Captulo 35.

litio

HISTORIA Y DESCUBRIMIENTO
Utilizado por primera vez en la dcada de 1800 como tratamiento medicinal, el litio se promociona para una amplia gama de males, incluyendo mdicos gota y

neurolgicos y gastrointestinales dolencias y fue utilizado como un sustituto de la sal de mesa e incluso vendi en las bebidas embotelladas (El-Mallakh y Jefferson

1999 ). Despus de sealar sus propiedades sedantes en los animales, Cade (1949) describi por primera vez el xito del tratamiento de la mana con sales de litio. La

Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos (FDA) aprob el litio para su uso en el tratamiento de la mana aguda en 1970 y para la profilaxis del

trastorno bipolar 4 aos ms tarde (Jefferson y Greist 1977). Sin embargo, el litio no lleg al mercado con facilidad en los Estados Unidos. Las compaas

farmacuticas se mostraron reacios a producir esta droga de bajo costo que no podan patentar (Kline, 1973).

El litio ha superado la prueba del tiempo. A pesar de un nmero creciente de opciones para el tratamiento del trastorno bipolar, litio sigue siendo un tratamiento

rentable y eficaz. Baldessarini y Tondo (2000) cuestionaron si el litio se ha mantenido estable en la eficacia a travs de las dcadas. El anlisis de 11 controlada y

13 estudios abiertos de tratamiento de litio, as como sus propios datos, concluyeron que la eficacia de litio se ha mantenido constante, sino que algunas

configuraciones de investigacin clnica puede servir a una poblacin de pacientes ms compleja y refractario que la poblacin tpicamente visto en la prctica

psiquitrica.

Wyatt et al. (2001) calcularon los ahorros de uso de litio durante los aos 1970 y 1991, estimando que ms de $ 8 millones fueron salvados al ao, despus de

considerar los costos de tratamiento, la prdida de ingresos, y la prdida de productividad. El litio es todava un tratamiento altamente rentable para el trastorno

bipolar (Chisholm et al., 2005). En contraste con la mayora de otros medicamentos para el trastorno bipolar, el litio es disponible genricamente y es relativamente

barato. La industria farmacutica gasta considerables fondos para la investigacin y la comercializacin de los medicamentos sigue en la patente, y por lo tanto el

litio ha alcanzado una condicin de hurfano, con pocos incentivos para la financiacin privada de estudios con litio (Rosenthal 2001).

El litio es eficaz y bien tolerado, sobre todo en concentraciones sricas de litio moderados. . . . Un factor que puede ser responsable de la cada de litio en desgracia

entre los mdicos y los pacientes es su estatus como un "hurfano" o "pariente pobre". Dado que el litio es barato y no patentados, ninguna compaa farmacutica ricos

tiene ningn inters en demostrar sus mritos como un estabilizador del estado de nimo. All son atendidos sin profusamente de las estrellas simposios en importantes

reuniones psiquitricos a cantar las alabanzas de esta sal humilde. Y cuando vio por ltima vez un bolgrafo, bloc de notas, calendario o baratija con "Lithium" grabado en

ella? Por ltimo, el litio es considerado como una noticia vieja y, como tal, es menos atractivo para los investigadores psiquitricos deseosos de dejar su huella en el

campo. (Rosenthal 2001, p. 973)

RELACIONES estructura-actividad
El litio es el metal alcalino ms ligero y un catin monovalente, y que comparte algunas propiedades con el sodio, potasio, y calcio (Baldessarini 1996; Ward et al.,

1994). Es el tercer elemento de la tabla peridica. La sustitucin o competencia con otros cationes pueden contribuir a sus efectos (Ward et al.

1994).

perfil farmacolgico
El litio es mnimamente protena unida, no sufre biotransformacin y se elimina por va renal (faldas escocesas 2000). El ndice teraputico estrecho requiere un

control cuidadoso de drogas. Litio parece

afectar a mltiples sistemas de neurotransmisores y afecta a los sistemas de segundos mensajeros como el monofosfato de adenosina cclico (cAMP) y

monofosfato de guanosina cclico (GMPc) (Ward et al., 1994).

FARMACOCINTICA Y DISPOSICIN
El litio es disponible en mltiples preparaciones, incluyendo tabletas de carbonato de litio y cpsulas, citrato de litio, y las formas de liberacin lenta (Jefferson et al.

1983). El litio se absorbe en el tracto gastrointestinal y renal excreta sin cambios en aproximadamente 24 horas (Baldessarini y Tarazi 2001). Las concentraciones

plasmticas mximas se alcanzan en 1-2 horas con preparaciones de liberacin rpida y 4-5 horas despus de formulaciones de liberacin sostenida (Finley et al.,

1995). los niveles cerebrales, tal como se mide por resonancia magntica nuclear in vivo, son ms altos 0-2 horas despus se alcanzan concentraciones sricas

mximas (Komoroski et al. 1993). El litio no est unido a protenas y se distribuye de manera uniforme en el espacio de agua corporal total (Jermain et al., 1991).

excrecin de litio es controlada por factores osmticos y es una funcin de la suficiencia renal (Birch et al. 1980). Las concentraciones en estado estacionario se

alcanzan dentro de 4-5 das (Keck y McElroy

2002).

MECANISMO DE ACCIN
A pesar de una extensa investigacin, el mecanismo exacto de accin del litio como estabilizador del humor an no se ha dilucidado. La importancia de definir el

mecanismo de litio de accin es doble: 1) para arrojar luz sobre la etiologa de la enfermedad y 2) para abrir investigacin de nuevos tratamientos para el trastorno

bipolar (Phiel y Klein, 2001). Mltiples teoras, basados en modelos animales y en estudios limitados en seres humanos, se han propuesto; los que tienen la evidencia

ms convincente se examinan aqu.

Con el tiempo, ser necesario una teora integrada de la accin del litio, ya que tiene numerosos efectos fisiolgicos. Ikonomov y Manji (1999) han ofrecido el

"paradigma de la iniciacin y la adaptacin" como una vista muy bien integrado de las acciones de litio: litio tiene dos efectos y los efectos que surgen slo

despus de un tratamiento a largo plazo inmediatos a corto plazo. Proponen que los efectos inmediatos con el tiempo causan cambios en la expresin gnica

aguas abajo.

El agotamiento de inositol

Ha habido mucha atencin a la funcin del ciclo de inositol en los efectos clnicos de litio. El litio es un inhibidor no competitivo de monofosfatasa inositol, el

agotamiento de inositol libre dentro de los 5 das siguientes al inicio del tratamiento (Berridge et al., 1989). Estos cambios tienen una duracin de 3-4 semanas

despus de la interrupcin de litio (Moore et al., 1997). El agotamiento de inositol libre puede conducir a efectos sobre los sistemas de neurotransmisores y de

segundos mensajeros vinculados al ciclo de inositol. Por ejemplo, adrenrgicos, serotoninrgicos, y receptores colinrgicos subtipos estn acoplados al ciclo a

travs de las protenas G, y el ciclo a su vez regula la accin de la protena quinasa C, que parece estar influenciada por el tratamiento con litio en la mana (Hahn et al.

2005). Litio disminuye los niveles de isoenzimas de la protena quinasa C en la corteza frontal y el hipocampo, dos reas del cerebro conocida por estar involucrada en

la fisiopatologa de los trastornos del estado de nimo (Drevets et al 1997;. Ketter et al 1997;. Manji et al 1993, 1999. ; Rajkowska et al 1999)..

Berridge et al. (1989) sugirieron que el litio, ya que es un inhibidor no competitivo de monofosfatasa inositol, slo afecta activado sistemas a travs del mecanismo

de inositol-agotamiento; funcionamiento basal del ciclo no se ve afectada. Esto explicara profundos efectos del litio en el estado de nimo en los trastornos

bipolares y depresivos y sus efectos relativamente menores en el estado de nimo en los sujetos control (Judd

1979).

Litio afecta a la cra de comportamiento en ratas, que es reversible mediante la administracin inositol. Adems, la administracin de inositol inhibe los efectos de

epileptgenas desafo pilocarpina despus de la administracin de litio en ratas (Belmaker et al., 1996). Es de destacar que la depresin est asociada con niveles

bajos de lquido cefalorraqudeo de inositol en los seres humanos (Barkai et al. 1978). inositol exgeno puede aliviar la depresin (Levine et al., 1993, 1995) y ataques

de pnico (Benjamin et al., 1995). Belmaker et al. (1996) sugirieron un complejo de relacin "pndulo" entre inositol y litio, que puede ser una base para
la comprensin de los efectos antidepresivos y antimanacas de litio.

En ratas y seres humanos, inositol atena algunos de los efectos secundarios de litio, en particular poliuria (Bersudsky et al 1993;.. Geisler et al 1972) como

resultado de los efectos de cualquiera de litio en el ciclo de inositol o efectos osmticos de inositol (PA Garcia y Burg 1991) . La muerte debido a la toxicidad de litio

en ratas no se impide mediante la administracin de inositol, lo que sugiere un mecanismo diferente (Belmaker et al. 1996).

La glucgeno sintasa quinasa inhibicin

Litio inhibe la glucgeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) (Klein y Melton, 1996; Li et al., 2007). El cido valproico tambin inhibe la GSK-3, haciendo de esta teora atractivo

porque se trata de un mecanismo comn en dos estabilizadores del estado de nimo conocidos (G. Chen et al. 1999). GSK-3 es un inhibidor de la va de sealizacin

de la protena Wnt, que afecta a la transduccin de seal neuronal. De litio de este modo se predijo para imitar la sealizacin de Wnt (Phiel y Klein 2001). la

sealizacin de Wnt estimula una cascada de eventos que conduce a la estimulacin de la actividad de la protena quinasa C (Grahame-Smith 1998; Williams y

Harwood 2000). Por lo tanto, las acciones de litio tanto en el ciclo de inositol y la GSK 3 va de sealizacin conducen a un efecto comn en la protena quinasa C

sealizacin de Wnt, que es inhibida por y a su vez inhibe la actividad de GSK-3, tambin provoca la remodelacin axonal en clulas de cerebelo de ratn (Hall et al.

2000). GSK-3 actividad elevacin puede causar ruptura de cateninas, que puede causar cambios estructurales en citoesqueleto (Cotter et al. 1998). Catenina produce

cambios en la expresin de genes que estn relacionados con las estructuras del citoesqueleto. El litio estabiliza la estructura del citoesqueleto (Williams y Harwood,

2000).

Efectos de litio en los sistemas de neurotransmisores

Tal vez debido a sus efectos sobre los sistemas de segundos mensajeros, litio produce cambios en todos los principales sistemas de neurotransmisores en el

cerebro. La administracin crnica de litio en ratones aumenta y se estabiliza la captacin de glutamato. Esto podra, en parte, explicar el efecto antimanaca de litio

ya que resulta en la reduccin global de un neurotransmisor excitador (Dixon y Hokin 1998). El litio tambin normaliza los niveles de lquido cefalorraqudeo bajas

de cido aminobutrico en sujetos bipolares (ver Berrettini et al.

1983, 1986).

De litio mejora la funcin de norepinefrina y serotonina en el sistema nervioso central, lo que podra explicar sus efectos antidepresivos (Price et al 1990;. Schildkraut

et al 1969;. DN Stern, et al 1969.). De particular inters es el litio del confirmaron la accin antagonista en (5-HT 1B) autorreceptores serotonin1A (5-HT1A) y

serotonin1B (Haddjeri et al 2000;. Massot et al., 1999); tal accin aumentar la disponibilidad de serotonina en la hendidura sinptica (Shaldubina et al. 2001).

Clnicamente, 5-HT1A puede estar implicado en el alivio de la depresin, y los receptores 5-HT1B puede jugar un papel en la regulacin del sueo, la inhibicin

sensoriomotor, y la actividad locomotora (Monti et al 1995;. Sipes y Geyer 1996).

Litio, trastornos del humor, y los ritmos circadianos

El trastorno bipolar y la depresin estn asociados con alteraciones en los ritmos naturales del cuerpo; la evidencia clnica de la mayor parte de ellas es la alteracin

del ciclo sueo-vigilia, pero el ciclo de temperatura, ciclo de cortisol, y otros tambin se ven afectados (Hallonquist et al 1986;. Healy y Waterhouse 1995). Asociado

con estos cambios es un desacoplamiento de las mayores y menores osciladores situados en el hipotlamo, que en sujetos sanos trabajan de manera sincronizada.

la administracin de litio hace que los osciladores se vuelvan a sincronizar (Demet y Chicz-Demet 1987; Klemfuss 1992). El mecanismo por el cual se produce la

resincronizacin es desconocida; es probable no a travs del mecanismo de agotamiento de inositol (Lakin-Thomas 1992, 1993). Adems, una relacin causa-efecto no

se ha establecido para las anormalidades del ritmo circadiano y trastornos del estado de nimo; los cambios observados en los ritmos circadianos podra ser una

causa del trastorno bipolar y / o la depresin unipolar o podran ser un efecto de la enfermedad.

Indicaciones y eficacia
Desorden bipolar

mana aguda

Cade (1949) publicado por primera vez datos sobre la eficacia del litio en la mana hace ms de medio siglo. Al comenzar el siglo XXI, el litio sigue siendo uno de

los tratamientos ms eficaces para el trastorno bipolar.

Litio versus placebo

El litio se ha demostrado ser ms eficaz que el placebo en la mana aguda en los ensayos aleatorios (Bowden et al 1994, 2005;. Goodwin et al 1969;. Maggs 1963;

Schou et al 1954;.. Stokes et al 1971). Anlisis de las tasas de respuesta en estos estudios indica que el litio era al menos algo eficaz en el tratamiento de la mana en

87 de 124 pacientes (70%) (Keck et al. 2000).

Litio versus antipsicticos tpicos

En los estudios que utilizaron diferentes diseos, litio fue ms eficaz que la clorpromazina y otros medicamentos antipsicticos tradicionales en el tratamiento de la

mana aguda. En una revisin de estudios, Goodwin y Z es (1979) encontraron litio eficaz en al menos el 70% de los pacientes, tal como se define por remisin o

mejora marcada. El litio tambin funcion ms rpido que los antipsicticos tpicos y fue mejor tolerado (Takahashi et al., 1975). Adems, los pacientes con sntomas

psicticos durante un episodio manaco tienden a tener una mejor respuesta al litio tratamiento profilctico de hacer los que no tienen la psicosis (ver Rosenthal et al.

1979).

En 3 semanas de estudio doble ciego de litio, haloperidol, y su combinacin para la mana aguda, los pacientes que recibieron haloperidol o haloperidol ms litio

tuvieron una mejora ms significativa que los que recibieron litio en monoterapia (Garfinkel et al., 1980). La combinacin de litio y haloperidol fue tan bien tolerada

como haloperidol solo. En los pacientes con trastorno esquizoafectivo, el litio fue tan eficaz como la clorpromazina en la mana aguda (Brockington et al., 1978). Ms

recientemente, Segal et al. (1998) reportaron que los pacientes hospitalizados con mana aguda respondieron igualmente bien al litio, el haloperidol, risperidona y. El

litio se ha usado como un comparador en los ensayos frente a atpica (segunda generacin) los medicamentos antipsicticos, pero estos estudios evaluar

principalmente la eficacia del antipsictico en un enfoque de no inferioridad en lugar de demostrar diferencias significativas entre el litio y los antipsicticos atpicos.

Hasta la fecha, no hay diferencia efecto de tamao evidente entre cualquier agente y litio para efectos antimanacos. En general, los antipsicticos parecen funcionar

ms rpido. Lo ms probable es, variables genticas median la probabilidad y la magnitud de la respuesta al tratamiento con diferentes agentes en diferentes

pacientes, por lo que aunque podemos detectar diferencias generales de eficacia, para los pacientes individuales es probable que existan grandes diferencias.

Litio versus antagonistas del calcio

Litio parece superior a verapamil en el tratamiento de la mana (Walton et al. 1996).

Litio versus la terapia electroconvulsiva

Small et al. (1988) compararon los efectos del litio con los de la terapia electroconvulsiva (TEC) para la mana aguda. Los pacientes que recibieron ECT tenan

significativamente ms mejoras durante los 2 primeros meses de tratamiento que aquellos que recibieron el carbonato de litio, especialmente aquellos con mana

mixta. Despus de 8 semanas, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos.

En una revisin retrospectiva, Negro et al. (1987) encontr que un porcentaje significativamente mayor de pacientes que recibieron terapia electroconvulsiva (78%)

haba "mejora marcada" que los que recibieron litio, ya sea "adecuada o inadecuadamente" (62%, 56%). Casi el 70% de los pacientes que no responden al litio

experiment "notable mejora" despus del tratamiento con TEC.

Litio versus anticonvulsivos

Doble ciego, estudios aleatorizados han sugerido que la carbamazepina y litio son igualmente eficaces para la mana aguda (Lerer et al 1987;. Small et al., 1991). Sin

embargo, ninguno de los ensayos incluy un grupo de placebo. Swann et al. (1999) reportaron que los pacientes que haban experimentado un mayor nmero de

episodios anteriores, divalproex fue ms eficaz que el litio para la mana aguda, tal como se determina por un estudio de doble ciego 3-semana. Para los pacientes con

un historial de menos episodios, el litio no tuvo ningn efecto significativamente diferente en comparacin con divalproex en la mana aguda. Bowden et al. (1994)

informaron de que tanto el litio y divalproex sdico fueron significativamente ms eficaz que el placebo en el tratamiento de la mana aguda. Casi un tercio de los

pacientes tratados con litio o divalproex se retir del estudio secundario a la falta de eficacia, en comparacin con aproximadamente la mitad de los pacientes que

recibieron placebo.

En un meta-anlisis de la eficacia del litio, valproato y carbamazepina en la mana, no se encontraron diferencias significativas en la eficacia entre los tres grupos

(Emilien et al. 1996). Slo algunos de los estudios incluidos fueron controlados con placebo. Anticonvulsivos en general se tolera mejor que el litio. alteraciones

neurolgicas pueden predecir una mejor respuesta a los anticonvulsivos que al litio en la mana. Los pacientes con anormalidades electroencefalograma son ms

propensos a responder al valproato que al litio (Reeves et al. 2001). Un estudio de doble ciego sugiri que la lamotrigina puede ser tan eficaz como el litio para la

mana aguda (Ichim et al., 2000).

mana mixta, la co-ocurrencia de la mana a la depresin, puede predecir una mala respuesta al litio. En un estudio doble ciego de la mana aguda, los sntomas

depresivos se asociaron con una peor respuesta al litio (Swann et al., 1997). Otros predictores de una respuesta pobre a antimanaca de litio incluyen un ciclo rpido y

abuso de sustancias (Dunner y Fieve 1974; Goodwin y Jamison, 1990; Himmelhoch et al.

1976).

una eficacia rpida es deseable en un estabilizador del estado de nimo, y la administracin rpida de litio se ha estudiado de forma preliminar. Lynn et al. (1971)

discuten la "carga" de litio para la mana aguda. Ms recientemente, Keck et al. (2001) evaluaron la seguridad y eficacia de la administracin rpida de litio en el

tratamiento de la mana aguda; en un estudio abierto de 15 pacientes, 20 mg / kg / da pareci bien tolerada y eficaz para la mana aguda.

La depresin bipolar

El litio es un tratamiento de primera lnea para la depresin bipolar aguda (Compton y Nemeroff, 2000). En 2004, un informe de consenso de expertos encontr la

monoterapia con litio para ser a la vez un medicamento inicial preferido para la depresin leve a moderada en el trastorno bipolar I y un componente de un rgimen

de medicacin inicial en la depresin no psictica y psicticos graves en el trastorno bipolar I (Keck et al., 2004 ). (2002) "Gua de prctica para el tratamiento de

pacientes con trastorno bipolar" de la Asociacin Psiquitrica Americana establece que el tratamiento de primera lnea para la depresin bipolar es la farmacoterapia

con litio o lamotrigina, con el planteamiento anterior como la opcin soportado mejor.

Los estudios controlados con placebo de litio en la depresin bipolar en general, han informado de la eficacia. Goodwin y Jamison (1990) analizaron los ensayos

controlados con placebo que se han completado en la depresin bipolar y se encontr que el 79% de los pacientes bipolares en estos ensayos tena ya sea una

completa o una respuesta parcial al litio. ensayos controlados con placebo que muestran la eficacia del litio en la depresin bipolar incluyen los de Baron et al. (1975),

Donnelly et al. (1978), Fieve et al. (1968), Goodwin et al. (1969,

1972), Greenspan et al. (1970), Mendels (1975), y Noyes et al. (1974). Estos estudios generalmente fueron pequeos (con la participacin de entre 3 y 40 pacientes

[Goodwin et al. 1972]). Un estudio, por Stokes et al. (1971), no mostraron un beneficio significativo de litio sobre el placebo, pero el litio se administr slo durante

un perodo de 10 das en ese ensayo.

El suicidio: Es de litio de proteccin?

El veinticinco por ciento a 50% de los pacientes bipolares intento de suicidio durante su vida (Compton y
Nemeroff 2000). En promedio, los estudios de las muertes entre los individuos con trastorno bipolar indican que el 19% de suicidio completa (ver Goodwin y Jamison

1990). En un anlisis de los estudios de tratamiento con litio (Schou 1998), los pacientes tratados con litio tuvieron una tasa de mortalidad global menor que los

pacientes bipolares en general. Schou (1998) estudi una poblacin de aproximadamente 2.000 pacientes que recibieron litio y encontraron que estos pacientes no

tenan una tasa de suicidio significativamente mayor que la poblacin general. Despus de la interrupcin del litio, la tasa de mortalidad aument. Menos pacientes

intentaron o se suicidaron mientras tratadas preventivamente con litio que cuando no lo eran.

Tambin, Tondo et al. (1997) revisaron estudios sobre el uso del litio en el tratamiento de los trastornos del estado de nimo; stos incluyeron 28 estudios que

involucraron a ms de 17.000 pacientes. Los riesgos de suicidios y de intentos eran 8,6 veces mayor en los pacientes que no recibieron litio comparacin con

aquellos que eran. Tambin encontraron mayores tasas de suicidio despus de la interrupcin de litio (Baldessarini y col.

1999). El riesgo de suicidio con la interrupcin de litio se puede disminuir con la interrupcin gradual. El litio puede tener un efecto antisuicida especfico adems de

las propiedades estabilizadores del nimo (Aherns y Muller-Oerlinghausen 2001). Adems de una reduccin marcada en los intentos de suicidio en los respondedores

de litio, litio parece reducir los intentos de suicidio independientes de la clasificacin de la respuesta clnica (es decir, excelente, moderado, pobres).

En los metaanlisis de los estudios de tratamiento con litio en los principales trastornos del estado de nimo, Tondo et al. (2001) y Baldessarini et al. (2006)

encontraron significativamente menor riesgo de suicidio para los sujetos que estaban en tratamiento con litio. Sin embargo, Coryell et al. (2001) llevaron a cabo un

estudio de casos y controles en el que los pacientes con trastornos del estado de nimo que completaron o intento de suicidio fueron comparados con los sujetos

de control que estaban recibiendo tratamiento similar (antidepresivos y / o medicamentos estabilizadores del nimo). Los pacientes que se suicidaron eran

ligeramente menos probabilidades de estar usando litio, pero la diferencia no fue estadsticamente significativa.

Existen problemas metodolgicos en los estudios que han examinado el litio y el riesgo de suicidio, y en gran escala son necesarias para hacer

recomendaciones definitivas para informar las decisiones de tratamiento estudios prospectivos (Gelenberg 2001).

Profilaxis y Mantenimiento

Una vez establecido el diagnstico de trastorno bipolar, un paciente va a ser afectado por el resto de su vida, los constantes riesgos de recada y recurrencia. Por lo

tanto, la terapia profilctica o mantenimiento se considera a menudo despus de la resolucin de un episodio afectivo aguda. El litio es el frmaco ms estudiado para

esta indicacin.

Tondo et al. (2001) encontraron litio eficaz en el uso a largo plazo (ms de 1 ao) en la disminucin de la frecuencia de los episodios del estado de nimo y el "tiempo

enfermo" en pacientes con trastorno bipolar I y bipolar II trastornos. Los beneficios del tratamiento de litio no fueron significativamente diferentes entre los pacientes

con psicosis o episodios mixtos, ciclos rpidos, o formas ms clsicas. No hubo disminucin en la eficacia con el uso a largo plazo. El inicio temprano de la terapia de

litio y un diagnstico de trastorno bipolar II puede predecir una mejor evolucin de la enfermedad (Tondo et al., 1998).

Rosenthal et al. (1979) tambin encontraron que los sntomas psicticos durante episodios manacos predijeron una buena respuesta a la profilaxis de litio en

pacientes con trastorno bipolar I. El patrn cronolgico de la enfermedad tambin puede predecir la respuesta a la profilaxis de litio: el patrn de la

mana-depresin-euthymia se asocia con una mejor respuesta a la depresin-mana o trastorno bipolar con ciclos rpidos (Maj 1990). Adems, una peor respuesta

despus de 1 ao de tratamiento con litio se asocia con una mala respuesta al litio dentro de los primeros 6 meses, los episodios ms graves, mayor proporcin de

episodios manacos depresivos episodios, y no estar casado (Yazici et al., 1999).

Kulhara et al. (1999) encontr que slo el 24% de los pacientes con trastorno bipolar seguimiento en una clnica de litio estaban libres de episodios del estado de

nimo al recibir la profilaxis de litio (duracin del seguimiento: media

= 11 aos, rango = 2-27 aos). Incumplimiento y / o los niveles de litio en sangre subteraputicos (<0,4 mEq / L), la gran cantidad de factores estresantes

psicosociales, mayor nmero de episodios depresivos antes del tratamiento de litio, y los apoyos sociales pobres pueden predecir la respuesta ms pobre a la

profilaxis de litio (Kulhara et al.

1999). Los pacientes tuvieron significativamente menos episodios del estado de nimo despus de iniciar el litio.

A partir de litio temprano en el curso de la enfermedad predice una mejor respuesta al tratamiento (Franchini et al.

1999). Hora de inicio de la profilaxis de litio se relacion significativamente con el resultado del tratamiento con litio ( P < 0,001), despus de la polaridad, el sexo, la

edad de inicio, duracin de la enfermedad, y la duracin de la profilaxis de litio han sido valoradas.

Los sntomas psicticos durante un episodio manaco tambin se han asociado con una mejor respuesta a la profilaxis de litio (Rosenthal et al. 1979).

El litio parece superior a la carbamazepina en el tratamiento profilctico del trastorno bipolar I clsico. Denicoff et al. (1997) compararon la eficacia de litio,

carbamazepina, y su combinacin en el tratamiento profilctico del trastorno bipolar. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento doble ciego de 1

ao con litio o carbamazepina, experiment un cruce a la otra droga en el segundo ao, y recibi una combinacin de los dos en el tercer ao. El treinta y uno por

ciento no pudo completar un ao de tratamiento con litio debido a la falta de eficacia, el 37% no pudo completar un ao completo de la terapia carbamazepina, debido

a la falta de eficacia, y el 24% no pudo completar un ao completo de la terapia de combinacin debido falta de eficacia. El litio fue ms eficaz que la carbamazepina

para la profilaxis de la mana; pacientes con ciclos rpidos hicieron mal, ya sea con la monoterapia (28% respondi a litio, en comparacin con 19% a la

carbamazepina), y los pacientes con ciclos rpidos hicieron significativamente mejor en la combinacin de los dos frmacos que en cualquiera de los dos solo.

En un estudio aleatorizado, Kleindienst y Greil (2000) encontraron que el litio fue superior a la carbamazepina en el tratamiento de la mana clsica, pero

carbamazepina fue ms eficaz para las caractersticas no clsicos, tales como episodios mixtos y comorbilidad.

En una comparacin de litio, valproato y el placebo en un estudio de tratamiento de 1 ao de los pacientes con trastorno bipolar I despus de la recuperacin de un

episodio manaco ndice, Bowden et al. (2000) encontraron que la mediana del tiempo de supervivencia a 50% sin episodio afectivo eran 40 semanas para el

divalproex, 24 semanas para el litio, y 28 semanas para el placebo, aunque las diferencias no fueron estadsticamente significativas. Los pacientes que recibieron

valproato se mantuvieron en el tratamiento significativamente ms tiempo que los que recibieron litio. Calabrese et al. (2005) encontraron igualmente elevadas tasas

de recada en pacientes con trastorno bipolar con ciclos rpidos asignados al azar al litio o valproato en monoterapia (50% las tasas de recada del 56% y,

respectivamente). En los pacientes con episodios manacos o mixtos que respondieron al tratamiento concomitante con litio y la olanzapina, los investigadores

llevaron a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado de mantenimiento de litio en comparacin con la olanzapina (Tohen et al., 2005). Las tasas de recurrencia fueron

similares entre los grupos, con

38,8% de las de litio y 30,0% con olanzapina experimenta una recada, con la profilaxis similar para episodio depresivo mayor en los tratamientos y alguna ventaja

para la prevencin de la mana y episodios mixtos con olanzapina.

La combinacin de litio y valproato tambin se ha estudiado como terapia de mantenimiento para el trastorno bipolar: los dos pueden trabajar de forma

sinrgica (Solomon et al., 1998).

Quitkin et al. (1981) evaluaron la eficacia de litio con y sin el antidepresivo imipramina en la profilaxis del trastorno bipolar I. Pocos episodios depresivos se produjo en

ninguno de los grupos, y el riesgo de mana aumentaron con la adicin de la imipramina. La mayora de las recadas se produjeron en los primeros 6 meses de

tratamiento.

dosis de mantenimiento

Para ser eficaz en la profilaxis, el litio debe ser administrado diariamente. la administracin de litio cada otro da no es tan eficaz como la administracin diaria

(Jensen et al. 1995). Perry et al. (1984) formul las tablas de

ayudar en la determinacin de los requerimientos de dosis de mantenimiento, con base en los niveles sricos de litio de 24 horas despus de la administracin

de una dosis de prueba de 1.200 mg. dosificacin una vez al da al acostarse produce mayores relaciones cerebro-a-suero de los niveles de litio de programas

de dosificacin dos veces al da (Soares et al., 2001). Los investigadores han observado una variacin sustancial en los niveles de litio cerebral entre individuos

con niveles sricos de litio similares (Gonzlez et al., 1993).

La depresin unipolar

El anlisis de cinco ensayos controlados de aumento del litio para la depresin unipolar encontr una mejora significativa en el 56% -96% de los pacientes (Austin et

al 1991;. Heit y Nemeroff 1998; Heninger et al 1983;. Kantor et al 1986;. Schopf et al. 1989; Stein y Bernadt 1993; Zusky et al 1988).. En la depresin resistente al

tratamiento, los datos de etiqueta abierta se apoya la adicin de litio a los antidepresivos tricclicos, incluyendo, trazodona, y los inhibidores selectivos de la

recaptacin de serotonina (ISRS) (De Montigny et al.

1981, 1983, 1985; Dinan 1993; Fontaine et al. 1991; Price et al. 1986). Los estudios doble ciego apoyan el uso del litio para el aumento de los tricclicos, inhibidores de

la monoaminooxidasa (IMAO), trazodona, y los ISRS (Baumann et al 1996;.. Fava et al 1994; Heninger et al 1983;. Joffe et al., 1993; . Kantor et al 1986; Katona et al

1995;. Nierenberg et al 2006;. Schopf et al 1989;.. Zusky et al 1988). En la gran Secuenciado Alternativas de tratamiento para aliviar la depresin (STAR * D) ensayo

multicntrico, el 15,9% de los sujetos que no experimentaron la remisin con la monoterapia con citalopram y otro ensayo medicacin experiment remisin despus

de la adicin de litio (Nierenberg et al., 2006).

Tiempo de inicio de la accin de litio como un complemento a los antidepresivos no est claro. Adems, se necesitan nuevos estudios para determinar la duracin

apropiada del tratamiento con estimulacin con litio y los niveles sricos de litio apropiados (Heit y Nemeroff, 1998).

Desorden de personalidad

En un estudio doble ciego cruzado, Rifkin y col. (1972) estudiaron el litio y el placebo en pacientes con "trastorno de carcter emocionalmente inestable," que

consiste en "cambios de humor cortos, tanto depresivos y de hipomana, que dura horas a unos pocos das", as como "el comportamiento crnicamente mala

adaptacin." Los pacientes fueron significativamente ms propensos a mostrar una mejora durante el tratamiento con litio. Lawall y Wesselius (1982) reportaron

cinco casos en los que los pacientes con trastorno lmite de la personalidad (DSM-III; Asociacin Psiquitrica Americana, 1980) mostraron una mejora clnica con el

tratamiento de litio.

La agresin y la impulsividad

En los ensayos controlados con placebo de los adultos sin el trastorno bipolar, el litio ha sido eficaz para el comportamiento agresivo (Worrall et al., 1975). El litio

reduce la frecuencia de los episodios agresivos en pacientes con retraso mental, por revisiones de cuadros retrospectivas (Luchins y Dojka 1989;. Spreat et al 1989) y

los datos de ensayos prospectivos, doble ciego, controlados con placebo (. Craft et al 1987). Ambos abiertos-etiqueta y doble ciego, controlados con placebo, los

datos se han encontrado litio para ser eficaz en la reduccin de la agresin en nios con trastorno de conducta (Campbell et al 1995;. Malone et al 1994, 2000.). Puede

haber implicaciones generales de salud pblica de la relacin entre el litio y la agresin. En un estudio, los condados con altos niveles de litio en el agua potable

tenan menores tasas de suicidio, homicidio y violacin que hicieron los condados con niveles de litio inferiores (Schrauzer y Shrestha 1990). tratamiento de litio se ha

demostrado para disminuir el juego impulsivo en individuos con trastornos del espectro bipolar (Hollander et al. 2005).

Ansiedad

Informacin sobre el uso del litio en los trastornos de ansiedad es limitado. De etiqueta abierta (Van der Kolk, 1983) y de casos y reporte (Forster et al 1995;. Kitchner y

Greenstein 1985) datos sugieren eficacia en el trastorno de estrs postraumtico. Casos clnicos apoyan el papel de litio en el tratamiento del trastorno de pnico

refractaria (Feder

1988) y el trastorno obsesivo-compulsivo (Golden et al 1988;. TA Stern y Jenike 1983). Sin embargo, dos ensayos controlados no lograron demostrar la eficacia para

el litio en el tratamiento de obsesivo

compulsivo (McDougle et al 1991;. Pigott et al., 1991).

USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Nios y Adolescentes

El litio es aprobado por la FDA para el tratamiento del trastorno bipolar en adolescentes (Ryan et al. 1999). El litio tiene un gran tamao del efecto en el tratamiento

abierto de la mana aguda o episodios mixtos en nios y adolescentes (Kowatch et al., 2000). Geller et al. (1998a) llev a cabo un ensayo aleatorizado de litio para los

adolescentes con trastorno bipolar y el abuso de sustancias secundaria y encontr que el litio fue significativamente ms eficaz que el placebo tanto para el trastorno

bipolar y el abuso de sustancias. Geller et al. (1998b) no encontraron diferencias significativas en los resultados del tratamiento entre el litio y el placebo en un ensayo

doble ciego de depresin mayor prepuberal. En un estudio abierto de litio para la depresin bipolar en adolescentes con trastorno bipolar I, los investigadores

encontraron un gran tamao del efecto y observaron tasas de respuesta y remisin de 48% y 30%, respectivamente (Patel et al., 2006). Findling et al. (2005) llevaron a

cabo un ensayo de mantenimiento doble ciego aleatorizado de litio en comparacin con el divalproex en nios de 5-17 aos de edad que fueron estabilizados

inicialmente para la mana / hipomana en una combinacin de litio y divalproex. Observaron tiempo similar a la recada con ambos tratamientos.

los niveles sricos de litio de saliva y se han correlacionado en los nios que reciben tratamiento de mantenimiento con litio, y el seguimiento de los

niveles de saliva pueden jugar algn da un papel en la vigilancia de los niveles de litio (Spencer et al., 1990). Despus de peso y los niveles sricos de litio

fueron controlados, edad ms temprana se asocia con ms efectos secundarios (Campbell et al., 1991).

Los ancianos

ST Chen et al. (1999) evaluaron retrospectivamente la respuesta de los pacientes al menos 55 aos de edad, con la mana de litio o valproato. En general,

significativamente mayor de pacientes con litio mejorado, especialmente en los casos de mana clsica, mientras que los dos medicamentos tuvieron resultados

similares cuando se consideran slo los casos de mana mixta. Tambin encontraron el rango teraputico para pacientes de edad avanzada para ser similar a la de

los adultos ms jvenes: 0,8 mmol / L.

A pesar de, posiblemente, una mayor eficacia, el litio puede causar ms efectos secundarios y ser ms costoso en los ancianos. Aunque la oferta de litio de un ao

cuesta menos que el divalproex, estos ahorros fueron compensados por mayores costos de laboratorio anuales (Conney y Kaston 1999). El grupo de litio tambin

experimentaron ms eventos adversos, lo que aumenta an ms los gastos mdicos. Los pacientes ancianos con enfermedades neurolgicas o de otro tipo pueden

responder tan bien a la y experimentar ms efectos secundarios de litio que a partir de los estabilizadores del nimo anticonvulsivos (McDonald y Nemeroff, 1996).

Los pacientes ancianos pueden responder tan bien a la estimulacin con litio para la depresin unipolar refractario, y la mayor edad pueden predecir una mayor

incidencia de efectos secundarios (Flint y Rifat 1994). Sobre la base de las diferencias farmacocinticas, Hardy et al. (1987) sugirieron que los pacientes de edad

avanzada pueden requerir hasta un tercio o la mitad inferior de litio que los pacientes ms jvenes. Sin embargo, Slater et al. (1984) no encontraron una correlacin

entre la edad y la dosis de litio se requiere en los adultos.

comorbilidad mdica puede ser una consideracin en pacientes de edad avanzada. La deplecin de volumen, el uso de medicamentos anti-inflamatorios no

esteroideos, y el uso de diurticos tiazdicos pueden aumentar los niveles de litio (Stoudemire et al.

1990). Adems, los pacientes con enfermedad renal de hemodilisis receptora no eliminan de litio que no sea a travs de la dilisis. El litio se debe dar solamente

despus de un tratamiento de dilisis y no necesita ser administrada diariamente (Stoudemire et al., 1990).

El litio parece tener efectos neuroprotectores, disminuyendo el dao oxidativo, y podra desempear un papel en la prevencin del deterioro neurocognitivo en el

envejecimiento, aunque las implicaciones clnicas de esta no se haban determinado (Bachmann et al 2005;. Cui et al 2007;. Shao et al., 2005; Tsaltas et al 2007).. Los

modelos animales sugieren litio puede prevenir la enfermedad de Alzheimer mediante la inhibicin de GSK-3 y su efecto sobre la fosforilacin de la protena tau y su

papel en la formacin de ovillos neurofibrilares (Engle et al 2006;. Phiel et al.

2003; Su et al. 2004; Yoshida et al. 2006). Adems de los efectos neuroprotectores, litio parece ejercer factores neurotrficos y ayudar en la neurognesis como se

demuestra en modelos animales (G. Chen et al.

2000).

Las mujeres embarazadas / lactantes

Los riesgos y beneficios del tratamiento con litio deben ser cuidadosamente evaluados en el contexto del embarazo y la lactancia. Los datos sugieren que la

exposicin de litio durante el embarazo es menos nocivo que los expertos crean en las ltimas dcadas. En un anlisis de estudios publicados sobre la exposicin de

litio durante el embarazo, la asociacin entre el uso de litio y teratogenicidad apareci ms dbil de lo que se asume en la dcada de 1970 (LS Cohen et al., 1994). La

anomala de Ebstein, una malformacin cardiaca, fue en el pasado piensa que es un riesgo relativamente alto de uso de litio en el primer trimestre del embarazo

(Weinstein y de Goldfield

1975). En la anomala de Ebstein, una vlvula tricspide displsica puede producir regurgitacin tricspide, y las manifestaciones clnicas incluyen cianosis y

taquiarritmias auriculares. La condicin puede ser tratada quirrgicamente. De hecho, aunque el riesgo general de la anomala de Ebstein puede ser mayor con el uso

de litio que fuera, porque la condicin es bastante rara en la poblacin general (1 por cada 20.000 nacidos vivos), la prevalencia asociada con el uso de litio sigue

siendo baja. la exposicin en el primer trimestre a los resultados de litio en 0,05% -0,1% prevalencia de la anomala de Ebstein, y el riesgo relativo es de 10-20 en

comparacin con la poblacin general (L.

S. Cohen y Rosenbaum 1998). En comparacin, este riesgo es sustancialmente menor que el riesgo de defectos del tubo neural con algunos anticonvulsivos

utilizados para la estabilizacin del estado de nimo.

Muchos estabilizadores del nimo son potencialmente teratognico (vase Llewellyn et al., 1998). Por ejemplo, hasta un 5% de prevalencia de defectos del tubo neural

u otros problemas neurolgicos se inform a la exposicin valproato durante el primer trimestre (Viguera y Cohen, 1998). Los informes han sugerido que el litio en

general no es un teratgeno de alto riesgo. Por ejemplo, en un estudio prospectivo de mujeres que tomaron litio durante el primer trimestre ( N = 148) y los sujetos

control emparejados por edad, las tasas de malformaciones mayores no difirieron entre los grupos de litio y de control (2,8% y 2,4%, respectivamente), aunque las

mujeres en el grupo de litio fueron significativamente ms probabilidades de ser fumadores (Jacobson et al. 1992). Los autores concluyeron que las mujeres

embarazadas con trastornos del estado de nimo pueden seguir tomando litio, a condicin de que la deteccin adecuada de ultrasonidos nivel II y la ecocardiografa

fetal se llevan a cabo. suero materno

- fetoprotena de cribado tambin se recomienda para las mujeres que toman estabilizadores del estado de nimo durante el embarazo (American Psychiatric

Association, 2002). Adems, en un estudio de cohortes ( N = 350), el 7% de las mujeres que utilizan litio temprano en el embarazo tenan bebs con defectos cardacos,

aunque ninguno tena la anomala de Ebstein (Kallen y Tandberg 1983). Sin embargo, no hubo diferencia estadsticamente significativa entre el resultado de entrega

con litio y que con otros psicotrpicos.

hoy de litio se considera una alternativa de primera lnea para el tratamiento del trastorno bipolar durante el embarazo. Sin embargo, muchas mujeres pueden querer

descontinuar medicamentos psicotrpicos durante el embarazo. Viguera et al. (2000) encontraron que las tasas de recada fueron similares en mujeres embarazadas

y no embarazadas pero mayor en el perodo posparto. Durante el perodo posparto, existen muchas ms mujeres experimentaron una recada despus de la

interrupcin de litio (seguido de 40 semanas de euthymia) en comparacin con los pacientes no embarazadas comparando el tiempo despus de la interrupcin (70%

vs. 24%). A pesar de continuar el tratamiento con litio, tres de nueve (33%) mujeres que se mantuvieron en el litio durante el embarazo experimentaron una recada

despus del parto, lo que subraya el alto riesgo de recada despus del parto en mujeres con trastorno bipolar. Este riesgo ha llevado a expertos en la materia que

recomiendan el tratamiento profilctico con un estabilizador del estado de nimo de las mujeres despus del parto (LS Cohen et al., 1995). Newport et al. (2005)

estudiaron los niveles de litio en sangre materna y la sangre del cordn umbilical y se encontr que el litio se equilibra a travs de la placenta. Ellos observaron que

los nios con niveles ms altos de litio experimentaron complicaciones neonatales ms y sugiri retirar el tratamiento de litio 24-48 horas antes de una entrega

anticipada para minimizar el riesgo para el beb.

A pesar de una escasez general de efectos adversos documentados a los nios de lactancia materna de madres que toman litio, la Academia Americana de Pediatra

ha contraindicado el uso de litio en mujeres en periodo de lactancia

(Chaudron y Jefferson 2000). Tal como fue revisado por Chaudron y Jefferson (2000), el litio se transmite a los lactantes y se encuentra en la leche materna y suero del

recin nacido. Concentracin en la leche materna vara de 24% a 72% de la concentracin de suero de la madre. Una amplia gama de los niveles sricos infantiles ha

informado (5% -200% del nivel de la madre), y se han publicado dos casos de eventos adversos en los lactantes. Burt et al. (2001) encontraron documentacin de slo

13 lactantes expuestos al litio en la leche materna-4 no tuvo efectos adversos; estado clnico no se inform a 8; y 1 beb que fue expuesto tanto en el tero y durante

la lactancia tuvieron reacciones adversas graves, incluyendo cianosis, soplo en el corazn, e hipotona (Tunnessen y Hertz 1972). Viguera et al. (2007) evaluaron

recientemente los bebs que fueron alimentados con leche materna, mientras que sus madres fueron tratados con monoterapia de litio para el trastorno bipolar. Se

evaluaron 10 parejas madre-beb. niveles sricos de litio en los bebs iban desde

0,09 a 0,3 mEq / L (media de 0,16). Las elevaciones transitorias de la hormona estimulante de la tiroides infantil (TSH), se observaron nitrgeno de urea en sangre

(BUN) y la creatinina y sin efectos evidentes a largo plazo. Se recomienda que la lactancia materna en el contexto del tratamiento con litio puede ser considerado

razonable para un beb sano cuando el trastorno bipolar de la madre es clnicamente estable, se estn utilizando monoterapia con litio o un rgimen de

medicacin sencilla, y el pediatra es compatible con la lactancia materna mientras que la madre es tratada con litio. Ellos recomiendan el seguimiento de litio en

suero, TSH, BUN y creatinina en el beb inmediatamente despus del parto, 4-6 semanas despus del parto, y luego cada 8-12 semanas, mientras que la madre est

amamantando.

Efectos secundarios y toxicologa

problemas psicolgicos, al final fueron mucho ms importantes que los efectos secundarios en mi resistencia prolongada al litio. Yo simplemente no quiero creer que

tena que tomar la medicacin. Me haba convertido en adicto a mis altos estados de nimo. . .. No poda renunciar a ellos. (Jamison 1995, pp. 98-99)

Monitoreo de laboratorio

Antes de iniciar el tratamiento con litio, se debe obtener el historial mdico, as como pruebas de laboratorio renal basal (BUN, creatinina), pruebas de funcin

tiroidea, y un electrocardiograma para los pacientes mayores de 40 aos (American Psychiatric Association, 2002). La gua de prctica American Psychiatric

Association sugiere que la funcin renal debe ser evaluada cada 2-3 meses y la funcin tiroidea a prueba una o dos veces durante los primeros 6 meses de

tratamiento. Despus de los primeros 6 meses, las pruebas de laboratorio renal y pruebas de funcin tiroidea deben ser controlados cada 6-12 meses o siempre que

est clnicamente indicado (American Psychiatric Association, 2002).

Efectos secundarios

efectos secundarios cognitivos y el aumento de peso se han informado de que los efectos secundarios ms molestos para los pacientes que reciben tratamiento de

mantenimiento con litio, mientras que el incumplimiento de auto-reporte se asocia sobre todo con los efectos sobre la cognicin y la coordinacin (Gitlin et al., 1989).

El aumento de peso puede ser un riesgo mayor para los pacientes que son obesos antes del inicio del tratamiento con litio, en comparacin con los individuos con

peso normal (Bowden et al., 2006). Keck et al. (1996) reportaron que el 64% de los pacientes hospitalizados por trastorno bipolar no cumplen las normas estaban

dentro del mes previo a la admisin. La falta de cumplimiento se asoci con la gravedad de la mana y la polifarmacia (Keck et al. 1996). La mayora de los pacientes

que reciben tratamiento con litio experimentan signos o sntomas de toxicidad en algn momento (Groleau 1994). Sin embargo, una minora (27,8%) de los pacientes

con niveles excesivos de litio (1,5 mmol / L) manifiesta sntomas de toxicidad cuando hospitalizados (Webb et al. 2001). Las mujeres y los ancianos eran ms

propensos a tener niveles excesivos.

neurotoxicidad

Neurotoxicidad, delirio y la encefalopata se han reportado con el uso de litio. poblaciones especficas se han observado a estar en mayor riesgo. Adems, ciertas

circunstancias tales como ECT concomitante o otros psicotrpicos, especialmente neurolpticos han sido implicados en el aumento del riesgo de tales adverso
efectos del tratamiento de litio. Oeste y Meltzer (1979) reportaron cinco casos en los que los pacientes experimentaron reacciones neurotxicas severas, con

niveles de litio que van desde 0,75 hasta 1,7 mEq / L, y sugiri que aquellos con mayores niveles de sintomatologa psictica y la ansiedad pueden estar en mayor

riesgo de sufrir reacciones neurotxicas.

reacciones neurotxicas pueden ser irreversibles. dficits neurolgicos permanentes se han reportado despus de episodios de intoxicacin por litio (Apte y Langston

1983; Donaldson y Cuningham 1983). Estos han incluido los dficits en los ltimos trastornos de memoria, ataxia, y movimiento. hemodilisis temprana puede ayudar

a prevenir las secuelas permanentes. Donaldson y Cuningham (1983) tambin informaron secuelas neurolgicas persistentes de intoxicacin por litio afecta varios

sitios dentro del sistema nervioso. Himmelhoch et al. (1980) encontraron una mayor incidencia de neurotoxicidad secundaria al tratamiento con litio en los ancianos.

Squire et al. (1980) reportaron que el tratamiento con litio puede afectar negativamente a la motricidad fina. En un estudio cruzado, controlado con placebo, doble

ciego ( N = 16), los pacientes fueron dados de litio o placebo durante 2 semanas despus de un perodo de lavado y luego se cruzaron con el placebo o litio,

respectivamente. resultados de las pruebas neuropsiquitricas mostraron una disminucin de la tasa de rendimiento. Stoll et al. (1996) informaron de una serie de

casos en los que 7 pacientes que experimentaron dficits cognitivos asociados con litio mejoraron cuando se cambia a un tratamiento con valproato de sodio.

La productividad y la creatividad

Los informes sobre los efectos del litio sobre la productividad y la creatividad asociativa son inconsistentes. Shaw et al. (1986) evaluaron 28 pacientes ambulatorios

que reciben tratamiento crnico con litio. pacientes eutmicos que haban recibido tratamiento crnico con litio completaron un protocolo que consta de 2 semanas de

tratamiento con litio y 2 semanas de placebo. Los pacientes haban sido tratados con litio durante un promedio de 9,4 aos y tena niveles promedio de litio de 0,80

0,23 mEq / L. Durante la fase de litio del estudio, los pacientes tenan significativamente ms bajos asociaciones medias y asociaciones inferior idiosincrsicas en

comparacin con la fase de placebo. Kocsis et al. (1993) tambin encontraron una menor productividad asociativo en los pacientes durante el tratamiento con litio en

comparacin con el placebo. Sin embargo, un informe anecdtico por Schou (1979) no indicaron un efecto negativo de litio en la creatividad y la productividad. En un

estudio de 24 artistas bipolares tratados con litio, 12 informaron del aumento de la productividad artstica, 6 reportaron la productividad inalterada, y 6 informaron baj

la productividad artstica.

Temblor

Un temblor postural bien afecta a entre el 4% y el 65% de los pacientes que reciben litio (Gelenberg y Jefferson 1995). El temblor puede disminuir con el tiempo; un

temblor severo puede indicar toxicidad. Eliminacin de la cafena en realidad puede empeorar temblor porque aclaramiento de litio renal se puede reducir con la

reduccin de la ingesta de cafena (Jefferson 1988). temblor de litio, que se asemeja temblor esencial, puede empeorar con la edad.

La funcin tiroidea

En una revisin de las historias de 135 pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento con litio, se encontr que 38% de tener pruebas de funcin tiroidea

anormal (hormona estimulante de la tiroides y / o ndice de tiroxina libre), con una asociacin entre estas anormalidades de laboratorio y la duracin de tiempo en el

litio (Fagiolini et al., 2006). En otro estudio retrospectivo de 209 pacientes que recibieron litio, Kirov (1998) encontr que el 14,9% de las mujeres y el 3,4% de los

varones desarrollaron hipotiroidismo. Pacientes de sexo femenino y los mayores de 50 aos eran ms propensos a desarrollar hipotiroidismo. Algunos informes

sugieren que el hipotiroidismo clnico con el uso de litio no podr exceder de la prevalencia en la poblacin general (Bocchetta et al., 2001). Otros informes sugieren

que el hipotiroidismo subclnico es ms frecuente (Lombardi et al., 1993). Los antecedentes familiares de enfermedad de la tiroides puede conducir a la aparicin ms

temprana de hipotiroidismo que ocurre con el uso de litio (Kusalic y Engelsmann 1999). Haggerty et al. (1990) encontraron que la tasa de anticuerpos antitiroideos en

pacientes con trastornos del estado de nimo no est relacionada con la exposicin de litio.
Las complicaciones renales

tratamiento con litio puede conducir a dao tubular renal, aunque la morbilidad renal clnicamente significativa es rara (Gitlin 1999). Factores de riesgo de

complicaciones renales relacionadas con litio incluyen la polifarmacia, episodios de intoxicacin por litio, y enfermedades mdicas concurrentes (Gitlin 1999). Los

pacientes que toman litio pueden experimentar poliuria como resultado de un deterioro en la capacidad de concentracin renal. A pesar de los cambios estructurales

poco comunes, renales son posibles (Gitlin 1999). La diabetes inspida, causada por la falta de respuesta de los riones a la hormona antidiurtica, se produce en

aproximadamente el 10% de los pacientes que reciben tratamiento con litio a largo plazo (Bendz y Aurell 1999). El tratamiento para la diabetes inspida puede incluir

tiazidas o amilorida.

La insuficiencia renal aguda despus de intoxicacin por litio se ha informado (Fenves et al. 1984). La intoxicacin aguda con litio puede resultar en cambios

histopatolgicos renales, pero poco cambio se observa en pacientes sin episodios agudos de intoxicacin por litio, y la funcin glomerular y el aclaramiento renal se

conservan durante el tratamiento a largo plazo con dosis teraputicas (Hetmar 1988). La funcin renal puede ser evaluada mediante la medicin de la creatinina

srica cada 2-3 meses al principio y luego cada seis meses o cada ao en los pacientes estables (American Psychiatric Association, 2002). En una evaluacin de 207

pacientes tratados con litio (entre 1 y 30 aos), no se observaron casos de insuficiencia renal (Kallner y Petterson 1995). Los estudios en ratas han indicado que los

suplementos de potasio en la dieta puede reducir el riesgo de insultos renales.

Los cambios cardiaco

intoxicacin por litio se ha reportado que causa alteraciones cardacas, incluyendo bradicardia sinusal y disfuncin del nodo sinusal (Steckler 1994). Disfuncin del

nodo sinusal es ms frecuente en pacientes que han estado tomando litio durante al menos un ao, en comparacin con los sujetos control emparejados por edad,

aunque la disfuncin clnicamente significativa es poco frecuente (Rosenqvist et al., 1993). Adems, los casos de bloqueo auriculoventricular en pacientes tratados

con niveles de litio teraputicos han sido reportados (Martin y Piascik 1985). cambios en la onda electrocardiogrfica T, as como la irritabilidad ventricular, pueden

ocurrir (Mitchell y Mackenzie 1982). En voluntarios varones sanos, se demostr que la administracin de litio para causar una reduccin de la amplitud de la onda T

sin efectos clnicamente significativos sobre la funcin cardaca (Dumovic et al. 1980). En los pacientes con indicaciones clnicas para el uso de litio, las

enfermedades cardiovasculares no excluye la posibilidad de uso de litio. El ajuste de dosis y monitorizacin cardiaca frecuente son esenciales para el uso seguro de

litio en pacientes con enfermedad cardiaca (Tilkian et al. 1976). Debido al riesgo de la disfuncin del nodo sinusal y otros efectos cardacos, monitorizacin cuidadosa

del pulso y la monitorizacin electrocardiogrfica se recomienda en pacientes mayores de 50 aos (Roose et al. 1979).

Funcionamiento sexual

Aizenberg et al. (1996) evaluaron la funcin sexual en hombres eutmicos ( N = 35) con trastorno bipolar o trastorno esquizoafectivo que recibieron tratamiento con

monoterapia con litio. efectos secundarios sexuales ms frecuentes fueron reducidos pensamientos sexuales (22,9%), disminucin de la ereccin de vigilia (17,1%),

y la prdida de la ereccin durante el coito (20%). Los niveles de litio no estaban relacionados con los niveles de satisfaccin sexual. Se han reportado casos de

disminucin de la libido y disfuncin erctil asociada con el uso de litio (Blay et al., 1982). Sin embargo, Ghadirian et al. (1992) encontraron que los efectos

secundarios sexuales con litio se relacionan con el uso de benzodiazepina concomitante. Un mecanismo concebible para efectos sexuales de litio se puede

aumentar la neurotransmisin serotonrgica (Price et al. 1989).

Interacciones frmaco-frmaco
Litio y otros estabilizadores del estado de nimo

La polifarmacia es comn en el tratamiento del trastorno bipolar, y el litio se utiliza comnmente en combinacin con otros estabilizantes del estado de nimo.

estabilizadores del humor mltiples pueden ser sinrgicos, pero polifarmacia pueden introducir un mayor riesgo de reacciones adversas (Freeman y Stoll 1998; Lenox

et
Alabama. 1996). La combinacin de litio y valproato es una estrategia en el tratamiento de la mana refractaria a monoterapia con litio o valproato (Frances et al.

1996). Doble ciego, controlados con placebo datos apoyan que el litio ms valproato es ms eficaz en la prevencin de la recada de litio solo (Solomon et al., 1997).

La combinacin parece conferir beneficios en la mana, la depresin bipolar, y ciclos rpidos (Mitchell et al 1994;. Schaff et al 1993;. Sharma y Persad 1992; Sharma et

al.

1993). Las interacciones pueden incluir efectos secundarios aditivos, tales como sedacin, temblor, o aumento de peso, pero la farmacocintica del litio no se alter

por la adicin de valproato (Granneman et al., 1996).

El litio y la carbamazepina tambin se han combinado para el trastorno bipolar refractario al litio solo (Frances et al., 1996) y pueden conferir un efecto antimanaca

ms rpido que el litio solo para algunos pacientes (Di Costanzo y Schifano 1991; Kramlinger y Post 1989). Esta combinacin se tolera mejor que y al menos tan

eficaz como la combinacin de litio y un antipsictico tpico (Shukla et al 1985;. Small et al., 1995). La combinacin tambin puede trabajar de forma sinrgica en la

profilaxis de episodios de estado de nimo (Kishimoto 1992). Neurotoxicidad, especialmente en pacientes con dficits del sistema nervioso central, puede haber un

mayor riesgo con la combinacin de litio y la carbamazepina (Chaudhry y Waters 1983;. Shukla et al 1984). reacciones adversas neurotxicos y otros se han asociado

con la administracin concomitante de litio con bloqueadores de los canales de calcio (Dubovsky et al 1987;. Finley et al 1995;. Helmuth et al 1989;. Wright y Jarrett

1991).

Aunque muchos investigadores han informado de los resultados seguros y eficaces de la combinacin de litio y los antipsicticos tpicos (Baastrup et al 1976;.

Bigelow et al 1981;. Carman et al 1981;. Garfinkel et al 1980;. Ghadirian et al 1989;. Goldney y Spence 1986; Juhl et al 1977;. Krishna et al 1978;. Loew 1986; Miller y

Menninger 1987;. Perenyi et al 1983), el uso de litio con "typicals" pueden aumentar la aparicin de efectos secundarios, incluyendo neurotoxicidad e incluso

discinesia tarda (Byrne et al 1994;. W.

J. Cohen y Cohen 1974; Dinan y Cohen 1989; Loudon y Waring 1976; Mani et al. 1996; Mann et al. 1983; Marhold et al. 1974; Menes et al. 1980; Miller et al. 1986;

Perenyi et al. 1984; Primavera 1979; La primavera y Frankel, 1981). Goodwin y Jamison (1990) recomienda que cuando la incorporacin de un antipsictico tpico en

un rgimen de terapia de litio, el antipsictico se debe utilizar en dosis ms bajas y los niveles de litio se debe mantener por debajo de 1,0 mEq / L.

El uso de litio con antipsicticos atpicos tambin puede dar lugar a reacciones adversas. La clozapina y litio, cuando se utiliza de forma concomitante, se ha

informado que es eficaz para el trastorno bipolar refractario (Fuchs 1994; Puri et al 1995;. Suppes et al 1994.), Pero las reacciones adversas, incluyendo la

cetoacidosis diabtica, sndrome neurolptico maligno, y el lado neurolgico efectos, tambin se ha informado (Blake et al 1992;. G. Garcia et al 1994;. Lemus et al

1989;. Peterson y Byrd 1996; Pope et al.

1986). Algunos investigadores han informado de un uso seguro y eficaz de la risperidona y litio (Ghaemi et al 1997;.. Tohen et al, 1996), aunque los efectos adversos,

incluyendo fiebre, aumento de los recuentos de glbulos blancos y los niveles de creatina fosfoquinasa, y el delirio, tambin se han reportado (B. Chen y Cardasis

1996; Swanson et al., 1995).

Los datos preliminares sugieren que la combinacin de litio y la olanzapina es eficaz y bien tolerado en la mana aguda (Madhusoodanan et al 2000;.. Sanger et al

2001). La gabapentina tambin se usa como terapia adyuvante en el tratamiento del trastorno bipolar, y porque la gabapentina no tiene interaccin con otros

medicamentos conocidos, se considera seguro con el uso de litio (Frye et al 1998;. Vollmer et al., 1986). Las benzodiazepinas no son especialmente problemticos

cuando se usan con litio. Sachs et al. (1990a, 1990b) reportaron que las benzodiazepinas pueden utilizarse con xito en lugar de los medicamentos antipsicticos en

algunos pacientes con trastorno bipolar. Otros han demostrado que clonazepam y el lorazepam son eficaces y bien toleradas con litio en el tratamiento de la mana

aguda (Adler 1986; Modell et al., 1985).

Litio y antidepresivos

El litio se usa a menudo de forma concomitante con antidepresivos para el tratamiento de la depresin bipolar y la depresin unipolar refractario. sndrome de la

serotonina, una constelacin de estado mental y de comportamiento

cambios (ya sea de agitacin o sedacin), sntomas motores (inquietud, debilidad, hiperreflexia, o ataxia), y disfuncin autonmica (nuseas y / o vmitos, mareos,

sudoracin, fiebre) (Lejoyeux et al., 1994) -ha sido reportados con el uso de antidepresivos serotoninrgicos y litio, incluyendo la fluoxetina (Karle y Bjorndal 1995;.

Muly et al 1993), paroxetina (. Sobanski et al 1997), venlafaxina (Mekler y Woggon 1997), y la fluvoxamina (Ohman y Spigset 1993). La evaluacin retrospectiva de las

historias clnicas de Fagiolini et al. (2001) sugirieron el desarrollo del sndrome de la serotonina en 4 de 17 (24%) pacientes que recibieron la combinacin de litio y

paroxetina.

Litio y terapia electroconvulsiva

Los pacientes que se someten a terapia electroconvulsiva concomitante y tratamiento de litio puede experimentar reacciones neurotxicas, que incluyen delirio y

dficits de memoria (AYD 1981; DePaulo et al 1982;. El-Mallakh 1988; Jefferson et al 1987;.. Mielke et al 1984). Adems, Small et al. (1980) compararon

retrospectivamente las reacciones adversas de los pacientes que recibieron litio concurrente y TEC con las de los pacientes que recibieron TEC sola. El grupo que

recibi tanto ECT y litio experiment una mayor prdida de la memoria que el grupo sometido a terapia electroconvulsiva sin tratamiento con litio. Sin embargo,

Himmelhoch y Neil (1980) encontraron resultados similares en 21 pacientes que recibieron TEC y litio y en los sujetos control por edad y sexo similares que reciben

TEC sola. No encontraron diferencias en las reacciones adversas, incluyendo post-TEC confusin. Para minimizar las reacciones adversas, Ayd (1981) recomienda

que el litio suspenderse por lo menos 2 das antes de la TEC y se reinicia 2-3 das despus del ltimo tratamiento.

Litio y no psicotrpicos Medicamentos

Cuando el litio se utiliza con concurrentes no esteroides antiinflamatorios, los signos y sntomas de los niveles de toxicidad de litio y deben ser monitoreados con

ms cuidado ya que los frmacos antiinflamatorios no esteroides aumentan el riesgo de toxicidad (Johnson et al., 1993). Debido a que la excrecin de litio se basa en

la depuracin renal, medicamentos diurticos que pueden afectar los niveles de litio, en funcin de su lugar de accin. Los diurticos tiazdicos provocan un aumento

compensatorio en la reabsorcin en el tbulo proximal y conducen a una elevacin de los niveles de litio, mientras que los diurticos de asa no promueven la

reabsorcin de litio y no afectan en gran medida los niveles de litio (Finley et al., 1995). Los diurticos osmticos aumentan la excrecin de litio y pueden servir para

contrarrestar la toxicidad del litio, y ningn cambio o un ligero aumento en los niveles de litio se ha reportado con diurticos ahorradores de potasio. inhibidores de la

enzima convertidora de la angiotensina pueden aumentar los niveles de litio (DasGupta et al 1992;.. Finley et al 1996). niveles sricos de litio pueden aumentar en el

contexto de la restriccin de sodio (Bennett 1997).

CONCLUSIN
El litio es una opcin importante en el tratamiento racional basada en la evidencia del trastorno bipolar. El trastorno bipolar es una enfermedad mental que afecta

a entre el 1% y el 5% de la poblacin (Akiskal et al. 2000). El trastorno bipolar causa morbilidad y mortalidad significativas, y el diagnstico de trastorno bipolar

conlleva un alto riesgo de suicidio. De los pacientes con trastorno bipolar, el 25% -50% intento de suicidio y se estima que el 19% de suicidio completa (Goodwin

y Jamison 1990).

El litio se ha demostrado ser eficaz para la mana aguda y depresin bipolar y como un tratamiento profilctico para el trastorno bipolar. Algunos datos sugieren que

las condiciones tales como enfermedad neurolgica y mixtos episodios comrbidas favorecen otros estabilizantes del estado de nimo en lugar de litio. La

evidencia tambin sugiere que el litio puede desempear un papel en el tratamiento de la depresin unipolar refractario, la agresin, y trastornos de la personalidad.

El litio puede ser menos arriesgado que anticonvulsivos durante el embarazo. Buscamos nuevos tratamientos en nuestro campo y esperamos que van a ser ms

eficaz y mejor tolerado que nuestros medicamentos "viejos". En la actualidad, el litio sigue siendo una opcin de tratamiento importante.

Referencias
Adler LW: trastorno bipolar mixto responden al litio y clonazepam. J Clin Psiquiatra 47: 49-50, 1986 [PubMed]