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Dialisis y Trasplante
www.elsevier.es/dialis
Revision
Farmacos y dialisis
Jesus Honorato
Servicio de Farmacologa Clnica, Clnica Universidad de Navarra, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra, Navarra, Espan
a
N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO R E S U M E N
Historia del artculo: Las tecnicas de sustitucion renal (TSR) se estan utilizando cada vez con mas frecuencia en enfermos graves
Recibido el 29 de septiembre de 2009 y situaciones clnicas complejas. En muchas circunstancias es necesario administrar a estos pacientes
Aceptado el 11 de diciembre de 2009 farmacos potentes y de margen terapeutico estrecho cuyo manejo es complicado porque cualquier
On-line el 2 de abril de 2010 modicacion en sus parametros farmacocineticos puede convertir el tratamiento en inecaz o toxico.
Conviene conocer que farmacos modican su farmacocinetica cuando se utilizan en pacientes con TSR y
Palabras clave: saber si es necesario determinar sus concentraciones plasmaticas para realizar los ajustes de dosis que sean
Tecnicas de sustitucion renal oportunos.
Farmacocinetica Las caractersticas de los farmacos que mas inuyen en su cinetica con TSR son peso molecular, jacion
Farmacodinamia a protenas plasmaticas, hidrolia, lipolia y volumen de distribucion.
Dosicacion Por parte de la TSR, el aclaramiento de los farmacos depende del tipo de extraccion que se realice:
Antimicrobianos difusion o conveccion. Tambien depende de los procesos de adsorcion y de adhesion a la membrana
semipermeable que se utilice.
La eciencia de las distintas tecnicas en la extraccion de farmacos ordenadas de mayor a menor sera la
siguiente: hemodialtracion continua venovenosa 4hemoltracion continua venovenosa 4hemodialisis
intermitente.
En el caso de los antimicrobianos, para realizar un ajuste de dosis hay que tener en cuenta las relaciones
farmacocinetica/farmacodinamia. Cuando el efecto bactericida es concentracion/dependiente conviene
mantener o aumentar la dosis en cada administracion y, si es necesario, aumentar el intervalo de tiempo
entre las administraciones. Cuando el efecto bactericida es tiempo/dependiente puede ser necesario
acortar los intervalos de tiempo entre las administraciones en lugar de aumentar la dosis en cada una de
ellas.
No hay sucientes estudios clnicos que permitan denir de manera exacta las dosis. Se dispone de
tablas de dosicacion orientativas, pero siempre es necesario individualizar las dosis en funcion del
farmaco, la situacion clnica y la TSR utilizada.
& 2009 SEDYT. Publicado por Elsevier Espan a, S.L. Todos los derechos reservados.
A B S T R A C T
Keywords: Renal replacement therapy (RRT) techniques are increasingly being used in severely ill patients and
Renal replacement therapy techniques complex clinical situations. In some circumstances, these patients must be administered potent drugs with
Pharmacokinetics
a narrow therapeutic margin in which pharmacokinetic modications can lead to a lack of efcacy or
toxicity. Knowledge of which drugs undergo pharmacokinetic modication when used in patients under
Pharmacodynamics
RRT is essential and therapeutic monitoring of plasma concentrations is needed for dosage adjustment. The
Dosage
drug characteristics to be considered are molecular weight, binding to plasma proteins, hydrophilicity,
Antimicrobials lipophilicity, and volume of distribution.
Drug clearance in RRT depends on the type of extraction performed (diffusion or convection), as well as
on adsorption and adhesion to the semipermeable membrane used. The efciency of different techniques
in drug extraction, in decreasing order, is as follows: continuos veno-venous hemodialtration, continuos
veno-venous hemoltration and intermittent hemodialysis.
To perform dosage adjustment of antimicrobials, pharmacokinetics/pharmacodynamics relationships
must be considered. When the bactericidal effect is concentration-dependent, the dose must be
maintained or increased at each administration and, if necessary, the interval between administrations
must be extended. When the bactericidal effect is time-dependent, the interval between doses may need to
be shortened instead of increasing the dose at each administration.
There are insufcient clinical studies to allow precise denition of the doses to be administered.
Schedules that serve as a guide are available but doses must be individually tailored depending on the
drug, the clinical situation and the RRT technique used.
& 2009 SEDYT. Published by Elsevier Espan a, S.L. All rights reserved.
nico: honorato@unav.es
Correo electro
de farmacos, con las tecnicas de convencion, es mas corto que en el hemodialtracion continua venovenosa 4 hemoltracion conti-
caso de las tecnicas basadas en la difusion7. nua venovenosa 4 hemodialisis intermitente. En todo caso, esta
Algunas moleculas pueden eliminarse por un proceso de eciencia depende tambien de las caractersticas sicoqumicas y
adsorcion y adhesion a la membrana. Depende fundamentalmen- farmacocineticas de los diferentes medicamentos.
te del tipo de membrana que se utilice y solamente dura unas
pocas horas hasta que la membrana se satura. Este proceso mica/farmacocinetica y ajuste de dosis
n farmacodina
Relacio
tendra unicamente cierta importancia para la eliminacion de
aminoglucosidos, pero no tiene utilidad para otros tipos de Cuando es necesario ajustar la dosicacion de un farmaco,
farmacos. En todo caso hay muchos factores que pueden inuir debido a que su aclaramiento por TSR es signicativo, es frecuente
sobre este tipo de absorcion, por lo que en principio no se que se plantee el dilema de si lo que conviene hacer es aumentar
recomienda tenerla en cuenta para realizar ajustes de dosis8. la dosis en cada administracion o si es mejor mantener la dosis de
En general, la eciencia de las distintas tecnicas en la cada administracion y modicar los intervalos de tiempo que
extraccion de farmacos, ordenadas de mayor a menor, sera median entre administraciones sucesivas.
Tabla 2
Dialisis. Ajuste de posologa11
Dosis para aclaramiento de creatinina Dosis para aclararamiento de Suplemento para Suplemento para DPAC
( 490 ml/min) creatinina (o 10 ml/min) hemodialisis
Penicilinas
Penicilina G 0,54 mU c/4 h 2050% 1 2 mU DD 12 mU DD
Amoxicilina 250500 mg c/8 h 250 500 mg c/24 h 500 mg DD 250 mg c/12 h
Amoxilina/acido 500/125 mg c/8 h 250500 mg c/24 h 100 mg c/1224 h 100 mg c/12 h
clavulanico
Ampicilina 250 mg2 g c/8 h c/1224 h Misma dosis DD 2 g c/24 h
Aztreonam 2 g c/8 h 0,5 g c/8 h 0,5 g DD 2 g c/24 h
Piperacilina/ 3/0,375 g c/6 h 2/0,25 g c/8 h 0,75 g DD 2/0,25 g c/8 h
tazobactam
Cloxacilina 1 g c/1224 h 0,5 g c/1224 h 1 g DD 1 g c/24 h
Cefalosporinas
Cefazolina 12 g c/8 h 1 g c/24-48 h 0,51 g DD 0,5 g c/12 h
Cefepima 2 g c/8 h (maximo) 1 g c/24 h 1 g DD 12 g c/48 h
Cefotaxima 2 g c/8 h 2 g c/24 h 1 g DD 0,51 g c/24 h
Cefoxitina 2 g c/8 h 2 g c/2448 h 1 g DD 1 g c/24 h
Ceftazidima 2 g c/8 h 2 g c/48 h 1 g DD 0,5 g c/24 h
Cefuroxima 0,751,5 g c/8 h 0,751,5 c/24 h 1 g DD 1 g c/24 h
Glucopeptidos
Teicoplanina 6 mg/kg c/24 h 6 mg/kg c/72 h Sin cambios 6 mg/kg c/72 h
Vancomicina 1 g c/12 h 1 g c/47 das 1 g c/47 das 1 g c/47 das
Macrolidos
Claritromicina 0,51 g c/12 h 5075% 0,51 g DD Ninguno
Eritromicina 250500 mg c/6 h 5075% Ninguno Ninguno
Antifungicos
Anfotericina B 0,41 mg/kg c/24 h 0,41 mg/kg c/48 h Ninguno 0,41 mg/kg c/48 h
Fluconazol 200400 mg c/24 h 100200 mg c/48 h 200 mg DD 100200 mg c/48 h
Itraconazol 100200 mg c/12 h 100 mg c/12 h 100 mg c/1224 h 100 mg c/1224 h
Aminoglucosidos
Amikacina 7,5 mg/kg c/12 h 2030% c/1224 h 50% D Normal DD 20 mg/l de dialisis/da
Estreptomicina 15 mg/kg c/24 h (maximo: 1 g/d) C7296 h 50% de la dosis normal DD 2040 mg/l de dialisis/da
Gentamicina 1,7 mg c/8 h 2030% c/2448 h 50% D Normal DD 34 mg/l dialisis/da
Tobramicina 1,7 mg c/8 h 2030% c/2448 h 50% D Normal DD 34 mg/l dialisis/da
Fluoroquinolonas
Ciprooxacino 500700 mg por v.o. c/12/h 400 mg por 50% de la dosis 250 mg por v.o. o 200 mg por 250 mg por v.o. o 200 mg por
i.v. c/12 h i.v. c/12 h i.v. c/8 h
Levooxacino 750 mg/da por v.o./v.i. 750 mg un da, luego 500 mg c/48 h 500 mg c/48 h 500 mg c/48 h
Ooxacino 400 mg por v.o./i.v. c/12 h 200 mg c/24 h 200 mg DD 200 mg c/24 h
Carbapenems
Ertapenem 1 g c/24 h 0,5 g c/24 h 0,5 g DD ND
Imipenem 0,5 g c/6 h 125250 mg c/12 h 250 mg DD 125250 mg c/12 h
Meropenem 1 g c/8 h 0,5 g c/24 h 1 g DD 0,5 g c/24 h
Miscelanea
Daptomicina 4 mg/kg da 46 mg/kg c/48 h 4 mg/kg c/48 h DD 4 mg/kg c/48 h DD
Linezolid 600 mg por i.v./v.o. c/12 h 600 m c/12 h 600 mg c/12 h Sin ajuste de dosis
Metronidazol 7,5 mg/kg c/6 h 50% 7,5 mg DD 7,5 mg c/12 h
Telitromicina 800 mg/da 600 mg da 600 mg DD ND
D: dosis; DAPC: dialisis peritoneal ambulatoria cronica; DD: despues de dialisis; DP: dialisis peritoneal; HD: hemodialisis; i.v.: intravenosa; ND: no hay datos; PD:
posdialisis; v.o.: va oral.
ARTICLE IN PRESS
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En el caso de los antimicrobianos es necesario tener en cuenta distintas clases farmacologicas y no son aplicables a ellos, de
las relaciones que existen entre su farmacocinetica, sus caracte- una forma estricta, los principios que se han citado en referencia a
rsticas farmacodinamicas intrnsecas, las propiedades de su las tecnicas de hemodialisis.
efecto bactericida y la posible presencia y duracion de efecto Por ejemplo, la dopamina, la adrenalina y la noradrenalina se
postantibiotico9. eliminan poco con estas tecnicas, alrededor de un 0,05% de la
En algunos casos, como sucede con los antimicrobianos cuyo dosis administrada, a pesar de que tienen un bajo PM, son
efecto bactericida es concentracion dependiente, sera mas hidrolas y se jan poco a las protenas plasmaticas. Por tanto, no
oportuno incrementar o mantener la dosis en cada administracion es necesario hacer ajustes posologicos12.
cuando su efecto bactericida dependa fundamentalmente del pico La morna debe evitarse porque es probable que se produzca
de concentracion maxima que alcanzan en plasma, como es el una acumulacion de sus metabolitos que pueden inducir una
caso de los aminoglucosidos o del area bajo la curva (ABC) de depresion del centro respiratorio.
concentraciones plasmaticas en funcion del tiempo, como sucede El fentanilo tiene una fuerte jacion a protenas plasmaticas y
con las uoroquinolonas. Ambos grupos tienen efecto postanti- un elevado Vd, por lo que es poco dializable13. Tampoco se dializa
biotico signicativo. Con estos dos grupos de antimicrobianos la buprenorna, que se metaboliza fundamentalmente en el
conviene mantener o aumentar la dosicacion en cada adminis- hgado y, por tanto, no se acumula y no es necesario hacer ajustes
tracion y, si es necesario, aumentar el intervalo de tiempo entre posologicos. Tampoco es necesario hacer ajustes con propofol.
cada administracion para que no se produzca una acumulacion y, La heparina no fraccionada tiene un PM demasiado elevado
por consiguiente, aparezca toxicidad. para ser ultraltrada, por lo que es un anticoagulante de primera
Por el contrario, hay antimicrobianos cuyo efecto bactericida eleccion ya que su cinetica no se modica por la utilizacion de
depende del tiempo durante el que sus concentraciones plasma- esta TSR. Por el contrario, las heparinas de bajo PM presentan una
ticas se mantienen por encima de la concentracion mnima eliminacion muy escasa y puede haber peligro de acumulacion14.
inhibitoria (CMI) sobre el germen que este causando la infeccion. El fondaparinux se elimina cuando se emplean membranas de alto
En este grupo se encuentran los betalactamicos, los macrolidos, ujo15.
los glucopeptidos, las oxazolidinonas y los antifungicos azolicos. El cortisol no se encuentra en el ultraltrado y, por tanto, no es
Con estos antimicrobianos conviene mantener o acortar los preciso modicar las dosis de esteroides en pacientes con
intervalos de tiempo entre cada administracion en lugar de hemoltracion.
aumentar la dosis en cada una de ellas. Como ya se ha citado, los antibioticos betalactamicos tienen un
El tener en cuenta las relaciones farmacodinamica/farmacoci- efecto bactericida que depende del tiempo durante el que su
netica a la hora de establecer un regimen de dosicacion con concentracion plasmatica esta por encima de las CMI correspon-
antimicrobianos no solo mejora su ecacia y seguridad, sino que dientes al germen que cause la infeccion.
ademas reduce el desarrollo de resistencias microbianas10. Las penicilinas tienen un Vd bajo y una jacion a protenas
variable, por lo que en general es necesario hacer una adaptacion
lisis
Ajustes de posologa en dia posologica cuando se administraran a pacientes en hemoltra-
cion. A este respecto, la infradosicacion, con la consiguiente
Como ya se ha citado, el ajuste de la posologa en pacientes en perdida de ecacia, es mucho mas peligrosa que la sobredosi-
regimen de hemodialisis de distintos antibioticos depende de las cacion dado el amplio margen terapeutico que tienen estos
caractersticas que se han mencionado. farmacos y que hace poco frecuente la induccion de toxicidad.
micos: su Vd es bajo y su jacion a protenas
Betalacta
plasmaticas tambien, por lo que su aclaramiento extracorporal
es importante. Como su ecacia depende en parte de que las Tabla 3
Hemoltracion: ajuste posologa
concentraciones plasmaticas se mantengan, en el tiempo, por
encima de las CMI de los patogenos causantes de la infeccion, es Penicilinas Va Dosis
importante administrar el farmaco despues de la hemodialisis y,
en ocasiones, administrar dosis suplementarias. Penicilina G i.v. 3 M.UI c/8 h
Amoxicilina i.v. 11,5 g c/12 h
Un esquema orientativo de las dosis por administrar aparece
Amoxicilina/acido clavulanico v.o. 0,5 g c/12 h
en la tabla 2, donde tambien guran las dosis que se deben utilizar Ampicilina i.v. 1,5 g c/12 h
para dialisis peritoneal. Cloxacilina i.v. 0,51 g c/12 h
Glucopeptidos: aunque su elevado PM hara pensar que son Piperacilina/tazobactam i.v. 2 g c/8 h
difcilmente dializables, en realidad su hidrolia y su bajo Vd Carbapenems
junto con su elevado aclaramiento renal hacen que sea necesario Imipenem i.v. 0,51 g c/12 h
administrar dosis suplementarias en pacientes con TSR y, mas Meropenem i.v. 1 g c/12 h
Ertapenem i.v. 0,5 g c/24 h
concretamente, hemodialisis. En todo caso es bastante difcil
precisar las dosis suplementarias debido a que el aclaramiento por mico
Monobacta
TSR puede estar modicado por las diferentes situaciones Aztreonam i.v. 1 g c/12 h
En relacion con los carbapenems, en la insuciencia renal se hemoltracion continua, un aclaramiento importante y rapido,
reduce el aclaramiento de cilastatina, por lo que puede producirse por lo que conviene determinar las concentraciones plasmaticas
una acumulacion de este compuesto cuando se utiliza imipenem. para realizar ajuste de dosis si es necesario.
Sin embargo, las tecnicas de hemoltracion incrementan la Los glucopeptidos, a pesar de su elevado PM, tambien son
eliminacion de cilastatina, por lo que en estas circunstancias no aclarados facilmente con las tecnicas de hemoltracion, por lo que
se produce un problema de toxicidad por cilastatina. En todo caso, es necesario administrar dosis supletorias. En todo caso, las
el carbapenem que ofrece menos problemas y el mejor estudiado condiciones clnicas pueden hacer variar sensiblemente su
es el meropenem y todava no disponemos de suciente aclaramiento, por lo que conviene dosicarlos sobre la base de
informacion sobre doripenem. la determinacion de sus concentraciones plasmaticas16,17.
Con las cefalosporinas sucede lo mismo que con las penicilinas, Por lo que respecta a las quinolonas, la mayor parte de los
salvo para el caso de la ceftriaxona, que se elimina preferente- trabajos que se han realizado han puesto en evidencia una
mente a traves de la bilis. eliminacion muy escasa con las tecnicas de hemoltracion continua.
En las tablas 3 y 4 guran algunas dosis orientativas sobre los Sin duda contribuyen a este resultado su amplio Vd, su alta jacion
ajustes que es necesario hacer con penicilinas, carbapenems y a protenas plasmaticas y su metabolizacion hepatica18.
cefalosporinas. Sobre los antifungicos conviene sen alar que la hemoltracion
Los aminoglucosidos que son hidroflicos tienen baja jacion a produce un incremento del aclaramiento del uconazol que puede
protenas plasmaticas y escaso Vd, y presentan, con las tecnicas de llegar a ser el mismo que en un paciente con funcion renal
normal19,20. El itraconazol y el voriconazol estan comercializados
en formulaciones de administracion por va parenteral y enteral.
Tabla 4
La formulacion parenteral esta solubilizada por un diluyente con
Hemoltracion: ajuste de posologa
aclaramiento muy bajo por hemoltracion y que, por tanto, se
Aminoglucosidos Va Dosis acumula. No es recomendable utilizar la formulacion parenteral
en pacientes en hemoltracion.
Gentamicina i.v. 1,7 mg/kg c/24 h
Amikacina i.v. 7,5 mg/kg c/24 h
Glucopeptidos
Conclusiones
Vancomicina i.v. 0,5 g c/2448 h
Teicoplanina i.v. 6 mg/kg c/72 h
Para la mayora de los farmacos no hay sucientes estudios
Estreptograminas
Quinupristina/dalfopristina i.v. 7,5 mg/kg c/8 h que hayan permitido aclarar su farmacocinetica en pacientes en
tratamiento con TSR debido probablemente, por un lado, a la gran
Oxazolidinonas
Linezolid i.v. 0,6 g c/12 h
cantidad de farmacos que hay que utilizar en estos pacientes y,
por el otro, a la diversidad de TSR que se emplean. Es por esto, y
Lincosamidas
tambien por la necesidad de individualizar cada caso, por lo que
Clindamicina i.v. 0,6 g c/68 h
Macrolidos no se puede disponer de directrices concretas que permitan
Eritromicina i.v. 1 g c/68 h denir pautas de actuacion absolutamente establecidas.
Claritromicina i.v. 0,5 g c/12 h Se han postulado numerosos metodos para calcular el ajuste de
Azitromicina i.v. 0,5 g c/24 h
dosis necesario en este tipo de pacientes, pero su misma profusion
lidos
Ceto hace pensar en que su ecacia no esta sucientemente contrastada
Telitromicina i.v. 0,4 g c/24 h ya que si alguno fuera realmente ecaz no se habran ideado tantos.
Fenicoles En todo caso, puede disponerse de dosicaciones orientativas,
Cloranfenicol i.v. 1 g c/8 h como las que se han citado en esta revision en relacion con los
Nitroimidazoles antimicrobianos, pero siempre es necesario individualizar los
Metronidazol i.v. 7,5 mg/kg c/12 h pacientes y las situaciones clnicas para orientar el tratamiento
Tinidazol v.o. 1 g c/24 h buscando su mayor ecacia y el menor riesgo posible para los
Quinolonas pacientes.
Ciprooxacino i.v. 0,2 g c/12 h
Moxioxacino i.v. 0,4 g c/24 h
Levooxacino i.v. 0,25 g c/2448 h
Conicto de intereses
Rifamicinas
Rifampicina i.v. 0,30,6 g c/24 h
Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.
Tetraciclinas
Doxiciclina i.v. 0,1 g c/24 h
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