Ilya Mezinskiy

3ro Medicina
Gentica

Introduccin:
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva. Provoca
prdida de capacidad de utilizar el lenguaje, de memoria a corto plazo y de
relacin con el mundo externo.
A nivel celular en sta enfermedad ocurren 3 fenmenos: atrofia cortical e
hipocampal, placas seniles de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares. La atrofia
y los ovillos pueden observarse tambin comnmente en otras patologas, pero
las placas de beta-amiloide slo se dan en el Alzheimer.
La formacin de los ovillos neurofibrilares est relacionada con la protena TAU,
que se encuentra hiperfosforilada. La funcin de sta protena es unirse a los
microtbulos de los axones neuronales del SNC y SNP estabilizndolos.
Al estar hiperfosforilada sta protena no se une a los microtbulos, que se
desestabilizan y se desorganizan. Adems de eso se acumulan
intracelularmente (aunque no de manera exclusiva) filamentos helicoidales
pareados (PHF), que son insolubles. Los PHF se agregan entre ellos formando
ovillos neurofibrilares, que constituirn un obstculo fsico para el transporte
axonal.
Por otro lado, las placas de beta-amiloide provienen de la protena precursora
APP.
ste precursor es procesado por las secretasas alfa, beta y gamma. De stas
la ms relevante es la gamma, ya que realiza cortes en los subfragmentos
obtenidos de APP mediante las secretasas alfa y betta. As se obtienen AB40 y
P3. Gamma secretasa tambin puede formar AB42, que en condiciones
normales se encuentra en una concentracin de 1:10 respecto con AB40. En el
Alzheimer sta situacin se invierte, y encontramos una predominancia de
AB42 respecto a AB40. AB40 es una protena poco agregable mientras que
AB42 tiende a formar agregados, por lo que as se explican las placas seniles
de beta-amiloide que se encuentran en sta enfermedad. De sta manera se
acumulan extracelularmente las placas de beta amiloide, que llevan a una
inflamacin crnica al interaccionar con la microgla. ste hecho lleva a las
neuronas (especialmente corticales e hipocampales) a la atrofia y la apoptosis.

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Gen APP:
El gen que codifica para la protena precursora de beta-amiloide A4 o APP es
APP.
Se encuentra en el brazo q de la regin 2 banda 1 y sub-banda 3 del
cromosoma 21.
Tiene una herencia autosmica dominante.

Contiene 19 exones y ocupa ms de 170 kb.

APP tiene 17 trnscritos (obtenidos por splicing alternativo de los exones 1-13,
13 y 14-18), 72 ortlogos, 3 parlogos y se asocia a 13 fenotipos. Mltiples
variantes de trnscritos de este gen codifican diversas isoformas. Los
trnscritos predominantes son APP695 (exones 1-6, 9-18, no 13a), APP751
(exones 1-7, 9-18, no 13a) y APP770 (exones 1-18, no 13a). Todos ellos
incluyen protenas multidominio que abarcan una regin de membrana. Difieren
en el hecho de que APP751 y APP770 contienen el exn 7, que codifica un
dominio inhibidor de serina proteasa. APP695 predomina en tejidos neuronales,
mientras que APP751 la encontramos en mayor cantidad en todos los dems
tejidos. La protena beta-amiloide est codificada por los exones 16 y 17.

Protena APP:
La protena APP est compuesta por 770 aminocidos. Funciona como un
receptor de superfcie celular y precursor de una protena transmembrana que
es cortada por secretasas para formar diversos pptidos. Algunos de stos son
secretados y pueden unirse al complejo APBB1/TIP60 acetiltransferasa para
promover la activacin transcripcional, mientras que otros forman las placas
amiloides. Adems, dos de los pptidos son antimicrobianos con actividad
bactericida y antifngica. Mutaciones en este gen estn implicados adems del
Alzheimer autosmico dominante en la amiloidosis cerebral.

Mutaciones:
Como se ha mencionado anteriormente, esta protena est implicada en el
Alzheimer, y mutaciones en ella pueden desencadenar la enfermedad. Hay
varias mutaciones de un nucletido implicadas en el Alzheimer.

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Un ejemplo de sustitucin de un nucletido que da lugar al cambio de un

aminocido seria una sustitucin en la posicin 2208 de C por T, lo que da
lugar a un cambio de una Treonina por una Isoleucina en la posicin 714. Por lo
tanto se sustituye un aminocido polar sin carga por otro apolar sin carga, lo
que afectar la funcin de la protena. Esta mutacin afecta directamente el
corte de APP mediado por la gamma-secretasa, por lo que se alteraba el ratio
de AB42 respecto de AB40 in vitro. Esto se traduce en deposiciones no
fibrilares de placas preamiloides compuestas principalmente de AB42 N-
truncada en absencia de AB40.

Otro ejemplo de mutacin de un nucletido seria la que provoca una sustitucin

de Isoleucina por Valina en posicin 716. Las clulas transferidas con cDNA
que contena dicha mutacin producan ms AB42 que las wildtype.
Por ltimo, se ha descrito una mutacin en APP que resulta en la sustitucin de
Valina por Metionina en la posicin 715. La sobreexpresin de V715M en
clulas HEK293 (human embryonic kidney) reduca la secrecin de AB40 sin
afectar a la produccin de AB42. A pesar de eso se increment AB42 N-
truncada en posicin 42, mientras que la posicin 40 no se vea afectada.

Conclusiones:
Por lo tanto podemos observar que se trata de una enfermedad degenerative
grave y es necesario seguir investigando para desarrollar un tratamiento eficaz
para sta. Entonces se podr buscar desarrollar un diagnstico precoz, ya que
actualmente incluso aunque se detecte en fases tempranas no hay cura.

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