INTRODUCCIN

En las mujeres embarazadas, la adaptacin local del sistema inmune materna permite la
convivencia exitosa entre la madre y el semi-aloinjerto que es el feto / placenta expresa tanto
materna (auto) y paternos (no propias) genes [ 1-4 ]. La respuesta inmune adaptativa citotxicos se
ven disminuidos, anuladas, o incluso abrogadas, mientras que la inmunidad adaptativa normativo
se ve reforzada [ 5,6 ]. Por el contrario, la inmunidad innata (natural) se mantiene intacta, que sirve
a dos propsitos: uno, a seguir prestando la defensa del husped contra la infeccin y dos, para
interactuar con los tejidos fetales para promover la placentacin y el embarazo [exitosa 2,7-10 ].

Una introduccin a la inmunologa del embarazo y la interfaz materno-fetal se presenta

aqu. Conceptos inmunolgicos bsicos son revisados por separado. (Ver "Una visin general del
sistema inmune innato" y "La respuesta inmune celular adaptativa" .)

INMUNE MECANISMOS DE DEFENSA DE LAS MEMBRANAS placenta y

EXTRAPLACENTAL - La placenta y las membranas fetales estn directamente expuestos a la
sangre y los tejidos de la madre. Por lo tanto, las caractersticas nicas de las clulas que
componen esta interfaz deben ser la base de la extraordinaria capacidad del tejido fetal
genticamente distinta de habitar el anfitrin materna.

Clulas trofoblsticas fetales - clulas trofoblsticas fetales son la capa de clulas especfico
que protege el embrin a partir de los componentes del sistema inmune materno dedicados a la
destruccin de tejidos extraos. La masa celular interna y el embrin resultante son aislados y
protegidos bajo una capa de clulas trofoblsticas durante todo el embarazo.

Las clulas trofoblsticas se derivan de la capa externa trophectoderm del blastocisto y se

desarrollan en la placenta. Trofoblasto clulas precursoras elegir una de las tres vas de desarrollo:

Pueden permanecer en reposo en las vellosidades como un conjunto de clulas para

necesidades futuras (clulas citotrofoblastos de las vellosidades).
Pueden proliferar y migrar / invadir en la decidua, en ltima instancia, la formacin de la
membrana corion (clulas citotrofoblastos extravillous). Clulas trofoblsticas extravillous
tambin pueden invadir las arterias espirales maternas, en sustitucin de la capa endotelial
(trofoblasto endovascular).
Pueden fundirse en la capa de clulas de sincitiotrofoblasto desarrollo.

Estas subpoblaciones se variablemente expuestos a elementos maternos hematopoyticas en la

decidua (clulas cytotrophoblast extravelloso, citrofoblastos membrana corion y trofoblastos
endovasculares) y en la sangre materna fluye sobre la superficie fetal de la placenta
(sincitiotrofoblastos). Ciertas clulas trofoblsticas (clulas del citotrofoblasto de las vellosidades)
son raramente expuestas a la sangre materna.

Membranas placentarias - La placenta y sus membranas unidas tienen la capacidad de

protegerse de los ataques de clulas inmune materna. Los mecanismos utilizados varan con el
estado de diferenciacin y localizacin anatmica de las clulas trofoblsticas. Este tipo de clulas,
que protege el embrin en s, as como ciertos componentes de las membranas extraembrionarias
que se derivan de la masa celular interna, tales como la membrana amnios, se basa en mltiples
estrategias para evitar las clulas inmunes maternas y mediada por anticuerpos destruccin
celular.
Mecanismos de proteccin inmune especfica

Alteracin de la expresin de HLA - La respuesta inmune celular primaria que se desarrolla

contra el tejido trasplantado se dirige contra las protenas del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) sobre el tejido donante [ 11 ]. En los seres humanos, las protenas del
MHC se denominan antgenos leucocitarios humanos (HLA).Las protenas derivadas de genes de
HLA no se expresan codominante en las membranas celulares del trofoblasto, a diferencia de otros
tipos de clulas. (Ver "antgenos leucocitarios humanos (HLA): Una hoja de ruta" y "Inmunobiologa
Trasplante" .)

HLA de clase I - Estricta regulacin de la expresin de una clase de molculas HLA I en

subpoblaciones de trofoblastos se cree para proteger al feto contra las clulas inmunitarias
maternas programados para atacar las clulas que expresan extranjera clase (paterna) HLA I
antgenos [ 12-14 ]. Los trofoblastos extravillous que migran en la decidua expresan ninguno
de los HLA-A o HLA-B de clase Ia antgenos que son estimuladores primarios de rechazo del
injerto y en lugar de mostrar un patrn nico de molculas HLA de clase Ib, con HLA-E, HLA-
F y HLA predominando -G. Los genes que codifican los antgenos HLA-G y HLA-E tienen
pocos alelos en comparacin con el HLA-A y HLA-B. HLA-G y HLA-E pueden amortiguar una
respuesta inmune mediante la interaccin con receptores inhibidores de leucocitos (LIR) en
clulas asesinas naturales uterina y macrfagos (NK) y con el receptor de la clula T en las
clulas CD8 + [ 1,12-16 ]. Las consecuencias de estas interacciones incluyen la activacin de
las vas en las clulas NK y macrfagos que interfieren con las funciones de estas clulas
asesinas [ 17,18 ]. Uno HLA clase Ia antgeno HLA-C, est expresado en trofoblasto
extravelloso, y puede tener interacciones importantes con leucocitos en algunas madres [ 12-
14 ].
El Fas / Fas va ligando para matar las clulas T activadas a travs de la apoptosis, que se
identific primero por otras molculas HLA de clase I solubles, tambin se ha documentado
para una isoforma soluble de HLA-G [ 19-21 ]. Clulas presentadoras de antgeno que
expresan bien una forma soluble o unida a la membrana de HLA-G reprimen alloproliferation
de clulas T a travs de esta va [ 22 ]. Soluble HLA-G, que ahora se denomina HLA-G5, ha
sido identificado en el suero materno, es bioqumicamente nica entre las isoformas HLA-G, y
se asocia con la supresin inmune deseable en el embarazo y el trasplante del injerto [ 23-
26 ].
En contraste con la migracin de clulas extravillous, sincitiotrofoblasto que forma la capa
ms externa de la vellosidades placentarias que se expone a la sangre materna, no expresa
HLA de clase unida a la membrana antgenos I [ 27 ]. Sincitiotrofoblasto en placentas plazo
carece de HLA de clase IA mRNA (HLA-A, HLA-B y HLA-C) y la protena unida a la membrana
[ 1,12-16 ]. Sin embargo, hay pruebas de HLA de clase IB (HLA-E, HLA-F, y HLA-G) HLA-G5
ARNm y antgenos en esta capa celular continua temprano y tarde en el embarazo [ 12-
14,24,28,29 ].
HLA de clase II - Los genes que codifican potencialmente peligroso, paternalmente deriva-
HLA extranjera molculas de clase II regin HLA-D son totalmente reprimidos en las clulas
trofoblsticas. Ninguna de las subpoblaciones trofoblsticas expresar antgenos HLA de clase
II, ya sea in vivo o in vitro. El control sobre la transcripcin de los genes de clase II puede ser
ejercida por el silenciamiento de la expresin del transactivador de clase II (CIITA), un factor
de transaccin que es esencial para constitutiva e interfern-gamma (IFN-gamma) inducible
por MHC de clase II transcripcin de genes [ 30 ] .
B7 familias - miembros de la familia B7 de molculas coestimuladoras que tienen ambas
funciones estimuladores e inhibidores de linfocitos se expresan en las clulas del trofoblasto
en la placenta humana. La protena B7H1, que tiene propiedades inhibidoras de linfocitos, se
expresa nicamente en sincitiotrofoblasto y por lo tanto posicionada para interferir con la
activacin de los linfocitos circulantes en la sangre materna [ 31 ].
IDO - Las clulas trofoblsticas producen indoleamine 2,3-dioxigenasa (IDO), que agota
triptfano mediante la promocin de su catabolismo. Esto se cree para inactivar clulas T, ya
que requieren triptfano. Una fuerte evidencia que apoya la importancia de este mecanismo
potencial an no se ha adquirido para trofoblasto humano. Aunque IDO es claramente
importante para la supervivencia del embrin de ratn, los estudios en IDO - / - ratones
knockout no han revelado ningn impacto en el embarazo [ 32 ].
superfamilia de TNF - miembros inductora de apoptosis de factor de necrosis tumoral (TNF)
de la familia de supergenes tambin pueden tener un papel importante en la proteccin de la
placenta y sus membranas mediante la induccin de apoptosis en las clulas T
potencialmente citotxicos. Los ligandos identificados en y / osobre los trofoblastos humanos
incluyen TNF-alfa, el ligando de Fas (FasL), y relacionados con TNF-ligando inductor de
apoptosis (TRAIL), as como un nmero de miembros de la superfamilia del TNF menos bien
caracterizados [ 33-36 ] . Algunos de estos ltimos ligandos, que incluyen el factor de clulas
activando B (BAFF), puede influir positivamente en las defensas del husped embarazo
mediante el apoyo a la madre y / o produccin de anticuerpos fetal [ 37 ].
Todas estas molculas, que se expresan como tanto membrana y formas solubles, pueden
matar a las clulas inmunitarias activadas dirigidos trofoblasto transduciendo una seal
apopttica travs de receptores especficos en los leucocitos activados. FasL puede ser
particularmente importante, ya que evita que FasL de ataque inmune celular mediante la
interaccin con receptores de leucocitos (por ejemplo, FAS) en los dems rganos, tales
como los ojos y los testculos. Los estudios han demostrado que el trofoblasto segrega FasL
activo a travs de exosomas y microvesculas [ 38,39 ]. Micropartculas derivadas de la
placenta, tales como microvesculas y exosomas que contienen una matriz de protenas
placentarias, mRNA, y microRNAs, se cree que desempean un papel en la regulacin del
sistema inmune materno durante el embarazo. Su liberacin y el contenido se incrementa y
alterados bajo ciertas condiciones patolgicas, y como tales pueden estar involucrados en la
patognesis de las complicaciones del embarazo como la preeclampsia [ 40-
42 ]. Transferencia exosome mediada por microRNAs-placentarios especfica regula
trofoblasto y la inmunidad celular materna a infecciones virales [ 43 ].
No todos los inmunlogos que estudian la reproduccin de acuerdo en que la inmunidad
materna es el nico antagonista a trofoblasto tejido. Puntos de vista alternativos se han
expresado [ 44,45 ], algunos de los cuales se describen a continuacin. La evidencia de la
hiptesis contraria, es decir, que los trofoblastos tienen mecanismos ofensivos para matar
linfocitos maternos, tambin se carece. Est claro, sin embargo, que la placenta est
normalmente protegida de las funciones de muerte de clulas maternas. Esta proteccin
puede ser el resultado de la sntesis de los receptores solubles (TNF-alfa), presentacin de
los receptores no funcionales (Fas), y la expresin de receptores seuelo (receptores que
contienen el dominio de muerte TRAIL DcR1 y DcR2) [ 35,36,46,47 ].
Inmunomoduladores solubles - modulacin inmune materno durante el embarazo puede ser
asumido por la sntesis de molculas inmunosupresoras. Como ejemplos, la placenta humana
produce progesterona, la prostaglandina E 2 (PGE 2 ), y antiinflamatorios, citocinas como la
interleucina-10 (IL-10) e IL-4 [ 1,15,16,48,49 ].La progesterona puede conducir la produccin
placentaria de estas citocinas antiinflamatorias en las clulas de la placenta tal como lo hace en los
linfocitos. Por ejemplo, IL-10 parece estimular la produccin de HLA-G [ 50 ] y esta va puede ser
importante en un problema comn del embarazo, preeclampsia [ 51 ]. Los estudios que utilizanla
IL-10 - / - ratones knockout han destacado el papel protector potencialmente importante para esta
citocina en el embarazo [ 52 ]. Soluble linfopoyetina estromal tmica (TSLP) tambin puede jugar un
papel. TSLP secretada por las clulas trofoblsticas estimula las clulas dendrticas de la decidua
(PD) para producir IL-10 y de quimiocina (CC motivo) ligando 17 (CCL17) [ 53 ]. Estos PD
activados inducen la diferenciacin de Th2 de las clulas T de la decidua. Niveles ms bajos de
TSLP se ven en aborto involuntario que en un embarazo normal.

Las protenas del complemento - Las clulas trofoblsticas expresan altos niveles de las
siguientes protenas reguladoras del complemento: CD46 (protena cofactor de membrana [MCP]),
CD55 (factor acelerador de la degradacin [DAF]) y CD59 (inhibidor de la membrana de la lisis
reactiva [MIRL]) [ 54, 55 ]. Protenas reguladoras del complemento son crticamente importantes
para la proteccin de los tejidos extraembryonic de anticuerpos citotxicos antipaternal maternas,
ya que la activacin del complemento conduce a la opsonizacin y la destruccin de la diana
inmunolgica (las clulas fetales). (Ver "Los reguladores y los receptores del sistema del
complemento" .)

Madres producen rutinariamente altos ttulos de anticuerpos para HLA-derivados del padre y
antgenos trofoblsticas nicas, tales como la isoforma de la placenta nica de la fosfatasa
alcalina. Induccin de anticuerpos de la lisis mediada por el complemento es impedido por la alta
expresin de CD46 y DAF en diversas subpoblaciones de clulas trofoblsticas.

La evidencia que apoya un papel para las protenas del complemento en el privilegio inmune de la
placenta es proporcionada por los experimentos de delecin gentica. En ratones, la ausencia de
la protena reguladora del complemento derivado del gen Crry conduce a la interrupcin de la
placenta debido a complementar la deposicin en la placenta y la lisis de las clulas en el sitio de
implantacin, seguida de una reaccin inflamatoria masiva y muerte fetal [ 56 ].

ADAPTACIN INMUNE LOCAL EN EL TERO EMBARAZADA - Cambios dramticos se

producen en el tero durante el embarazo que tambin ayudan a contribuir a la aceptacin inmune
de y / o la interferencia con el feto / placenta con el fin de promover un embarazo exitoso.

Las diferencias en las poblaciones de linfocitos - La primera histolgicamente aparente ajuste

inmunolgica materna al embrin es un cambio dramtico en las proporciones relativas de las
subpoblaciones de leucocitos en el tero. Los endometriales natural killer (NK) cambios en la
poblacin de clulas a partir de clulas NK uterinas a decidual clulas NK
(CD56 brillante CD16 - ). Invadir trofoblastos fetales quedar mezcla con clulas deciduales NK,
macrfagos y clulas dendrticas que representan aproximadamente el 70, 20 y 2 por ciento,
respectivamente, de todas las clulas de la decidua [ 57-59 ]. Adems, la poblacin de clulas T
del tero se expande a aproximadamente 10 a 20 por ciento de las clulas que son en su mayora
de regulacin en la naturaleza [ 60 ].
Macrfagos deciduales pueden ayudar a prevenir algunas infecciones uterinas en mujeres
embarazadas. Sin embargo, algunos estudios sugieren diafona-trofoblasto macrfago es ms
importante para promover la placentacin normal. Macrfagos deciduales se caracterizan por una
(antiinflamatorio) fenotipo M2. Por lo tanto, pueden desempear un papel ms importante en la
tolerancia inmune materno-fetal mediante la produccin de factores inmunosupresores que limitan
las respuestas inflamatorias en la interfase materno-fetal y facilitar el remodelado vascular y la
homeostasis del tejido [ 9,61-63 ]. Activacin de los macrfagos Abberrant puede desempear un
papel en las complicaciones del embarazo, como preeclampsia, restriccin del crecimiento
intrauterino (RCIU), o parto prematuro [ 9,64 ].

Del mismo modo, las principales funciones de los clulas NK deciduales tambin pueden ser
exclusivos de embarazo. Clulas deciduales NK han disminuido la citotoxicidad y en su lugar
parecen jugar un papel en la atraccin y la invasin del trofoblasto, decidual y la angiognesis de la
placenta y la vasculognesis posiblemente fetal, y las modificaciones vasculares en el tero
[ 63,65-75 ]. Al igual que con los macrfagos, las alteraciones en los nmeros de clulas NK
deciduales y estado de activacin pueden desempear un papel en complicaciones en el
embarazo, tales como la infertilidad inmunolgica, aborto espontneo recurrente y la preeclampsia
[ 76-79 ]. En consecuencia, se han hecho esfuerzos dirigidos a las clulas NK en un intento de
curar la infertilidad y aborto involuntario. [ 80,81 ].

El papel de las clulas dendrticas de la decidua es menos claro, aunque estudios en ratones han
demostrado que estas clulas son crticas para la implantacin exitosa y tambin pueden estar
involucrados en la remodelacin de la vasculatura maternal [ 6,82,83 ]. Una visin alternativa es
que las clulas dendrticas pueden quedar atrapados en la decidua para evitar la exposicin de las
clulas T perifricas a los antgenos fetales [ 84 ]. La preeclampsia se asocia tambin con
persistencia de macrfagos decidua basal y reclutamiento de clulas dendrticas [ 85,86 ].

Las clulas T gamma-delta y una poblacin de linfocitos T negativas dobles (CD4 - / CD8 - ) han
sido reportados en teros embarazada [ 87,88 ]. Sus funciones no estn claras, aunque las clulas
T gamma-delta inmunosupresor pueden desempear un papel en la regulacin del sistema inmune
materno para proteger la interfaz materno-fetal de respuestas inmunes agresivos [ 89 ]. Alguna vez
se pens que CD8 + clulas T efectoras en el embarazo normal, fueron eliminados del o impidieron
entrar en la interfaz materno-fetal. Sin embargo, estudios posteriores han sugerido que existe una
poblacin de muy diferenciados CD8 + memoria de las clulas T efectoras en la decidua
embarazada. La diana antignica de estas clulas todava no est claro, como es su funcin y si
son de proteccin [ 90,91 ].

CD4 + CD25 + clulas T reguladoras (Treg) tambin estn presentes en la decidua de mujeres
gestantes normales y se cree que su presencia y expansin durante el embarazo para ser activado
en ambos aloantgeno dependientes y aloantgeno independientes modales [ 5,92 ]. Estas clulas
T reguladoras-fetales especfica persisten despus del parto y reacumularse rpidamente durante
los embarazos posteriores [ 93 ]. En un modelo de ratn, aumento del nmero de clulas T
reguladoras se ven en respuesta a un feto antignica [ 94 ]. Matanza selectiva de estas clulas T
reguladoras se traduce en menos descendencia antignica. Hay nmeros reducidos de sangre
perifrica y clulas Treg deciduales en mujeres con preeclampsia comparacin con los sujetos
normales del embarazo. Estos hallazgos sugieren que las clulas Treg juegan un papel en la
tolerancia materna al feto [ 95,96 ].
Una subpoblacin de CD4 + de interleucina (IL) -17 productoras de clulas T (Th17) tambin se han
descrito en el embarazo. Sus nmeros tambin se expanden en el tero durante el embarazo,
aunque no tanto como CD4 + CD25 + clulas T reguladoras. Clulas Th17 pueden jugar un papel en
la proteccin de la interfase materno-fetal de los microbios. Adems, los nmeros de Th17
alterado y / o relacin de Th17 a Tregs se asocian a complicaciones del embarazo, un aborto
espontneo, como la preeclampsia y parto prematuro [ 97 ].

Inmunosupresores solubles - regulacin inmune uterino tambin se proporciona por la

induccin de molculas inmunosupresoras que impregnan el ambiente uterino.Estos incluyen
principalmente la progesterona, las prostaglandinas, y algunas citocinas.

La progesterona - La progesterona, la hormona dominante del embarazo, se produce

inicialmente por el cuerpo lteo. Posteriormente, la placenta es responsable de casi toda la sntesis
de progesterona.

Las altas concentraciones de progesterona pueden suprimir la respuesta inmune materna

[ 98 ]. Por ejemplo, progesterona altera la Th1 / Th2 equilibrio y inhibe la produccin del tumor
necrosis del factor alfa (TNF-alfa) tanto del ratn y los macrfagos humanos [ 99100 ].

La prostaglandina E2 - prostaglandina E 2 (PGE 2 ) es producido por los macrfagos residentes y

clulas deciduales. Los linfocitos proliferan mal en la presencia de este compuesto.

Las citoquinas - Los altos niveles de T helper-2 (Th2) citoquinas de tipo son tpicos del embarazo
ratn [ 101,102 ], pero son menos definitiva en mujeres embarazadas. Sin embargo, muchos
consideran el embarazo humano a ser una condicin antiinflamatorio Th2, y que un cambio hacia
citoquinas Th1 dar lugar a aborto o complicaciones en el embarazo. Como un ejemplo, los niveles
elevados de interleucina-6 (IL-6) en el lquido amnitico y cervicovaginal, pero no plasma, se asoci
con el nacimiento prematuro espontneo [ 103 ]. Del mismo modo los altos niveles de
proinflamatorias IL-1b y el TNF-alfa en los fluidos amniticos asociados con parto prematuro
[ 104,105 ]. Mientras interrupcin en los perfiles de citoquinas durante el embarazo puede ser
perjudicial, es importante tener en cuenta que el embarazo es tanto proinflamatorias y
antiinflamatorias, dependiendo de la etapa de la gestacin, en lugar de centrarse en la Th1 /
Th2 terminologa [ 2,92,106 ]. Lo que est claro es que el adecuado equilibrio de citoquinas y
quimioquinas expresin en la interfase materno-fetal puede gobernar el perfil de clulas inmunes
dentro de la decidua. Por ejemplo, un estudio demostr en ratones que las clulas T efectoras no
pueden acumular dentro de la decidua, en parte debido a la silenciamiento epigentico de genes
clave de quimioquinas en las clulas del estroma decidua [ 107 ]. (Ver "El papel de las citocinas en
el sistema inmunolgico" .)

RESPUESTAS MATERNA SISTMICA INMUNE - El sistema inmunolgico embarazada osos

marcadores tanto de la activacin inmune y la amortiguacin. Sin embargo, el consenso es que no
hay inmunosupresin generalizada de las respuestas inmunes maternas en el embarazo. En
cambio, lo contrario es cierto, en que las clulas inmunes circulantes de las mujeres embarazadas
suelen tener una mayor capacidad de produccin de citoquinas que los de las mujeres no
embarazadas. Sin embargo, pueden producirse supresin selectiva o modulacin. Los estudios
han informado de una disminucin en la capacidad proinflamatoria con amortiguacin de la
respuesta a la estimulacin microbiana, mientras que otros han informado de ms de monocitos
derivados de la interleucina-12 (IL-12) en respuesta al lipopolisacrido (LPS) [ 108-112 ], por
ejemplo. Por lo tanto, parece que la inclinacin ajusta la respuesta materna a la exposicin
microbiana en lugar de efectuar una supresin global.Adems, la liberacin de micropartculas
derivadas de la placenta puede jugar un papel clave en la regulacin inmune materna sistmica
[ 40-42 ].

Aunque las mujeres multparas son excelentes fuentes de anticuerpos frente a los antgenos
paternos leucocitarios humanos (HLA), linfocitos B maternos especficos para HLA paterno se
eliminan parcialmente durante el embarazo. Adems, los linfocitos T especficos para HLA paterna
son difciles de demostrar. Resultados en ratones transgnicos sugieren que el embarazo deprime
selectivamente clulas maternas T que reconocen paternal de H-2 de antgenos de
histocompatibilidad de clase I [ 113 ].(Ver "La respuesta inmune humoral" .)

Existen al menos dos mecanismos para superar la mayora de las reacciones inmunes: una es la
supresin activa y la otra se mejora la tolerancia. Tolerancia mejorada se ha demostrado
claramente en el embarazo normal. Las clulas T reguladoras (Tregs), que son mediadores crticos
de la tolerancia, se hacen ms numerosos en el embarazo en respuesta a la introduccin de fetales
(paterna) antgenos [ 114-117 ]. Estas clulas T reguladoras producen IL-10, que parece
desempear un papel en el mantenimiento del embarazo. En los animales, la IL-10 bloqueo
aument la tasa de abortos, aunque embarazo exitoso todava era posible [ 118,119 ]. Una
poblacin de IL-10 la produccin de CD19 + CD24 hi CD27 + clulas B reguladoras se expande
durante el embarazo normal y su funcin puede ser la de suprimir las respuestas inmunes no
deseadas de clulas T maternas [ 120 ].

FACTORES inmune en interrupcin temprana del embarazo - Hasta el 50 por ciento de los
embarazos potenciales se pierden antes o durante la implantacin, en base a la identificacin de la
gonadotropina corinica (hormona de crecimiento humana [hCG]) en mujeres. Si cualquiera de
estas prdidas pueden atribuirse con precisin a una causa inmunolgica (es decir, basada en el
reconocimiento de la madre y el rechazo de embriones normales que expresan antgenos
paternos) no est claro. En contraste, las prdidas embrionarias recurrentes debido a anomalas
genticas y endocrinas estn bien documentados, como son abortos involuntarios debido a la
infeccin [ 121 ].

La implantacin y el rechazo inmunolgico de la madre - Programacin del tero para la

implantacin exitosa del embarazo semiallogeneic puede ocurrir con la introduccin del semen, que
contiene no slo el antgeno paterno pero factores inmunomoduladores, como la prostaglandina
E 2 (PGE 2 ) y factor de crecimiento transformante beta ( TGF-beta) [ 122 ]. Posteriormente, en el
supuesto de que el blastocisto implantado est intacto y plenamente competente para convertirse
en un feto, el embrin debe ser completamente protegida por trofoblastos a travs de los
mecanismos propuestos anteriormente descritas. Sin embargo, en algunas mujeres en las que el
blastocisto es genticamente anormal, expuestos antgenos derivados del padre-puede ser
detectado, lo que resulta en una respuesta de rechazo del injerto. Sera de esperar una respuesta
inmune secundaria para causar el rechazo temprano en casos de aborto espontneo recurrente.

Alternativamente, algunas madres con abortos espontneos recurrentes pueden carecer de

componentes esenciales de las redes que proporcionan proteccin inmunolgica a los embriones,
como la expresin apropiada de las protenas reguladoras del complemento, factor de necrosis
tumoral inductor de apoptosis (TNF) miembros de la superfamilia, y el antgeno leucocitario
humano-G (HLA-G) o HLA-E. Estos y otros aspectos de la infertilidad, como el impacto de los
alteradores endocrinos, como los herbicidas y productos qumicos industriales, no estn bien
definidas [ 123 ].

Infeccin - interrupcin del embarazo, por una variedad de mecanismos, es ms comn durante
el perodo periimplantation. La infeccin de la decidua, la placenta y las membranas que parece ser
una de las causas de la prdida del embarazo precoz y parto prematuro [ 124-126 ]. Infeccin en la
interfase materno-fetal puede activar directamente el trofoblasto, estroma decidual, o las
membranas corioamniticas, para generar o bien una respuesta proinflamatoria o proapopttico
que a su vez puede conducir a una interrupcin en la distribucin normal, fenotipo y funcin de las
clulas inmunes deciduales . De igual modo, infeccin puede influir en la funcin de los tejidos
gestacional y la tipos de clula. Las vas que conducen desde la infeccin hasta el parto prematuro
no se conocen, aunque cada vez hay ms pruebas que sugieren que los receptores de inmunidad
innata, como los receptores Toll-like y receptores-Nod similares, pueden desempear un papel
fundamental mecanicista [ 2127128 ]. (Ver"Patognesis de parto prematuro espontneo" .)

Prdida recurrente del embarazo y teraputicas enfoques - Inmunizacin de potenciales

madres con leucocitos paternos o de terceros para mejorar el xito reproductivo fue, en el pasado,
un mtodo popular de mejora supuestamente tasas de nacimientos vivos [ 129 ]. Esta estrategia se
desarroll debido a la homocigosis en la pareja, sobre todo en algunos loci HLA, se asocia con la
modesta reduccin de la fertilidad [ 130,131 ]. De este modo, se pensaba que la inmunizacin de
leucocitos para introducir una medida necesaria de reconocimiento inmune y la estimulacin. Sin
embargo, un estudio multicntrico demostr de manera concluyente que la inmunizacin de
leucocitos era no efectiva y fuertemente sugiere que los resultados reproductivos podran
empeorar en lugar de mejorar mediante esta intervencin [ 132 ].Adems, un ensayo clnico
aleatorizado de tratamiento con inmunoglobulina intravenosa en mujeres con vitro falla inexplicable
repetido en la fertilizacin encontr ningunamejora en la tasa de nacidos vivos
[ 133 ]. (Ver "Evaluacin de las parejas con abortos recurrentes" y "Gestin de las parejas con
abortos recurrentes" .)

Las posibilidades teraputicas para la prdida recurrente del embarazo incluyen anticoagulantes
(heparina de bajo peso molecular, aspirina ), hormonas (progesterona), e inmunomoduladores
(factor de granulocitos factor estimulante de colonias de macrfagos [GM-CSF], hormona de
crecimiento humana [hCG], estimulante de colonias de macrfagos [ M-CSF]) [ 134 ].

Enfermedad autoinmune y prdida recurrente del embarazo - Las mujeres con enfermedad
autoinmune se encuentran en alto riesgo de resultados adversos del embarazo, como la prdida
recurrente del embarazo, as como las complicaciones gestacionales tardas, como la
preeclampsia. (Ver "El embarazo en las mujeres con lupus eritematoso sistmico" y "La
trombocitopenia en el embarazo" y "El hipotiroidismo durante el embarazo: Las manifestaciones
clnicas, diagnstico y tratamiento" y"Gestin de la miastenia gravis en el embarazo" y "El
embarazo en mujeres con sndrome antifosfolpido" . )

En particular, las mujeres con sndrome antifosfolipdico (SAF) y anticuerpos antifosfolpidos (AAF)
estn en alto riesgo de aborto involuntario recurrente espontneo, preeclampsia, insuficiencia
placentaria, y la restriccin del crecimiento intrauterino (RCIU) [ 135 ]. Los estudios in vivo en
animales han demostrado que aPL objetivo el trofoblasto y decidua y desencadenar niveles
elevados factor de necrosis tumoral-alfa local y sistmica (TNF-alfa), una elevada expresin del
factor tisular y complemento C3 deposicin dentro de la decidua, y una infiltracin neutroflica en la
decidua [ 136-141 ]. El bloqueo de la ruta del complemento o el factor de tejido impide que el
fracaso del embarazo mediada por SAF y la inflamacin asociada [ 136,138,139 ], lo que sugiere
que el fracaso del embarazo en pacientes de APS es un resultado de una inflamacin en lugar de
trombosis en la interfase materno-fetal. Los estudios que utilizan humanos primero trofoblasto
trimestre han demostrado que los aFL desencadenan una respuesta inflamatoria a travs de Toll-
like receptor 4 (TLR4) / MyD88 y NALP3 / ASC (/ apoptosis asociada a criopirina protena-mota
similares que contienen un dominio caspasa-reclutamiento) rutas de sealizacin. Adems, SAF
inhibir la capacidad del trofoblasto a migrar y alterar la produccin de factor angiognico de la
clula [142-145 ]. Por lo tanto, los aFL puede alterar directamente la funcin trofoblasto, inducen la
inflamacin de la placenta, y alterar el perfil de clulas inmunes en la interfase materno-fetal a
travs de vas de inmunidad innata.

FETAL SISTEMA INMUNE - Aportes del sistema inmune fetal a las interacciones inmunolgicas
materno-fetal no son bien entendidos. Alguna evidencia sugiere que el sistema inmune del feto es
incapaz de montar una respuesta inmune anti-materna hasta mediados o finales del
embarazo. Como ejemplo, los macrfagos de la placenta no expresan el antgeno leucocitario
humano de clase (HLA) II antgenos hasta el segundo trimestre. Por lo tanto son incapaces de
actuar como clulas presentadoras de antgenos plenamente efectivos hasta este momento
[ 146 ]. Por el contrario, otro estudio demostr que las clulas T fetales fueron altamente sensibles
a la estimulacin, pero se sesgada hacia el desarrollo en las clulas T reguladoras (Tregs), que son
importantes en la tolerancia [ 147 ].

Inmunoglobulinas - Inmunoglobulina G (IgG) se transfiere va transplacentaria de la madre al

feto durante el tercer trimestre, aunque otras clases de inmunoglobulinas no estn bajo
circunstancias normales. Anticuerpos IgG maternas son por lo general beneficiosa para el nio,
pero ciertos anticuerpos maternos pueden provocar enfermedades en el recin nacido
[ 148 ]. Transferencia transplacentaria inmunoglobulina se revisa por
separado. (Ver "hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia", seccin "Los niveles de
inmunoglobulina en la infancia" y "el desarrollo de la placenta y la fisiologa", seccin sobre
"transferencia Inmunoglobulina G ' .)

DIRECTRICES PARA EL FUTURO - Aunque ya se conoce mucho de las condiciones

inmunolgicas que conducen al xito de embarazo, queda mucho por aprender.reas de
investigacin prometedora incluyen la participacin de leucocitos antgeno-G humana (HLA-G) en
la angiognesis y los trastornos autoinmunes, y el efecto de la activacin del complemento en la
desregulacin de la angiognesis conduce a la restriccin del crecimiento fetal intrauterino [ 149-
151 ]. La utilizacin de nuevas tcnicas de genmica y protemica puede ayudar [ 152 ]. Los
inmunomoduladores y / o manipulacin de los procesos de inmunidad innata tambin pueden
proporcionar nuevas vas para la teraputica [ 134,153 ].

RESUMEN

Prevencin del rechazo inmunolgico del feto requiere adaptaciones inmunolgicas locales
dentro de la madre, lo que resulta en un estado en el que la respuesta inmune adaptativa
citotxica se ven disminuidos, anuladas, o incluso abrogadas, mientras que la inmunidad
adaptativa regulador es mayor. Por el contrario, la inmunidad innata (natural) se mantiene
intacta, que sirve a dos propsitos: uno, a seguir prestando la defensa del husped contra la
infeccin, y dos, a interactuar con los tejidos fetales para promover la placentacin y
embarazo exitoso. (Consulte "Introduccin" arriba.)
Las clulas trofoblsticas protegen el propio embrin y ciertos componentes de las
membranas extraembrionarias. Mltiples estrategias son utilizados por estas clulas para
evitar clulas inmunes maternas y mediada por anticuerpos destruccin de las clulas,
incluyendo el antgeno alterada de leucocitos humanos (HLA) expresin, sntesis de
molculas inmunosupresoras, y la expresin de altos niveles de protenas reguladoras del
complemento que protegen los tejidos extraembryonic desde materna anticuerpos citotxicos
anti-paternos. (Ver "mecanismos de defensa inmune de la placenta y las membranas
extraplacental 'anteriores.)
cambios uterinos durante el embarazo tambin ayudan a contribuir a la adaptacin inmune
materna, incluyendo alteraciones en las proporciones relativas, fenotipo y funciones de las
subpoblaciones de leucocitos, la induccin de molculas inmunosupresoras (progesterona,
prostaglandinas), y los cambios en los perfiles de citoquinas a travs de la
gestacin. (Ver "adaptacin inmune local en el tero de la embarazada" arriba.)
Prdida de embarazos potenciales antes de o durante la implantacin es comn. Las causas
incluyen anormalidades y autoanticuerpos genticos y endocrinos, como los anticuerpos
antifosfolpidos (apls). No est claro si alguna de estas prdidas se puede atribuir con
precisin a la infeccin. Sin embargo, los insultos como infeccin y apls pueden alterar la
funcin y los mecanismos de tolerancia inmune normal de la placenta, y pueden interrumpir la
diafona normal del sistema inmune-trofoblasto materna, lo que resulta en resultados
adversos del embarazo, como parto prematuro y preeclampsia. (Consulte "factores inmunes
en la interrupcin del embarazo temprano ' arriba.)