2.2.

Ipoteze etiopatogenice
Cercetrile moderne asupra sistemelor neurobiochimice, fenotipului genetic i
sistemului endocrin au adus contribuii importante posibilitilor de influenare terapeutic a
tulburrilor afective, precum i n direcia unei mai bune cunoateri a mecanismelor
etiopatogenice ale modificrilor dispoziionale. Sintetizarea i eliberarea neuronal a
catecolaminelor, precum i intervenia unor substane (rezerpina) sau a unor mecanisme
capabile s produc att perturbri la nivelul concentraiei neurotransmitorilor ct i
tulburri ale normotimiei au facilitat conturarea tot mai precis a teoriilor neurobiologice ale
tulburrilor de dispoziie, crora le-a fost consacrat n ultimele decenii o vast literatur de
specialitate.

2.2.1. Teoria monoaminic

Reprezint cea mai discutat ipotez n etiopatogenia depresiei. Recent, accentul
supoziiilor s-a deplasat de la incriminarea unui singur neurotransmitor spre studierea
sistemelor neurocomportamentale, a circuitelor neuronale i a mecanismelor neuroreglatorii
intricate, sistemul monoaminergic fiind considerat un sistem modulator iar tulburrile
secundare (epifenomene) direct sau indirect legate de etiologie i patogenie [45].
Argumentele iniiale n susinerea acestei teorii au pornit de la faptul c anumite
substane care produceau epuizarea anumitor transmitori (dopamina DA i noradrenalina
NA) ar putea produce depresie, iar antidepresivele utilizate n epoc (triciclice i IMAO) ar fi
sporit aciunile farmacologice ale acestor neurotransmitori. Actualmente, deficitul
neurotransmisiei serotoninergice reprezint modelul biologico-biochimic cel mai evident
pentru depresie [46]. Scderea serotoninei n fanta sinaptic a fost susinut de urmtoarele
argumente [47]:
efectul antidepresiv al inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS);
scderea receptorilor 5-HT2 dup administrarea antidepresivelor;
scderea metaboliilor serotoninei (5-HIAA acid 5-hidroxiindolacetic) n lichidul
cefalo-rahidian la sinucigai;
scderea triptofanului (precursor al serotoninei) plasmatic la depresivi.
S-a emis ipoteza c depresia ar putea aprea din cauza amplificrii patologice a
funcionrii 5-HT2 [48]. Acest fapt este susinut de observaiile privind creterea activitii
funcionale a receptorilor 5-HT2 plachetari n depresie i creterea densitii 5-HT 2 n
cortexul frontal al unor victime ale suicidului [49]. Este posibil ca funcionarea crescut a
receptorilor 5-HT2 s fie asociat primar cu anxietatea, o trstur comun n depresie, i
activitatea crescut a receptorilor 5-HT 2 s duc la atenuarea funcionrii receptorilor 5-HT 1,
ceea ce duce la apariia simptomelor de depresie. nc nu este clar dac modificarea
activitii receptorilor 5-HT1 este datorat efectelor directe ale funcionrii modificate a
receptorilor 5-HT2 [50].
Exist dovezi c hipercortizolemia, trstur caracteristic a depresiei, reduce
activitatea acestor receptori, probabil prin receptorii centrali glucocorticoizi tip 2.
Consecinele hipercortizolemiei la nivel neurobiologic sunt reprezentate de scderea
neuroproteciei, stimularea excesiv a activitii glutamatergice, crescnd riscul de
excitocitoz, apoptoz neuronal i distrucie astrocitar, n special la nivelul hipocampului,
cortexului frontal i cingulat i disconectivitate cortico-amigdalian. n plan somatic, efectele
se coreleaz cu apariia obezitii, acompaniat de sindromul cardio-metabolic i diabet
zaharat.
S-a vorbit despre rolul receptorilor 5-HT 1B i 5-HT1D n depresie i n aciunea
antidepresivelor. Aceti receptori sunt localizai presinaptic, unde controleaz eliberarea
serotoninei. Se presupune c aceti receptori ar putea fi hipersensibili n depresie, ceea ce
ar duce la o concentraie sczut de serotonin la nivelul sinapsei, avnd drept consecin
creterea compensatorie a numrului de receptori postsinaptici 5-HT 2. Din datele actuale,
se pare c receptorii de serotonin, mai ales 5-HT 1A i 5-HT2 ar juca un rol n aciunea
antidepresivelor. Exist date sigure despre disfuncionalitatea receptorului 5-HT 2A n
depresie, cu normalizarea n condiiile unui tratament eficient [51].
Modelul deficitului serotoninic este susinut de argumente psihofarmacologice,
clinice i experimentale:
unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminelor i, deci, i a 5-HT
(aciune nespecific);
antidepresivele din generaia a doua zimelidina, fluoxetina (din clasa inhibitorilor
selectivi ai recaptrii serotoninei) inhib specific recaptarea 5-HT;
administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua
generaie, antreneaz o desensibilizare a receptorilor 5-HT 2 la proba cu iprindol
[52].
Evaluarea activitii serotoninice ntmpin dificulti metodologice, fiind influenat
de factori de variaie nelegai de boala depresiv (indicele de mas corporal, vrst,
alimentaie, ritm circadian i sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei
serotoninergice reprezint modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie [53].
Scderea nivelului noradrenalinei a fost dovedit prin scderea 3-methoxy-4-
hydroxyphenil-glycol (MHPG metabolit al noradrenalinei) n lichidul cefalo-rahidian i
creterea lui n manie. Exist de asemenea dovezi privind implicarea receptorilor
presinaptici 2 n depresie, activarea acestora determinnd scderea cantitii de
noradrenalin eliberat [54]. Exist legturi funcionale ntre receptorii 5-HT 2 i
noradrenalin; receptorii presinaptici 2 sunt localizai i n neuronii serotoninergici, reglnd
cantitatea de serotonin eliberat [55]. Exist unele diferene semnificative ale markerilor
biologici pentru depresia prin deficit noradrenergic ntre forma uni- i bipolar. Valorile
indicatorilor biochimici ai deficitului noradrenergic au rol n predicia rspunsului la terapia
medicamentoas [56]. n depresie se evideniaz urmtoarele anomalii ale sistemului
noradrenergic:
diminuare a eliberrii presinaptice a noradrenalinei i hipersensibilitate
postsinaptic adaptativ;
hiposensibilitate a receptorilor 2 postsinaptici;
hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalitilor presinaptice de eliberare
a noradrenalinei, determinnd hipernoradrenergie i hiposensibilitate
postsinaptic.
Implicarea dopaminei n depresie a fost sugerat de studii care fac legtura ntre
boala Parkinson (a ganglionilor bazali) i depresie; astfel, activitatea dopaminergic ar fi
redus n depresie i crescut n manie [57]. Descoperirea unor noi subtipuri de receptori
dopaminergici i nelegerea mai bun a reglrii pre- i postsinaptice a funciei
dopaminergice au condus la identificarea relaiei ntre dopamin i tulburrile afective [58].
Medicamentele (rezerpina) i bolile (Parkinson) care scad concentraia de dopamin se
asociaz cu simptomatologie depresiv, n timp ce substanele care cresc concentraia de
dopamin (tirozin, amfetamine, bupropion) amelioreaz simptomele din depresie. Teorii
recente susin implicarea disfuncionalitilor cilor dopaminergice mezolimbice n depresie,
precum i hipoactivitatea receptorilor D1 [59].
Acidul gamma-aminobutiric (GABA) are efect inhibitor asupra cilor ascendente
monoaminergice, mai ales asupra sistemelor mezocortical i mezolimbic. Mecanismele
GABA-ergice joac un rol evident n modularea dispoziiei, creterea tonusului GABA-ergic
exercitnd antidepresiv probabil prin medierea adrenergic. Totodat, studiile pe animale au
asociat stresul cronic cu reducerea GABA [60].
 Date recente au evideniat c mecanismele GABA-ergice pot fi implicate n
etiopatogenia depresiei. n tulburrile depresive, nivelele GABA n lichidul cefalo-rahidian i
plasm sunt sczute, prezentnd variaii concordante cu modificrile dispoziionale; pe de alt
parte, medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercit efecte terapeutice la pacienii
depresivi.
La autopsia unor pacieni cu depresie s-au gsit valori cerebrale anormale de colin
(precursorul acetilcolinei), reflectnd probabil anomalii ale compoziiei fosfolipidelor celulare
[61]. Neuronii colinergici interacioneaz cu toate cele trei sisteme monoaminergice. Agonitii
i antagonitii colinergici au efecte asupra simptomelor depresive; agonitii pot produce
letargie, anergie i lentoare psihomotorie la subieci sntoi i pot amplifica simptomele din
depresie [62].
Aminoacizii glutamat i glicin au rol de neurotransmitori excitatori i inhibitori n
SNC. Glutamatul i glicina se leag de situs-uri asociate receptorilor NMDA (N-metil-D-
aspartat) iar glutamatul n asociere cu hipercortizolemia poate media efectele
neurocognitive din depresia recurent sever [63]. Pe de alt parte, s-a constatat o cretere
a concentraiei de glutamat n cortexul occipital i, post-mortem, n cortexul frontal [64].
Receptorii glutamatergici NMDA pot deveni de aceea inte terapeutice care s
genereze efect antidepresiv sub aciunea unor medicamente precum ketamina, riluzolul,
lamotrigina, care blocheaz eliberarea glutamatului, putnd deveni antidepresive utile n
depresia bipolar [65]. O alt ipotez confer glutamatului rol de modulare a rspunsului la
inhibitorii selectivi de serotonin datorit corelrii observate ntre anumite variante genetice
ale receptorului glutamat de tip acid kainic i rspunsul antidepresiv la citalopram [66].
2.2.2. Teoria genetic
Ipoteza genetic se bazeaz pe frecvena mai mare de 2-3 ori a afeciunii la rudele
de gradul I ale pacienilor, fiind totodat observat concordana de 50% a apariiei bolii la
gemeni monozigoi fa de 20% la dizigoi [67]. Copiii prinilor cu tulburare bipolar
constituie un grup cu risc crescut 15-35% [68]. Studii pe gemeni au artat la bipolari o
concordan de 69% la monozigoi, fa de 13% la dizigoi, respectiv 40% fa de 11% la
monopolari [69]. Studii de genetic molecular arat c ar fi implicat braul scurt al
cromozomului 11 i, posibil, cromozomul X [70].
Variaiile genelor responsabile de funcia serotoninergic sunt relevante pentru
manifestrile afective i, totodat, comportamentale, fiind implicate n apariia anumitor
tulburri psihice [71, 72]. Polimorfismul genei transportoare a serotoninei (5-HTTLPR)
influeneaz activitatea de transcripie i, n consecin disponibilitatea serotoninei, fiind
corelat cu apariia i dezvoltarea tulburrilor afective [73, 74]. Prezena a una sau dou
copii a alelei scurte a 5-HTTLPR este n direct legtur cu reducerea transportului
serotoninei i, n consecin, cu disfuncionalitatea acestui neuromediator, determinnd
apariia comportamentelor obsesive i anxioase [75].
Transporterii alelei scurte (s), n cazul particular al indivizilor cu dou alele s, prezint
o vulnerabilitate crescut pentru apariia simptomelor depresive n condiiile unor
evenimente de via stresante, fiind dovedit totodat faptul c, la indivizii cu aceast
anomalie, este evideniat o producie n exces a cortizolului la expunerea la stres [76, 77,
78]. O serie de studii care au cutat s scoat n eviden asocierea ntre 5-HTTLPR i
comportamentul suicidar nu au oferit ns date concludente [79, 80]. Astfel, n timp ce o
metaanaliz a concluzionat c nu exist asociere ntre polimorfismul 5-HTTLPR i
comportamentul suicidar [81], cercetri mai recente sugereaz c exist o relaie n acest
sens [82].
nc de la sfritul secolului trecut, s-a demonstrat c la rudele de rangul I ale
pacienilor cu depresie unipolar acest diagnostic este aproape inevitabil, n timp ce la
rudele de gradul I ale pacienilor bipolari se pot ntlni att tulburri bipolare ct i unipolare
[83]. Kaplan i Sadock relev faptul c, dac un printe are o tulburare bipolar, exist un
risc de 27% ca descendenii s prezinte tulburri afective, iar n cazul n care ambii prini
sunt bipolari, riscul crete la 75% [84]. De fapt, studiile pe gemeni arat c nivelele de
concordan difer de la 50% la 100% la monozigoi i ntre 15 i 36% la dizigoi [85].
Cercetrile de asociaie i linkaj cu markeri genetici, efectuate att pe baza
comparrii indivizilor unui lot nenrudii genetic cu populaia martor, ct i prin investigarea
faptului dac o trstur patologic se transmite sau nu printr-un marker genetic au relevat
o frecven crescut a grupei sanguine 0 (I) i a antigenelor de compatibilitate HLABW16 la
bipolari [86]. Markerii de linkaj (asociai) sunt forme variante genetic de ADN sau proteine
care se consider c ar fi localizate pe un cromozom purttor al genei susceptibile.
Analiza probelor de ADN n diferite regiuni ale cromozomului X a nregistrat progrese
remarcabile [87]. Markerii genetici siguri, cum este segregarea, sunt, n termenii geneticii,
markeri de linkaj, considerndu-se c ar fi asociai cu genele susceptibile, dar nu ar fi
relevani din punct de vedere etiologic. Posibilitatea unei transmiteri neindependente este
un argument n favoarea existenei a cel puin unui factor genetic n etiopatogenia depresiei,
presupunndu-se existena unei gene a tulburrii pe acelai cromozom, ca marker genetic
[88].
Identificarea prin tehnici de genetic molecular a unui numr semnificativ de
markeri genetici repartizai pe genom au dus la confirmarea existenei unui factor de
predicie a tulburrii bipolare situat pe cromozomul X i identificarea unui linkaj cu gene
factorului IX al coagulrii daltonismul i G6PD (glucoz-6-fosfat-dehidrogenaza) [89].

2.2.3. Alte teorii etiopatogenice

Ipoteza membranar presupune existena unei perturbri a structurii i fiziologiei
membranare a receptorilor i locus-urilor (poziii de legtur) pentru diferite substane. n
acest context, s-a constatat c administrarea antidepresivelor sau terapiei
electroconvulsivante reduce numrul receptorilor -andrenergici i serotoninergici 5-HT2, de
unde se poate concluziona c ncetinirea metabolismului monoaminelor ar putea fi
determinat de o hipersensibilizare a receptorilor monoaminergici prezent n depresie [90].
n depresiile majore recurente, receptorii 2-adrenergici plachetari sunt semnificativ crescui.
Totodat, se pare c perturbrile ionice se datoreaz tot unei patologii membranare a
celulelor responsabile de repartiia ionic intra- i extraneuronal [91].
Astzi, numeroasele tehnici de tomografie computerizat cerebral furnizeaz
posibilitatea localizrii unor alterri la nivelul sinapsei iar cu ajutorul tomografiei cu emisie
de pozitroni (PET) se pot aprecia cantitativ procesele fiziologice, biochimice i
farmacologice in vivo, precum i biochimia neurotransmitorilor i conturarea unei hri a
creierului, permindu-se astfel vizualizarea circuitelor neuronale ale unor componente
specifice i evideniind aciunea i efectul medicamentelor n creierul viu.
O alt tehnic recent perfecionat este tomografia cu rezonan magnetic (MRI),
care prin intermediul cmpurilor magnetice, prin relevarea anomaliilor structurale, ne ajut
s cunoatem mai bine mecanismele depresogene. Astfel, s-a constatat c BDNF (Brain
Derived Neurotrophic Factor) este redus n depresie, cu efect asupra neurogenezei, prin
reducerea volumului hipocampic. Stresul i hipercortizolemia ar induce atrofia hipocampului
i reducerea plasticitii sinaptice prin scurtarea dendritelor [92]. Tratamentul antidepresiv
cronic crete efectul factorilor neurotrofici, neurogeneza u volumul hipocampului, ceea ce
ar explica latena de cteva sptmni a apariiei efectului antidepresiv [93]. Terapia
electroconvulsivant i stimularea transcranian repetitiv ar avea efect asemntor pe
model animal.
Ipoteza neuroendocrin. Apariia unor tulburri de dispoziie n legtur mai mult
sau mai puin direct cu unele modificri endocrine (pubertate, ciclu menstrual, graviditate,
puerperiu, lactaie, menopauz, tiroidism etc.) demonstreaz rolul favorizant i chiar
declanator pe care l joac factorii hormonali n tulburrile dispoziiei. Este cunoscut faptul
c aproape toate sisteme endocrine sunt legate de cortex i, ca atare, vor prezenta
anomalii n tulburrile afective.
n ultimele decenii ale secolului trecut a aprut ideea existenei unei legturi ntre
hormoni i catecolamine; astfel, n depresie ar fi prezent o reducere a rspunsului la
hormonul somatotrop (STH), care ar deregla balana celor trei monoamine cerebrale
noradrenalin, serotonin, dopamin [94]. Spre deosebire de strile maniacale, n depresie
exist o corelaie liniar semnificativ ntre nivelele NHPG urinar (3-metoxy-4-
hidroxifenilglicol) i STH [95].
De altfel, deficienele unora sau altora dintre neurotransmitori duc nu numai la
simptome depresive, dar i la modificri n reglarea glandelor hipofizar i pineal. Astfel,
activitatea corticoizilor adrenali este crescut n depresii comparativ cu strile maniacale sau
normotimice [96]. n depresiile endogene s-a evideniat o perturbare semnificativ a ritmului
circadian al cortizolului, care prezint o secreie activ spre diminea, fenomen nentlnit la
subiecii normali, la care secreia n aceast perioad este minim. Tulburarea activitii
suprarenale este cauzat de creterea eliberrii factorului ce stimuleaz eliberarea
corticosteroizilor (CRF) i nu de alterarea metabolismului periferic al cortizolului.
Cea mai important tulburare neuroendocrin ntlnit n depresii este hiperfuncia
sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal. Evidenierea creterii cataboliilor urinari i
plasmatici ai cortizolului, n paralel cu hiperactivitatea axei hipotalamo-hipofizare la
depresivi a dus la elaborarea testului dinamic la dexametazon, cu ajutorul cruia se
msoar frenarea exersat de un glucocorticoid de sintez asupra axei hipotalamo-
hipofizare. Un impediment l reprezint faptul c acest test poate prezenta caracteristici
anormale asemntoare i n alte afeciuni, cum ar fi anorexia mental, bulimia, boala
Alzheimer [97]. Cu toate acestea, testul este util n monitorizarea clinic la pacienii
depresivi n timpul terapiei, situaie n care, pe msura ameliorrii excreiei corticoizilor se
amelioreaz i starea clinic.
 O alt observaie este aceea c la bolnavii depresivi se ntlnete o reducere
semnificativ a nivelului nocturn al melatoninei (hormon al glandei pineale), n timp ce la
subiecii normali nivelele sunt foarte diminuate n timpul zilei i crescute n timpul nopii. Se
presupune c aceast tulburare ar fi secundar unei anomalii situate ntre retin i glanda
pineal [98]. Studierea anomaliilor altor neurohormoni precum tireostimulin hormonul (TSH),
hormonul luteotrop (LH) i hormonul de cretere (GH) a furnizat rezultate contradictorii.
Studii pe animale indic alterarea rspunsului endocrin la stres chiar n cazul
deprivrii materne tranzitorii. Pe subieci umani, s-au regsit traume precoce asociate cu
hiperactivitatea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale i cu modificri structurale ale
cortexului cerebral sub forma atrofiei sau scderii volumului. Creterea activitii axei
hipotalamo-hipofizo-suprarenale este identificat la 20-40% dintre pacienii depresivi din
ambulatoriu i la 40-60% dintre cei internai. Hipercortizolemia n depresie sugereaz una
sau mai multe dintre urmtoarele perturbri centrale:
scderea inhibiiei serotoninergice;
scderea feed-back-ului inhibitor hipocampic;
eliberarea crescut de noradrenalin, acetilcolin sau hormon de eliberare
corticotrop (CRH).
Hiperactivitatea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliene asociaz pentru
zona hipotalamic tubero-infundibular o cretere a expresiei receptorilor dopaminergici,
consecutiv unor nivele nalte de prolactin. De pild, n depresia minor post-partum,
creterea fiziologic a prolactinei determin scderea nivelului de dopamin.
Din punct de vedere psihofarmacologic, hiperprolactinemia poate fi consecina unei
hiperactiviti serotoninergice induse de medicaia antidepresiv (clasele ISRS i INRS), cu
scderea dopaminei i creterea prolactinei n zona tubero-infundibular, efect
psihofarmacologic similar cu cel indus de utilizarea substanelor antipsihotice care
blocheaz dopamina la nivelul receptorilor de tip D 2.