizao e morte. O gene alterado produz a
protena huntingtina que interage com as caspazes que
participam nos processos de excitotoxicidade e apoptose dos
neurnios do crtex e do estriado.
Nenhum frmaco atual consegue retardar a progresso
da doena. O tratamento sintomtico, e necessrio para
pacientes deprimidos (fluoxetina), irritveis, paranides ou
psicticos (clozapina ou carbamazepina), excessivamente
ansiosos e com distrbios do movimento (antagonistas da
dopamina clorpromazina, e agonista do GABA baclofeno).
Tratamento farmacolgico da Esclerose Lateral
Amiotrfica.
A ELA um distrbio dos neurnios motores do corno
ventral da medula espinhal e dos neurnios corticais que
Marcelo A. Cabral
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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

fornecem o impulso aferente. O distrbio caracteriza-se por

fraqueza rapidamente progressiva, atrofia muscular e
fasciculaes, espasticidade, disartria, disfagia
comprometimento respiratrio. Em geral, a funo sensorial
preservada, bem como as atividades cognitiva, autnoma e
oculomotora. Em geral, a ELA progressiva e fatal, com morte
da maioria dos pacientes acometidos por comprometimento
respiratrio e pneumonia dentro de 2 3 anos.
A fisiopatologia apresenta perda proeminente de
neurnios motores da medula espinhal e do tronco enceflico
que se projetam para os msculos estriados, bem como perda
dos grandes neurnios motores piramidais.
O rilusol um agente com aes complexas sobre o
sistema nervoso. Ele possui efeitos tanto pr-sinpticos como
e
ps-sinpticos. Inibe a liberao de glutamato, mas tambm
bloqueia os receptores de glutamato ps-sinpticos do tipo
NMDA e cainato, e tambm inibe os canais de sdio dependente
de voltagem. Embora a magnitude do efeito do rilusol sobre a
ELA seja pequena, o frmaco representa um marco teraputico
significativo no tratamento de uma doena refratria a todos os
tratamentos anteriores.
O agente mais til para o tratamento sintomtico da
espasticidade na ELA o baclofeno, um agonista GABA-B.
Alm deste ltimo, tambm utilizada a tizanidina (agonista
Alfa2-adrenrgico de ao central).

Referncias Bibliogrficas

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Marcelo A. Cabral
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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

28) Farmacologia do trato gastrintestinal

Alm de sua principal funo na digesto e absoro dos pptica, de modo que a terapia desta condio envolve frmacos
alimentos, o trato gastrintestinal um dos principais sistemas que modificam cada um desses fatores.
endrcrinos do corpo. Possui tambm sua prpria rede O cido clordrico secretado pelas clulas parietais
neuronal integrativa, o sistema nervoso entrico, que contm gstricas por uma bomba de prtons (K+/H+-ATPase). Os
aproximadamente o mesmo nmero de neurnios da medula estmulos principais para a secreo de cido clordrico so a
espinhal. As principais funes do trato gastrintestinal que so gastrina, a histamina e a acetilcolina. Simplificadamente, pode-
importantes do ponto de vista farmacolgico so: se explicar o controle fisiolgico da secreo de cido clordrico
da seguinte maneira:
- secreo gstrica; A clula parietal possui receptores H2 para histamina,
- vmito; receptores M2 para acetilcolina e receptores de gastrina. A
- motilidade do intestino e expulso das fezes; estimulao dos receptores H2 aumenta o AMPc, enquanto a
- formao e excreo de bile. estimulao dos receptores M2 e de gastrina aumenta o clcio do
citosol. Esses mensageiros atuam de modo sinrgico, produzindo
O trato gastrintestinal inervado pelos plexos a secreo cida. A gastrina e a acetilcolina, alm de
mioentrico e submucoso. Os plexos esto interconectados, e estimularem diretamente as clulas parietais, promovem a
suas clulas recebem fibras parassimpticas pr- secreo de histamina pelas clulas secretoras de histamina.
ganglionares do vago, que so principalmente colinrgicas e A acetilcolina proveniente dos nervos colinrgicos, a
excittrias. histamina provm das clulas secretoras de histamina e de
As fibras simpticas que chegam so, em grande parte, mstcitos, enquanto a gastrina, produzida pelas clulas
ps-ganglionares e inervam os vasos sanguneos, o msculo e endcrinas da mucosa do antro gstrico e duodeno, liberada
clulas glandulares, alm de possurem terminaes nos pela corrente sangunea nas clulas parietais. A ao da
plexos, onde inibem a secreo de acetilcolina. acetilcolina bloqueada pela atropina; a ao da histamina
Os neurnios no interior dos plexos (que constituem o interrompida diretamente pelos antagonistas H2 (cimetidina), e a
sistema nervoso entrico) secretam acetilcolina, atropina inibe a secreo de histamina pelas clulas secretoras; a
noradrenalina, serotonina, purinas, xido ntrico. O plexo ao da gastrina nos receptores das clulas parietais inibida
entrico possui neurnios sensoriais que respondem a pela proglumida; as prostaglandinas E2 e I2 inibem diretamente
estmulos mecnicos e qumicos. a produo de cido clordrico; o misoprostol inibe a produo
Os principais hormnios secretados pelo trato de cido atravs da estimulao dos receptores de
gastrintestinal so: prostaglandinas das clulas parietais; e finalmente, os inibidores
- a gastrina, que possui como funo principal estimular da bomba de prtons (omeprasol, etc) interrompem a atividade
a secreo de cido gstrico pelas clulas parietais. Alm da K+/H+ - ATPase (esta bomba responsvel pela troca do K+
disso, aumenta indiretamente a secreo de pepsinognio (que por H+ no processo de formao de HCl ou seja, nessa
o responsvel, juntamente com o HCl, pela digesto de ocasio, o K+ retorna ao interior da clula parietal em troca da
protenas) e estimula o fluxo sanguneo e a motilidade secreo de H+ necessrio formao do HCl).
gstrica. A secreo de gastrina inibida quando o pH do
contedo gstrico vai para 2,5 ou menos.
- a histamina, que estimula as clulas parietais atravs
dos receptores H2. A histamina provm dos mastcitos
localizados nas clulas parietais. Ocorre liberao basal
uniforme de histamina, que aumenta sob a ao da gastrina e
da acetilcolina.
A acetilcolina, um neurotrasmissor, estimula receptores
muscarnicos especficos presentes na superfcie das clulas
parietais e na superfcie das clulas que contm histamina.
O estmago secreta pepsinognio, cido clordrico e fator
intrnseco, provenientes das clulas principais e parietais. O
muco secretado por clulas especializadas localizadas entre
as clulas superficiais por toda a mucosa gstrica. ons
bicarbonato tambm so secretados e aprisionados no muco,
criando um gradiente de pH de 1 2 na luz e 6 7 na
mucosa. O muco e o bicarbonato formam uma camada inerte,
semelhante a um gel, que protege a mucosa contra o suco
gstrico. O lcool e a bile podem destruir essa camada. As
prostaglandinas PgE2 e PgI2 produzidas localmente
estimulam a secreo de muco e de bicarbonato, e inibem a
secreo de cido clordrico.
Acredita-se qua os distrbios nas funes secretrias
acima descritos estejam envolvidos na patogenia da lcera
1 Marcelo A. Cabral
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Terapia farmacolgica da disfuno secretria cida
As principais condies patolgicas nas quais til
reduzir a secreo cida so a ulcerao pptica
(provavelmente causada por H. pylori e pelo desvio no
equilbrio entre mecanismos protetores e mecanismos
agressores da mucosa gstrica), a esofagite de refluxo (leso
do esfago provocada por suco gstrico) e a Sndrome de
Zollinger-llison (tumor produtor de gastrina).
A terapia anti-secretria da lcera pptica e da esofagite
de refluxo envolve a diminuio da secreo de cido com
antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da bomba de
prtons e/ou a neutralizao do cido secretado com
anticidos. Todavia o tratamento da lcera pptica deve
incluir a erradicao do H. pylori com o emprego de
antimicrobianos, tais como a amoxicilina e metronidazol,
alm da administrao do omeprazol e quelato de bismuto
como protetor da mucosa gstrica.
A bactria H. Pylori produz a enzima urease, que
converte uria em amnia e CO2 que posteriormente
convertido em bicarbonato. A liberao da amnia benfica
para a bactria, j que neutraliza parcialmente o ambiente
cido do estmago. Pensa-se que a amnia, juntamente com
protenas de H. Pylori, tais como, proteases, catalases e
fosfolipases, causem danos s clulas epiteliais.
1) Inibidores H2 (cimetidina, ranitidina, nizatidina e
famotidina)
Os antagonistas dos receptores H2 inibem
competitivamente as aes da histamina em todos os
receptores H2, porm sua principal aplicao clnica consiste
na sua atuao como inibidores da secreo de cido
gstrico. Inibem a secreo gstrica estimulada pela
histamina e pela gastrina e reduzem a secreo cida
estimulada pela acetilcolina. Esses agentes reduzem a
secreo cida basal e estimulada por alimentos, alm de
promoverem a cicatrizao das lceras duodenais.
Os efeitos indesejveis so raros. A cimetidina inibe o
citrocromo P450 e pode retardar o metabolismo (e assim
potencializar a ao) de anticoagulantes orais, fenitona,
carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina
antidepressivos tricclicos. Pode causar confuso no
indivduo idoso.
2) Inibidores da bomba de prtons (omeprazol,
lanoprazol e pantoprazol)
Esses frmacos agem atravs da inibio irreversvel da
H+/K+-ATPase (bomba de prtons ela a responsvel pela
troca do K+ por H+ no processo de formao de HCl), que
constitui a etapa final na via da secreo cida.
Apesar de ter meia-vida de cerca de uma hora, a
administrao diria de uma dose nica afeta a secreo
cida durante 2-3 dias, devido a seu acmulo nos canalculos.
Com uma posologia diria, verifica-se um efeito anti-
secretrio crescente por um perodo de at cinco dias, quando
se atinge um plat.
Os efeitos indesejveis no so comuns. Incluem
cefalia, diarria e erupes cutneas.
3) Anticidos (hidrxido de magnsio, trissilicato de
magnsio, gel de hidrxido de alumnio,
bicarbonato de sdio e alginatos)
Os anticidos atuam ao neutralizar o cido gstrico,
elevando, assim o pH gstrico. Isso s tem por efeito inibir a
atividade pptica, que praticamente cessa com um valor de pH
de 5.
Os anticidos de uso comum consistem em sais de
magnsio e de alumnio, que formam cloretos de magnsio e
cloretos de alumnio. Os sais de magnsio causam diarria,
enquanto os sais de alumnio provocam constipao, razo pela
qual podem ser utilizadas misturas desses dois sais para
preservao da funo intestinal normal.
Apesar de o bicarbonato de sdio elevar rapidamente o
pH para 7, ocorre liberao de dixido de carbono, causando
eructao. O CO2 estimula a secreo de gastrina (o CO2
encontrado em abundncia nos refrigerantes) e pode resultar em
elevao secundria da secreo cida. Como ocorre abasoro
de algum bicarbonato de sdio no intestino, o uso de grandes
doses ou administrao freqente pode causar alcalose.
4) Drogas que protegem a mucosa (quelato de
bismuto, sucralfato e misoprostol)
O quelato de bismuto usado em esquema de
combinao no tratamento da infeco por H. pylori na lcera
pptica. O frmaco possui efeito txico contra o bacilo, impede
sua aderncia mucosa, inibe as enzimas proteolticas da
bactria, reveste a base da lcera, adsorve a pepsina, potencializa
a sntese local de prostaglandinas e estimula a soluo de
bicarbonato.
O misoprostol um anlogo estvel da prostaglandina
E1. Inibe a secreo cida gstrica, tanto basal quanto a que
ocorre em resposta a alimentos, histamina, pentagastrina e
cafena atravs de uma ao direta sobre a clula parietal.
Mantm o aumento do fluxo sanguneo da mucosa e aumenta
tambm a secreo de muco e de bicarbonato. utilizado na
preveno da leso gstrica que pode ocorrer com o uso
crnico de AINES.
e Podem ocorrer diarria, clicas abdominais e contrao
uterina.
Terapia farmacolgica do vmito
O ato de vomitar um processo complicado e exige
atividade coordenada dos msculos respiratrios somticos e
abdominais, bem como dos msculos involuntrios do trato
gastrintestinal. Consiste na expulso abrupta do contedo
gastrintestinal atravs do esfago relaxado, associada a
contraes sustentadas de diafragma e msculos abdominais, e o
aumento da presso intra-abdominal. A nusea a sensao de
urgncia de vomitar, ocorrendo simultaneamente a perda de
tnus e peristalse gstricos, contrao de duodeno e refluxo de
contedo intestinal para o estmago.
Os vmitos repetidos em jato podem indicar a estenose
pilrica ou refluxo gastroesofgico. A obstruo do intestino
delgado alto por aderncias duodenais causa o vmito bilioso.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
A estrutura anatmica integradora do vmito o centro
bulbar do vmito, localizado na formao reticular lateral. Esse
centro estimulado por meio de duas vias.
Na primeira via, o estmulo provm de outro centro,
denominado zona do gatilho quimioreceptora (ZGQ),
localizado na rea postrema do quarto ventrculo. A zona do
gatilho, por sua vez, estimulada por substncias endgenas e
exgenas que se ligam a receptores adrenrgicos,
dopaminrgicos e opiides, razo pela qual os antagonistas
desses receptores tm efeito antiemtico. Estmulos perifricos,
tais como alteraes em aparelho vestibular (como na cinetose,
por exemplo), e substncias no-identificadas por receptor
especfico (quimioterpicos, por exemplo) que desencadeiam
vmitos provavelmente atuam por meio de estimulao dessa
zona.
A segunda via de estimulao do centro do vmito tem
origem em sinais provenientes da faringe, trato gastrintestinal,
mediastino e reas do crebro relacionadas viso e ao olfato.
As vias eferentes incluem os ncleos dorsal do vago e ambguo,
nervo frnico, espinhais e viscerais que inervam,
respectivamente diafragma, musculatura abdominal, esfago e
estmago.
Analgsicos opiides, glicosdeos cardacos, estrgenos,
anticoncepcionais hormonais, anestsicos e agentes citotxicos
so agentes emetizantes que tambm sensibilizam a zona do
gatilho. No se conhece, at o momento, emtico que aja
diretamente no centro do vmito. Os quimioterpicos induzem o
aparecimento de nuseas e vmitos pelo menos em parte por
estimularem a liberao de serotonina em neurnios de centro do
vmito, zona do gatilho e clulas cromafnicas do trato
gastrintestinal.
A ocorrncia de episdio de vmito no requer obrigatria
terapia antiemtica, pois pode ser autolimitada e at resolutivo
de alguma agresso externa. Por outro lado, o vmito requer
controle porque, alm do desconforto, pode causar complicaes
sistmicas, como desidratao, alcalose hipoclormica e
pneumonia aspirativa, dentre outras. Sempre que possvel, a
abordagem teraputica deve ser voltada para o fator causal, pois
a correo deste pode ser suficiente para a reverso do quadro,
prescindindo-se dos antiemticos. Isso adquire importncia
quando se considera que esses agentes so apenas sintomticos e
sua toxicidade pode ser bastante acentuada.
So utilizados diferentes agentes antiemticos para
condies diferentes, embora possa haver alguma superposio.
As classes mais importantes de antiemticos so:
- antagonistas dos receptores H1;
- antagonistas dos receptores muscarnicos;
- antagonistas da serotonina;
- fenotiazinas;
- metoclopramida;
- canabinides;
- esterides.
Os agentes antiemticos so de importncia particular
como adjuvantes na quimioterapia do cncer para combater as
nuseas e os vmitos provocados por numerosos agentes
citotxicos.
Quando se utilizam drogas no tratamento do enjo
matinal da gravidez, preciso considerar o problema de leso
potencial do feto. Em geral, todas as drogas devem ser evitadas, se
possvel, durante os primeiros trs meses de gravidez. A
prometazina mostra-se eficaz nas nuseas matinais da gravidez,
sendo administrada aps o terceiro ms de gravidez.
1) Antagonistas dos receptores H1
Esses frmacos exercem pouca ou nenhuma atividade contra
os vmitos produzidos por substncias que atuam diretamente
sobre a ZGQ, porm so eficazes na cinetose e contra vmitos
causados por substncias que atuam localmente no estmago. Os
exemplos incluem a cinarizina, a ciclizina, dimenidrinato e a
prometazina.
Os antagonistas dos receptores H1 so mais eficazes se
forem administrados antes do incio da nusea e dos vmitos.
2) Antagonistas dos receptores muscarnicos
Esses frmacos antagonizam a acetilcolina nos receptores
muscarnicos localizados na zona do vmito.
A hioscina mostra-se eficaz contra nuseas e vmitos de
origem labirntica e contra os vmitos causados por estmulos
locais no estmago, porm ineficaz contra substncias que atuam
diretamente sobre a ZGQ. Ela o agente mais potente disponvel
para preveno da cinetose, embora seja menos til uma vez
instalada a nusea. Sua ao antiemtica torna-se mxima 1 - 2
horas aps sua ingesto. Pode causar sonolncia e ressecamento da
boca. A escopolamina (frmaco antagonista muscarnico similar
atropina) tambm indicada como profilaxia em cinetose cujos
estmulos so de curta durao (viagem de 4 a 6 horas), porm
provoca alta incidncia de efeitos adversos, sendo assim os
antagonistas H1 apesar de menos potentes, so agentes de escolha
na profilaxia da cinetose.
A cinetose (terror dos marinheiros recm embarcados!)
uma forma de vertigem fisiolgica normal, sendo provocada pela
estimulao rtmica e repetida do sistema vestibular. Esse sistema
responsvel por manter o equilbrio atravs da deteco das
aceleraes angulares e lineares da cabea. A informao
sensorial, proveniente do sistema vestibular, ento usada para
prover uma imagem visual estvel para a retina (enquanto a
cabea se move) e fazer ajustes na postura para manter o
equilbrio. O rgo vestibular localiza-se no interior do osso
temporal, adjacente ao aparelho auditivo.
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
A vertigem, o mal-estar, a nusea e o vmito so os
principais sintomas da cinetose. Sinais autnomos, como
hipotenso, taquicardia e transpirao excessiva, podem ocorrer.
Se o estmulo da cinetose persistir na mesma intensidade,
desenvolve-se tolerncia ao fenmeno em 2 a 3 dias.
3) Antagonistas da serotonina
A serotonina, que liberada no SNC ou no intestino
(ZGQ e aferentes viscerais do TGI), atua como importante
transmissor no vmito. Antagonistas seletivos dos receptores
da serotonina, por exemplos a ondansetrona, a granisetrona
e a tropisetrona, so utilizados na preveno e no tratamento
dos vmitos cusados por agentes citotxicos. Os efeitos
indesejveis consistem em cefalia e distrbios
gastrintestinais.
4) Antagonistas dos receptores dopaminrgicos
A metoclopramida, assim como as fenotiazinas
antipsicticas (clorpromazina, proclorperazina e a
trifluoperazina) so antagonistas dos receptores
dopaminrgicos, que atuam na ZGQ. Seus efeitos indesejveis
esto relacionados com o bloqueio de outros receptores
dopamnicos no SNC, e incluem distrbios dos movimentos,
sonolncia, fadiga, torcicolo espasmdico, crises oculgiras
(movimentos involuntrios rpidos dos olhos). A
metoclopramida tambm possui aes perifricas,
aumentando a motilidade do estmago e do intestino, sem
estimulao concomitante da secreo cida gstrica, o que
contribui para seu efeito antiemtico, podendo ser usada na
terapia de distrbios gastrintestinais.
5) Canabinides
A nabilona, derivado sinttico do canabinol, diminui os
vmitos provocados por agentes que estimulam a ZGQ,
provavelmente atravs dos receptores opiides. Seus efeitos
indesejveis consistem em sonolncia, tonteira e
ressecamento da boca. Alguns pacientes sofrem alucinaes e
reaes psicticas, lembrando o efeito de outros canabinides.
Atualmente, alguns pases como os EUA, vm liberando
o uso da maconha (Cannabis sativa) com o objetivo de aliviar
os efeitos indesejveis da quimioterapia no tratamento do
cncer. O tetraidrocanabinol (THC) o principio ativo em
maior quantidade liberado com o fumo da maconha. O
emprego da maconha in natura (fumada) tem sido polmica.
6) Outros agentes antiemticos
Os antipsicticos no fenotiaznicos, haloperidol e
droperidol produzem bons resultados contra agentes
citotxicos fortemente emticos (por exemplo, a cisplatina). A
domperidona, um antagonista dos receptores D2 da
dopamina, tambm utilizada como agente antiemtico nos
vmitos ps-operatrios e contra agentes antineoplsicos
moderadamente emetognicos.
Farmacologia nos distrbios da motilidade gastrintestinal
Os frmacos que aumentam os movimentos incluem os
purgativos, que aceleram a passagem do alimento atravs do
intestino, e os agentes que aumentam a motilidade do
msculo liso gastrintestinal, sem causar purgao.
Os principais agentes que reduzem os movimentos so os
antidiarricos e os antiespasmdicos.
1) Purgativos
O trnsito do alimento atravs do intestino pode ser
acelerado por vrios mtodos diferentes:
- aumentando-se o volume dos resduos slidos no
absorvveis com laxativos de bolo fecal;
- aumentando-se o contedo de gua com laxativos
osmticos;
- alterando-se a consistncia das fezes com emolientes
fecais;
- aumentando-se a motilidade e a secreo (purgativos
estimulantes).
1.1 laxativos formadores de bolo fecal
Os laxativos formadores de bolo fecal incluem a
metilcelulose e certas resinas vegetais, como por exemplos
esterclia, agar, farelo e casca de ispaghula. Esses agentes so
polmeros de polissacardios, que no so degradados pelos
processos normais da digesto. Atuam em virtude da sua
capacidade em reter gua na luz intestinal, promovendo assim
o peristaltismo. Levam vrios dias para exercer ao, mas no
apresentam efeitos indesejveis graves.
1.2 laxativos osmticos
Esses agentes mantm por osmose um volume aumentado
de lquido na luz do intestino, o que acelera a transferncia do
contedo intestinal atravs do intestino delgado, resultando na
chegada de um volume inusitadamente grande no clon. Isto
provoca distenso e conseqente purgao em cerca de uma
hora.
Os principais sais utilizados so o sulfato de magnsio e o
hidrxido de magnsio. So praticamente insolveis;
permanecem na luz e retm a gua, aumentando o volume das
fezes.
1.3 emolientes fecais
O docusato de sdio um composto tensoativo, que atua
no trato gastrintestinal de modo semelhante a um detergente,
produzindo feze de consistncia mais mole.
1.4 purgativos estimulantes
O sene possui atividade laxativa, visto que contm
derivados do antraceno (emodina) em combinao com
acares, formando glicosdios. A droga passa de modo
inalterado para o clon, onde as bactrias hidrolisam a ligao
glicosdica, liberando os derivados de antracenos livres, que
so absorvidos e exercem efeito estimulante direto sobre o
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

plexo mioentrico, resultando em atividade da musculatura lisa

e, portanto, defecao. alumnio). Os adsorventes atuam, provavelmente, ao adsorver
microrganismos e toxinas, ao alterar a flora intestinal ou ao
2) Drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal revestir e proteger a mucosa intestinal.
Os principais opiceos utilizados na diarria so a
As drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal so codena, o difenoxilato e a loperamida.
a domperidona (cujo mecanismo de ao desconhecido), a
metoclopramida que exerce um efeito estimulante local
significativo sobre a motilidade gstrica, causando acentuada 4) Agentes antiespasmdicos Antagonistas
acelerao do esvasiamento gstrico, sem estimulao muscarnicos
concomitante da secreo cida gstrica. Ela mostra-se til no
tratamento do refluxo gastroesofgico e em distrbio do As drogas que reduzem o espasmo no intestino so
esvaziamento gstrico, porm ineficaz no leo paraltico. importantes na sndrome do clon irritvel e na doena
A cisaprida estimula a liberao de acetilcolina no plexo diverticular. Nesse sentido, os antagonistas muscarnicos -
mioentrico, no trato gastrintestinal superior. Isto eleva a atropina, propantelina e diciclomina diminuem o
presso do esfncter esofgico e aumenta a motilidade espasmo ao inibir a atividade parassimptica atravs do
intestinal. A cisaprida utilizada na esofagite de refluxo e nos bloqueio dos receptores muscarnicos. Os efeitos
distrbios do esvasiamento gstrico. No exerce ao indesejveis desses frmacos so boca seca, viso embaada,
antiemtica. pele seca, taquicardia e dificuldade de urinar, devidos
inibio parassimptica de outros tecidos. So menos
3) Agentes antidiarricos comuns e menos pronunciados com a diciclomina. A
mebeverina, um derivado da reserpina, exerce ao
A diarria refere-se eliminao freqente de fezes relaxante direta sobre o msculo liso gastrintestinal. Seus
lquidas. Existem vrias causas, incluindo agentes infecciosos, efeitos indesejveis so poucos.
toxinas, ansiedade, drogas, etc. A diarria envolve tanto o
aumento da motilidade do trato gastrintestinal, juntamente 5) Drogas que afetam o sistem biliar
com aumento da secreo, quanto a reduo da absoro de
lquidos e conseqente perda de eletrlitos (Na+) e gua. A condio patolgica mais comum do trato biliar
Existem trs abordagens para o tratamento da diarria consiste em colelitase induzida por colesterol, isto ,
aguda grave: formao de clculos biliares de colesterol. As drogas que
- manuteno do equilbrio hidroeletroltico; dissolvem os clculos biliares so o cido quenodesoxiclico
- uso de agentes antiinfecciosos; (CDCA) e o cido ursodesoxiclico (UDCA). Esses agentes
- usos de agentes antidiarricos no antimicrobianos. tambm reduzem a sntese heptica e a secreo de
A manuteno do equilbrio hidroeletroltico atravs de colesterol. A diarria constitui o principal efeito indesejvel.
reidratao oral constitui a primeira prioridade. Muitos casos A dor provocada pela passagem de clculos biliares
no necessitam de nenhum outro tipo de tratamento. No leo, atravs do ducto biliar (clica biliar) pode ser muito intensa,
assim como em certas partes do nfron, ocorre o co-transporte exigindo alvio imediato. A morfina alivia a dor, porm
de Na+ e de glicose atravs da clula epitelial; por prefervel a utilizao de buprenorfina. A atropina
conseguinte, a glicose potencializa a absoro de sdio e, largamente utilizada para aliviar os espasmos, em virtude de
dessa maneira, a captao de gua. O soro caseiro muito til sua ao antiespasmdica.
nesse sentido. composto de uma pitada de sal e trs pitadas
de acar em um copo de gua filtrada e fervida, sendo
administrado vontade, a cada 20 minutos, e aps cada
evacuao lquida.
A administrao de agentes antiinfecciosos no
geralmente necessria na gastroenterite simples, visto que as
infeces so, em sua maioria, de origem viral, e as que so
de origem bacteriana geralmente sofrem resoluo sem
qualquer terapia antibacteriana. Os casos graves podem exigir
o uso de eritromicina ou ciprofloxacina. A quimioterapia pode
ser necessria em alguns tipos de enterite (febre tifide,
disenteria amebiana e clera).
A diarria do viajante muitas vezes cusadas pela
Escherichia coli, produtora de enterotoxinas, e outros
microrganismos. As infeces so, em sua maioria,
autolimitadas, exigindo somente a reposio oral de lquidos e
sais.
Os agentes antidiarricos no microbianos incluem
agentes antimotilidade (opiceos e antagonistas dos
receptores muscarnicos), os adsorventes (caulim, pectina,
greda, carvo ativado, metilcelulose e salicatos de magnsio e

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;

2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

6 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

29) tratamento farmacolgico da artrite gotosa

A gota caracteriza-se pela deposio de cristais de Etiopatognia

urato nas articulaes e nos tecidos moles, resultando em artrite
e tofo caractersticos dessa condio. O urato tende a se Quanto a etiopatogenia, a gota pode ocorrer por 2 mecanismos
cristalizar em condies mais frias e mais cidas. bsicos:

O cido rico um metablito das purinas, adenina e Aumento na produo de cido rico: idioptico, defeito
guanina, com pouca solubilidade nos lquidos corporais. enzimtico, alto turnover cidos nuclicos, estresse
Normalmente, cerca de dois teros do cido rico produzido (trauma, cirurgia, infeco) e dieta rica em protena.
cada dia so excretados pelos rins. O manejo renal normal do
cido rico envolve 3 etapas: filtrao, reabsoro e secreo. Diminuio na eliminao de cido rico pelo rim:
Aproximadamente 85% dos portadores de gota apresentam
A hiperuricemia reflete um distrbio metablico dos um defeito especfico na eliminao de cido rico (que
lquidos extracelulares, sendo definida como concentrao independe da funo renal global).
srica de urato superior a 7mg/dl. Certos frmacos, Geralmente o mecanismo desencadeante da gota para um
particularmente os diurticos tiazdicos e agentes dado paciente misto.
imunossupressores (como exemplo, a ciclosporina), podem
comprometer a excreo de urato e, assim, aumentar o risco de Diagnstico
gota.
Baseia-se em:
Pode ocorrer hiperuricemia devido produo
excessiva do cido rico, excreo insuficiente do cido rico, Histria sugestiva: episdio de monoartrites sucessivas,
ou uma combinao das duas. A hiperuricemia um achado podagra, sexo masculino, acima dos 40 anos, histria
laboratorial, portanto, por si s no diagnostifica a presena de familiar de gota e urolitase so elementos que surgerem
gota. Um diagnstico definitivo de gota s pode ser feito fortemente o diagnstico;
quando h cristais de urato no lquido sinovial. A anlise do
Hiperuricemia;
lquido sinovial til para excluir o diagnstico de artrite
sptica (presena de microrganismos), e artrite reumatide. Achado de cristais de monourato de sdio em tofos,
lquido sinovial e sinvia (principalmente se
O ataque de gota ocorre quando cristais de uratos
intracelulares): o dado patognomnico para o
precipitam-se na articulao e desencadeiam resposta
diagnstico;
inflamatria. Ocorre a fagocitose dos cristais de urato pelos
leuccitos polimorfonucleares, acarretando a morte dessas Quadro radiolgico sugestivo: principalmente em
clulas e liberao das enzimas lisossmicas. Com a sacabocado;
continuao do processo, a inflamao causa a destruio da
cartilagem e do osso subcondral. O ataque tpico de gota Diagnstico Diferencial
monoarticular e afeta geralmente a primeira articulao
metatarsofalangiana. As articulaes do p, tornozelo, 1. Artrite sptica: Na primeira crise fundamental
calcanhar, joelho, punho, dedos das mos, e cotovelos tambm puno articular para descarte de processo infeccioso
podem ser os locais inicialmente envolvidos. que tambm se manifesta como monoartrite aguda.

A gota inicia-se frequentemente noite, podendo ser
precipitada por exerccios excessivos, certas medicaes (AAS),
alimentos, lcool ou dietas ricas em purinas. O incio da dor
tipicamente abrupto, observando-se rubor e edema.
Aps a identificao dos cristais de urato no lquido
sinovial, a etapa seguinte determinar se o distrbio est
relacionado produo excessiva ou excreo insuficiente do
cido rico. Valores urinrios de urato (durante 24 horas)
superiores faixa normal de 264 a 588 mg/dia indicam
produo excessiva do cido rico. A concentrao srica Exames laboratoriais
normal de urato de 5 a 5,7 mg/dl em homens e de 3,7 a 5
mg/dl em mulheres.
2. Artrite reumatide: Nesta o processo inflamatrio
poliarticular, simtrico e crnico. Mais frequente em
mulheres.
3. Artropatias soronegativas: Tambm apresentam
sinovite crnica, via de regra oligo e poliarticular e
com envolvimento frequente da coluna.
Exames Complementares
1. cido rico srico maior que 7 mg/dl. Embora,
existam raros casos de portadores de gota com
uricemia normal;

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
2. Provas de atividade inflamatria:
hemossedimentao, mucoproteina, proteina C reativa
podem se elevar na fase aguda;
3. Hemograma: pode ocorrer leucocitose na fase aguda;
4. Excreo de cido rico (uricosria): realizado em
urina de 24 horas. Serve para definir hiper, normo e
hipoexcretores, dado utilizado na escolha e
monitorizao teraputica;
5. Glicemia, colesterol e triglicrideos: podem estar
alterados no paciente com gota.
6. Lquido sinovial: presena de cristais de monourato de
sdio extra e intracelulares. Esses cristais so finos e
tem pontas afiladas;
7. Presena de polimorfonucleares em grande
quantidade na fase aguda;
8. Antomo patolgico: presena de granulomas
envolvendo massas de cristais de urato em tofos e
articulaes comprometidas.
9. Radiografia da articulao.
Tratamento farmacolgico da gota:
Os objetivos do tratamento farmacolgico da gota so
aliviar os sintomas do ataque agudo, diminuir o risco de ataques
recorrentes e reduzir os nveis sricos de urato. O tratamento
tem como base a colchicina (atualmente considerada como o
frmaco de segunda linha de tratamento), o alopurinol e os
agentes uricosricos a probenecida e a sulfimpirazona.
Os AINES, especialmente a indometacina e o
ibuprofeno, so usados pata tratar os sintomas da artrite gotosa.
As injees intra-articulares de corticosterides podem ser
usadas quando h apenas uma articulao envolvida e a pessoa
no pode tomar um AINE.
As drogas usadas no tratamento da gota aguda no
possuem efeito sobre o nvel srico de urato e so inteis na
gota tofcea (tofos so ndulos grandes e duros de cristais de
urato, e s aparecem cerca de 10 anos ou mais aps o primeiro
ataque de gota). A hiperurecemia tratada depois de ter sido
aliviado o ataque agudo, e para isso so usados o alopurinol e os
agentes uricosricos probenecida ou sulfimpirazona. O
tratamento da hiperuricemia visa manuteno dos nveis
normais de cido rico, e vitalcio. Se os nveis de cido rico
estiverem normais e a pessoa no tiver ataques recorrentes de
gota podero ser suspensas tais medicaes.
Os salicilatos (AAS) no so usados no tratamento da
gota, pois inibem a secreo de uratos em doses situadas dentro
de sua faixa teraputica, produzindo aumento nos nveis
sanguneos de urato, alm de aumentarem os riscos de clculos
renais.
Alopurinol:
Tanto o alopurinol quanto o seu metablito primrio, o
oxipurinol, inibem a xantina oxidase. Em baixas concentraes,
o alopurinol inibe de modo competitivo a xantina oxidase,
sendo um inibidor no-competitivo em altas concentraes;
tambm um substrato para a xantina oxidase; o produto desta
reao, o oxipurinol, igualmente um inibidor no-competitivo
da enzima. A formao do oxipurinol, juntamente com a sua
longa permanncia nos tecidos, responsvel por grande parte
da atividade farmacolgica do alopurinol.
Convm lembrar que a xantina oxidase importante
em duas etapas sequencias na degradao das purinas: a
oxidao da hipoxantina a xantina e a oxidao da xantina em
cido rico. Por conseguinte, a inibio da xantina oxidase
resulta em aumento dos nveis plasmticos de hipoxantina e
xantina. Ao contrrio do cido rico, a hipoxantina e a xantina
so moderadamente solveis no sangue e podem ser filtradas
pelos rins, sem a deposio de cristais.
O alopurinol reduz a concentrao dos uratos
relativamente insolveis e do cido rico nos tecidos, plasma e
na urina. A deposio de cristais de urato nos tecidos (tofos)
revertida, com inibio da formao de clculos renais. O
alopurinol constitui o frmaco de escolha no tratamento em
longo prazo da gota, porm ineficaz no tratamento da gota
aguda e, com efeito, chega at a agrav-la.
Agentes uricosricos: probenecida e sulfimpirazona
Os agentes uricosricos aumentam a taxa de excreo
de cido rico. A probenecida e a sulfimpirazona so utilizados
para inibir a reabsoro de urato no tbulo contorcido proximal
e, portanto, aumentar a sua excreo. No processamento do
cido rico pelos rins, a reabsoro predomina, e a quantidade
excretada corresponde apenas 10% do que filtrado. Esse
processo mediado por um transportador especfico, que pode
ser inibido, atravs da competio com o urato.
Ambos os agentes, quando administrados em doses
subteraputicas, inibem, na verdade, a secreo de urato.
Alguns agentes uricosricos diminuem a secreo de
penicilina e tambm podem ser utilizados para esse propsito.
Protocolo farmacolgico:
- AINES (ibuprofeno e indometacina) para resolver a dor e
inflamao;
- aps resoluo da gota aguda, fazer exame para medir a
produo e a excreo de urato durante 24 horas;
- produo excessiva de urato: tratar com alopurinol, somente
depois da diminuio dos nveis de cido rico atravs de dieta
e uricosricos.
- excreo diminuda: utilizar agentes uricosricos tais como
probenecida e sulfimpirazona.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Teraputica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
30) farmacologia do glaucoma
O glaucoma uma doena ocular para a qual no h
cura, mas sim controle por toda a vida do paciente.
Constitui uma importante causa de cegueira e possui grande
interesse farmacolgico, visto que, em sua forma crnica,
responde freqentemente terapia farmacolgica. A
principal manifestao consiste em elevao da presso
intra-ocular (PIO), que inicialmente no est associada a
qualquer sintoma. No Brasil, 50% dos portadores de
glaucoma no sabem que tm a doena e muitos chegam a
um estgio avanado sem um diagnstico.
Sem tratamento, o aumento da presso intra-ocular
resulta em leso da retina e do nervo ptico na maioria dos
pacientes, com restrio dos campos visuais e, por fim
cegueira. A PIO elevada um fator de risco para o
glaucoma. A presso intra-ocular facilmente medida
como parte do exame oftalmolgico de rotina.
So reconhecidos dois tipos principais de glaucoma: de
ngulo aberto e de ngulo fechado.
A forma de ngulo fechado est associada a uma
cmara anterior superficial, em que a ris dilatada pode
ocluir a via de drenagem de fluxo no ngulo entre a crnea
e o corpo ciliar. Essa forma est associada a elevaes
agudas e dolorosas da presso, que devem ser controladas
numa base emergencial com frmacos, ou impedidas
atravs da remoo cirrgica de parte da ris (iridectomia).
A forma de glaucoma de ngulo aberto uma condio
crnica, cujo tratamento , em grande parte, farmacolgico.
Formao do humor aquoso
O humor aquoso um lquido transparente, formado
por cerca de 98% de gua e 2% de sais diludos, que
preenche o espao entre a crnea e a Iris. Este lquido
produzido pelo epitlio ciliar na cmara posterior e
atravessa a superfcie anterior do cristalino e a superfcie
posterior da ris, atravs da pupila e para dentro da cmara
anterior. Sua sada se d atravs do ngulo irideocorneano
entre a ris e a esclertica. Neste ponto ocorre a filtrao
atravs da rede trabecular, e o lquido penetra o canal de
Schlemm, para retornar circulao venosa. A secreo do
humor aquoso um processo ativo que se continua
independente da presso exercida pelo lquido. A atividade
secretria do epitlio ciliar requer a enzima anidrase
carbnica.
Os principais exames para o diagnstico do glaucoma
so:
- Tonometria exame para a tomada da presso
intraocular. Os valores de referncia variam entre 10 a 19
mmHg;
- Gonioscopia exame para classificar o tipo de
glaucoma, se de ngulo aberto ou fechado. Segundo a
classificao de Shaffer os valores so:
ngulo aberto (grau 4) - amplitude do ngulo 35-45 -
impossvel fechamento;
ngulo aberto (grau 3) - amplitude do ngulo 20-35 -
impossvel fechamento;
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
ngulo moderadamente estreito (grau 2) - amplitude
20 - possvel fechamento;
ngulo extremamente estreito (grau 1) - amplitude 10-
provvel fechamento;
ngulo completamente ou parcialmente fechado (grau
0) - amplitude 0 - fechamento presente ou iminente.
- Paquimetria Este exame utilizado para medir
a espessura da crnea. Crneas grossas tendem a apresentar
presses falsamente elevadas e crneas finas fazem o
oposto. Muitas pessoas possuem presso intra-ocular
elevada, porm com crneas grossas, o que muitas vezes
descaracteriza o glaucoma. Espessura corneana mdia de
555 microns;
- Biomicroscopia de fundo exame para avaliar se
existe leso do nervo ptico provocado pela presso intra-
ocular; e
- Campo visual - exame para avaliar se h perda do
campo visual perifrico.
Tratamento farmacolgico do glaucoma
A farmacoterapia atual dirigida diminuio da
produo de humor aquoso no corpo ciliar bem como para
o aumento do fluxo de sada pela rede trabecular e vias
uveoesclerticas.
Como a presso intra-ocular uma funo do
equilbrio entre a entrada de lquido e a sua drenagem fora
do globo ocular, as estratgias para o tratamento do
glaucoma de ngulo aberto podem ser divididas em duas
classes:
- reduo da secreo de humor aquoso; e
- aumento do fluxo aquoso.
O tratamento hipotensor ocular mantm relao direta
com a diminuio da incidncia ou estabilizao do
glaucoma, minimizando ou impedindo danos sobre o nervo
ptico, a camada de fibras nervosas da retina e campo
visual.
Foi constatada a utilidade de cinco grupos gerais de
frmacos na reduo da presso intra-ocular:
colinomimticos, agonistas alfa-adrenrgicos, beta-
bloqueadores, anlogos da prostaglandina F2a e diurticos.
Desses cinco grupos, os anlogos da prostaglandina e os
beta-bloqueadores so os mais populares, pois sua
administrao de uma ou duas vezes ao dia e poucos
efeitos adversos (exceto em pacientes com asma ou marca-
passo cardaco ou com doena das vias de conduo no
caso dos beta-bloqueadores).
O uso de drogas no glaucoma de ngulo fechado agudo
limita-se aos colinomimticos, acetazolamida e aos
frmacos antes da cirurgia.
a) antagonistas beta-adrenrgicos (Timolol e Carteolol)
O olho humano apresenta uma grande concentrao
de receptores beta especialmente no epitlio no
pigmentado do corpo ciliar.
Os medicamentos atualmente empregados no controle
do glaucoma, e que contm drogas beta-adrenrgicas, reduzem
a produo de humor aquoso sem interferir em seu
escoamento. Possivelmente, diminuem a produo de AMPc
no epitlio no pigmentado do corpo ciliar. Podem reduzir em
at 30% a produo do humor aquoso.
Os beta-bloqueadores apresentam muitos possveis
efeitos colaterais. Pacientes devem ser inquiridos quanto
presena de hiper-reatividade brnquica, bloqueio cardaco ou
miastenia gravis antes de se iniciar a teraputica, pois essas
doenas podem se agravar com o uso destes colrios.
O timolol diminui a PIO atravs da diminuio da
formao do humor aquoso no epitlio ciliar ao bloquear os
seus receptores beta-adrenrgicos. Dentre seus efeitos
adversos, cita-se: ceratite puntacta superficial, anestesia
corneana, danos superfcie ocular e olho seco, por
enfraquecimento da camada da mucosa do filme lacrimal.
So comercializados no Brasil, atualmente: o Maleato
de timolol a 0,25% e 0.5% (Timolol, Timoptol,
Glautimol), o Betaxolol (Betoptic) e o Levobunolol
(Betagan).
b) anlogos da prostaglandina (Latanoprost e
Bimatoprost)
Os anlogos das prostaglandinas so substncias que
atuam como agonistas em receptores especficos para
prostaglandina Fa2. Aps aplicao tpica, so
biotransformadas em prostaglandinas, incluindo a PGE2, com
grande potencial para ativar o sistema adenilato ciclase,
remodelando a matriz extracelular do msculo ciliar da ris.
Aumentam por essa razo, a drenagem do humor aquoso pela
rota veo-escleral. Eles so preferidos para o manejo do
glaucoma primrio, pois tm efeito hipotensor ocular superior
ao de outros frmacos, sendo normalmente efetivos com uma
nica aplicao diria. Tambm oferecem vantagens, por
serem rapidamente metabolizados e no causarem efeitos
adversos cardiopulmonares.
A hiperemia conjuntival constitui um dos efeitos
colaterais mais comumente relatados, ocorrendo em maior
intensidade com o travaprost, comparativamente aos outros
anlogos das prostaglandinas. Estudo recente demonstrou que
a hiperemia conjuntival decorrente da liberao de xido
nitroso endotelial e no por eventos inflamatrios relacionados
ao mediadora da inflamao pelas prostaglandinas.
Anlogos das prostaglandinas no so indicados em pacientes
com glaucoma secundrio uvete, visto que o humor aquoso,
nessas condies, j rico em prostaglandinas.
c) agonistas alfa2-adrenrgicos (Clonidina,
Apraclonidina e Brimonidina)
Os agonistas alfa-adrenrgicos reduzem a produo de
humor aquoso por vasoconstrio dos vasos ciliares.
A apraclonidina um agonista seletivo para receptores
alfa-2 no epitlio no pigmentado do corpo ciliar. Ele capaz
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

de inibir a atividade da adenilato-ciclase, impedindo a

converso do trifosfato de adenosina em monofosfato de
adenosina. Com isso, diminui a produo de humor aquoso. A
Brimonida apresenta-se mais seletiva para os receptores alfa-2
do que a apraclonidina.
A clonidina tem como principal desvantagem a
capacidade de atravessar a barreira hemato-enceflica, mesmo
em aplicaes tpicas, produzindo severo efeito hipotensor
sistmico, e por vezes sonolncia, confuso mental e
convulses.
A apraclonidina supera a clonidina por sua segurana e
eficcia e foi desenvolvida no intuito de se minimizar esses
efeitos centrais, pois praticamente no transpe a barreira
hemato-enceflica, mas assim como em outros alfa-
adrenrgicos tambm se observam efeitos cardiovascular.
O tartarato de brimonida apresenta uma seletividade para
os receptores alfa2-adrenrgicos cerca de dez vezes maior que
a clonidina e apraclonidina, e parece apresentar taquifilaxia
menor que a apraclonidina num tratamento em longo prazo.
Ela atua ao diminuir a produo de humor aquoso e ao
aumentar a sada do lquido pela via veo-escleral. Apresenta
menor incidncia de efeitos colaterais que os outros agonistas
alfa-2.
Os agonistas alfa2-adrenrgicos devem ser administrados
com cautela aos pacientes em uso de IMAO, antidepressivos
tricclicos, betabloqueadores, anti-hipertensivos e glicosdeos
cardacos.
Os agentes alfa-adrenrgicos causam midrase que
podem precipitar uma crise aguda de glaucoma de ngulo
fechado em indivduos predispostos que apresentam cmara
anterior rasa e seio camerular estreito.
Os compostos relacionados com a adrenalina (Clonidina,
Apraclonidina e Bromonidina), eficazes na reduo da presso
intra-ocular, podem causar um fenmeno de rebote de
vasoconstrio-vasodilatao tornando o olho vermelho.
d) diurticos inibidores da anidrase carbnica
(Acetazolamida, Dorzolamida e Brinzolamida)
A brinzolamida tambm um inibidor da anidrase
carbnica tipo II, com mecanismo de ao e
biodisponibilidade semelhantes aos da dorzolamida. A
inibio da anidrase carbnica nos processos ciliares dos olhos
diminui a secreo do humor aquoso, presumivelmente
diminuindo a formao de ons de bicarbonato com a reduo
subsequente do transporte de sdio e fluidos oculares. Possui
como reaes adversas mais comuns (5 a 10% dos pacientes)
a viso embaada e o sabor amargo incomum na boca. Em
seguida, as reaes adversas que ocorrem em 1 a 5% dos
pacientes so: blefarite (inflamao das plpebras), dermatite,
olho seco, sensao de corpo estranho no olho, dor de cabea,
hiperemia, prurido e rinite ocular, etc.
e) Agonistas muscarnicos miticos (Pilocarpina,
ecotiopato e carbacol)
Os nervos parassimpticos para os olhos inervam o
msculo constritor da pupila, que segue um trajeto
circunferencial na ris, e o msculo ciliar, que ajusta a
curvatura do cristalino. A contrao do msculo ciliar em
resposta ativao dos receptores muscarnicos necessria
para a acomodao do olho para a viso de perto. Por outro
lado, o msculo constritor da pupila importante no apenas
para ajustar a pupila em resposta a alteraes da intensidade
luminosa, mas tambm para regular a presso intra-ocular.
No glaucoma agudo, a drenagem do humor aquoso
impedida quando a pupila se dilata, visto que o dobramento do
tecido da ris oclui o ngulo de drenagem, causando elevao
da presso intra-ocular. Nessas circunstncias, a ativao do
msculo constritor da pupila por agonistas muscarnicos reduz
a presso intra-ocular. O aumento da tenso causado por essas
drogas no msculo ciliar tambm pode influir na melhora da
drenagem ao realinhar as trabculas de tecido conjuntivo
atravs das quais passa o canal de Schlemm.
A pilocarpina pode ser associada aos beta-
bloqueadores, aos adrenrgicos e aos inibidores da anidrase
carbnica em efeito aditivo.

Durante a produo de humor aquoso, ons bicarbonato

so transportados juntamente com o ction sdio para a
cmara posterior do bulbo ocular, estabelecendo um gradiente
osmtico. Trata-se de condio cuja ocorrncia depende da
enzima anidrase carbnica.

A acetazolamida tem uma eficcia significativa na

reduo da PIO em at 50% da produo do aquoso, com
efeito redutor iniciando em uma hora. Pode ser usada em
situaes de urgncia. Porm, quando o sistema de drenagem
do humor aquoso no for suficiente para promover a sada de
pelo menos 50% de sua produo, a acetazolamida
individualmente administrada no normalizar a PIO. A Pilocarpina a droga mais eficaz desta classe de
frmaco, pois atravessa a membrana conjuntival.
A dorzolamida um inibidor da anidrase carbnica de uso
tpico, e reduz significantemente a PIO, com efeitos colaterais O Ecotiopato, um anticolinestersico, tambm utilizado
reduzidos. Esse frmaco age com maior seletividade inibindo no tratamento do glaucoma. Pode causar efeitos sistmicos.
a anidrase carbnica tipo II, a qual predominantemente
encontrada no epitlio do corpo ciliar.
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Dentre os efeitos indesejveis, destacam-se: transtorno da

acomodao devido miopia induzida por um tratamento O mecanismo hipotensor ocular dos hiperosmticos, portanto,
longo; cefalia; deslocamento de retina, possivelmente baseado na elevao da concentrao dos fluidos
associados trao vtrea. Dessa forma, o uso dos miticos intravasculares, o que cria um gradiente osmtico entre o
em pacientes que apresentem degeneraes perifricas, plasma e o vtreo, e com isso provoca deflvio de gua do
achados frequentes em portadores de glaucoma pigmentar, vtreo para o espao intravascular.
deve ser restrito aos casos em que no se pode utilizar uma Entre os efeitos colaterais descritos com o uso dessas
medicao alternativa. drogas esto a dor de cabea, confuso mental, insuficincia
cardaca aguda ou infarto do miocrdio, sendo essas duas
ltimas com maior frequncia especialmente aps o uso
f) Agentes hiperosmticos (Manitol, Glicerol e
endovenoso dos agentes hiperosmticos. O glicerol pode
Isosorbida)
causar hiperglicemia e at ceto-acidose em pacientes
diabticos. O paciente que receber manitol dever permanecer
Devido sua velocidade de ao e eficcia, os agentes
em decbito dorsal (deitado), pois a hipotenso arterial
hiperosmticos so muitos teis quando h uma elevao
abrupta ou a diminuio do lquido cfalo-raquidiano podem
repentina na presso intraocular. As drogas usadas
promover severa cefalia.
costumeiramente so o manitol, droga de uso endovenoso, o
glicerol e a isosorbida, de uso oral. A isosorbida pode ser
usada em pacientes diabticos, enquanto o glicerol no, pois
sua metabolizao final resulta em glicose.
Esses medicamentos so empregados para o controle
agudo da PIO, e raramente usados alm de poucos dias.
Devem ser administrados rapidamente, para que se
estabelea um aumento abrupto da osmolaridade plasmtica.

Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Teraputica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
31) tratamento farmacolgico da tuberculose
A tuberculose uma doena infecciosa, causada por
micobactrias, que atingem principalmente o pulmo. Aps
serem inalados, os bacilos atingem os alvolos
(primoinfeco), onde provocam uma reao inflamatria
exsudativa do tipo inespecfico. A infeco benigna pode
atingir linfonodos e outras estruturas. Em aproximadamente
90% dos indivduos infectados o sistema imunolgico
consegue impedir o desenvolvimento da doena. Em 5% dos
indivduos observa-se a implantao dos bacilos no
parnquima pulmonar ou linfonofodos, iniciando-se a
multiplicao, originando-se o quadro de tuberculose
primria. A tuberculose ps-primria ocorre em 5% dos
indivduos infectados que j desenvolveram alguma
imunidade, atravs da reativao endgena ou por reinfeco
exgena, sendo a forma pulmonar a mais comum.
A forma extrapulmonar mais frequente nos
hospedeiros com pouca imunidade, surgindo com maior
incidncia em crianas e indivduos infectados por HIV. O
agente infeccioso o Mycobacterium tuberculosis, tambm
chamado bacilo de Koch. Das outras 20 espcies do gnero
Mycobacterium, somente o M. Bovis causa raramente
tuberculose em hospedeiro normal. J imunodeprimidos
podem desenvolver doena a partir de infeco por vrias
espcies (M. kansai, M. fortuitum, M. avium). A AIDS tem
sido associada a aumento marcado de infeco por complexo
M. avium.
A pesquiza do Mycobacterium pode ser realizada por:
- esfregaos (escarro, broncoscopia, lquido pleural, etc);
- colorao lcool-cido-resistente (BAAR);
- cultura (possibilita a identificao de uma bactria no
tuberculosa, teste para sensibilidade s drogas e
identificao de contaminao cruzada da espcie);
- testes moleculares (possui maior sensibilidade e
especificidade. A deteco pode ser feita no mesmo dia
melhor mtodo); e
- Cromatografia lquida gasosa ou de alto desempenho
(identifica rapidamente 90% das bactrias).
Na doena avanada, os exames hematolgicos podem
apresentar VHS elevado e anemia moderada.
No exame direto, pode-se encontrar a designao
bacilo lcool-cido-resistente (BAAR) que indica o gnero
Mycobacterium, por sua capacidade de resistir
descolorao por essa mistura aps tingimento com carbol-
fucsina.
A identificao do germe se faz comumente por
microscopia direta das secrees broncopulmonares
(baciloscopia do escarro), que se apresenta positiva somente
quando se eliminam pelo menos 5.000 bacilos por ml de
escarro. baciloscopia negativa pode corresponder cultura
positiva, pois esta mais sensvel, bastando 10 bacilos para
gerar uma colnia na cultura. No entanto, exige 2 a 6
semanas de incubao e tem maior custo. Cultura tambm
feita em lavado brnquico ou gstrico, lquido pleural, urina,
liquor e tecidos. Geralmente provas de sensibilidade no so
necessrias, tendo em vista a alta eficcia dos agentes
antituberculosos (procedimento excetuado para retratamento
e suspeita de resistncia).
A prova tuberculina feita por meio de inoculao
intradrmica de derivado purificado da frao protica (PPD)
antignica do bacilo. Tem por base a reao imunolgica do
organismo protena estranha, exprimindo o contato do
indivduo com o bacilo de Koch. Somente poucos indivduos
tuberculino-positivos so doentes em atividade. Em adultos, o
teste importante quando negativo, pois indica que o paciente
no tem tuberculose. O teste pode ser igualmente positivo em
indivduos vacinados com BCG e nos infectados, doentes ou
no. Os chamados reatores fortes (10 mm ou mais de
endurecimento no local da inoculao, 48 72 horas aps ser
feita, em imunocompetentes, e para imunossuprimidos o valor
de 5 mm) tm maior probabilidade de estarem infectados por M.
tuberculosis ou de estarem com a doena.
No Brasil, a tuberculose doena prevalente. De cada
100 pessoas que se infectam por contgio com um caso fonte,
10 20 ficaro doentes, 80% dessas no primeiro ano. Em
mdia, 50% dos novos doentes sero bacilferos. A partir desses
ocorrer contgio por via inalatria (aerossis produzidos por
tosse ou outro movimento expiratrio). Pacientes com
tuberculose pulmonar no-bacilferos e formas extrapulmonares
de tuberculose no contagiam. Geralmente a fonte de infeco
paciente bacilfero, ainda no-tratado ou em tratamento h
menos de 2 semanas, que contamina, em mdia, 10 a 15 pessoas
no perodo de um ano.
Sendo um srio problema de sade pblica, o Programa
Nacional de Controle da Tuberculose unificou os padres de
diagnsticos, preveno e tratamento, garantiu a distribuio
gratuita de medicamentos antituberculosos e permitiu o acesso
de toda a populao s aes de controle da doena.
Centralizou-se a assitncia a pacientes tuberculosos para
facilitar o controle e evitar que, atendidos por mdicos em geral,
sofressem erros de prescrio, com conseqncias individuiais e
epidemiolgicas. O mdico que diagnostica um caso deve
notificar o servio de controle epidemiolgico e encaminhar o
paciente rede de atendimento padronizado.
A vacina BCG (Bacilo de Calmet Garing), aps mais de 70
anos de seu desenvolvimento, continua sendo a nica disponvel
para preveno de tuberculose. Reduz morbidade e mortalidade
em crianas, mas tem pequeno efeito na doena pulmonar do
adulto.
Na quimioprofilaxia, utiliza-se isoniazida, indicada para
comunicantes de pacientes tuberculosos bacilferos (que
possuem duas baciloscopia direta positiva), especialmente
recm-nascidos e lactentes que no podem ser afastados do
domiclio, crianas menores de 4 anos e reatores tuberculnicos
fortes (cujo risco de adoecer 2 vezes maior que o de
comunicantes no-reatores). Em comunicantes com idade acima
de 35 anos, quimioprofilaxia se restringe a indivduos com risco
definido de contrair a doena, pois essa faixa etria (35 45
anos) est mais sujeita hepatite induzida por isoniazida.
Tambm pode se fazer quimioprofilaxia em indivduos que
possuem situaes especiais de risco, como leucemias e
linfomas, silicose, doena renal em estgio final, diabetes
melito, AIDS, corticoterapia prolongada e uso de
imunossupressores. O Programa nacional de Controle da
Tuberculose recomenda quimiprofilaxia em comunicantes
recm-nascidos e nos menores de 5 anos.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Algumas condies clnicas influenciam os esquemas
teraputicos. o que ocorre em insuficincia renal crnica,
com frmacos excretados pelo rim em forma inalterada ou
como metablitos ainda ativos. Se no houver ajuste das
doses ou intervalos entre administraes, aumentaro nveis
sricos do frmaco, com aparecimento de efeitos txicos.
Doenas hepticas no constituem contra-indicaes para
uso de antituberculosos, apesar de sua toxicidade sobre o
fgado. Se houver hepatite ou os nveis de transaminases
estiverem mais de 5 vezes alm dos valores normais em
pacientes assintomticos, a isoniazida deve ser suspensa.
Monitora-se a funo heptica durante o tratamento.
Os sintomas da tuberculose tais como a febre, mal-estar,
anorexia e tosse devem involuir nas 2 primeiras semanas de
tratamento. Ao fim desse perodo, pacientes bacilferos no
so mais infectantes. Bi ou trimensalmente pesquisa-se
involuo das leses radiolgicas. A baciloscopia repetida
mensalmente nos doentes bacilferos enquanto houver
espectorao.
Os efeitos adversos do tratamento farmacolgico
precisam ser controlados, apesar de aparecerem em pequeno
nmero de casos e terem intensidade leve a moderada,
raramente determinando interrupo do tratamento. Os
problemas mais comuns so nusea, vmito, epigastralgia,
erupo cutnea e prurido.
Na gestao, o tratamento antituberculoso pode
continuar, pois os frmacos no se mostraram teratognicos.
S esto contra-indicadas estreptomicina, devido leso do
oitavo par craniano, e etionamida, que pode causar
malformaes congnitas, principalmente no primeiro
trimestre da gravidez.
A eficcia dos contraceptivos orais fica reduzida
durante o tratamento antituberculoso, e um controle
alternativo do planejamento familiar deve ser oferecido.
Frmacos utilizados no tratamento da tuberculose:
Terapia farmacolgica composta:
Primeira fase = durao de dois meses - isoniazida,
rifampicina, pirazinamida e etambutol.
Segunda fase = durao de quatro meses isoniazida e
rifampicina.
Isoniazida:
Possui atividade limitada micobactrias.
bacteriosttica para os bacilos em repouso, e bactericida
para os microrganismos em diviso celular. Seu mecanismo
de ao consiste em inibir a sntese de cidos miclicos
(que so componentes exclusivos da parede celular das
micobactrias) atravs da formao do seu metablito
txico o cido isonicotnico. Portanto, tarta-se de um pr-
frmaco que metabolisado pela catalase-peroxidase
micobacteriana. O alvo especfico do derivado da
isoniazida o enoil-ACP redutase da acido-graxo sintase II,
que converte os cidos graxos insaturados em saturadosnna
biossntese dos cidos miclicos.
A monoterapia com isoniazida leva a resistncia. A
resistncia resulta de mutaes na catalase-peroxidase e
mutaes nos genes envolvidos na biossntese do cido
miclico.
O metabolismo da isoniazida depende de fatores genticos
que determinam se o indivduo um acetilador lento ou rpido.
Isso explica a diminuio da concentrao srica do frmaco
nos pacientes acetiladores rpidos.
A piridoxina, vitamina B6 (10 a 50 mg/dia),
coadministrada com isoniazida para minimizar o risco de
neuropatia perifrica e toxicidade do SNC em pacientes
desnutridos e naqueles com predisposio neuropatia
(acetiladores lentos, idosos, gestantes, HIV, diabticos,
alcolicos e urmicos). As reaes adversas mais comuns so
exantema, febre, ictercia e neurite perifrica.
Rifampicina:
A rifampicina um derivado semissinttico da rifamicina B.
uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
polimerase das micobactrias. Induz as enzimas do metabolismo
heptico.
Pode-se verificar rpido desenvolvimento de resistncia
devido s mutaes na RNA-polimerase dependente de DNA,
que reduzem a ligao do frmaco polimerase.
As reaes adversas mais comuns so exantema, febre,
nuseas e vmitos. Por ser um potente indutor das CYP
hepticas, a rifampicina diminui a meia-vida plasmtica de
muitos frmacos, tais como digoxina, quinidina, propanolol,
verapamil, inibidores das proteases do HIV, anticoagulantes
orais, etc.
Etambutol:
Inibe o crescimento das micobactrias atravs da inibio das
arabinosil transferases envolvidas na biossntese da parede
celular.
A resistncia ao etambutol desenvolve-se muito lentamente in
vitro, mas pode resultar de mutaes de aminocidos isolados
quando administrados isoladamente.
necessrio efetuar um ajuste da dose em pacientes com o
comprometimento da funo renal. O efeito coalteral mais
importante consiste em neurite ptica, resultando em
diminuio da cuidade visual e perda da capacidade de
distinguir o vermelho do verde. O frmaco pode aumetar a
concentrao sngunea de urato em cerca de 50% dos pacientes.
Pirazinamida:
A pirazinamida exibe atividade bactericida in vitro apenas na
presena de pH levemente cido, o que no representa nenhum
problema, visto que o frmaco mata os bacilos da tuberculose
que residem em fagossomos cidos dos macrfagos. Oalvo da
pirazinamida o gene da acidograxo sintase I das micobactrias
envolvido na biossntese do cido miclico. Verifica-se rpido
desenvolvimento de resistncia se a pirazinamida utilizada
como nica medicao.
A leso heptica constitui o efeito colateral mais grave da
pirazinamida. Antes da administrao de pirazinamida, todos os
pacientes devem ser submaetidos a provas de funo heptica.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

O frmaco inibe a excreo de urato, precipitando raramente

um episdio agudo de gota. Outros efeitos adversos consistem 4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A
em artralgia, nuseas, vmitos, disria, mal-estar e febre. Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
Sistema de tratamento farmacolgico da tuberculose no 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C
Brasil Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
Segundo a Nota Tcnica sobre as mudanas no tratamento 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica.
da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes, do 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
Programa Nacional de Controle da Tuberculose Ministrio da 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de
Sade, foi adotado um novo sistema de tratamento para a Janeiro: Elsevier, 2004.
tuberculose, a ser aplicado aos indivduos com 10 anos ou mais 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de
de idade. A mudana consiste nas seguintes aes: Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
- introduo do etambutol como quarto frmaco na fase 9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema Teraputica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.
bsico, e tem como justificativa a constatao do aumento da
resistncia primria isoniazida, e tambm a resistncia
primria isoniazida associada rifanpicina.
- introduo da apresentao em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 frmacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos so formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relao s
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudana da
apresentao dos frmacos so, entre outras, o maior conforto
do paciente pela reduo do nmero de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de frmacos, e a
simplificao da gesto farmacutica em todos os nveis.
Para crianas at 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de trs frmacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.

Esquema bsico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):

Preconiza-se a solicitao de cultura, identificao e teste

de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo ms de
tratamento.

Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9
edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna.
6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
32) FRMACOS ANTIBITICOS
A palavra infeco descreve a presena e a multiplicao de
um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele.
Doena infecciosa so as leses ou danos patolgicos
decorrentes de uma infeco parasitria. A gravidade de uma
doena infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de
vida para o indivduo, dependendo de muitas variveis, como a
sade do hospedeiro quando da infeco e a virulncia do
microrganismo (potencial de produo de doena). Um grupo
selecionado de microrganismos, designados como patgenos,
to virulento que raramente so encontrados na ausncia de
doena.
A evoluo da doena infecciosa pode ser dividida em
vrios estgios distinguveis depois da entrada do patgeno no
hospedeiro:
- perodo de incubao = o patgeno inicia a replicao
ativa sem produzir sintomas.
- estgio prodrmico = aparecimento inicial dos sintomas,
ou vaga sensao de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefalia,
fadiga, processos mrbidos. Diz-se que a doena insidiosa
quando a fase prodrmica prolongada.
- estgio agudo = o hospedeiro sofre impacto mximo do
processo infeccioso. Rpida proliferao e disseminao do
patgeno. Durante essa fase, subprodutos txicos do
metabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune
organizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos
aos tecidos e inflamao.
- perodo de convalescena = conteno da infeco,
eliminao progressiva do patgeno, reparo tecidual e a
resoluo dos sintomas associados.
- resoluo = a eliminao total de um patgeno do corpo
sem sinais ou sintomas residuais de doena.
A virulncia de um microrganismo pode ser medida atravs
de fatores de virulncia, que so substncias ou produtos
gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua
capacidade de causar doenas. Os principais fatores de
virulncia so:
- toxinas = so as substncias que alteram ou destroem o
funcionamento normal do hospedeiro ou de suas clulas. As
toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e
endotoxinas.
As exotoxinas so as protenas liberadas pela clula
bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas
inativam enzimaticamente ou modificam componentes
celulares, ocasionando disfuno ou morte celular. Como
exemplo, pode-se citar as toxinas botulnicas que diminuem a
liberao dos neurotransmissores pelos neurnios colinrgicos,
causando paralisia flcida; a toxina tetnica diminui a liberao
dos neurotransmissores pelos neurnios inibitrios, causando
paralisia espstica; e a toxina do clera que induz a secreo de
lquido na luz do intestino, provocando diarria.
As endotoxinas no contm protenas, no so liberadas
ativamente pela bactria durante o crescimento, e no possuem
atividade enzimtica. So constitudas de lipdios e
polissacardeos, encontrados na parede celular das bactrias
gram-negativas. As endotoxinas so potentes ativadores de
vrios sistemas reguladores em seres humanos. Pequenas
quantidades no sistema circulatrio podem causar coagulao,
sangramento, inflamao, hipotenso e febre.
Fatores de aderncia, fatores de evaso e fatores invasivos
so outras caracterstica das clulas bacterianas que lhe
conferem seu grau de virulncia.
Os antibiticos so frmacos utilizados para o tratamento
das infeces bacterianas. No sentido mais estrito, os
antibiticos so substncias produzidas por diversas espcies de
microrganismos que suprimem o crescimento de outros
microrganismos. Porm, as sulfonamidas e as quinolonas so
exemplos de antibiticos sintticos.
Os antibiticos so classificados de acordo com a sua
potncia. Os antibiticos bactericidas destroem as bactrias,
enquanto os antibiticos bacteriostticos evitam apenas que
aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as
bactrias resistentes. Para a maioria das infeces, ambos os
tipos de antibiticos parecem igualmente eficazes; porm, se o
sistema imune est enfraquecido ou a pessoa tem uma infeco
grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um
antibitico bactericida costuma ser mais eficaz.
Os quatros mecanismos bsicos de ao dos antibiticos
so:
1) Ruptura da parede celular bacteriana por inibio da
sntese de peptdeoglicanos (penicilina,
cefalosporinas, glicopeptdeos, monobactano e
carbapenens);
2) Inibio da sntese das protenas bacterianas
(aminoglicosdeos, macroldeos, tetraciclinas,
cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e
rifampicina);
3) Interrupo da sntese do cido nuclico
(fluoroquinolona, cido malidixico); e
4) Interferncia no metabolismo normal (sulfonamidas
e trimetoprima).
Os mecanismos de resistncia bacteriana consistem na
produo das enzimas que inativam os antibiticos (como as
beta-lactamases); mutaes genticas que alteram os locais de
ligao dos antibiticos; vias metablicas alternativas que
contornam a atividade antibitica e alteraes na qualidade de
filtrao da parede celular bacteriana, que impede o acesso de
antibiticos ao local alvo do microrganismo.
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Principais classes de frmacos antibiticos:
1) Sulfonamidas: (Sulfadiazina, Sulfametoxazol,
Sulfametopirazina, Sulfasalazina)
Mecanismo de ao: as sulfonamidas competem com o PABA
pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas so anlogos
estruturais e antagonistas competitivos do cido para-
aminobenzico, um precursor do cido flico, que por sua vez
essencial para sntese dos precursores do DNA e RNA
bacterianos.
A ao da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das
bactrias: um bacteriosttico. A eficcia teraputica dos
antimicrobianos bacteriostticos depende do estado imunolgico
do hospedeiro.
- A ao bacteriosttica impedida na presena de pus e
produtos de degradao tecidual, visto que contm timidina
e purinas, que so utilizadas pelas bactrias para contornar
a necessidade de cido flico;
- A resistncia sulfonamida mediada por plasmdeo;
- Aumento do PABA inibe ao antibacteriana das
sulfonamidas.
2) Trimetroprima:
Mecanismo de ao: A trimetroprima inibe a ao do folato,
impedindo a formao do tetraidrofolato e, consequentemente,
impossibilitando a formao do DNA.
- bacteriosttica.
- Ocorre ao sinrgica quando administradas sulfonamidas e
trimetoprima em conjunto para inibir a sntese de DNA
bacteriano, pois elas agem na mesma via metablica, porm
em fases diferentes.
3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina,
Cloxacilina, Meticilina, Ampicilina, Amoxicilina,
Carbenicilina e Pipericilina)
Mecanismo de ao: Todos os antibiticos betalactmicos
interferem na sntese do peptidioglicano da parede celular
bacteriana, aps se ligarem protena de ligao da penicilina
(PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Alm disso, o
evento bactericida final consiste na inativao de um inibidor
das enzimas autolticas na parede celular, levando lise da
bactria.
- As penicilinas podem ser destrudas por enzimas amidases
e betalactamases (penicilinases). O estreptococos no
produz betalactamases;
- A resistncia penicilina pode ser devida :
produo de betalactamases pela bactria;
reduo na permeabilidade da membrana externa
(aquaporinas);
modificao dos stios de ligao penicilina.
- O cido clavulnico utilizado juntamente com a penicilina
devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a
resistncia bacteriana penicilina.
- Penicilinas e outros antibiticos so haptenos, molculas
que so muito pequenas para suscitar resposta imunolgica,
mas que podem se ligar a protenas sricas e induzir a
produo de anticorpos IgE, com conseqente produo de
reao de hipersensibilidade, e at mesmo anafilaxia.
-
4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima,
Cefalotina)
- Mecanismo de ao: idntico ao das penicilinas
interferncia na sntese de peptidioglicanos bacterianos
aps ligao s proteinas de ligao de betalactmicos.
- As cefalosporinas possuem sensibilidade varivel a
betalactamases.
- Resistncia bacteriana ocorre devido s betalactamases
codificadas por plasmdeos ou cromossomos;
5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e
Tetraciclina)
- Mecanismo de ao: as tetraciclinas inibem a sntese de
protenas ao competirem com tRNA pelo local de ligao.
So apenas bacteriostticos.
- As tetraciclinas so quelantes de ons metlicos, portanto
no devem ser administradas juntamente com leite, anti-
cidos ou preparaes de ferro.
- Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os.
6) Cloranfenicol:
- Mecanismo de ao: o clanfenicol inibe da sntese protica.
Liga-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
- O uso clnico do cloranfenicol deve ser reservado para
infeces graves nas quais os benefcios da droga so
maiores do que o risco de toxicidade. No deve ser usado
em recm-nascidos.
- um bacteriosttico, exceto para Haemophilus Influenzae.
- A resistncia devido produo de cloranfenicol
acetiltransferase, que mediada por plasmdeo.
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- O cloranfenicol causa depresso da medula ssea
resultando em pancitopenia (diminuio dos elementos
figurados do sangue).
7) Aminoglicosdeos: (Gentamicina, Estreptomicina,
Amicacina, Tobramicina, Netilmicina, Neomicina,
Framicetina)
- Mecanismo ao: os aminoglicosdios inibem a sntese de
protenas bacterianas. Sua penetrao atravs da membrana
celular da bactria depende, em parte, do transporte ativo
oxignio-dependente por um sistema transportador
poliamnico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema,
portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre
antagonismo farmacocintico.
- Resistncia se d pela falha na penetrao do frmaco na
parede celular, ou pela sua inativao por enzimas
microbianas.
- Espectro antimicrobiano: os aminoglicosdios so eficazes
contra microrganismos aerbicos gram negativos e alguns
gram positivos. A gentamicina o mais usado, porm a
tobramicina mais indicada no combate a P. aeruginosa.
- So altamente polares e no so absorvidos no TGI.
- So utilizados principalmente em septicemia.
- Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade.
8) Macroldeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina,
Anfotericina - antifngico)
. -
- Mecanismo de ao: os macroldeos ligam-se subunidade
50S do ribossomo bacteriano inibindo a sntese de protenas
bacterianas atravs de um efeito sobre a translocao.
Sofrem competio pelo cloranfenicol e pela clindamicina.
- Espectro de ao: Eritromicina uma alternativa
penicilina bactrias gram positivas;
- Azitromicina menos ativa contra gram
positivos, porm eficaz contra H. influenzae e toxoplasma
gondii. Tratamento das infeces do trato respiratrio
inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e
bronquite), infeces da pele e tecidos moles e otite mdia.
Posologia: adultos, 1 dose diria de 500mg durante 3 dias,
ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais
quatro doses dirias de 250mg. Crianas, vide bula
conforme peso.
- Claritromicina H. influenzae,
Mycobacterium avium e H. pilori.
- Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche,
pneumonia, diarria bacteriana.
Claritromicina + amoxicilina + omeprasol
tratamento do H. pilory.
9) Lincosamidas (clindamicina):
- Mecanismo de ao: a clindamicina inibe a sntese de
protena, semelhante ao observado para os macroldios e o
cloranfenicol.
- A clindamicina ativa contra cocos gram positivos,
incluindo estafilococos resistentes penicilina, e contra
muitas bactrias anaerbicas.
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- Utilizada em infeces causadas por bacteriides, infeces
das articulaes e ossos causadas por estafilococos, e em
conjuntivite estafiloccica.
- Pode causar colite pseudomembranosa, que a inflamao
aguda do clon devido uma toxina necrosante produzida
pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal.
10) Fluoroquinolonas: (Ciprofloxacina, Ofloxacina,
Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina)
- Mecanismo de ao: as fluoroquinolonas inibem a
topoisomerase II (DNA girase que a enzima que produz
superespiralamento negativo no DNA), no permitindo a
transcrio ou a replicao do genoma bacteriano.
- A ciprofloxacina a mais usada. um antibitico de amplo
espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram
negativo. particularmente ativa contra microrganismos
gram negativos, incluindo os resistentes s penicilinas,
cefalosporinas e aminoglicosdios. Surgiram cepas
resistentes de S. aureus e P. aeruginosa.
- Indicaes clnicas: infeces complicadas das vias
urinrias, infeces respiratrias, otite externa invasiva
causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar
gram negativa, gonorria, prostatite e cevicite.
11) Glicopeptdeos: (Vancomicina - um bactericida, exceto
estreptococos)
Mecanismo de ao: a vancomicina atua ao inibir a sntese
da parede celular. eficaz contra bactrias gram positivas,
incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a
meticilina. A meticilina uma penicilina semi-sinttica
resistente s betalactamases).
- A vancomicina age de modo sinrgico com
aminoglicosdios. Deve ser administrada por via
intarvenosa. Ela s administrada por via oral para
combater o clostridium dificile, uma vez que no
absorvida pelo TGI.
- Uso clnico: colite pseudomembranosa e infeces por
estafilococos resistentes mltiplas drogas. A vancomicina
opo nas infeces estafiloccicas graves em pacientes
alrgicos a peniclina e cefalosporina.
12) Agentes antimicobacterianos:
- As principais infeces micobacterianas so: Tuberculose
(Mycobacterium tuberculosis) e hansenase
(Mycobacterium leprae).
a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose:
- Terapia farmacolgica composta: - primeira fase = durao
de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e
etambutol.
- Segunda fase = durao de quatro meses isoniazida e
rifampicina.
ISONIAZIDA:
- Atividade limitada micobactrias.
- bacteriosttica.
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- Mecanismo de ao inibe a sntese de cidos miclicos,

que so componentes da parede celular. aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo ms de
tratamento.
- O metabolismo da isoniazida depende de fatores genticos
que determinam se o indivduo um acetilador lento ou b) Frmacos utilizados no tratamento da hansenase:
rpido.
- tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no
RIFAMPICINA: caso de hansenase paucibacilar (poucos bacilos);
- uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA - tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e
polimerase das micobactrias. Induz as enzimas do clofazimina no caso de hansenase do tipo lepromatoso.
metabolismo heptico. Pode-se verificar rpido
desenvolvimento de resistncia.
13) Outros antimicrobianos beta-lactmicos:
ETAMBUTOL:
- Inibe o crescimento das micobactrias. Pode surgir - Carbapenmicos: Imipenem:
rapidamente a resistncia.
Mecanismo de ao: atua da mesma forma que os outros
PIRAZINAMIDA: agentes beta-lactmicos: interfere na sntese do peptidioglicano
- um agente tuberculosttico contra micobactrias da parede celular bacteriana.
intracelulares. Rpida resistncia.
- Monobactmicos: Aztreonam:
Segundo a Nota Tcnica sobre as mudanas no tratamento
da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do Mecanismo de ao: interfere na sntese do peptidioglicano da
Programa nacional de Controle da Tuberculose Ministrio da parede celular bacteriana. apenas ativo contra bactrias Gram-
Sade, foi adotado um novo sistema de tratamento para a negativas aerbicas, e resistente maioria das beta-
tuberculose, a ser aplicado aos indivduos com 10 anos ou mais lactamases.
de idade. A mudana consiste nas seguintes aes:
- introduo do etambutol como quarto frmaco na fase Locais de atuao das principais classes de antibiticos:
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema
bsico, e tem como justificativa a constatao do aumento da
resistncia primria isoniazida, e tambm a resistncia
primria isoniazida associada rifanpicina.
- introduo da apresentao em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 frmacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos so formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relao s
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudana da
apresentao dos frmacos so, entre outras, o maior conforto
do paciente pela reduo do nmero de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de frmacos e a
simplificao da gesto farmacutica em todos os nveis.
Para crianas at 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de trs frmacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.

Esquema bsico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):

Mecanismos bioqumicos de resistncia a antibiticos:

- Produo de enzimas que inativam o frmaco: por exemplo, as

Preconiza-se a solicitao de cultura, identificao e teste
de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases,
que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que
inativam os aminoglicosdios.
- Alterao dos locais de ligao de frmacos: isto ocorre com
os aminoglicosdios, a eritromicina e a penicilina.
- Reduo da captao do frmaco pela bactria: por exemplo,
tetraciclinas.
- Alteraes de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase
torna-se insensvel trimetoprima.

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- Muitas bactrias patognicas desenvolveram resistncia aos

antibiticos comumente utilizados; so exemplos: prtese valvar) vancomicina + gentamicina
Algumas cepas de estafilococos e enterococos so Endocardite aguda (com Vancomicina + gentamicina +
resitentes a praticamente todos os antibiticos atuais sendo a prtese valvar) rifanpicina
resistncia transferida por transposons e/ou plasmdios. Esses Acne vulgaris Doxicilina, eritromicina,
microganismos podem causar infeces hospitalares graves e clindamicina todas
praticamente intratveis. associadas a isotretionina
Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis tpica
tornaram-se resistentes maioria dos agentes antituberculose. Antraz cutneo Penicilina G cristalina
O grave problema clnico acarretado pelos Ace rossea Doxicilina, metronidazol
estafilococos com resistncia devido produo de (tpico)
betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento Erisipela Penicilina G procana ou
de penicilinas semi-sintticas (como a meticilina) e novos benzatina, azitomicina,
antibiticos betalactmicos (monobactmicos e carbapenens), eritromicina
que no eram sensveis inativao por essas enzimas. Porm, Impetigo Amoxicilina/clavunato,
surgiram cepas resistentes meticilina (MRSA Stafilococos azitromicina, eritromicina
aureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um lceras de decbito infectadas Aminoglicosdeos anti-
stio de ligao adicional de betalactmicos. At ultimamente, o pseudomonas + clindamicina
glicopeptdio vancomicina era o antibitico de ltimo recurso ou cloranfenicol. Usar
contra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas sulfadiazina de prata (tpico)
cepas de MRSA resistentes a esse frmaco. Mordedura de co/gato Amoxicilina/clavunato,
ampicilina
Exemplos de tratamentos empricos das infeces: Osteomielite (adultos) Penicilina antiestafiloccica,
cefalosporinas,
Infeco Frmacos primeira escolha fluorquinolonas
Bronquite crnica Amoxicilina/clavunato Artrite sptica (adultos) Clindamicina, vancomicina,
Pneumonias Penicilina G, vancomicina penicilina antiestafiloccica
Pneumonia por aspirao Clindamicina, penicilina G Ttano Penicilina G cristalina,
Coqueluche Eritromcina, trimetroprima tetraciclinas, eritromicina
Amigdalite e faringite Geralmente possui origem Leptospirose Penicilina G critalina,
viral doxicilina, tetraciclinas
Otite externa Gotas auriculares de Peste Estreptomicina, gentamicina,
Polimixina B + neomicina + cloranfenicol, doxicilina
hodrocortisona Septicemia (adultos) sem Cefalosporinas parenterais de
Otite mdia Amoxicilina/clavu, penicilina. situaes especiais 3 gerao ou penicilinas anti-
Sinusite Amoxicilina/clavunato pseudomonas +
Gastrenterite (somente graves) Ampicilina, amoxicilina aminoglicosdeos anti-
Enterocolite (C. difficille) Vancomicina, metronidazol pseudomonas; ampicilina +
(oral) aminoglicosdeos anti-
Diarria dos viajantes Fluorquinilonas, trimetropima pseudomonas + clindamicina
lcera duodenal (H. pylori) Amoxicilina/ metronidazol/ ou imipinem/cilastatina
claritromicina/ composto de Conjuntivite Neomicina/polimixin B
bismuto /gentamicina ou cirpofloxacina
Clera Tetraciclinas em colrio
Febre tifde Cloranfenicol, amoxicilina, P diabtico Clindamicina ou cefalosporina
ciprofloxacina oral de 1 gerao
Infeco urinria aguda Trimetropima/sulfametoxazol, P diabtico crnico Infeco leve: ciprofloxacina +
amoxicilina/clavunato, recorrente clidamicina;
azitromicina Infeco grave: penicilina anti-
Meningites (adultos) Penicilina G cristalina, estafiloccica +
clorafenicol, ampicilina aminoglicosdeos anti-
Gonorria Penicilina G procana, pseudomonas + clindamicina.
amoxicilina/probenecida
Sfilis Penicilina G benzatina Infeco Frmacos primeira escolha
Infeco Frmacos primeira escolha Doenas dos legionrios Eritromicina
Uretrite Doxicilina, azitromicina Febre reumtica Penicilina G benzatina (IM)
Cancro mole Azitromicina, Febre recorrente Doxicilina, rifampicina
amoxicilina/clavunato Salpingite inflmao plvica Clindamicina +
Escabiose Permetrina, benzoato de aminoglicosdeo anti-
benzila (tpicos) pseudomonas, cefalosporina +
Endocardite aguda (sem Penicilina G cristalina, tetraciclinas

5 Marcelo A. Cabral
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Referncias Bibliogrficas
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