NEUROLPTICOS

1
 SUBSTNCIAS ANTIPSICTICAS
A apostila abaixo foi baseada nos captulos dos dois livros abaixo:

RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; MOORE, P.K. Farmacologia. 5.ed. Rio de Janeiro: Elsevier,
2003. Cap. 37.

WILLIAMS, D. A.; LEMKE, T. L. (Eds.) Foyes principles of medicinal chemistry. 5 ed.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. Cap. 17.

INTRODUO

As doenas psicticas incluem vrios distrbios, mas o termo substncias antipsicticas- tambm
conhecidas como substncias neurolpticas, anti-esquizofrnicas- refere-se quelas usadas para tratar a
esquizofrenia.
As psicoses so caracterizadas por uma ou mais das seguintes manifestaes clnicas: perda de
encadeamento lgico do pensamento, incapacidade de julgamento, percepo incorreta da realidade,
alucinaes, iluses, excitao extrema e comportamento violento. Tais manifestaes, isoladas ou em
conjunto, surgem em surtos agudos chamados de crises psicticas. Tal condio patolgica recebe
denominao de esquizofrenia, da qual ainda no se conhece a origem exata.
At a primeira metade do sculo XX, os pacientes psicticos eram confinados em hospitais
psiquitricos e o tratamento restringia-se induo de sedao forte, naqueles pacientes agitados e
agressivos, ou a convulsoterapia, induzida por choque eltrico ou por pentilenotetrazol ou insulina,
naqueles pacientes em que se manifestava o estado catatnico.
Atualmente a esquizofrenia e as psicoses relacionadas so tratadas com antipsicticos ou
neurolpticos, os quais modificam a evoluo da doena mental grave, propiciando um quadro clnico
adequado para posteriores intervenes socioterpicas, psicoterpicas e/ou comportamentais, quando
cabveis. Dentre os frmacos neurolpticos, encontramos as fenotiazinas, os tioxantenos e as
butirofenonas, alm de outros compostos estruturalmente relacionados.

ETIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA

Fatores genticos e ambientais

A causa da esquizofrenia permanece obscura, mas envolve a combinao de fatores genticos e
ambientais. A doena mostra uma tendncia hereditria forte, mas incompleta. Algumas influncias
precoces ambientais no desenvolvimento foram identificadas, tais como, infeces virais maternas e
presso sangunea elevada durante a gravidez, estas e outras evidncias sugerem que a esquizofrenia
est associada com um distrbio no desenvolvimento neural.

Teorias neuroqumicas

As principais teorias neuroqumicas centralizam-se na dopamina e no glutamato, embora outros

mediadores particularmente a serotonina, tambm recebem ateno.
A anfetamina libera dopamina no crebro e pode produzir em seres humanos uma sndrome
comportamental indistinguvel de um episdio esquizofrnico agudo. Os antagonistas dopaminrgicos e

2
as substncias que bloqueiam o armazenamento neuronal da dopamina so eficazes no controle de
sintomas da esquizofrenia.
Os antagonistas do receptor glutamato NMDA (N-metil-D-aspartato) produzem sintomas
psicticos.
Existe controvrsia quanto a contribuio do bloqueio do receptor 5-HT 2 para o efeito antipsictico
ou se meramente reduz os efeitos desagradveis associados com os antagonistas do receptor D 2.

SUBSTNCIAS ANTIPSICTICAS
Mais de 20 substncias antipsicticas diferentes esto disponveis para uso clnico, mas com
certas excees, as diferenas entre elas so pequenas. A tabela 37.1 resume as principais substncias
que esto em uso clnico (retirada do livro RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; MOORE, P.K.
Farmacologia. 5.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2003. p.601.)
Classificao das substncias antipsicticas: antipsicticos tpicos clssicos (p. ex.; clorpromazina,
haloperidol, flufenazina, tioridazina, flupentixol, clopentixol); antipsicticos atpicos recentes (p.ex.;
clozapina, risperidona, sertindol, quetiapina). A distino entre os grupos tpicos e atpicos no
claramente definida, mas repousa sobre: perfil do receptor, incidncia de efeitos colaterais
extrapiramidais, eficcia no grupo de pacientes resistentes ao tratamento.

3
EFEITOS COLATERAIS DOS FRMACOS NEUROLPTICOS
Muitos dos efeitos colaterais dos frmacos neurolpticos esto associados sua atividade
antagonista de uma srie de receptores do SNC, tais como: receptores histamnicos H 1, adrenrgicos
1/2, colinrgicos muscarnicos M 1, serotoninrgicos 5HT2 e dopaminrgicos D2. Dentre os vrios efeitos
colaterais dos neurolpticos (centrais e perifricos), certamente os mais importantes so aqueles
oriundos do bloqueio dos receptores dopaminrgicos D 2 da regio extrapiramidal do corpo estriado na
substncia nigra, o qual tem um papel importante na coordenao locomotora. Os efeitos extrapiramidais
dos neurolpticos incluem discinesia, rigidez muscular e movimentos involuntrios (tremores, espasmos
musculares). Tais efeitos colaterais so denominados de efeitos extrapiramidais, os quais podem ocorrer
em 30-50% dos pacientes que recebem doses padro dos neurolpticos tpicos.

4
 A discinesia tardia um quadro que aparece em 15-25% dos pacientes que fazem tratamento
com neurolpticos por longos perodos de tempo; manifesta-se clinicamente como movimentos
involuntrios da face, da lngua, do tronco e dos membros, lembrando os sintomas da Doena de
Parkinson, da estes efeitos colaterais dos neurolpticos tambm serem classificados como do tipo
parkinsonianos. Trata-se de um quadro clnico grave, trata-se de uma condio incapacitante e
irreversvel. A severidade do quadro e o momento em que aparece dependem de vrios fatores tais
como, tempo de tratamento, idade do paciente e natureza do neurolptico.
Outros efeitos farmacolgicos importantes dos frmacos antipsicticos incluem a sedao,
hipotenso arterial e efeitos anticolinrgicos. A hipotenso arterial devida principalmente ao bloqueio de
receptores adrenrgicos do tipo alfa; os efeitos anticolinrgicos incluem boca seca, constipao, viso
borrada, taquicardia e reteno urinria, sendo observados devido atividade antimuscarnica de vrios
neurolpticos. O efeito sedativo comum maioria dos frmacos neurolpticos considerado benfico no
tratamento de pacientes esquizofrnicos.

FENOTIAZINAS, TIOXANTINAS E BUTIROFENONAS

Um dos primeiros agentes psicotrpicos utilizados no tratamento da esquizofrenia foi a

clorpromazina, liberada nos EUA em 1955. A reserpina, tambm um dos frmacos pioneiros no
tratamento da esquizofrenia, no mais utilizada atualmente como neurolptico, pois produz depresso e
hipotenso; da seu uso atual como agente anti-hipertensivo. Em 1958, houve a introduo nos EUA do
haloperidol, agente antipsictico pertencente classe das butirofenonas. Posteriormente cerca de 400
derivados fenotiaznicos e 5000 butirofenonas foram sintetizadas e testadas como neurolpticos, na
tentativa de se obter frmacos mais eficazes e com menos efeitos colaterais.
Atualmente, cerca de 24 fenotiazinas e tioxantenos so utilizadas como neurolpticos. No
momento os estudos esto direcionados a busca de neurolpticos (antagonistas dopaminrgicos) mais
seletivos e que levem a menores efeitos do tipo parkinsonianos.
Os derivados fenotiaznicos e tioxantnicos provavelmente devem seu efeito neurolptico ao fato
de serem antagonistas dos receptores D 2 da dopamina. Dentre as vrias evidncias que confirmam esta
hiptese est a correlao direta entre a afinidade pelos receptores D 2 e a potncia antipsictica. Muitos
estudos ainda esto sendo conduzidos na tentativa de explicar as bases moleculares da ao
farmacolgica dos frmacos neurolpticos.

Desenvolvimento da Fenotiazina e Compostos Relacionados

6 5
4
7 S 3

8 2
N10
9 1
H
fenotiazina

A fenotiazina foi sintetizada em 1883 e foi utilizada como um frmaco anti-helmntico por muitos
anos, e no apresenta atividade antipsictica.
Bovet, em 1937, levantou a hiptese de que deveriam existir substncias capazes de antagonizar
a histamina, ele testou vrias substncias e foi o primeiro a identificar a atividade anti-histamnica dos

5
benzodioxanos. Com os benzodioxanos como ponto de partida, muitas modificaes moleculares foram
feitas pelos laboratrios na tentativa de encontrar outros anti-histamnicos (Fig.1).

Fig.1- Desenvolvimento da fenotiazina a partir dos benzodioxanos

Fonte: WILLIAMS, D. A.; LEMKE, T. L. (Eds.) Foyes principles of medicinal chemistry. 5 ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. Cap. 17. p. 413.

Conforme mostra a figura 1, os benzodioxanos (I) deram origem aos teres de etanolaminas (II),
os quais depois de modificaes deram origem aos teres (III) caracterizados clinicamente como anti-
histamnicos teis ou s etilenodiaminas tipo IV, que deram origem a frmacos anti-histamnicas tais
como a tripelenamina (V). Modificaes posteriores resultaram na produo da fenotiazina (VI), um
composto que apresenta propriedades ani-histamnicas e, similarmente a muitos outros anti-
histamnicos, a fenotiazina apresentava um efeito sedativo forte. Para realar o efeito sedativo das
fenotiazinas, Charpentier e Courvoisier sintetizaram e avaliaram muitas modificaes na prometazina.
Estas pesquisas levaram sntese da clorpromazina (VIII) em 1950 nos laboratrios Rhne-Poulenc. A
atividade teraputica da substncia prottipa, a clorpromazina em pacientes esquizofrnicos foi
descoberta atravs das observaes de um cirurgio francs, Laborit. Ele testou vrias substncias,
incluindo a prometazina, por suas capacidade de aliviar os sintomas de estresse em pacientes que se
submetiam a cirurgia e concluiu que a prometazina tinha um efeito calmante diferente de uma mera
sedao. A elaborao da prometazina produziu a clorpromazina, esta substncia era mpar no controle
dos sintomas dos pacientes psicticos, sem causar sedao excessiva. A eficcia clnica das fenotiazinas
foi descoberta muito antes do seu mecanismo de ao ser entendido. A investigao farmacolgica
mostrou que as fenotiazinas bloqueavam a ao de muitos mediadores diferentes, incluindo a histamina,
as catecolaminas, a acetilcolina e a 5-HT e esta gama de aes levou ao nome Largatcil para a
clorpromazina. Sabe-se, hoje, que o antagonismo nos receptores dopaminrgicos o principal
determinante da ao antipsictica desta substncia. Os efeitos antipsicticos necessitam bloquear 80%
dos receptores D2.

6
A seguir esto as estruturas qumicas de alguns neurolpticos da classe das fenotiazinas utilizados
atualmente na prtica mdica.

6 5
4
7 S 3

8 2
N10
9 1
H
ncleo fundamental das fenotiazinas

S S S

N Cl N CF3 N Cl
CH3 CH3
N N N
CH3 CH3 N
OH
clorpromazina triflupromazina perfenazina

S S S

N CF3 N Cl N CF3

N N N
N N N
OH CH3 CH3
flufenazina proclorperazina trifluperazina

S S S

N S N COCH3 N S

N N
N N N
CH3 OH H3C
tietilperazina acetofenazina
tioridazina

Os tioxantenos so neurolpticos estruturalmente relacionados as fenotiazinas, onde houve a

substituio do tomo de nitrognio da posio 10 por um tomo de carbono, unido cadeia lateral por
uma ligao dupla carbono-carbono. Alguns exemplos de tioxantenos neurolpticos clinicamente teis
esto a seguir:
S S S

SO2N(CH3)2 Cl Cl
CH3
H N H N H N
N CH3 N
CH3 OH
tiotixeno clorprotixeno flupentixol

7
 Relao estrutura-atividade nos fenotiaznicos e tioxantnicos

Os neurolpticos devem sua atividade farmacolgica principalmente ao bloqueio dos receptores

D2 da dopamina. O raio X, da estrutura da dopamina (na conformao preferencial trans--rotmero) e
da clorpromazina mostra que estas duas estruturas podem ser superpostas (Figura 2). Na conformao
preferencial da clorpromazina, sua cadeia lateral afasta-se do centro da molcula em direo ao tomo
de cloro ligado ao anel aromtico na posio 2. O tomo de cloro eletronegativo responsvel pela
assimetria da molcula de clorpromazina, atraindo o tomo de nitrognio positivo 1 da cadeia lateral
atravs de uma interao do tipo on-dipolo. As fenotiazinas que no possuem o tomo de cloro nesta
posio, ou um tomo ou grupo de tomos eletronegativos, so destitudas de atividade antipsictica.
Alm da presena do tomo eletronegativo no anel a outra caracterstica importante para a eficcia
teraputica das fenotiazinas que a cadeia lateral amina precisa de trs tomos de carbono separando os
dois nitrognios. Fenotiazinas com apenas dois tomos de carbono no possui efeito antipsictico.

Figura 2. Sobreposio da clorpromazina e dopamina: A = clorpromazina;

B = dopamina; C = sobreposio das molculas; D = no sobreposio
devido cadeia lateral no interagir com tomo de cloro em C2.
Fonte: BOOTH, R. G.; NEUMEYER, J. L. Psychotherapoeutic Drugs: Antipsychotic and Ansiolytic Agents.
In: WILLIAMS, D. A.; LEMKE, T. L. (Eds.) Foyes principles of medicinal chemistry. 5 ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. Cap. 17. p. 415.

Quando os derivados de tioxantenos que contm uma dupla olefnica entre o anel tricclico e a
cadeia lateral so examinados, nota-se que tais estruturas podem existir tanto na configurao cis como
no ismero trans (ver Figura abaixo). O ismero cis do tiotixeno muito mais ativo que o ismero trans

1
O nitrognio da amina da cadeia lateral da clorpromazina est protonado no pH fisiolgico. O p Ka da clorpromazina
de 9,3. Calcule a porcentagem de ionizao em pH fisiolgico igual a 7,4.

8
 S S

SO2N(CH3)2 SO2N(CH3)2

H N N H
N N
Ismero cis Ismero trans

Tiotixeno

A seguir esto as principais relaes de estrutura-atividade para as fenotiazinas e os tioxantenos,

tomando como base a numerao discriminada abaixo:

6 5 6 5
4 4
7 S 3 7 S 3
2 2
8 8
N10 R1 10 R1
9 1 9 1
R2 R2
fenotiazinas tioxantenos

Um sistema anelar tricclico, contendo anel central de 6 ou 7 membros essencial para a

atividade antipsictica.
O substituinte R2 deve ser uma cadeia reta contendo 3 tomos de carbono, unida a um nitrognio
anelar bsico, presente no sistema tricclico dos fenotiaznicos, ou ao carbono C10 atravs de
uma ligao dupla carbono-carbono nos derivados tioxantnicos. Cadeias menores ou maiores
levam a molculas inativas ou estimulantes.
Pode existir um anel heterocclico bsico de seis tomos, tal como piperazina ou piperidina,
substitudo nas posies 1 e 4. Aparentemente, a presena do anel piperaznico est associada ao
aparecimento dos efeitos colaterais extrapiramidais. Exemplo: perfenazina

N Cl piperazina

N1
4
N
OH

perfenazina

Os melhores grupos substituintes do anel piperaznico na posio 4 so o grupo metila (-CH 3) e o

grupo hidrxietila (-CH2CH2OH). Exemplos: proclorperazina e flufenazina.

9
 S S

N CF3 N Cl

N N
N N
4 OH 4 CH3

flufenazina proclorperazina

Um grupo ou tomo eletronegativo em C2 essencial para a atividade neurolptica das

fenotiazinas e dos tioxantenos. Os principais grupos so cloro (-Cl), trifluormetila (-CF 3), tioetila
(-SCH2CH3), tiometila (-SCH3) e acetila (-COCH3). A presena do tomo eletronegativo em C2
parece ser importante para que a molcula tenha conformao adequada para o bloqueio do
receptor D2. Exemplo: clorpromazina.
S
+ _

N Cl
+ interao necessria para manter
N(CH3)2 conformao adequada para
H antagonismodo receptor da dopamina

clorpromazina

A configurao em torno da ligao dupla C=C nos derivados tioxantnicos tambm importante
para a obteno da conformao adequada da molcula do frmaco para a ligao com o receptor
D2 dopaminrgico. No tiotixeno, o ismero cis muito mais ativo do que o trans.

S S

SO2N(CH3)2 SO2N(CH3)2

H N N H
N N
CH3 H3 C
ismero cis do tiotixeno ismero trans do tiotixeno
(mais ativo) (menos ativo)

A saturao da ligao dupla carbono-carbono presente nos tioxantenos d origem a derivados

com menor atividade neurolptica.

Neurolpticos de longa durao

O tempo de durao da ao de neurolpticos que possuem um grupo hidroxila pode ser

aumentado atravs da esterificao com cidos graxos de cadeia longa (7 a 10 tomos de carbono).
Os steres formados sofrem hidrlise pela ao de estearases endgenas e liberam lentamente o
neurolptico para sua ao no SNC. Tipicamente, o tempo de durao da ao dos neurolpticos de longa
durao de 1 a 3 semanas e estes so administrados via intramuscular. A maior vantagem desta
estratgia de modificao molecular resolver os problemas de absoro da droga, alem de melhorar a
adeso do paciente ao tratamento.

10
 So exemplos de neurolpticos de longa durao: enantato de flupenazina, decanoato de
flupenazina, enantato de perpenazina e decanoato de flupentixol. A Tabela 3 mostra a dose e o tempo de
ao destes neurolpticos.

Tabela 3. Neurolpticos de longa durao.

Durao da ao
Neurolptico Dose (mg)
(semanas)
Enantato de flupenazina 25-100 1-2
Decanoato de flupenazina 25-200 2-3
Enantato de perfenazina 25-100 1-2
Decanoato de flupentixol (tioxanteno) 100-200 1-2
Fonte: BOOTH, R. G.; NEUMEYER, J. L. Psychotherapoeutic Drugs: Antipsychotic and Ansiolytic Agents. In: WILLIAMS, D. A.;
LEMKE, T. L. (Eds.) Foyes principles of medicinal chemistry. 5 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. Cap.
17. p. 416.

N CF3 R = -(CH2)5CH3 enantato de flupenazina

R = -(CH2)8CH3 decanoato de flupenazina
N O
N
O R

S S

N Cl Cl

N O H N O
N N
O (CH2)5CH3 O (CH2)8CH3
enantato de perpenazina decanoato de flupentixol

Metabolismo

O metabolismo heptico microssomal das fenotiazinas no muito diferente daquele de outros

frmacos. Por exemplo, a clorpromazina pode ser demetilada, sulfoxidada, hidroxilada e conjugada ao
cido glicurnico para fornecer a 7-O-gli-nor-CPZ-SO. A combinao de todos os processos leva
formao de mais de 100 metablitos j identificados. Existem evidncias de que metablitos 7-
hidroxilados, e possivelmente outros metablitos hidroxilados, so ativos in vivo e como antagonistas D 2
dopaminrgicos. A hidroxilao da clorpromazina pode ocorrer nos carbonos 3, 7 e 8, levando,
respectivamente, a 3-hidrxiclorpromazina, 7-hidrxiclorpromazina e 8-hidrxiclorpromazina, os quais
posteriormente podem sofrer vrias reaes, sendo as conjugaes com sulfato ou cido glicurnico as
principais. Os metablitos conjugados altamente hidrossolveis so excretados pela urina.
Outras rotas metablicas alternativas envolvem a oxidao do tomo de enxofre para sulfxido
(sulfoxidao) e a demetilao do nitrognio da amina da cadeia lateral, originando a nor 1-clorpromazina
(nor1-CPZ) e nor2-clorpromazina (nor2-CPZ). Os metablitos demetilados apresentam atividade
farmacolgica; j os metablitos sulfoxidados so farmacologicamente inativos.

11
 O
S S
sulfoxidao
N Cl N Cl
CH3 CH3
N N
CH3 CH3
clorpromazina (CPZ) carbamazepina-sulfxido (CPZ-SO)

N-demetilao

S S
N-demetilao
N Cl N Cl
CH3 H
N N
H H
nor1-CPZ nor2-CPZ

Embora os tioxantenos sejam farmacologicamente relacionados as fenotiazinas, existe uma

grande diferena no metabolismo dos primeiros em relao aos ltimos. Os derivados tioxantnicos no
sofrem reaes metablicas de hidroxilao do anel aromtico.

BUTIROFENONAS

As butirofenonas tambm so frmacos utilizados como antipsicticos. O composto prottipo

desta classe de neurolpticos o haloperidol. O haloperidol liga-se com igual afinidade aos receptores
dopaminrgicos D2, ao receptor da serotonina 5HT 2 e ao receptor opiide 2 no tecido cerebral dos
mamferos; estes receptores podem ser responsveis pelo efeito antipsictico do haloperidol e de seus
derivados.

OH
F N
O

haloperidol Cl

O haloperidol foi introduzido na prtica mdica na Europa em 1958 e nos Estados Unidos em
1967. um frmaco eficaz no tratamento das psicoses, sendo uma alternativa teraputica s fenotiazinas
antipsicticas. Tambm pode ser utilizado no tratamento da fase manaca da sndrome bipolar. O
decanoato de haloperidol utilizado na terapia de manuteno. Quando administrado a cada 4-6
semanas, o frmaco parece ser to efetivo quanto a dose diria de manuteno do haloperidol. O
haloperidol produz alta incidncia de reaes extrapiramidal, mas seu efeito sedativo em doses
moderadas menor do que aquele observado pela clorpromazina
Outros frmacos da classe das butirofenonas, atualmente disponveis para o tratamento da
esquizofrenia, so a espiperona, tambm chamada de espiroperidol, o trifluperidol e o droperidol. Este
ltimo um frmaco de ao curta, com propriedade sedativa, tambm utilizado em anestesia.

12
 Na Tabela 4 a seguir esto as principais butirofenonas utilizadas como neurolpticos na prtica
mdica.
Tabela 4. Butirofenonas neurolpticas.

F R
O

Nome genrico R
OH
N
Haloperidol

Cl
O
O C (CH2)8CH3
Decanoato de haloperidol N

Cl
O
NH
Espiperona
N
N
(Espiroperidol)

OH
N CF3
Trifluperidol

N N NH
Droperidol

As seguintes relaes estrutura-atividade so conhecidas para as butirofenonas.

butirofenona
X R2
O
X = F ou OCH3
R = piperidina 4-substituda

A cadeia lateral deve conter 4 carbonos e ser linear; aumento, diminuio ou ramificao levam a
derivados menos potentes.
Um tomo de nitrognio ligado cadeia lateral essencial para a atividade neurolptica. Este
tomo freqentemente faz parte de um anel piperidnico.
A substituio do grupo carbonila por um grupo tiocarbonila (C=S) tambm leva a um decrscimo
na atividade antipsictica.

13
 As butirofenonas mais potentes como agentes antipsicticos possuem um tomo de flor ligado
na posio 4 do anel aromtico.

A modificao da cadeia lateral das butirofenonas, atravs da substituio da funo cetona por
um grupo 4-florfenil, levou classe de antpsicticos dos compostos dibutilamnicos, da qual fazem parte
a pimozida, o penflurol e o fluspirileno.

F N R

F
difenilbutilamnicos

As estruturas dos neurolpticos da classe dos difenilbutilamnicos, derivados dos neurolpticos

butirofennicos, esto a seguir:

O
OH
F N N NH F N

F3C
F F Cl
primozida penfluridol
O
NH
F N
N

F
fluspirileno

7 S 3 HO S
hidroxilao
8 N Cl N Cl

N(CH3)2 N(CH3)2
clorpromazina 7-hidrxiclorpromazina

conjugao com sulfato

ou cido glicurnico

RO S

R = sulfato
R = c. glicurnico N Cl

N(CH3)2

14
15