- CELULARES, LESAO

ADAPTACOES -
I

CELULAR E MORTE CELULAR

Patologia significa 0 estudo das causas estruturais e funcionais das doen"as hurna-
l1as. Os quatro aspectos das doen"as que formam 0 cerne da patologia sac:
As suas causas (etiologia),
Os rnecanismos de seu desenvolvimento (patogenia),
As altera"oes estruturais induzidas nas celulas e nos tecidos (alterclI;oes morfoI6gicas),
As conseqiiencias funcionais das altera"oes morfol6gicas (significado clfnico).

A fun"ao da celula normal requer um equillbrio entre as exigencias fisiol6gicas e

as lirnita"oes da estrutura celular e da capacidade metab61ica; 0 resultado e urn estado
csuivel ou homeostasia. As celulas podern alterar seu estado funcional em resposta a
UITI rnoderado estresse e manter seu estado estavel. Estresses fisiol6gicos mais excessi-
vos ou estirnulos patol6gicos adversos (lesiio) resultam em (i) adapta"oes, (ii) lesao
rcversfvel ou (iii) lesao irreversivel e morte celular (Tabela 1.1). Essas respostas po-
clem ser consideradas urn continuum de comprometirnento progressivo da estrutura e
l'ul1"ao da celula.
Adaptafoes ocorrern quando estresses fisio16gicos ou pato16gicos induzern urn novo
estado que altera a celula, porern preserva sua viabilidade em res posta a estirnulos
extemos. Essas altera"oes sac:
TABElA 11 Respostas Celulares is lesiio
Natureza e Gravidade dos Estimulos Nocivos Resposta Celular
Celula Celula
Estimulo fisiohigico alterado: Adaptaciies celulares: normal normal
Aumento da demanda, aumento do estimulo trofico (p.ex., Hiperplasia. hipertrofia
fat ores de crescimento, hormoniosl
Diminuicao dos nutrientes, estimulacao Atrofia
Irritacao cronica (qulmica ou ffsical Metaplasia
Reducao no suprimento de oxigenio; lesao quimica; infeccao Lesaocelular:
microbiana ..J.-
wC/)
Aguda e autolimitada Lesaoaguda reversivel 00::
OW
Progressiva e grave (incluindo dano do DNA) Lesaoirreversivel --t morte celular 0>
C/)W
Necrose wO::
..J
Apoptose W
C/)
Alteracfies subcelulares em varias o Fragmenta<;ao da
organelas 0::0::
<l:O
..JW membrana celular
Alteraciies metabolicas. genliticas ou adquiridas Depositos intracelulares: caicificaciies :JZ e do nucleo ,.:)7~. ~
,.,.,JflJ
Aumento do tempo de vida com lesao subletal cumulativa Envelhecimento celular
~t
O..J
. 0
N ecrose fV.o:.,;;.:~",";>~"'"-
====?' 'I,J0~ ..O!r ..
'<l: W )o
~ "~,
Hiperplasia (aumento no numero de celulas, p. 6) ~.2: Ruptura do I::' '/?_ ,;" r)i
..J ~ lisossomos \.'Joe ~~ 'J
Hipertrofia (aumento no tamanho de cada celula, p. 7)
W Condensa<;ao nuc'~r "
Atrofia (reduc;:ao no tamanho das celulas, p. 9) >
~ Bolhas na Mitoc6ndria edemaciada
Metaplasia (mudanc;:a de urn tipo de celula madura para outro, p. 10) 0:: membrana com densidades amortas
Lesiio celular reversivel denota alterac;:6es celulares patol6gicas que podem ser restau-
radas a normalidade se 0 estfmulo for retirado ou se a causa da lesao nao foi grave. FIGURA l-1j Representa<;ao esquematica de uma celula normal e as altera<;6es reversiveis e
irreverslveis da lesao celular. A lesao reverslvel caracteriza-se por edema generalizado da celula e de
Lesiio irreversivel ocorre quando 0 estfmulo excede a capacidade de a celula se adap- suas organelas; forma<;ao de bolhas na membrana plasmalica; os ribossomos se sollam do reticulo
tar (a <;elula atinge 1mponto em que niio hti retorno) e de nota alterac;:6es patol6gicas endoplasmalico; e a cromalina nuclear forma agregados. A transi<;ao para a lesao irreverslvel e
perrnanentes que causam a morte celular. Existem dois padr6es morfol6gicos e meca- caracterizada por aumenlo do edema celular; edema e rompimento dos lisossomos; presen<;a de grandes
densidades amorfas dentro das miloc6ndrias edemaciadas; destrui<;ao das membranas celulares; e
nicos de morte celular, necrose e apoptose (Fig. I-I e Tabela 1-2). Enquanto a necrose
allera<;6es nucleares profundas. Estas incluem a condensa<;ao nuclear (picnose), seguida de
fragmenla<;ao (cariorrexe) e dissolu<;ao do nucleo (cari6Iise).

Tamanho celular
Nucleo
Inflamacao adjacente
Papel fisiologico ou patologico
Aumentado (edema)
Picnose --t cariorrexe --t cariolise
Digestao enzimatica; pode extravasar
para fora da celula
Frequente
Invariavelmente patologica (a parte final
da lesao celular irreversivell
Apoptose e sempre um processo patol6gico, a apoptose ocorre em v:hias func;:6es normais (p.ex.,
Reduzldo(encolhimento)
na embriogenese) e nao esta necessariamente associada a lesao celular.
Necrose e 0 tipo de morte celular mais comum, envolve grande edema celular,
Fragmentacao em particulas do
tamanho de nucleossomos
desnaturac;:ao e coagulac;:ao de protefnas, degradac;:ao de organelas celulares e ruptura
de celulas. Em geral, um grande numero de celulas no tecido adjacente e afetado.
Intacta; a estrutura esta alterada.
especialmente a orientacao dos lipidios
Apoptose ocorre quando a celula morre devido a ativac;:ao de urn programa de "suicf-
dio" controlado internamente, que envolve urn disturbio orquestrado de componentes
Inlacto; pode ser liberado na forma de
corpos apoploticos
celulares; ocorre uma ruptura mfnima do tecido adjacente. Morfologicamente, ocorre
a condensac;:ao e a fragmentac;:ao da cromatina.
Nao
Geralmentefisiologica, uma forma de
eliminar celulas indesejaveis; pode ser
patologica apos algumas formas de Ausencia de oxigenio (hipoxia) afeta a respirac;:ao aer6bica e a capacidade de gerar
lesao celular. especialmente dano ao
trifosfato de adenosina (ATP). E uma causa extremamente importante e comum de
DNA
lesao e morte celular e ocorre em conseqiiencia de:
 Isquemia (perda do suprimento sangUfneo) ESTiMULO NOCIVO
Oxigenac;;ao inadequada (p.ex., insuficiencia cardiorrespirat6ria) I
Perda da capacidade carreadora de oxigenio do sangue (p.ex., anemia, intoxicaC;;ao por lAT
~ l
DANO A
l
t Ca2+
l
ESPECIES
mon6xido de carbona) MEMBRANA INTRA- REATIVAS
Agentes fisicos, incluindo trauma, calor, frio, radiaC;;aoe choque eIetrico (Cap. 9).
I ' I CELULAR DE OXIGENIO
Agentes qu{micos e drogas, incluindo drogas terapeuticas, venenos, poluentes do meio
ambiente e "estfmulos sociais" (alcool e narc6ticos).
.
Lisossomo 02~

_ . plasmatica OH'
Agentes infecciosos, entre eles estao vfrus, bacterias, fungos e parasitas (Cap. 8).
Reac;oes imunol6gicas, incluindo doenc;;as auto-imunes (Cap. 6) e lesao celular em
resposta a inflamac;;ao (Cap. 2).
Disrnrbios geneticos, tais como alterac;;oescromossomicas e mutac;;oesgeneticas especfficas
Perda das Morte
funC(oes
I ~
Perda do conteudo Prote61ise
celular celular Dano ao DNA
(Cap. 5). celulares
DesequiUbrios nutricionais, incluindo deficiencias proteico-cal6ricas ou de vitaminas dependentes Digestao enzimatica
especfficas, assim como excessos nutricionais. de energia dos componentes celulares

Mecanismos Bioquimicos
Os mecanismos bioqufmicos responsaveis pela lesao celular san complex os mas po-
dem ser organizados em varios princfpios relevantes:
A resposta celular a estfmulos nocivos depende do tipo da lesao, sua duraC;;aoe sua
gravidade.
As conseqUencias da lesao celular dependem do tipo, estado e grau de adaptaC(ao da
celula lesionada.
A lesao celular resulta de anorrnalidades em urn ou ,mais dos cinco componentes celulares
essenciais:
Respirac;ao aer6bica, envolvendo a fosforilaC;;ao mitocondrial oxidativa e a produC;;ao
deATP
Manutenc;ao da integridade das membranas celulares, da qual depende a homeostasia
ionica e osm6tica da celula e de suas organelas
Sfntese proteica
Citoesqueleto intracelular
Integridade do componente genetico da celula
Mecanismos Intracelulares
Os mecanismos intracelulares da lesao celular dividem-se em cinco vias gerais (Fig.
1-2). Devemos enfatizar que os elementos estruturais e bioqufmicos da celula estao inter-
relacionados, independentemente do local da lesao inicial, e os efeitos secundarios rapi-
damente se propagam pOl' outros elementos.
Diminuir;iio do A TP (p. 1 4)
A diminuic;ao de ATP e a reduc;ao de sua s{ntese sao consequencias comuns de lesoes
i.l'quhnicas e t6xicas. 0 ATP e gerado por glic6lise (anaer6bica, ineficiente) e fosforilaC;;ao
oxidativa na mitocondria (aer6bica, eficiente). A hipoxia levara a uma maior glic6lise
anaer6bica com reduc;;ao de glicogenio, a uma maior produc;:ao de acido latico e acidose
intracelular. 0 ATP tambem e fundamentalmente necessario para 0 transporte na mem-
brana e manutenc;;ao do gradiente ionieo (em particular Na+, K+ e Ca2+) e sfntese proteica;
a diminuiC(ao da sfntese de ATP causara urn grave impacto nessas vias.
Dano Mitocondrial (p. 16)
A lesao mitocondrial pode ocorrer devido a hipoxia e toxinas, ou como resultado do
aumento do Ca2+ no citosol, pelo estresse oxidativo, ou pel a degradaC;;aodos fosfolipfdios.
A lesao resulta na formac;:ao de urn canal de alta condutancia (poro de transic;ao de
permeabilidade mitocondrial) que permite a safda de pr6tons e dissipa 0 potencial
eletromotivo, 0 qual permite a fosforilaC;;ao oxidativa. 0 danG mitocondrial tambem
permite 0 extravasamento do citocromo c, que aciona a apoptose (ver adiante).
Influxo Intracelular de Calcio e Perda da Homeostasia do Calcio (p. 16)
o calcio no citosol e mantido em concentrac;;oes extremamente baixas pelos transpor-
tes dependentes de energia. A isquemia e certas toxinas causam 0 influxo de Ca2+ atraves
da membrana plasmatica e libera 0 Ca2+ das mitocondrias e do reticulo endoplasmatico.
o aumento do Ca2+ intracelular ativa as fosfolipases (que degradam os fosfolipfdios das
membranas); as proteases (que degradam tanto as protefnas das membranas quanta as do
citoesqueleto); as ATPases (que aceleram a reduC;;aode ATP), e as endonucleases (que san
responsaveis pela fragmentac;;ao da cromatina).
Acumulo de Radicais Livres Derivados do Oxigenio (p. 17)
Moleculas de oxigenio parcial mente reduzidas, altamente reativas e instaveis, quan-
do induzidas, produzem mais radicais livres em uma reaC;;aoautocatalftica em cadeia
(chamada propagarao). Os radicais livres danificam os lipfdios (peroxidac;;ao de ligac;;ao
dupla com quebra da cadeia), as protefnas (oxidaC;;aoe fragmentac;;ao) e os acidos nucleicos
(ruptura de urn tinico filamento). A geraC;;aode radicais livres ocorre devido a:
AbsorC;;ao de energia radiante (p.ex., luz ultravioleta, raios X); a radiac;;ao ionizante
pode hidrolisar a agua em radicais livres hidroxila (OH) e hidrogenio (H).
 Metabolismo enzimatico de substancias qufmicas ex6genas ou drogas (p.ex., tetracloreto
o extravasamento das protefnas ou enzimas intrace1ulares, atraves da membrana ce-
de carbono).
lular anorma1mente permeavel, para a circula,<ao periferica fomece importantes marcadores
As rea,<oes de redu,<ao-oxida,<ao que ocorrem durante os processos metab6licos nor-
cl fnicos da morte ce1ular. 0 musculo cardfaco contem uma isoforma especffica da enzima
mais. Durante a respira,<ao normal, 0 oxigenio molecular e reduzido seqUencialmente
crcatinoquinase e da protefna contratil troponina; os hepat6citos contem transaminases e
pela adi,<ao de quatro eletrons para gerar agua; nesse processo, sao produzidas peque-
() epitelio do ducto biliar contem uma isoforma resistente a
temperatura da fosfatase
nas quantidades de intermediarios reativos: 0 anion superoxido (02:), 0 peroxido de
:dcalina. A lesao irreversfvel nesses tecidos se reflete, conseqUentemente, em urn aumen-
hidrogenio (HP) e fons hidroxila (OH). In nos nfveis de tais proteinas no sangue.
Metais de transir;iio (p.ex., ferro e cobre) catalisam a forma,<ao de radicais livres.
0 oxido nftrico (NO), urn mediador quimico importante, pode atuar como radical livre
e tambem ser convertido em outras formas altamente reativas.
Felizmente, os radicais livres sac inerentemente insttiveis e geralmente se deterio- A lesao acarreta a perda da fun,<ao celular muito antes de a lesao ser morfologicamente
ram espontaneamente. Existem varios sistemas que contribuem para a desativa,<ao das reconhecida. As altera,<oes morfol6gicas tomam-se aparentes apenas pouco depois de 0
rea,<oes de radicais livres: sistema bioqufmico crftico ser afetado; 0 intervalo entre a lesao e a altera,<ao morfol6gica
depende no metodo de detec,<ao (Fig. 1-3). No entanto, uma vez desenvolvida, as lesoes
Antioxidantes b10queiam 0 inicio da forma,<ao dos radicais 1ivres ou os recolhem;
reversfvel e irreversfvel (necrose) apresentam aspectos caracteristicos.
exemp10s incluem as vitaminas A e E, 0 acido asc6rbico e glutationa.
Formas reativas geradas por metais de transi,<ao sao minimizadas pela liga,<ao a prote-
fnas de armazenamento e de transporte (p.ex., transferrina, ferritina, lactoferrina e
ceruloplasmina). Edema celular aparece sempre que as celulas sao incapazes de manter a homeostasia
Uma serie de enzimas que agem como sistemas de recolhimento (eliminador) de radi- i6nica e hfdrica (devido, principal mente, a perda da fun,<ao das bombas de fons depen-
cais livres cataboliza 0 per6xido de hidrogenio (catalase, glutationa peroxidase) e dentes de energia da membrana plasmatica).
anion super6xido (dismutase superoxido). Degenerar;iio gordurosa manifesta-se pelo aparecimento de vacuolos lipfdicos no
citoplasma, encontrados especialmente nas celulas envolvidas ou dependentes do me-
Defeitos na Permeabilidade da Membrana (p. 18) tabolismo lipfdico (p.ex., hepat6citos e celulas miocardicas).

As membranas podem ser danificadas diretamente por toxlnas, agentes ffsicos e quf- Necrose (p. 21)
micos, componentes Ifticos do complemento e perforinas, ou indiretamente como descri- Necrose refere-se ao espectro de altera,<oes morfol6gicas que ocorrem ap6s a morte
to nos eventos anteriores. 0 aumento da permeabilidade da membrana plasmatica afeta a celular em urn tecido ou 6rgao vivo. Ha dois processos que enfatizam as altera,<oes
osmolaridade intracelular e a atividade enzimatica; a atividade alterada da membrana da morfol6gicas basicas:
organela afetanl suas fun,<oes.
Desnatura,<ao das protefnas
Digestao enzimatica de organelas e outros componentes do citosol

Dentro de certos limites, todas as altera,<oes da lesao celular podem ser compensadas Lesao Alterat;:oes
e as celulas podem voltar ao normal ap6s a redu,<ao da lesao (lesiio reversfvel). Entretan- ultra- Alterat;:oes
reversivel
to, lesoes persistentes ou excessivas levam a celula a cruzar 0 limiar da lesiio irreversfvel estruturais a microscopia
6tica
(Fig. 1-1). Isso esta associado a dano extenso a todas as membranas celulares, edema dos
lisossomos e vacuoliza,<ao das mitoc6ndrias com redu,<ao da capacidade de gerar ATP. 0
J
calcio extracelular entra na celula e os estoques intracelulares de calcio sao liberados,
resultando na ativa,<ao de enzimas que podem catabolisar membranas, protefnas, ATP e
acido nuclei co. A perda de protefnas, co-enzimas essenciais e acido ribonucleico ocorre
atraves da membrana plasm<itica hiperpermeavel, com extravasamento de metab6litos
celulares vitais para a reconstitui,<ao do ATP.
E diffcil de identificar a transi,<ao de lesao reversfvel para irreversfvel, embora dois
fen6menos caracterizem a irreversibilidade:
Incapacidade de reverter a disfunr;iio mitocondrial (ausencia de gera,<ao de ATP),
mesmo ap6s a resolu,<ao do dano original. DURAC;Ao DA LESAo
Desenvolvimento de altera,<oes profundas na fun,<ao da membrana. FIG!,!RA.1;31 A evolugao das alteragoes bioqufmicas e morfol6gicas da lesao celular.
 Ha varias caracterfsticas distintivas: as celulas necr6ticas sao mais eosinofilicas (rosa) LESAo LESAo IRREVERSivEL
que as celulas normais pela colora~ao de hematoxilina e de eosina padrao. Elas tern uma REVERSivEL (marte celular)
aparencia "vftrea" devido a perda dos granulos de glicogenio, e 0 citoplasma apresenta
vacuolos; as membranas celulares sao fragmentadas. As celulas necr6ticas pod em atrais
sais de calcio; isso e particularmente verdadeiro para as celulas gordurosas necr6ticas
(resulta na saponifica~ao). As altera~5es nueleares ineluem picnose (nueleo pequeno e
denso), cari6lise (nueleo dissolvido) e cariorrexe (nueleo fragmentado). Os padr5es P~:~:y~~:o~~O~it~~~;uelejt
teciduais de necrose Msicos ineluem: Radicais livres
Necrose de coagular;:iio (p. 21) e 0 padrao mais comum, predominando a desnatura~ao Degradayao de lipidios
Qutros
das protefnas com preserva~ao do contorno Msico da celula e da arquitetura geral do ~
tecido. 0 processo e caracteristico da morte por hipoxia das celulas de todos os teci-
dos, exceto do cerebro. Os tecidos necr6ticos sofrem heter6lise (digestao por enzimas
~ t E"'rn,."me"'(,e \,""Ca2+ de
lisossomicas trazidas peJos leuc6citos) ou aut6lise (digestao por suas pr6prias enzimas Mitocondria enzimas (CK, LDH)
lisossomicas). ~Fosforilayao oxidativa
Necrose de liquefar;:iio (p. 22) ocorre quando a aut6lise ou a heter6lise predominam Edema celular

j
sobre a desnatura~ao das protefnas. A area necr6tica e macia e contem lfquidos. Este Perda de
tipo de necrose e visto com mais freqUencia em infec~5es bacterianas (abscess os) e no J Bomba t Influxo de Ca2}microvilosidades
cerebro. de Na +~H2Q e Na + Bolhas
/ Efluxo de K+ Edema do RE
Necrose caseosa (p. 22) e caracterfstica de focos de tuberculose. Tern aparencia
tATP Figuras de
macrosc6pica semelhante a queijo cremoso. Ao exame microsc6pico, 0 foco necr6tico
se apresenta com material amorfo eosinofflico com restos celulares.
I '" mielina

Necrose gordurosa (p. 22) e observada no tecido adiposo; a ativa~ao de lipases (p.ex.,
Qutros t Glic6lise
efeitos \. Aglomerayao da cromatina nuclear
de celulas pancreaticas danificadas ou macr6fagos) libera acido~ graxos de triglicerideos
que se combinam com 0 calcio e produzem areas brancas visfveis (saponificar;:iio gor- . +_
Llbera9ao
"/t pH
Llbera9ao intracelular
ativayao das
e
durosa); histo]ogicamente, se apresentam como dep6sitos de calcio e contornos celu-
dos ~ Glicogemio enzimas lisossomais
lares vagos.
ribOSrmos +

Les5es Isquemica e Hip6xica (p. 24)

~~:~::~n~~e
1
[J Basofilia (JRNP)
Altera90es nucleares
J
Les5es isquemica e hip6xica sao os tipos de lesao mais comuns na pnitica medica. A , Digestao proteica
hipoxia refere-se a redu~ao do oxigenio disponfvel; a isquemia (que tambem pode causar Deposiyao
hipoxia) ocorre devido a uma redu~ao no fluxo sangUfneo. A hipoxia permitira a distri- de lipidios
bui~ao de substratos para a glic6lise e a rem09ao de metab6litos (p.ex., acido latico); a
lesao isquemica apresenta uma tendencia a lesionar os tecidos mais rapido do que a FIGUR~ 14 Sequencia postulada de eventos nas lesoes celulares isquemicas reversiveis e
hipoxia. IrreverSlvelS. Ape_sar de os ,niveis reduzidos de ~TP desempenharem um papel central, a isquemia
A isquemia causa 0 comprometimento progressive de varias vias bioqufmicas e a pode causar lesao dlreta a membrana. RE, retlculo endoplasmatico; CK, creatinoquinase; LDH,
integridade do componente estrutural. Ate urn determinado ponto, a lesao pode ser repa- desJdrogenase latica; RNP, ribonucleoprotefna.
rada e as celulas afetadas podem se recuperar se 0 fluxo sangiifneo (e especialmente 0
oxigenio) e restaurado (lesiio reversfvel). Alem de "urn ponto em que nao ha retorno", os
mecanismos energeticos da celula sao irreversivelmente danificados (lesiio irreversfvel). A falha do transporte ativo atraves da membrana plasmiitica de Na+, K+-ATPase permi-
Nesse quadro, a restaura~ao do fluxo sangUfneo pode exacerbar a lesao, a chamada lesiio te a entrada de s6dio e a safda de potassio na celula; ha tambem mais influxo de s6dio
por reperfusiio. Esse processo e clinicamente importante, pois contribui para 0 danG
e libera~ao de Ca2+ do dep6sito intracelular. 0 ganho lfquido de soluto e acompanha-
tecidual ap6s infarto do miocardio e acidente vascular cerebral.
do de ganho isosm6tico de agua, edema celular e dilata~ao do reticulo endoplasmatico.
Lesao Reversfvel a
Oedema celular e maior devido carga osm6tica pelo acumulo de produtos da degra-
da~ao metab6lica.
A hipoxia acarreta a perda da gera9ao de ATP pela mitocondria; a diminui~ao de ATP
0 metabolismo de energia celular esta alterado. Com a hipoxia, as celulas usam a
apresenta varios efeitos, inicialmente reversfveis (Fig. 1-4):
glic6lise anaer6bica para a produ~ao de energia (metabolismo da glicose derivada do
 glicogenio). Portanto, os dep6sitos de gLicogenio silo rapidamente reduzidos, com
acumulo de acido latico e redu~ilo do pH intracelular.
A redu"ao na sfntese de proteinas ocon'e do descolamento dos ribossomos do retfculo
endoplasmatico rugoso.
Se 0 oxigenio for restaurado, todas essas altera~i5es silo reversiveis. Se a isquemia
persistir, a lesao se torna irreversivel, a transi"ao depende da extensao da diminui~ilo de
AT? e da disfun~iio da membrana, em particular da membrana mitocondrial.
A diminui"ao de ATP induz altera9ao da transi"ao de permeabilidade mitocondrial
(M?T) na membrana da mitocondria; a forma"ao de poros resulta no potencial de
membrana reduzido e difusao de solutos.
A diminui"ao de ATP Libera citocromo c, urn componente sohlvel da cadeia de trans-
porte do eletron, que e 0 regulador-chave na apoptose (ver a seguit.)
Mais calcio no citosol ativa fosfolipases de membrana, levando IIperda progressiva de
fosfolipfdios e dano da membrana; menor ATP leva II menor sintese de fosfolipfdios.
0 aumento do calcio citoss61ico ativa proteases intracelulares, causando degrada"ao
de elementos do citoesqueleto intermediario, tomando a membrana celular suscetfvel
ao esgar"amento e II ruptura, particularmente no quadro da tumefa"ao celular.
Acidos graxos Iivres e lisofosfolipidios acumulam-se nas celulas isquemicas como
resultado da degrada9ao do fosfolipfdio; saD diretamente t6xicos para as membranas.
Lesao Secundaria a Isquemia-Reperfusao (p. 25)
A restaura"ao do f1uxo sanglifneo para tecidos isquemicos pode resultar em recupe-
ra"ao celular, se as celulas sofreram lesao reversfvel, ou nao alterar 0 resultado final, se
ja tiver oCOlTido lesao celular irreversfvel. Entretanto, dependendo da intensidade e da
dura"ao do dano isquemico, mais celulas pod em evoluir para morte celular ap6s a dimi-
nui"ao do f1uxo sangiiineo, tanto pOI'necrose quanto par apoptose. 0 processo esta asso-
ciado caracteristicamente a urn infiltrado neutrofflico. A nova lesao e chamada de lesiio
pOl' isquemia-reperfusiio e e um processo clinicamente importante em condi"oes como 0
infarto do miocardio, insuficiencia renal aguda e acidente vascular cerebral. Foram pro-
postos varios mecanismos:
A nova lesao pode ser iniciada durante 0 processo de reoxigena"ao devido ao aumento
de radicais Livres do oxigenio nas celulas parenquimatosas, endoteliais e de leuc6citos
que infiltram a lesao. Anions super6xidos produzidos nos tecidos reperfundidos resul-
tam da redu"ao incompleta do oxigenio pelas mitocondrias danificadas ou devido II
a"ao normal das oxidases derivadas de celulas teciduais ou de celulas inflamat6rias.
Mecanismos antioxidantes de defesa celular tambem podem ser afetados, favorecendo
o acumulo de radicais livres.
Especies reativas de oxigenio aumentam ainda mais 0 pora de transi<;ao de
permeabilidade mitocondrial, 0 qual impede a recupera<;ao mitocondrial, levando a
morte celular.
A lesao isquemica causa inflama~ilo, 0 recrutamento de leuc6citos polimor-
fonucleares circulantes (Cap. 2). Resultando do aumento de citocinas e da expres-
saD de moleculas de adesao pOI' celulas parenquimatosas hip6xicas e endoteliais, a
inflama,,_ao decorrente causa mais lesao. Com a restaura"ao do fluxo sangiifneo, a
rcperfusao pode aumentar a infiltra"ao de celulas inflamat6rias locais.
I\ti~a"ao da via do complemento pode tambem contribuir; 0 sistema do complemento
csta normalmente envolvido na defesa do hospedeiro (Cap. 6). Alguns anticorpos IgM
dcposltam-se
, em tecidos isquemicos; quando 0 f1uxo sanO'lifneo
e, e restabelecido as
protemas do complemento ligam-se a esses anticorpos, saD ativadas e causam lesao
celular e inflama"ao.
As lesoes qufmicas oeon'em pOI' meio de dois mecanismos gerais:
Diretamente, combinando-se com algum componente molecular crftico (p.ex., 0 c1oreto
de mercurio liga-se aos grupos sulfidrila da protefna da membrana celular, inibindo 0
transporte dependente da ATPase e causando maior permeabilidade).
Indiretamente, pela conversao em metab61itos t6xicos reativos. Metab61itos t6xicos
po~ s.ua vez, causam dano II membrana pOI'liga9ao covalente direta com as protefnas ~
iIpldIOS da membrana ou, mais comumente, pel a forma"ao de radicais livres reativos.
DOls exemplos saD 0 tetracloreto de carbona e 0 acetaminofeno.
A morte celular programada (apoptose) ocorre quando a celula morre devido IIativa-
vaode. um prog:ama de "suicfdio" intracelular altamente regulado. A fun<;ao da apoptose
c ehmmar seletlvamente celulas que nao saD mais desejadas, com as celulas adjacentes e
o hospedeuo sendo minimamente afetados. A membrana plasmatica da celula perrnanece
Intac~a: mas sua e.strutura e alterada de forma que a celula apopt6tica se toma urn alvo
pnmano da fagocltose. A celula morta e eliminada rapidamente, antes que seu conteudo
possa ex~ravasar, e, dessa ~onna, esse tipo de morte celular nao desencadeia uma rea<;ao
IIlfiamatona pelo hospedelro. Conseqiientemente, a apoptose e fundamentalmente dife-
rente da necrose, que e caracterizada pela perda de integridade das membranas diO'estao
cnzimatica das celulas e onde freqiientemente ocorre rea<;ao do hospedeiro (ver'Tabela 1-
2). Entr~t~nto, algumas vezes a apoptose e a necrose coexistem, podendo ter algumas
caractenstlcas e mecamsmos em comum.
Causas de Apoptose (p. 27)
A apoptose pode ser fisiol6gica ou patol6gica.
Causas Fisio/6gicas
A destrui"ao programada de celulas durante a embrioO'enese
A involu<;ao dos tecidos dependente de hormonios (;.ex., endometrio, pr6stata) nos
adultos
A. elin:ina<;~o celular em popula<;oes celulares em prolifera<;ao (p.ex., 0 epitelio da
cnpta mtestmal) para manter urn numero constante de celulas
Morte das celulas que ja cumpriram seu prop6sito (p.ex., neutr6fi1os, na resposta in-
f1amat6ria aguda)
Elimina<;ao de linf6citos auto-reativos potencialmente danosos
 A morte celular induzida pelas celulas T citot6xicas (para eliminar celulas infectadas
Via Via extrinseca
com virus ou celulas neophisicas)
intrinseca (morte iniciada
(mitocondrial) por receptor)
Causas Pato/6gicas I I I

Morte celular produzida por varios estfmulos nocivos. Se os mecanismos de reparo do

CD Retirada de fatores de CD Interalfoes receptor-Iigante
crescimento, hormonios FAS
DNA nao puderem lidar com a lesao (p.ex., pela' radia9ao ou drogas citot6xicas), a
~ Receptor TN
celula ativa a via da apoptose, em vez de arriscar 0 desenvolvimento de muta90es e
transloca90es no DNA danificado, que poderiam resultar em transforma9ao maligna.
Muitos estfmulos de lesao moderada (incluindo calor e hipoxia) podem induzir a
apoptose, mas doses maiores dos mesmos estfmulos resultam em necrose. A MPT au-
mentada devido a qualquer causa pode induzir apoptose. 0 estresse do reticulo
endoplasmatico, que pode ser induzido pelo acumulo de protefnas nao dobradas, tam-
bem desencadeia a morte celular por apoptose (ver a seguir).
A morte celular em certas doen9as vir6ticas (p.ex., hepatite).
A atrofia patol6gica dos 6rgaos parenquimatosos ap6s obstru9ao ductal (p.ex., pancreas).
A morte celular nos tumores.
CD
Lesao
Toxinas
As caracter(sticas morfo16gicas da apoptose (ver Tabela 1-2) incluem encolhimento Radiag80
Radicais Iivres
celular, condensa9ao da cromatina e fragmenta9ao, forma9aO de bolhas citoplasmaticas e
fragmenta9ao em corpos apopt6ticos, e fagocitose dos corpos celulares pel as celulas
saudaveis adjacentes ou pelos macr6fagos. Sem a inflama9ao e diffcil detectar histo-

(iJ
logicamente a apoptose. Ligantes para os .
receptores das celulas

fagocitarias

Degrada9ao de protefnas ocorre por uma familia de proteases chamadas de caspases.

Elas podem tambem ativadar as DNAses, que degradam 0 DNA nuclear.
Clivagem internucleossomal do DNA em fragmentos, em multiplos de 200 pares de
Celula
fagocitaria
.o.~.
i9~
---.

bases, com a forma9aO caracterfstica de bandas de DNA visualizadas pel a eletroforese

FIGURA];-S Mecanismos de apoptose. Alguns dos principais indicadores de apoptose (1) incluem
em gel de agarose.
os Iigantes especificos da morte (fator de necrose tumoral [TNF] e 0 Iigante Fas), a retirada de
Altera90es da membrana plasmatica (p.ex., 0 "pulo" da fosfatidilserina da camada latores de crescimento ou de horm6nios, e agentes nocivos (p.ex., radia<;:ao). Alguns estimulos (tais
intema para a mais externa de sua membrana plasmatica) perrnitem 0 reconhecimento como as celulas citot6xicas) ativam diretamente a execu<;:ao das caspases (a direita). Outros agem
das celulas apopt6ticas pela fagocitose. ntraves de proteinas adaptadoras e caspases iniciadoras ou atraves de eventos mitocondriais
envolvendo a citocromo c. 0 controle e a regula<;:ao (2) saD influenciados pelos membros da familia
Ie proteinas BcI-2, que podem inibir ou estimular a morte celular. Caspases efetoras (3) ativam as
ondonucleases e proteases citoplasmaticas latentes que degradam as proteinas nucleares e
citoesqueleticas. Isso resulta em uma cascata de degrada<;:ao intracelular, incluindo a fragmenta<;:ao
ria cromatina nuclear e 0 colapso do citoesqueleto. 0 resultado final (4) e a forma<;:ao de corpos
A apoptose e induzida por uma cascata de eventos moleculares que se iniciam de
IIpopt6ticos contendo organelas intracelulares e outros componentes do citosol; esses corpos tambem
modos distintos, culminando na ativa9ao das caspases. Os mecanismos da apoptose sac oxpressam novos Iigantes para que sejam capturados pelas celulas fagocitarias.
filogeneticamente conservados. De fato, algumas das principais descobertas vieram de
estudos envolvendo 0 nemat6deo Caenorhabditis elegans, cujo desenvolvimento ocorre
atraves de urn padrao programado altamente reprodutfvel de crescimento celular seguido o processo de apoptose pode ser dividido em uma fase de ativa(;iio (as caspases
de morte. Os estudos envolvendo vermes mutantes identificaram genes especfficos (cha- Itlrnam-se ativas) e uma fase efetora, na qual as enzimas atuam provo cando a morte
mados de genes ced, do ingles C. elegans death; foram identificados hom610gos nos n;lular. 0 inicio da apoptose ocorre por sinais de duas vias distintas, porem convergen-
mamiferos) que iniciam ou inibem a apoptose. tt:s: a via extrinseca ou iniciada por receptores, e a via intrinseca, ou mitocondrial.

Via Extrfnseca (Morte Iniciada por Receptor)
as receptores de morte sac membros da familia de receptores do fator de necrose
tumoral (TNF) (p.ex., receptores TNF do tipo 1 e Fas) que contem um dominio de morte
citoplasmatico envolvido nas intera90es protefna-protefna. A rea9ao cruzada com seu
ligante faz com que esses receptores se unam para formar um local de liga9ao para uma
protefna adaptadora, que por sua vez, aproxima varias moleculas caspase-8 inativas. A
atividade enzimatica de baixo nfve! dessas pr6-caspases cliva e ativa uma do grupo for-
mado, desencadeando rapidamente uma cascata de ativa9ao de caspases.
A permeabilidade mitocondrial aumenta e sac liberadas moleculas pr6-apopt6ticas
no citoplasma, sem a participa9ao dos receptores de morte. Mais de 20 protefnas da
famnia da protefna Bcl-2 tem a fun9ao de regular a apoptose; as duas principais protefnas
antiapopt6ticas sac a BcI-2 e a Bcl-x. Quando as celulas sac privadas dos sinais de sobre-
vivencia ou expostas a estresse, elas perdem a Bcl-2 e/ou BcI-x da membrana mitocondrial
e sac substitufdas por membros pr6-apopt6ticos da famnia (p.ex., Bak, Bax e Bim). Quando
os nfveis de Bcl-2/Bcl-x diminuem, a permeabilidade da membrana mitocondrial au men-
ta, e varias protefnas que podem ativar as caspases extravasam. Por exemplo, 0 citocromo
c liberado se liga a uma protefna Apaf-I, e esse complexo ativa a caspase-9. A essencia
da via intrinseca e 0 equilibrio entre as moleculas pr6-apopt6ticas e protetoras que
regulam a permeabilidade mitocondrial.
As caspases proteolfticas que medeiam a fase de ativa9ao sac altamente conservadas
entre as especies: no termo caspase, 0 "c" refere-se a uma enzima que possui uma cistefna
em seu local ativo e "aspase" refere-se a habilidade dessas enzimas de clivar os resfduos
do acido aspartico. As caspases sac divididas em dois grupos basicos - iniciadoras e
efetoras -, dependendo da ordem em que sac ativadas durante a apoptose. As caspases
iniciadoras incluem a caspase-8 e a caspase-9. Varias caspases, incluindo a caspase-3 e a
caspase-6, sac efetoras. As caspases existem como pr6-enzimas inativas e devem sofrer
uma clivagem para serem ativadas; os locais de clivagem podem ser tanto hidrolisados
pOI' outras caspases quanto autocataliticamente. Depois que uma caspase iniciadora e
ativada, 0 programa de morte enzimatica e iniciado pela ativa9ao rapida e seqUencial das
outras caspases. As caspases efetoras atuam em varios componentes celulares; elas clivam
protefnas do citoesqueleto e da matriz nuclear, rompendo assim 0 citoesqueleto e levan-
do a destrui9ao do nucleo. No nucleo, as caspases clivam as protefnas envolvidas na
transcri9ao, replica9ao e repara9ao do DNA. Em especial, a caspase-3 ativa uma DNAse
citoplasmatica que resulta na clivagem internucleossomica caracterfstica do DNA.
Exemplos de Apoptose (p. 33)
Apoptose Ap6s Privac;iio de Fatores de Crescimento
A priva9ao de fatores de crescimento afeta as celulas sensfveis a hormonios, quando
privadas daquele hormonio em particular, linf6citos que nao sac estimulados por antfgenos
"'I cilocinas, ou neuronios privados de fator de crescimento de nervos. A apoptose e
,b 'ncadeada pela via intrfnseca (mitocondrial) e e atribufda a um excesso de membros
III(I apopt6ticos da familia Bcl em rela9ao aos membros antiapopt6ticos.
1puptose Mediada por Dano ao DNA
/\ exp~si9ao de celulas a radia9ao ou a agentes quimioten'ipicos induz a apoptose por
11111m~cal1lsmo desencadeado peJo dano ao DNA. Ha acumulo do gene p53 quando 0
1IN/\ e dalllfJcado; ISS0 causa a suspensao do cicio celular (na fase G ) para dar tempo
p:II";1que a celula se restabele9a (Cap. 7). Se 0 processo de reparo do DNA falhar, 0 p53
d 'scn~adela a apoptose por meio da ativa9ao da transcri9ao de varios membros pr6-
i1poptOtlCOSda familia BcI, especialmente a Bax e a Bak, assim como a Apaf-l. Quando
II p53 esta ausente ou sofre muta9ao (i.e., em certos tipos de cancer) a apoptose nao
II 'orre e a sobrevlda celular e favorecida.
I optose Induzida pela Familia de Receptores do Fator de Necrose Tumoral
Como mencionado anteriormente, 0 receptor de superffcie Fas (CD95) induz a
npoptose quando e conjugado com 0 ligante do Fas (FasL ou CD95L), uma protefna
produzlda pelas celulas do sistema imunol6gico. A intera9ao Faz-FasL e importante na
clll11111a9aode linf6citos que reconhecel11 auto-antfgenos, e muta90es no Fas ou no FasL
rcsultam em doen9as auto-imunes (Cap. 6).
a TNF e um mediador importante da rea9ao inflamat6ria (Cap. 2), mas tambem e
~:,paz ~e induzir a apoptose; a via esta resllmida anteriormente. As principais fun90es do
I NF sac l11edladas pel a atlva9ao do fator de transcri9ao nuclear KB (NF-KB). as sinais
Illediados pelo TNF atingem esse objetivo estimulando a degrada9ao do inibidor do NF-
KB (IKB), que pr?move a sobrevida celular. Se 0 TNF induz a morte celular Oll promove
:1 sobrevlda da celula provavelmente depende do tipo de protefna adaptadora que se liga
;10 receptor TNF ap6s a liga9ao do TNF.
poptose Mediada por Linf6citos T Citot6xicos
as linf6citos T citot6xicos (CTLs) reconhecem antfgenos estranhos presentes na su-
pcrffcie das ceJulas infectadas do hospedeiro (Cap. 6) e secretam a perforina, uma mole-
cula que forma um poro transmembrana que permite a entrada da granzima B serina
protease do CTL. A granzima B cliva protefnas nos locais em que se encontram resfduos
de aspartatos e ativa varias caspases. Dessa forma, 0 CTL evita os sinais a montante e
induz diretamente a fase efetora da apoptose. a CTL tambem expressa FasL em sua
superffcie e destr6i celulas-alvo ligando os receptores da Fas.
Apoptose Desregulada
A apoptose desregulada ("muito ou pOllCO")e a base de varias doen9as .
Disturbios associados it. apoptose defeituosa e aumento do tempo de sobrevida da
diu/a. Taxas extremamente baixas de apoptose podem prolongar a sobrevida ou redu-
zi;' a substitui9ao de celulas anormais. Esse acumulo de celulas pode originar: (I)
canceres, espeClalmente tumores com uma muta9ao do p53 ou tumores dependentes
de hormonios, tais como os ca.nceres de mama, pr6stata e ovarios (Cap. 7); e (2) doen-
 (fas auto-imunes, que poderiam surgir caso linf6citos auto-reativos nao fossem elimi-
nados (Cap. 6).
Disturbios associados a urn aumento da apoptose e excesso de morte celular. Essas
doenyas saG caracterizadas por uma reduyao acentuada de celulas normais, e incluem
(1) doen(fas neurodegenerativas, manifestadas pela perda de conjuntos especificos de
neuronios (p.ex., atrofias musculares medulares, Cap. 27); (2) lesiio isquemica (p.ex.,
infarto do miocardio, Cap. 12; e acidente vascular cerebral, Cap. 28); e (3) destrui(fiio
de dlulas infectadas por virus (Cap. 8).
Determinadas condiyoes estao associadas a alterayoes distintas nas organelas celula-
res ou no citoesqueleto. Algumas dessas alterayoes enquadram-se na categoria de respos-
tas adaptativas (manutenyao da homeostasia), outras ocorrem em formas mais criticas de
lesao celular reversivel, e outras ainda saD observadas no quadro das lesoes irreversiveis.
Catabolismo Lisossomico (p. 33)
Os lisossomos primarios saG organelas intracelulares limitadas por membrana que
con tern uma variedade de enzimas hidroliticas; eles se fundem com os vacuolos limita-
dos por membrana que con tern 0 material a ser digerido, formando os fagolisossomos
(ou lisossomos secundarios). Os lisossomos estao envolvidos na destruiyao do material
fagocitado de duas maneiras:
A heterofagia envolve 0 processo de captura e digestao de materiais ingeridos do meio
extracelular por fagocitose. Exemplos incluem a ingestao de bacterias pelos leuc6citos,
remoyao de fragmentos necr6ticos pelos macr6fagos e reabsoryao de proteinas pelos
tubulos proximais.
A autofagia envolve a digestao lisossomica cle organelas intracelulares danificadas,
incluindo mitocondrias e reticulo endoplasmatico. A autofagia e urn fenomeno parti-
cularmente pronunciaclo nas celulas que sofrem atrofia.
As enzimas dos lisossomos saG capazes de degradar a maioria das proteinas e
carboidratos, mas alguns lipidios nao saG digeridos. Os fragmentos que nao foram dige-
ridos ou substancias estranhas que nao podem ser completamente metabolizadas podem
persistir nas celulas como corpos residuais ou ser expelidos. Os granulos de lipofuscina
representam material nao digerido derivado da peroxidayao lipidic a intracelular. Alguns
pigmentos nao-digeriveis, como as particulas de carbona inaladas da atmosfera, podem
persistir nos fagolisossomos dos macrOfagos por varias decadas. Os disturbios heredita-
rios de deposito lisossomico, causados por deficiencias de enzimas que degradam diver-
sas macromoleculas, resultam no acumulo desses compostos nos lisossomos; is so e pro-
blematico especialmente nos neuronios, causando anormalidades neurol6gicas muito
graves (Cap. 5).
Estimula9ao IHipertrofial do Reticulo Endoplasmiitico Liso (p. 34)
o reticulo endoplasmatico liso (REL) e 0 local intracelular envolvido no metabo-
lismo de varias substancias ex6genas, em geral envolvidos na via de oxidase de funyao
mista (P-450); exposiyao prolongacla a essas substancias incluzirao hipertrofia adaptativa
till rcticulo endoplasmatico liso. 0 usa prolongado de determinadas drogas (p.ex.,
1"':lIobarbital) leva a urn aumento do volume (hipertrofia) do reticulo endoplasmatico
liso; essa hipertrofia resulta em degradaqao mais rapida e maior tolerancia a essas
drogas, assim como maior capacidade de metabolizar outros compostos manipulados
pdo mesmo sistema.
Alem de desempenhar urn papel muito importante na lesao celular e na apoptose,
vtlrias alterayoes nas mitocondrias podem acontecer em algumas condiyoes patol6gicas:
Na hipertrofia e atrofia celulares ocorrem urn aumento e uma diminuiyao, respectiva-
mente, no numero de mitocondrias nas celulas.
As mitocondrias podem estar com seu tamanho extremamente aumentado e ter urn
formato anormal (megamitocondria, como pode ser visto na doenya alc06lica do ffga-
clo e em determinadas deficiencias nutricionais).
Nas miopatias mitocondriais (doenyas metab6licas hereditarias dos musculos
esqueleticos), os defeitos no metabolismo mitocondrial estao associados ao aumento
no numero de mitocondrias que saD excepcionalmente grancles.
Oncocitomas saD tumores benignos que consistem em celulas com abundantes
mitocondrias de tamanho aumentado.
Anormalidades Citoesqueh~ticas (p. 35)
o citoesqueleto e fonnado de microtubulos, finos filamentos de actina, grossos
filamentos de miosina e varias classes de filamentos intermediarios. As anormalidades
citoesqueleticas podem causar defeitos na funyao celular, tais como locomoyao celular e
movimento intracelular das organelas (p.ex., defeitos nos microtubulos causam sindrome
de Kartagener ou sindrome clos cilios im6veis). De maneira alternativa, alterayoes
citoesqueleticas podem ser causadas por lesao celular, por exemplo, urn disturbio meta-
h6lico na doenya hepatica alco6lica leva a deposiyoes intracelulares irregulares de
filamentos intermedilirios (corpos de Mallory).
As celulas podem ter acumulo intracelular de quantidades anormais de varias subs-
lancias.
Vma substancia end6gena normal (agua, protein a, carboidrato, lipidio) e produzida a
urn indice normal (ou aumentado), mas a velocidade de seu metabolismo e inadequada
para remove-la (p.ex., acumulo intracelular de triglicerideos no ffgado).
Vma substancia end6gena normal ou anormal que se acumula devido a defeitos gene-
ticos ou adquiridos do metabolismo, armazenamento, transporte ou secre(fiio destas
substancias (p.ex., doenyas de armazenamento nos lisossomos, ou deficiencia da Ct1-
antitripsina, na qual ocorre acumulo desta enzima no reticulo endoplasmatico do ffga-
do que a produz).
Vma substancia exogena anormal acumula-se em celulas normais, pois estas nao pos-
suem as enzimas necessarias para degrada-la (p.ex., macrOfagos carregados com car-
bono intracelular).
Lipfdios (p. 37) Ml'lIor sfntese de apoprotefnas (p.ex., envenenamento por tetracloreto de carbono,
dl'sllulri<;:ao)
Os triglicerfdeos (os mais comuns), os esteres de colesterol e fosfolipfdios podem
,'l'l:r~<;ao hepatica de lipoprotefnas prejudicada (alcool, administra<;:ao de acido or6tico)
acumular-se nas celulas.

Esteatose (Degenerar:iio Gordurosa)

A esteatose ocorre quando um componente normal (triglicerfdeo) se acumula, levan-
do a um aumento absoluto dos Iipfdios intracelulares. Ela e ocasionalmente vista em
quase todos os 6rgaos, mas 0 ffgado e 0 principal 6rgao envolvido. A degenera<;:ao gordu-
rosa no ffgado e reversfvel, mas 0 excesso pode levar a cirrose.
As causas da esteatose no ffgado incluem abuso de alcool (mais comum nos Estados
Unidos), desnutri<;:ao proteica, diabetes melito, obesidade, hepatotoxin as e anoxia.
Macroscopicamente, 0 ffgado aumenta de tamanho, toma-se cada vez mais amarelo, mole
e gorduroso; vista pela microscopia 6tica, a degenera<;:ao gordurosa e vista como peque-
nos vacuolos no citoplasma ou como grandes vacuolos. A condi<;:aoe causada pOI'um dos
seguintes mecanismos (Fig. 1-6):
Entrada excessiva dos acidos graxos no ffgado (p.ex., desnutri<;:ao, terapia com
corticoster6ides)
Maior sfntese de acidos graxos
Menor oxida<;:ao de acidos graxos (anoxia)
MaioI' esterifica<;:ao de acidos graxos a trighcerideos devido ao aumento de CJ.-
glicerofosfato (p.ex., secundario ao alcool)
Acidos graxos livres
() colesterol e necessario para a membrana celular e para a sfntese de horm6nios
IIPIISSI,Iuveis; a produ<;:aoe altamente regulada, mas 0 acumulo (observado como vacuolos
1111':1
'~Iulares) pode ser visto em varios processos patol6gicos:
11/l'I'osclerose: 0 colesterol e os esteres de colesterol formam placas nas celulas mus-
l'lilar~s lisas e nos macr6fagos da parede arterial (Cap. II). As placas extracelulares
S:IOvistas microscopicamente como fendas formadas pela dissolu<;:ao da cristaliza<;:ao
do colesterol dissolvido durante 0 processo histol6gico.
XIII/lOmas: Nas - hiperlipidemias adquirida e hereditaria, os lipidios acumulam-se
l'llI grupos de macr6fagos "espumosos" e celulas mesenquimais.
II//lal/lw;:iio e necrose: Macr6fagos espumosos resultam da fagocitose de colesterol
das l1lembranas das celulas destrufdas.
('o/I'sterolose: Refere-se ao acumulo de macr6fagos repletos de colesterol na lamina
pr6pria da vesfcula bihar.
/)ol'l/~'a de Niemann-Pick tipo C: Nessa doen<;:ade armazenamento lisoss6mico, existe
1IIIIal1luta<;:aoem uma enzima envolvida no catabolismo do colesterol.
I'rolefnas (p. 39)
() dcp6sito intracelular de protefnas deve-se ao excesso de sfntese, absor<;:ao ou de-
1I'llos no transporte celular. Acumulos morfologicamente visfveis apresentam-se como
f'ollculas, vacuolos ou agregados arredondados eosinofflicos no citoplasma. Exemplos

t "----"
,''''''0
Acidos graxos OXida<;:aopara corpos
cet6nicos, CO2
I lassicos de dep6sito intrace/ular incluem protefnas no epitelio tubular proximal convoluto
dl'vido a reabson;:ao cr6nica no quadro de proteinuria; imunoglobulinas que distendem 0
1l'IIculo endoplasmatico pelo aumento da sfntese de protefnas (formando os chamados
lorlilisCl/los de Russell). Em alguns disturbios (p.ex., amiloidose, Cap. 6), protefnas anor-

1
111:lisd~positam-se principalmente no espa<;:oextracelular.
a-Glycero- \'\:;: F f r 'd'
fosfato '- os 0 Ipl 109 Ikfeitos no processo de dobra das proteinas podem ser a causa de algumas dessas
Esteres de colesterol Ih'posi<;oes de protefnas. Ap6s a sfntese, intermediarios parcial mente dobrados podem
IOl'lliar agregados entre si entrela<;:ando-se com outras protefnas. Para que is so nao ocor-
Triglicerideos Id, i nlcrmediarios nao dobrados sac estabilizados pela intera<;:ao com chaperones
1I10il:culares; os chaperones tambem estao envolvidos no trans porte de protefnas para as
APoproteinai
IIIg:lIlcias (Fig. 1-7). Defeitos na dobra das protefnas podem causar doen<;:asdevido a:
/III/I.lporte intracelular e secre9iio de proteinas cdticas defeituosos. Exemplos inclu-
Lipoprolinas
l'lli def/ciencia de a,-antitripsina, na qual muta<;:oes na protefna tomam sua dobra
vagarosa, resultando em acumulo de intermediarios parcial mente dobrados no reticulo
l'ndoplasmatico dos hepat6citos. A deficiencia de CJ.I-antitripsina causa enfisema (Cap.
~ I 'i). Nafibrose cistica, a muta<;:aomais comum atrasa a dissocia<;:ao de uma protefna do
Acumulo de lipidios \':lIlal de c1oro de um dos seus chaperones, resultando em um processo anormal de
dohra e subseqiiente degrada<;:ao.
FIGURA 1.~ Diagrama esquematico dos possfveis mecanismos que levam ao acumulo de
triglicerfdeos no ffgado. Defeitos em qualquer uma das etapas da capta9ao, catabolismo ou secre9ao 'Ii'.l'icidade pOl' acumulo de protenas dobradas incorretamente. 0 acumulo de prote-
podem resultar no acumulo de lipfdios. IIlas dobradas incorretamente (p.ex., devido a muta<;:oes geneticas, envelhecimento ou
 A. PRODUc;:AO E 1IIItlnnaiidades no armazenamento do glicogenio (chamada glicogenoses, Cap. 5) e no
MONTAG EM DE PROTEiNAS Chaperone mitocondrial
Chaperone (p.ex., Hsp 60)
111\'labolismo de glicose (diabetes melito).

rJf R-~_lf"~
~~~:~:~::~r~'d~~~::;d,;,r
(p.ex., Hsp 70) ~_ ~

":'~~~r IIII
Materiais acumulados com freqtiencia sac pigmentos, que podem ser ex6genos (p.ex.,
t1l:carvao) ou end6genos, como a melanina ou a hemossiderina.
I'igmentos ex6genos incluem 0 carbona ou a poeira de carvao (mais comum); esses
....
y ~J:" Proteinas lil:p6sitos sac chamados de antracose, quando se acumulam nos macr6fagos pulmona-
mRNA Rlbossomos ~ . @JV @@' maduras r .~ e nos linfonodos. Os pigmentos da tatuagem sac fagocitados pelos macr6fagos e
Chaperone secundario paillanecem pelo resto da vida.
Pigillentos end6genos incluem:
B. REPARO DA PROTEiNA DANIFICADA 1\ Iipofuscina, conhecida como pigmento de "desgaste ou da senescencia", e esta
ESTRESSE Chaperone associada a atrofia celular e tecidual (atrofia parda). No microsc6pio eletronico,e
(UV, calor, les6es
porradica~livresetc.)

(\(0) ~ ~i'~
{~J_~~_f_~
J' ,
(p.ex., Hsp)

"It.
vista como granulos intracitoplasmaticos

peroxida~ao Iipidica das membranas celulares.

pardo-amarelados. Ela e composta de
complexos de lipidios, fosfolipidios e protefnas, sugerindo que e derivada da

1\ hemossiderina e urn pigmento derivado da hemoglobina, cuja colora~ao varia do

@J-~~~ amarelo-ouro ao marrom, granular, composto de ferritina agregada. 0 acumulo pode
Proteina Proteinas ~~ _~~C_'"7JA<'I
~ ~V"Q ser localizado (devido ao metabolismo mediado por macr6fago de uma hemorragia
nao-funcionais .. . Fragmentos local, como em uma contusao). 0 excesso sistemico pode dever-se ao aumento da
e agregados Ublqultlna Proteassomo peptidicos
absor~ao de ferro da dieta (hemocromatose primaria), utiliza~ao inadequada (p.ex.,
proteicos degradados
talassemia), hem6lise ou transfusao cronica (Cap. 18) .

MORTE CELULAR
A melanina, urn pigmento end6geno, marrom-escuro ou preto, que nao e urn derivado
da hemoglobin a, e formada pela oxida~ao da tirosina em diidrofenilalanina nos
melan6citos.
FIGURA 1-7 Mecanismos de dobra das proteinas e 0 papel dos chaperones. A, as chaperones, tais
como as protefnas do choque termico (Hsp), protegem as proteinas nao dobradas ou parcialmente
dobradas da degrada~ao e as encaminha para as organelas. B, as chaperones fixam protefnas dobradas
incorretamente; quando esse processo e defeituoso, as proteinas sac alvo de degrada~ao no
proteossomo, e, se as proteinas dobradas incorretamente se acumularem, elas iniciam a apoptose. A calcifica~ao patol6gica existe em duas formas e e 0 dep6sito anormal de sais de
UV, ultravioleta.
dlcio nos tecidos. A calcificar;:iio distrofica ocorre em tecidos nao-viaveis ou que estao
fatores ambientais) e caracterfstico de disturbios neurodegenerativos, incluindo as 1I10rrendo,apesar de os niveis sericos de calcio serem normais. Acalcificar;:iio metastatica
doen~as de Alzheimer, Huntington e Parkinson, assim como a amiloidose. tlCllrre em tecidos normais e esta associada a hipercalcemia.

Alterac;:ao Hialina (p. 41) Calcificac;:ao Distr6fica (p. 43)

A altera~ao hialina refere-se a qualquer altera~ao nas celulas ou no espa~o extracelular
que apresenta uma aparencia homogenea, vftrea, r6sea, nos cortes histol6gicos de rotina
corados pela hematoxilina e pela eosina. Exemplos de alterar;:iio hialina intracelular
incluem gotfculas de proteina epiteliais do tubulo proximal, corpusculos de Russell, in-
clusoes virais e filamentos intermediarios agregados (corpusculos de Mallory). Exem-
plos de alterar;:iio hialina extracelular ocorrem em arteriolas danificadas (p.ex., devido a
hipertensao cronica), presumivelmente por causa do extravasamento de protefnas.
Glicogenio (p. 42)
o glicogenio e uma fonte de energia presente no citoplasma de disponibilidade ime-
diata. Dep6sitos intracelulares em excesso (vistos como claros vacuolos) sac vistos em
Embora possa apenas refletir locais de lesao anterior, pode tambem ser fonte de uma
ililportante patologia. A calcifica~ao distr6fica e encontrada nas arterias na aterosclerose,
II;I~valvas cardfacas danificadas, ou em areas de necrose (seja ela de coagula~ao, caseosa
tlU de Iiquefa~ao). 0 calcio pode ser intracelular ou extracelular. 0 dep6sito envolve
11I'l:cipita~aode cristais de fosfato de calcio semelhantes a hidroxiapatita dos ossos:
0 infcio (nuclear;:iio) ocorre tanto intracelular quanto extracelularmente. 0 inicio da
calcificar;:iio distrofica extracelular ocon'e em vesfculas Iimitadas por membranas de
celulas mortas ou moribundas que acumulam calcio, devido a seu conteudo de
fosfolipidios; fosfatases associadas as membranas geram grupos fosfatos que formam
complexos de calcio-fosfato; 0 ciclo de liga~ao calcio-fosfato se repete, produzindo
urn dep6sito. 0 inicio da calcifica~ao intracelular ocorre nas mitocondrias de celulas
mortas ou moribundas.
 A propaga(;iio da forl1la"ao do cristal depende das concentra"oes de ca1cio e fosfatos, FATORES FATORES
GENETICOS AMBIENTAIS
assil1l como da presen"a de inibidores e de outros cOl1lponentes estruturais da l1latriz
extracelular. Defeitos Diversas Agressoes
no reparo anormalidades ambientais
do DNA geneticas (p.ex.,
Calcificayao Metastatica (p. 43) ~
via do IGF-1) Dano mediado Reduyao da
Os dep6sitos de ca1cio saD vistos como densidades basofflicas amorfas que podem
ocorrer em todo corpo. Em geral nao apresentam sequelas clfnicas, embora grandes de-
posi"oes possam causal' deficits renais e pulmonares. A ca1cifica"ao metastatica resulta
J
Acumulo de
1
Sinalizayao
pelos
radicais Iivres
~
atividade
proteassomal
~
da hipercalcemia. Existem quatro causas principais: mutayoes celular Acumulo de proteinas e
anormal organelas celulares
Aumento da secre(;iio do hormonio da paratireoide (p.ex., no hiperparatireoidismo danificadas
devido a tumores da paratire6ide ou na secre"ao ect6pica do PTH pOl' tumores malig-
nos)
Envelhecimento Reduyao da
Destruif'iio de tecido osseo, que ocorre nos tumores primarios da medula 6ssea (p.ex., do processo de -habilidade de-
no mieloma multiplo) ou pOl' metastases 6sseas difusas (p.ex., carcinoma de mama), multiplicayao produzir novas
pel a acelera"ao da reposi"ao 6ssea (p.ex., doen(:a de Paget) ou na imobiliza"ao celulas
Disturbios relacionados d vitamina D, incluindo a intoxica"ao pela vitamina D e a ENVELHECIMENTO
sarcoidose sistemica. CELULAR
Insuficiencia renal, que causa reten"ao de fosfato, levando ao hiperparatireoidismo
IIGURA 1-8 Mecanismos do envelhecimento celular. Fatores geneticos e ambientais combinam-se
secundario.
pma produzir as anormalidades celulares caracteristicas do envelhecimento. IGF-1, fator-1 de
I.' oscimento semelhante a insulina.

Com 0 envelhecimento, ocon'em altera"oes fisiol6gicas e estruturais em praticamen-

te todos os 6rgaos do corpo. 0 envelhecimento individual e afetado pOI' fatores genet i-
Ha tres processos inter-relacionados que provavelmente saD responsaveis pelo en-
cos, dieta, condi"oes sociais e a ocorrencia de doen"as relacionadas ao envelhecimento,
Vl'lhecimento celular: (i) senescencia replicativa, i.e., as celulas tem uma capacidade
como a aterosclerose, 0 diabetes e a osteoartrite. Alem disso, as altera"oes celulares
limitada de replica"ao; (ii) genes que influenciam 0 processo de envelhecimento; e (iii)
induzidas pelo envelhecimento, que refletem efeitos cumulativos de lesoes subletais ce-
1Il'lllllUlo progressivo de lesao genetica e metab61ica devido a continua influencia
lulares e moleculares, saD importantes no envelhecimento do organismo (Fig. 1-8).
('x(lgena.

Alterayoes Morfologicas e Funcionais

Varias altera"oes morfol6gicas e funcionais ocorrem com 0 envelhecimento celular:
Senescencia celular e inferida de estudos in vitro que mostram que fibroblastos
Fum;iies Metab6/icas Reduzidas dlpl6ides humanos normais apresentam dura"ao de vida finita em cultura, com dupli-
, :1C;oesda popula"ao que saD dependentes da idade (i.e., eles possuem relogios [a teo-
Gera"ao de ATP das mitocondrias reduzida '1:1de Hayflick]). Muitas altera"oes na expressao genetica acompanham a senescencia
Sintese de proteinas estruturais, enzimaticas e regulat6rias reduzida 'I'lular, incluindo aquelas que inibem a progressao do cicIo celular. 0 encurtamento
Menor capacidade de captar nutrientes 11'llIIlIerico (replica"ao incompleta das extremidades do cromossomo) tambem e um
Maior lesao ao DNA e reparo reduzido I'l'llvavel mecanismo subjacente da senescencia celular. Telomeros saD pequenas se-
Aumento de lesao oxidativa em protein as e lipidios (p.ex., pigmento lipofuscina) qiiC:ncias repetidas de DNA presentes nas extremidades dos cromossomos, sendo im-
Aumento dos produtos finais da glica"ao resultantes de liga"oes cruzadas com proteinas 1'()J'lantes para assegurar a replica"ao completa dessas e protege-l as da fusao ou da
dq~rada"ao. Quando as celulas se multiplicam, uma pequena por"ao do telomero nao e
dllplicada. As celulas dividem-se repetidamente, os telomeros tornam-se progressiva-
Nucleos irregulares e anormalmente lobulados IIlcnte mais curtos, dando 0 sinal para uma barreira de cresci mento, e as celulas tor-
Mitocondrias pleom6rficas com vacuolos 'I:III1-sesenescentes. Em algumas celulas cancerigenas, a telomerase parece reativada,
II que sugere que 0 alongamento dos telomeros pode ser importante para a imortalidade
Redu"ao do reticulo endoplasmatico
Aparelho de Golgi distorcido ,('Iular (Fig.1-9).
 Mf'l'Onismos de defesa antioxidantes. Areduc;:ao nos mecanismos de defesa antioxidantes
(p.cx., vitamina E) correlaciona-se com uma diminuic;:ao da vida.
Nf'(,fmhecimento e reparo do DNA danificado. A importancia do reparo do DNA no
prncesso de envelhecimento e ilustrada por pacientes com a sindrome de Werner, que
IIprcsentam envelhecimento prematuro. Urn defeito na DNA helicase causa esta sindrome
, rcsulta no acumulo rapido de danos cromossomicos que imitam as les6es que nor-
Illalmente se acumulam durante 0 processo de envelhecimento celular. A instabilidade
'clletica tambem e caracterfstica de outros disturbios associados ao envelhecimento
prcmaturo.

Ativavao da --
telomerase ,,
, ,,
"
Interrupvao '"
do crescimento', ,,
'"

l"IGURA1":91 A hip6tese do telomero e a capacidade proliferativa. 0 comprimento do telomero esta

representado em relayao ao numero de divis6es celulares. As celulas somaticas normais nao possuem
atividade de telomerase, e 0 comprimento dos telomeros diminui progressivamente a cada divisao
celular ate que 0 crescimento seja interrompido ou a senescencia ocorra. Celulas germinativas e celulas-
tronco contem telomerase ativa, mas somente as celulas germinativas possuem niveis suficientes da
enzima para estabilizar totalmente 0 comprimento dos telomeros. A ativayao da telomerase em celulas
cancerosas desativa 0 rel6gio telomerico que limita a capacidade proliferativa das celulas somaticas
normais. (Modificada e reproduzida com permissao de Holt SE, et al: Refining the telomere-telomerase
hypothesis of aging and cancer. Nat Biotech 14:836-839, 1996.)

Genes que Influenciam 0 Processo do Envelhecimento (p. 45)

Estudos feitos em C. elegans sugerem a existencia de genes que influenciam a

longevidade; a reduc;:ao da sinaJizac;:ao atraves do receptor de IGF-l semelhante 11 insuli-
na (devido a mutac;:6es ou menor ingestao cal6rica) pode resultar no prolongamento da
vida; a sinalizac;:ao a jusante do receptor de IGF-l po de impedir a expressao de determi-
nados genes, estimulando, assim, 0 envelhecimento.

Acumu/o de Danos Geneticos e Metab6/icos (p. 45)

o envelhecimento celular pode resultar do equilfbrio que existe entre 0 danG devido
a eventos metab6licos que ocorrem na celula e as respostas moleculares que pod em repani-
los. Por exemplo, metab6litos reativos de oxigenio (subprodutos da fosforilac;:ao oxidativa
normal) causam modificac;:6es covalentes nas protefnas, lipfdios e acidos nucleicos. A
extensao do danG oxidativo aumenta com a idade e pode ser urn componente importante
da senescencia. Maior produc;:ao dessas especies reativas (p.ex., dieta mais ca16rica ou
exposic;:ao 11 radiac;:ao) correlaciona-se com uma diminuic;:ao da vida. As respostas prote-
toras contrabalanc;:am 0 danG progressivo das celulas. Esses sistemas incluem: