Senin, 07 November 2011

Sintesis, Metabolisme, dan Kerja

Hormon Tiroid
Sintesis Hormon Tiroid
ORGANIFIKASI, COUPLING, STORAGE, RELEASE
Setelah iodida masuk ke tiroid, ia dijebak dan ditranspor menuju
membrane apical dari sel folikular tiroid, dimana iodide akan dioksidasi
dalam reaksi organifikasi yang melibatkan TPO dan hydrogen peroksida.
Atom iodine reaktif ditambahkan ke residu tirosil tertentu di dalam Tg,
sebuah protein dimerik besar yang terdiri dari 2769 asam amino.
Iodotirosin di dalam Tg kemudian dipasangkan (proses coupling) melalui
hubungan ether dalam sebuah reaksi yang juga dikatalisis oleh TPO. Baik
T4 atau T3 dapat diproduksi lewat reaksi ini, tergantung jumlah atom
iodine yang terdapat dalam iodotirosin. Setelah coupling, Tg dikembalikan
ke dalam sel tiroid, dimana ia diproses di dalam lisosom untuk melepaskan
T4 dan T3. Mono dan diiodotirosin (MIT, DIT) yang tidak berpasangan
dideiodinasi oleh enzim dehalogenase, dengan demikian terjadi
pengolahan kembali beberapa iodide yang tidak dikonversi menjadi
hormone tiroid.

Gangguan sintesis hormon tiroid adalah penyebab langka hipotiroidisme

kongenital. Sebagian besar gangguan ini disebabkan oleh mutasi resesif di
TPO atau Tg, tetapi cacat juga telah diidentifikasi dalam TSH-R, NIS,
pendrin, generasi hidrogen peroksida, dan dehalogenase. Karena cacat
biosintesis, kelenjar tidak mampu mensintesis jumlah hormon yang cukup,
yang menyebabkan TSH meningkat dan gondok besar.
KERJA TSH
TSH mengatur fungsi kelenjar tiroid melalui TSH-R, tujuh pasang reseptor
G protein transmembran (GPCR). TSH-R digabungkan ke subunit protein
stimulator G (Gs), yang mengaktifkan adenilat adenylyl, yang
menyebabkan peningkatan produksi siklik AMP. TSH juga merangsang
turnover phosphatidylinositol dengan mengaktifkan fosfolipase C. Peran
fungsional TSH-R ditunjukkan oleh konsekuensi dari mutasi yang terjadi
secara alami. Mutasi hilang-fungsi resesif menyebabkan hipoplasia tiroid
dan hipotiroidisme kongenital. Mutasi peningkatan-fungsi dominan
menyebabkan hipertiroidisme sporadis atau familial yang ditandai dengan
gondok, hiperplasia sel tiroid, dan fungsi otonom. Sebagian besar mutasi
aktivasi tersebut terjadi dalam domain transmembran reseptor. Mereka
diperkirakan menyerupai perubahan konformasional disebabkan oleh
pengikatan TSH atau interaksi dari thyroid-stimulating imunoglobulin (TSI)
pada penyakit Graves '. Mutasi TSH-R aktivasi juga terjadi sebagai
peristiwa somatik dan menyebabkan seleksi klonal dan perluasan dari sel
folikel tiroid yang terkena dampak.

FAKTOR-FAKTOR LAIN YANG MEMPENGARUHI SINTESIS DAN

PELEPASAN HORMON
Meskipun TSH adalah hormon pengatur yang dominan terhadap
pertumbuhan dan fungsi kelenjar tiroid, berbagai faktor pertumbuhan, yang
paling banyak diproduksi secara lokal di kelenjar tiroid, juga
mempengaruhi sintesis hormon tiroid. Seperti insulin-like growth factor I
(IGF-I), faktor pertumbuhan epidermal, transforming growth factor (TGF-),
endothelins, dan berbagai sitokin. Peran kuantitatif faktor-faktor ini tidak
dipahami dengan baik, tetapi mereka penting dalam kondisi penyakit
tertentu. Pada acromegaly, misalnya, peningkatan kadar hormon
pertumbuhan dan IGF-I berhubungan dengan gondok dan predisposisi
terjadinya multinodular goiter (MNG). Sitokin tertentu dan interleukin (ILS)
yang diproduksi dalam hubungannya dengan penyakit tiroid autoimun
menginduksi pertumbuhan tiroid, sedangkan yang lain mengarah ke
apoptosis. Kekurangan yodium meningkatkan aliran darah ke tiroid dan
meregulasi NIS, merangsang penyerapan yang lebih efisien. Kelebihan
iodida secara sementara menghambat organifikasi iodida tiroid, sebuah
fenomena yang dikenal sebagai efek Wolff-Chaikoff. Pada individu dengan
tiroid yang normal, kelenjar lolos dari efek penghambatan dan organifikasi
iodida berlanjut; tindakan supresif iodida tinggi dapat menetap pada pasien
dengan penyakit tiroid autoimun yang mendasarinya.

Transport dan Metabolisme Hormon Tiroid

SERUM BINDING PROTEINS
T4 disekresi dari kelenjar tiroid sekitar 20x lipat lebih banyak dibanding T3.
Keduanya berikatan dengan protein plasma, termasuk dengan thyroxine-
binding globulin (TBG); transthyretin (TTR, juga dikenal sebagai thyroxine-
binding prealbumin atau TBPA); dan albumin. Protein plasma pengikat
meningkatkan pool dari hormone yang bersirkulasi, memperlambat
eliminasi hormone, dan bisa mengatur pengantaran hormone ke jaringan
yang khusus. Konsentrasi TBG relatif rendah (1-2 mg/dL), tapi, karena
afinitasnya tinggi terhadap hormone tiroid (T4>T3), TBG membawa sekitar
80% jumlah hormone yang terikat. Albumin memiliki afinitas terhadap
hormone tiroid yang relatif rendah tapi memiliki konsentrasi plasma
terbesar (~3,5 g/dL), dan mengikat 10% T4 dan 30% T3. TTR membawa
sekitar 10% T4 dan sedikit T3.

Ketika pengaruh protein-protein pengikat yang beragam ini

dikombinasikan, sekitar 99,98% T4 dan 99,7% T3 diikat oleh protein.
Karena T3 kurang terikat kuat dibanding T4, fraksi T3 yang tidak terikat
lebih besar dari T4 tak terikat, tapi hanya sedikit T3 tak terikat di sirkulasi
karena ia dihasilkan dalam jumlah lebih kecil dan dibersihkan lebih cepat
daripada T4. Konsentrasi hormone yang tak terikat atau bebas adalah ~2 x
10-11 M untuk T4 dan ~6x10-12 untuk T3. Hormon yang bebas diketahui
secara biologis terdapat di jaringan, walaupun penemuan megalin sebagai
transporter selular dari steroid pengikat protein meningkatkan
kemungkinan sistem transport yang berbeda untuk hormone yang terikat
maupun tidak. Mekanisme homeostasis yang mengatur axis tiroid
diarahkan untuk penjagaan konsentrasi normal dari hormone yang bebas.

DEIODINASES
T4 dapat dianggap sebagai prekursor untuk T3 yang lebih poten. T4
dikonversi ke T3 oleh enzim deiodinase. Deiodinase tipe I, yang terletak
terutama di tiroid, hati, dan ginjal, memiliki afinitas relatif rendah untuk T4.
Deiodinase tipe II memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk T4 dan
ditemukan terutama di kelenjar hipofisis, otak, lemak coklat, dan kelenjar
tiroid. Ekspresi deiodinase tipe II memungkinkan untuk mengatur
konsentrasi T3 lokal, sebuah properti yang mungkin penting dalam konteks
levothyroxine (T4) pengganti. Deiodinase tipe II juga diatur oleh hormon
tiroid; hipotiroid menginduksi enzim, menghasilkan peningkatan konversi
T4 ke T3 pada jaringan seperti otak dan pituitari. Konversi T4 T3
terganggu dengan berpuasa, penyakit sistemik atau trauma akut, agen
kontras oral, dan berbagai obat-obatan (misalnya, propylthiouracil,
propranolol, amiodaron, glukokortikoid). Deiodinase tipe 3 menginaktivasi
T4 dan T3 dan merupakan sumber yang paling penting dari reverse T3
(RT3). Hemangioma massif yang mengekspresikan deiodinase tipe III
adalah penyebab langka hipotiroidisme pada bayi.

Kerja Hormon Tiroid

TRANSPORT HORMON TIROID
Hormon tiroid yang bersirkulasi memasuki sel dengan difusi pasif dan
melalui transporter 8 monocarboxylate (MCT8) yang diidentifikasi pada
pasien dengan defisit neurologis multipel dan kelainan fungsi tiroid (T4
rendah, TSH tinggi, T3 tinggi). Setelah masuk sel, hormon tiroid bertindak
terutama melalui reseptor nuklear, meskipun mereka juga merangsang
membran plasma dan respon enzimatik mitokondria.
RESEPTOR NUKLEAR HORMON TIROID
Hormon tiroid berikatan dengan afinitas tinggi terhadap reseptor hormon
tiroid (TRs) nuclear alfa dan beta. Kedua TR diekspresikan dalam
sebagian besar jaringan, tetapi tingkat ekspresi relatif mereka bervariasi
antara organ; TR alfa sangat berlimpah di otak, ginjal, gonad, otot, dan
jantung, sedangkan ekspresi TR beta adalah relatif tinggi di hipofisis dan
hati. Kedua reseptor ini secara bervariasi disusun untuk membentuk
isoform unik. Isoform TR beta 2, yang memiliki terminal amino yang unik,
secara selektif diekspresikan dalam hipotalamus dan hipofisis, di mana ia
memainkan peran dalam kontrol umpan balik dari aksis tiroid. Isoform TR
alfa 2 berisi terminal karboksi unik yang menghalangi pengikatan hormon
tiroid sehingga dapat berfungsi untuk memblokir aksi isoform TR lainnya.

TRs mengandung DNA-binding domain sentral dan ligand-binding domain

C-terminal. Mereka mengikat urutan DNA spesifik, yang disebut respon
elemen tiroid (Tres), di daerah promotor gen target. Reseptor berikatan
sebagai homodimers atau, lebih sering, sebagai heterodimer dengan
reseptor asam retinoat X (RXRs). Reseptor yang diaktifkan dapat
menstimulasi transkripsi gen (misalnya, rantai berat myosin) atau
menghambat transkripsi (misalnya, TSH-subunit gen), tergantung pada
sifat dari unsur-unsur regulasi dalam gen target.

Sumber: Harrison Principles of Internal Medicine 17th Edition

Diposkan oleh Adit Ahmad di 11/07/2011 09:22:00 PM

Kirimkan Ini lewat Email

BlogThis!
Berbagi ke Twitter
Berbagi ke Facebook
Label: fisiologi tiroid , metabolisme tiroid , sintesis dan metabolisme
tiroksin , sintesis hormon tiroid , tiroid , triiodotironin , TSH