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CONDES - 2015; 26(3) 267-275]

ASMA SEVERA EN ADULTOS:


ENFOQUE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
SEVERE ASTHMA IN ADULTS: DIAGNOSIS AND TREATMENT APPROACH

DRA. PAULINA BARRA P. (1), DR. FERNANDO HOLGUIN F. (2), DRA. SALLY WENZEL S. (3)

(1) Broncopulmonar Adultos, Seccin de Respiratorio, Hospital Clnico de la Fuerza Area de Chile.
(2) Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, University of Pittsburgh. Asisstant Director, Asthma Institute UPMC/
University of Pittsburgh, USA.
(3) Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, University of Pittsburgh. Director, Asthma Institute UPMC/University of
Pittsburgh, USA.

Email: pabarria.perez@fach.mil.cl

RESUMEN SUMMARY
El asma es una enfermedad frecuente de fisiopatologa compleja. Asthma is a common disease of complex pathophysiology. Severe
El asma severa constituye aproximadamente el 5% de la poblacin asthma accounts about 5% of asthma population, however
de asmticos, sin embargo representa un desafo clnico y una carga represents a clinical challenge and a significant health burden.
sanitaria importante. Estudios recientes demuestran la existencia de Recent studies show the existence of phenotypes through all
fenotipos en todo el espectro de gravedad. La eosinofilia en esputo the spectrum of severity. Eosinophilia in blood and sputum has
y sangre ha demostrado utilidad como marcador de inflamacin proven as a useful marker of Th-2 inflammation and clinical
Th-2 y de respuesta clnica a esteroides, sin embargo an no existe steroid response, however there is still little knowledge about
mucho conocimiento sobre el asma no-eosinoflica. Los tratamientos non-eosinophilic asthma. Current treatments for asthma are
actuales en asma se enfocan a estrategias de terapia escalonada focused on step-up approaches according to severity, but severe
segn severidad, pero en pacientes con asma severa se requiere asthma patients also require multidisciplinary management of
tambin del manejo multidisciplinario de las comorbilidades y la comorbidities and phenotyping to apply more specific therapies.
determinacin del fenotipo, para aplicar terapias ms especificas. El The fast development of new treatments in severe asthma as
desarrollo acelerado de nuevos tratamientos en asma severa como a result of better understanding of different phenotypes has
consecuencia del mejor conocimiento de los distintos fenotipos broadened the therapeutic arsenal for a personalized and
ha ampliado el arsenal teraputico para un enfrentamiento targeted management in severe asthma patients.
personalizado y especfico en los pacientes con asma severa.
Key words: Severe asthma, definition, phenotypes, asthma
Palabras clave: Asma severa, definicin, fenotipos, manejo del asma. management.

Artculo recibido: 04-03-2015


Artculo aprobado para publicacin: 06-04-2015 267
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el 10-12-2016

INTRODUCCIN La definicin de asma severa ha evolucionado y hasta hace poco se


Asma se define segn la gua GINA (Global Initiative for Asthma) reservaba para pacientes que necesitan de dosis alta de corticoste-
2014 como una enfermedad heterognea caracterizada por roides inhalados (CSI) o uso casi continuo de CSO para mantener el
inflamacin crnica de la va area que se manifiesta por historia control de los sntomas. En el ltimo ao la ERS (European Respiratory
de sntomas respiratorios como sibilancias, disnea, sensacin de Society) y la ATS (American Thoracic Society) han publicado en forma
obstruccin torcica y tos, variables en el tiempo y en inten- conjunta una Gua Internacional para la definicin, manejo y trata-
sidad, adems de limitacin obstructiva variable o reversible de miento del asma severa (3). En ella se propone una nueva definicin
los flujos espiratorios (1). de asma severa: se requiere la presencia del diagnstico confirmado
de asma y el manejo adecuado de las comorbilidades, en un paciente
El asma es una de las patologas crnicas ms frecuentes, con que necesita terapia con alta dosis de CSI ms un segundo medica-
aumento de la prevalencia en las ltimas dcadas. Segn la mento controlador para prevenir la prdida de control del asma o
ubicacin geogrfica vara entre el 1% y el 18% de la poblacin que persiste sintomtico a pesar de este nivel de terapia. La defi-
(1). El estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies nicin operacional segn esta nueva gua incluye a los pacientes
in Childhood) report que la prevalencia de asma en Amrica asmticos en terapia combinada en escaln 4 y 5 de la gua GINA (Ver
Latina se incrementa en un 0,32% por ao (16,5 a 18,8%) en Tabla 1). La dosis alta de CSI es dependiente de la edad (ver Tabla 2).
adolescentes y un 0,07% por ao (19,9 a 21,4%) en escolares de
menor edad (2). An no se dispone de estudios de prevalencia La definicin de asma no controlada segn la gua ATS/ERS del
de asma bronquial en adultos en Chile. Segn estudios extran- 2014 para el asma severa se resume tambin en la Tabla 1. Los
jeros el asma severa afectara el 5 a 10% de la poblacin total pacientes que no se ajusten a la definicin de asma no contro-
de pacientes asmticos, sin embargo representa la mayor carga lada segn estos cuatro criterios, pero que empeoren el control
sanitaria por esta enfermedad (3, 4). al reducir los corticosteroides (dosis alta de CSI o CSO), tambin
se clasifican como pacientes con asma severa (3).
El objetivo del manejo del asma es lograr el control de los
sntomas con terapia ajustada segn la severidad (la que puede En todos los pacientes con asma severa se debe realizar una
fluctuar en el tiempo) y la disminucin del riesgo de exacer- evaluacin clnica para confirmar el diagnstico de asma bron-
baciones (1). La mayora de los pacientes logra un adecuado quial, evaluar la presencia de factores desencadenantes de los
control con corticosteroide inhalado (CSI) y agonistas -adre- sntomas, la adherencia a la terapia y la presencia de comor-
nrgicos, aunque existe un grupo de pacientes que requiere bilidades. Tambin se recomienda realizar una aproximacin al
terapia adicional con otros medicamentos controladores, inclu- fenotipo del asma en pacientes con asma severa para optimizar
yendo los corticoesteroides orales (CSO). la terapia con estrategias personalizadas (3).

TABLA 1. DEFINICIN DE ASMA SEVERA SEGN LA GUA ATS/ERS 2014

DEFINICIN DE ASMA SEVERA Y ASMA NO CONTROLADA

Paciente con diagnstico de asma confirmado que requiere de terapia segn escaln GINA 4-5 (dosis alta de CSI y LABA, o
anti-leucotrienos/teofilina) durante el ltimo ao, o CSO por ms del 50% del ao previo para prevenir el estado de asma no
controlada o que permanece no controlada a pesar de esta intensidad de terapia.

El asma no controlada se define segn la presencia de al menos 1 de los criterios siguientes:


1) Pobre control de los sntomas: puntaje en cuestionario ACQ > 1.5, o puntaje ACT < 20, o bien mal control segn criterios de
la gua GINA.
2) Exacerbaciones frecuentes severas: 2 o ms tratamientos con CSO en el ltimo ao (duracin >3 das en cada episodio).
3) Exacerbaciones graves: antecedente de hospitalizacin, ingreso a unidad de cuidados intensivos o ventilacin mecnica en el
ultimo ao a causa una exacerbacin de asma.
4) Espirometra con limitacin obstructiva con VEF1 post broncodilatador < 80%.

GINA: Global Initiative for Asthma; LABA: long-acting b2- agonista; CSO: corticosteroide oral; ACQ: Asthma Control Questionnaire ; ACT:
Asthma Control Test; VEF1:Volumen Espiratorio Forzado del 1er segundo.
Adaptada de (3).

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TABLA 2. DOSIS DE CORTICOIDE INHALADO (CSI) of the lung for carbon monoxide, DLCO) y estudio de la fuerza
EN PACIENTES ADULTOS muscular inspiratoria y espiratoria (presin mxima inspiratoria
o PIM, presin mxima espiratoria o PEM). La confirmacin del
DOSIS DE CORTE EN diagnstico de asma se basa en la demostracin de una limita-
CORTICOIDE INHALADO
ug/da cin del flujo espiratorio con respuesta significativa al bronco-
dilatador; sin embargo actualmente se acepta que la presencia
Beclometasona 1000 (IPS o CFC en IDM)
de hiperreactividad bronquial (mediante flujometra seriada en
dipropionato 500 (HFA en IDM)
al menos dos semanas con una variabilidad del peak del flujo
espiratorio >20% o por test de provocacin bronquial) puede
Budesonida 800 (IDM o IPS)
ser compatible con el diagnstico de asma. En los pacientes
que presentan limitacin de los flujos espiratorios sin cambio
Ciclesonida 320 (HFA en IDM)
significativo con broncodilatador se puede explorar si existe
reversibilidad luego de una prueba esteroidal oral (prednisona
Fluticasona propionato 500 (HFA en IDM o IPS)
40 mg al dia por 14 a 21 das) o alternativamente con CSI en
dosis muy altas (fluticasona 1500 a 2000 mcg al da en 3 a 4
Mometasona furoato 800 (IDM o IPS)
tomas al da, por 3 a 4 semanas), para luego repetir la espiro-
metra (5). La limitacin persistente de los flujos espiratorios
IPS: inhalador en polvo seco; CFC: clorouorocarbono; IDM: inhalador en
dosis medida; HFA: hidrouoroalcanos. Adaptado de (3). se puede observar en casi la mitad de los pacientes con asma
severa (6). El atrapamiento areo es frecuente en pacientes
con asma severa y se puede detectar en los volmenes pulmo-
nares como aumento del volumen residual y de la capacidad
EVALUACIN DIAGNSTICA Y DE LAS COMORBILIDADES pulmonar total. La DLCO es normal o incluso se puede encon-
EN EL PACIENTE CON ASMA SEVERA trar aumentada en asma severa, a diferencia de las enferme-
En la historia clnica se debe enfatizar en algunos elementos dades del intersticio o compromiso del parnquima pulmonar
que pueden ser de ayuda diagnstica, como la caracterizacin en que se observa una disminucin de la DLCO.
de los sntomas tpicos de asma (disnea, tos, expectoracin,
sibilancias, sensacin de opresin torcica) y de otros sntomas El estudio de la inflamacin de la va area es un aspecto
que pueden orientar a otros diagnsticos (disfona o ronquera, relevante en asma severa, donde la eosinofilia en esputo
esputo en gran cantidad, sntomas constitucionales o la falta inducido (>3%) sera un predictor de respuesta a esteroides,
de mejora con terapia antiasmtica). Si los sntomas se inician por lo que se ha planteado que la terapia ajustada segn la
luego de una infeccin respiratoria, pueden orientar a una celularidad en el esputo tendra mejores resultados en el
bronquiolitis o la presencia de bronquiectasias si el paciente ha manejo de estos pacientes (7), sin embargo existe contro-
presentado infecciones recurrentes o un episodio de neumona versia de la real utilidad en la practica clnica (3,8). El predo-
previa. El inicio de los sntomas en la edad precoz sugiere una minio de neutrfilos en el esputo en asma severa se debe
asociacin ms frecuente con atopia, a diferencia del asma de a una inflamacin por mecanismos no bien conocidos. El
inicio tardo en el adulto que puede ser ms severa y con menos mecanismo de la neutroflia es complejo y podra estar a
asociacin a alergias. Sntomas nocturnos o durante el sueo se asociado a una va inflamatoria no-Th2, con aumento de la
pueden relacionar a reflujo gastroesofgico o apnea del sueo. expresin de genes de interleukina 1 (IL-1), factor de necrosis
tumoral-alfa (TNF-alfa) (11), colonizacin por bacterias (12) y
En el examen fsico se debe incluir la evaluacin de la va ciertas alteraciones en la fagocitosis (13), por lo que algunos
area alta (obstruccin nasal, poliposis, sinusitis, rinitis alr- estudios proponen usar macrlidos en baja dosis y por tiempo
gica), examen del cuello (bocio, adenopatas, masas, desviacin prolongado en pacientes con asma severa no-eosinoflica
de la trquea), examen cardiopulmonar completo (sibilancias para reducir las exacerbaciones (14). En general, se sugiere el
difusas o localizadas, crepitaciones basales o localizadas, signos estudio de esputo en pacientes con eosinofilia persistente y
de insuficiencia cardiaca o hipertensin pulmonar), examen de exacerbaciones frecuentes, sin embargo a pesar del potencial
la piel y fanreos (estigmas de vasculitis, sarcoidosis, dermatitis uso clnico de esta tcnica requiere de personal entrenado
atpica, acropaquia). para el anlisis de la muestra, por lo que se recomienda por
el momento realizar en centros de investigacin clnica (3).
En la evaluacin de la funcin pulmonar es recomendable El anlisis de oxido ntrico en aire exhalado es una medi-
realizar estudios complementarios a la espirometra con bron- cin no invasiva disponible en la prctica clnica, sin embargo
codilatador: curva flujo-volumen, volmenes pulmonares, capa- no se ha demostrado su utilidad en el diagnstico y segui-
cidad de difusin de monxido de carbono (diffusing capacity factor miento de los pacientes adultos con asma severa (3).

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El uso de biopsia bronquial obtenida por fibrobroncoscopa EVALUACIN DE LOS DESENCADENANTES DE


no se recomienda en la prctica clnica habitual y solo se SNTOMAS, ADHERENCIA A LA TERAPIA Y DE LAS
reserva a centros de investigacin para el anlisis de infla- COMORBILIDADES
macin y remodelacin de la va area o en casos en que se Al evaluar desencadenantes de los sntomas adems de los alr-
sospeche la presencia de otras patologas como sarcoidosis, genos e irritantes habituales se debe siempre indagar la acti-
malignidad o enfermedades intersticiales del parnquima vidad laboral y recreativa. El asma ocupacional, o exacerbada
presentes en la tomografa axial computada (TAC) de trax. por el trabajo, se estima que afecta aproximadamente al 15% de
la poblacin de asmticos (16, 17); puede desarrollarse ante la
El estudio de imgenes en asma severa debe incluir al menos exposicin en el tiempo a diversos agentes inhalatorios capaces
la radiografa de trax. Se recomienda una evaluacin con TAC de de producir sensibilizacin en el paciente, como por ejemplo la
trax de alta resolucin en caso de compromiso del parnquima exposicin a protenas de animales de laboratorio, ltex, gluta-
pulmonar en la radiografa de trax, disminucin de la DLCO o raldehdo, diisocianato de tolueno (fabricacin de espuma de
presentacin clnica atpica en adultos y nios. Esta recomen- poliuretano, barnices, pinturas y plsticos), harina en la industria
dacin de estudio con imgenes de alta resolucin se basa en la de la panadera, entre otros.
necesidad de descartar diagnsticos alternativos (3) (ver Tabla 3).
La TAC de trax de alta resolucin con fase en espiracin permite La confirmacin de la adherencia al tratamiento es un aspecto
adems evaluar el grado de atrapamiento areo, fenmeno que fundamental antes de realizar una exploracin con exmenes
se ha correlacionado con la severidad del asma y con exacerba- complejos o escalar en la terapia, pues se ha demostrado que
ciones frecuentes (15). al menos el 50% de los pacientes no cumple con la terapia (18).
Se debe explorar peridicamente las causas de incumplimiento:
temor a efectos secundarios, costos o acceso a medicamentos,
desinformacin, problemas en la tcnica inhalatoria. El uso de
TABLA 3. PATOLOGAS QUE PUEDEN SIMULAR EL un plan escrito simple y esquemtico ha demostrado ser una
DIAGNSTICO DE ASMA BRONQUIAL EN PACIENTES herramienta til para mejorar la adherencia (1) y debe incluir la
ADULTOS (SIN ORDEN DE FRECUENCIA)
terapia controladora (de uso regular), la terapia de rescate (para
controlar los sntomas), adems de cules son los sntomas y los
Disfuncin de cuerdas vocales
valores mnimos de PEF ante una crisis.
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC)
La contribucin de algunas comorbilidades puede ser signi-
Bronquiolitis (aguda o crnica) ficativa en la severidad del asma y su manejo clnico puede
mejorar los sntomas en algunos pacientes (ver tabla 4). La
Crisis de pnico con hiperventilacin rinosinusitis crnica es una comorbilidad frecuente y consti-
tuye un factor de riesgo independiente de exacerbaciones en
Insuficiencia cardiaca congestiva pacientes asmticos (19). La poliposis nasal puede asociarse a
enfermedad exacerbada por aspirina, con riesgo de exacer-
Bronquiectasias/fibrosis qustica
baciones gatilladas por ingesta de aspirina o de otros anti-
Neumona por hipersensibilidad inflamatorios no esteroidales (AINE). El reflujo gastroesofgico
sintomtico es muy frecuente en asma severa y puede tratarse
Sndrome hipereosinoflico/neumona eosinoflica crnica con inhibidores de la bomba de protones, sin embargo existe
controversia si el tratamiento mejora el control del asma. La
Embolia pulmonar obesidad se asocia a un aumento de los sntomas de asma,
sin embargo no est claro si la obesidad induce el desarrollo
Tumores endobronquiales/cuerpo extrao de asma o si acta como una comorbilidad, pues la obesidad
por s misma puede producir cambios fisiopatolgicos que se
Estenosis traqueal/traqueobroncomalasia
asocian a disnea y alteraciones en la mecnica respiratoria (20).
La disfuncin de cuerdas vocales en presencia de asma severa
Aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA)
debe manejarse con fonoaudiologa. La cesacin tabquica es
Sndrome Churg-Strauss imperativa, pues constituye un factor de riesgo para exacerba-
ciones graves. En el caso de pacientes con sndrome de apnea
Neumona organizada criptognica (COP) obstructiva del sueo, su tratamiento especifico mejora los
sntomas nocturnos de disnea. Tambin, como en otras pato-
Adaptada de (3). logas, las enfermedades psiquitricas pueden complicar el

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TABLA 4. NUEVAS TERAPIAS EN ASMA BRONQUIAL PROPUESTAS SEGN EL FENOTIPO

FENOTIPO BIOMARCADOR TRATAMIENTO

ASMA ALRGICA IgE srica elevada, atopia, eosinofilia en sangre Anti IgE (omalizumab)

ASMA EOSINOFLICA Exacerbaciones frecuentes, eosinofilia en Anti receptor de IL4 (dupilumab)


esputo, asma dependiente de esteroides

ASMA NEUTROFLICA Neutrfilos en esputo inducido Macrlidos (azitromicina)

OBSTRUCCIN DE FLUJOS Remodelacin de la va area, reduccin de Anti IL13 (lebrikizumab)


ESPIRATORIOS VEF1 , elevacin de periostina en suero,
FeNO elevado

EXACERBACIONES FRECUENTES Eosinfilos en esputo, uso de corticoide oral Anti IL5 (mepolizumab)

Adaptado de (41).

diagnstico y manejo del asma severa. La ansiedad, depresin programa SARP (Severe Asthma Research Program, National
y otras patologas mentales tambin constituyen comorbili- Heart, Lung, and Blood Institute) en ms de 1500 pacientes se
dades que deben ser manejadas y compensadas por un espe- identific cinco fenotipos en adultos con asma severa, mode-
cialista antes de modificar la terapia antiasmtica. rada y leve (22): tres grupos de asma alrgica de inicio precoz
(leve, moderada y severa), un cuarto grupo de pacientes con
asma de inicio tardo asociado a obesidad y al gnero feme-
LA IMPORTANCIA DE EVALUAR EL FENOTIPO EN EL nino, con reduccin del VEF1 y uso frecuente de corticoide
PACIENTE CON ASMA SEVERA sistmico, y un quinto grupo de pacientes con asma de inicio
Actualmente se reconoce la variabilidad de las caracters- tardo menos atpica, pero muy severa y con escasa reversi-
ticas clnicas, funcionales y biolgicas de los pacientes con bilidad de los flujos espiratorios. En un estudio europeo (23)
asma, lo que ha hecho surgir el concepto de fenotipos, es se analiz fenotipos en base a caractersticas clnicas y de
decir, diferentes subgrupos de pacientes con caractersticas esputo inducido (% de eosinfilos), demostrando la presencia
observables y comunes que resultan de la interaccin entre de cuatro grupos que se aproximan a los fenotipos de otros
el genotipo y el ambiente. Si bien los pacientes con asma estudios: asma alrgica de inicio precoz, asma en obesidad sin
severa comparten ciertas caractersticas clnicas y de funcin eosinofilia, asma de inicio precoz con predominio de sntomas,
pulmonar, existen marcadores biolgicos que los diferen- y asma de inicio tardo con predominio de la inflamacin. Si
cian entre asmticos con perfil de tipo Th-2 alto y Th-2 bien existen diferencias en las caractersticas analizadas, existe
bajo(21,40). La inflamacin de tipo Th-2 alto se asocia a concordancia en los resultados de diversos estudios de feno-
mediadores de los linfocitos Th-2 (T helper) como la interleu- tipos en asma severa (22-24).
kina 4 (IL-4), interleukina 5 (IL-5) e interleukina 13 (IL-13), las
cuales contribuyen a un aumento del nmero y activacin de El asma severa afecta al 5 a 10 % de la poblacin general de asm-
eosinfilos y a la produccin de inmunoglobulina E (IgE). lti- ticos (3, 4) y representa una considerable carga econmica sani-
mamente han surgido nuevos marcadores como la medicin taria. El mejor conocimiento de las caractersticas biolgicas en
de la fraccin de xido ntrico exhalado (FeNO), eosinfilos en estos pacientes ha permitido el desarrollo de nuevas terapias, ms
sangre y en va area y niveles de periostina en sangre (Ver especificas y dirigidas al fenotipo. Actualmente ya se dispone de
Figura 1). terapia biolgica con anticuerpo anti-IgE (omalizumab), aprobado
para pacientes con asma severa alrgica e IgE elevada. Es previsible
Estudios recientes realizados en base a anlisis estadstico que en los prximos aos se disponga de nuevas terapias para el
de cohortes de pacientes con asma severa demuestran la uso clnico pues existen varias molculas en fase de estudio clnico
existencia de al menos cinco fenotipos agrupados segn avanzado, como por ejemplo mepolizumab (anticuerpo mono-
caractersticas clnicas, de funcin pulmonar, biolgicas y clonal anti IL-5) indicado en asma severa con eosinofilia y lebriki-
de la inflamacin presente en la va area. En la cohorte del zumab (anticuerpo monoclonal anti IL-13) (25). Ver Tabla 4.

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FIGURA 1. BIOMARCADORES DE FENOTIPO EN ASMA TH-2 ALTO Y TH-2 BAJO

Th-2 "Bajo" Th-2 "Alto"

Sntomas
Th-1 Hiperactividad
Th-17 Th-2
Exacerbaciones

IL-17, Neutrfilos Blanco biolgico IgE, IL-4, IL-13, IL-5

Asma alrgica de
Obesidad? Tabaco? Caractersticas clnicas inicio precoz?
De inicio tardo?

Eosinfilos en sangre
No conocidos Biomarcadores Periostina
FeNO

Adaptado de (21).

TRATAMIENTO DEL ASMA SEVERA EN ADULTOS: la combinacin de CSI ms LABA mejoran el control del asma y
ASPECTOS GENERALES disminuyen las exacerbaciones.
Dentro de los aspectos generales en el tratamiento se reco-
mienda un manejo multidisciplinario, incluir educacin para el Anticolinrgicos de accin prolongada
paciente (identificar las crisis, tcnica inhalatoria), la evaluacin En los ltimos aos se ha evaluado los anticolinrgicos de accin
de la adherencia, el tratamiento de las comorbilidades y de los prolongada en asma severa por la necesidad de nuevos frmacos
factores desencadenantes de sntomas. controladores. El tiotropio se ha estudiado como terapia aditiva
en pacientes que no logran el control de los sntomas a pesar
Se considera medicamentos controladores de uso habitual del uso de dosis alta de CSI/LABA, demostrando una mejora en
a los CSI, los corticoides orales y los LABA. En asma severa se la frecuencia de exacerbaciones y de la funcin pulmonar (26).
requiere habitualmente de dos o ms frmacos controladores Sin embargo, a pesar de la evidencia creciente de su beneficio
para lograr el control del asma, los que deben ser indicados en en algunos pacientes con asma severa no controlada an no se
cada paciente segn la respuesta clnica y tolerancia a efectos considera una terapia de primera lnea (1, 3).
secundarios. Alternativamente, se considera terapia controla-
dora a las teofilinas y a los antileucotrienos, sin embargo su Corticoesteroides inhalados (CSI)
eficacia es menor a la terapia con esteroides y LABA. Actual- Constituyen el pilar de la terapia en los pacientes con asma
mente se han incorporado nuevos tratamientos, como la severa. La dosis a utilizar depende de la molcula, idealmente
terapia biolgica anti-IgE y la termoplasta bronquial endos- en la menor cantidad de puff al da ajustado en forma prospec-
cpica en pacientes seleccionados. tiva segn la respuesta clnica. Existen caractersticas clnicas
predictoras de respuesta favorable a CSI, como la reversibi-
Broncodilatadores de accin prolongada lidad de los flujos espiratorios en la espirometra, FeNO elevado,
En asma severa lo habitual es el uso de una combinacin de presencia de hiperreactividad bronquial e historia familiar de
LABA asociados a CSI. Estudios prospectivos han mostrado que asma (27). Cuando un paciente no logra controlar el asma pero

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presenta respuesta clnica a CSI se puede considerar aumentar severas en un 32% con termoplasta (adicionada a la terapia
la dosis, sin embargo existe poca evidencia de beneficio a convencional) comparada con broncoscopa placebo. Un anlisis
>1000 mcg/dia de fluticasona (hasta 2000 mcg/da) o budeso- sistemtico reciente de la Base de datos Cochrane con resul-
nida >1600 mcg/da (28). tados de 429 pacientes report que la mejora en la calidad de
vida, de los sntomas y de la funcin pulmonar a 12 meses no
Corticoesterides Orales (CSO) es estadsticamente significativa luego de termoplasta (33). Los
Se utiliza en aproximadamente el 30% de los pacientes con criterios de seleccin de pacientes an no estn bien definidos,
asma severa (adicional a los CSI) para mantener el control del pero se sugiere considerar este procedimiento para asmticos
asma, por lo que se plantea que estos pacientes presentan severos que requieran el uso intermitente o continuo de corti-
insensibilidad a corticoides. Los mecanismos de esta presen- coide oral, que presenten deterioro de la funcin pulmonar
tacin clnica en asma severa han sido relacionados a la (VEF1 >50%) y ausencia de exacerbaciones con riesgo vital en el
presencia de obesidad, tabaco o inflamacin Th2-baja (29). pasado. Es una tcnica novedosa pero an no se conoce bien los
efectos a largo plazo, por lo que se recomienda realizar solo en
Terapia con anti IgE (anticuerpo monoclonal omalizumab) centros de investigacin clnica (3).
Esta aprobada desde el 2003 por la agencia FDA (Food and Drug
Administration) para indicacin en asma moderada-severa no
controlada en pacientes >6 aos de edad, IgE srica elevada CMO AJUSTAR LA TERAPIA ANTIASMTICA?
(30-700 UI/ml) y sensibilizacin a alrgenos perenne (prick test Antes de escalar en la intensidad de la terapia se recomienda
y/o in vitro por IgE especfica). Se administra por va subcutnea manejar las comorbilidades (3). Las recomendaciones de las
en dosis de 0,016 mg/kg de peso por UI/mL de IgE al mes, en guas de expertos sugieren iniciar terapia controladora con CSI
intervalos de dos a cuatro semanas y por un mnimo de 16 en dosis alta o CSI asociado a LABA; si no se logra el control, se
semanas, siendo posible prolongar el tratamiento por al menos recomienda adicionar un tercer medicamento controlador, con
un ao en caso de respuesta clnica favorable. En Chile actual- alternativas como teofilina, antileucotrieno o tiotropio (1, 3).
mente se encuentra aprobado por el Instituto de Salud Pblica Algunos pacientes pueden requerir en forma intermitente o
en asma severa no controlada desde los seis aos de edad, con de forma permanente CSO. Una vez instalada una terapia con
dosis que se calculan segn peso e IgE (30-1500 UI/ml). Los medicamentos controladores se debe evaluar en forma pros-
estudios clnicos con omalizumab demuestran una reduccin pectiva cada 4 a 8 semanas la mejora del control del asma.
significativa de las exacerbaciones, mejora de los sntomas y Cuando este objetivo se logra en pacientes bajo tratamiento
calidad de vida, por lo que se recomienda realizar una prueba adicional con CSO se debe descender gradualmente la dosis
teraputica por 16 semanas para evaluar respuesta clnica (3). hasta intentar la suspensin. La reduccin de la dosis de CSI
La eficacia es difcil de predecir por lo que se intenta identificar se debe considerar solo si se ha logrado el control del asma
marcadores biolgicos predictores de respuesta a omalizumab y si se ha suspendido previamente el CSO. Hasta el momento
en pacientes con asma severa y fenotipo Th2 alto, por ejemplo, no existen guas ni consenso de cmo descender en la terapia
los niveles de periostina en sangre, recuento de eosinofilos en antiasmtica al lograr el control del asma. Algunas recomenda-
esputo y FeNO (30). Omalizumab ha demostrando un perfil ciones de expertos sugieren realizar el descenso de un 25-50%
de seguridad comparable a placebo para riesgo de anafilaxia, de la dosis de CSI cada 1 a 3 meses, hasta llegar a una dosis
efectos cardiovasculares y malignidad (31). Actualmente es media o baja (34).
parte del arsenal teraputico sugerido por las guas clnicas de
manejo del asma severa (1, 3, 40), siendo hasta el momento el Si se requiere escalar en la intensidad de la terapia desde un
nico tratamiento biolgico aprobado en asma. tratamiento con dosis alta de CSI (1000 mcg/da de flutica-
sona o equivalente), se recomienda antes de aumentar la
Termoplasta bronquial terapia reevaluar el diagnstico, la adherencia, la exposicin
Se ha utilizado desde el ao 2010 para pacientes con asma a desencadenantes o alrgenos y la presencia de comorbili-
severa y sntomas persistentes a pesar de tratamiento con CSI dades no resueltas. Se puede aumentar la dosis de CSI hasta
y LABA. Es una tcnica experimental que se realiza por bron- 1600-2000 mcg/da, agregar o sustituir por otro CSI de part-
coscopa flexible y que consiste en la aplicacin de calor por cula pequea (ej. ciclesonida), intentar un curso de CSO o
radiofrecuencia (65C) a travs de un catter aplicado en el sistmico, adicionar un tercer medicamento controlador (anti-
rbol bronquial para reducir la masa y capacidad contrctil leucotrieno o teofilina), agregar terapia anti-IgE en pacientes
del musculo liso bronquial, con el objetivo final de reducir las con atopia demostrada, o finalmente explorar terapias experi-
exacerbaciones, mejorar la funcin pulmonar y la calidad de mentales. La recomendacin en general es que debe referirse
vida. El estudio AIR-2 (32), aleatorizado en 288 pacientes con a un especialista en asma en caso de pacientes con necesidad
VEF1 >60% demostr una reduccin de las exacerbaciones de este nivel de tratamiento (1, 3).

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[REV. MED.
Documento CLIN.de
descargado CONDES - 2015; 26(3)
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OTROS TRATAMIENTOS EN EXPERIMENTACIN Los resultados preliminares muestran una reduccin de las
Se ha estudiado el uso de algunos medicamentos inmu- exacerbaciones y de la dosis de CSI, con mejora de la funcin
nomoduladores en pacientes con asma severa cortico- pulmonar (37, 40).
dependiente, con el fin de disminuir la dosis de esteroides.
Metotrexato y ciclosporina demostraron (en series pequeas Los inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa)
de pacientes) reducir la dosis de corticoide oral, pero los fueron estudiados en asma severa, sin embargo no se logr
efectos adversos especialmente con ciclosporina sobrepa- demostrar su utilidad. Con golimumab el beneficio clnico no
saron el beneficio por lo que no se puede recomendar amplia- super los importantes efectos adversos observados (38).
mente su uso (3). La hidroxicloroquina, azatioprina, colchicina,
dapsona, ciclofosfamida y sales de oro no han demostrado Macrlidos
beneficio en asma severa (35). Han demostrado efecto antiinflamatorio adems de su efecto
antibitico. En un estudio reciente en asma severa no eosi-
Anticuerpos anti-interleukina 5 (IL-5) noflica (eosinfilos en sangre <200/l) con exacerbaciones
Se han estudiado en asma por su efecto potente para reducir frecuentes, el uso de azitromicina comparado con placebo
el reclutamiento de eosinfilos en la va area. La IL-5 es una disminuy la frecuencia de exacerbaciones graves e infec-
citokina Th-2 crucial en la diferenciacin, sobrevivencia y ciones respiratorias del tracto respiratorio inferior, lo que
reclutamiento de eosinfilos. Mepolizumab y Reslizumab an sugiere su potencial uso en asma severa no eosinoflica (39,
no se encuentran aprobados para el uso clnico, sin embargo 40).
han demostrado beneficio en pacientes con eosinofilia persis-
tente y exacerbaciones frecuentes a pesar de terapia con
dosis alta CSI y CSO (36, 40). PERSPECTIVAS PARA EL MANEJO DEL ASMA SEVERA
Independiente de la definicin de asma severa, esta patologa
La IL-4 es una citoquina Th-2 relevante en la inflamacin representa un grupo heterogneo de pacientes que cons-
en asma que participa en la activacin de linfocitos Helper tituyen un desafo para el mdico tratante. Es importante
Th-2 para la sntesis de IgE y reclutamiento de mastocitos; reconocer la importancia del manejo multidisciplinario y de
ejerce su efecto biolgico mediante la unin a un receptor las comorbilidades. A medida que la comprensin de esta
tipo I (une a IL-4) y tipo II (une a IL-4 e IL-13). Dupilumab es patologa siga avanzando el desarrollo de nuevas terapias
un anticuerpo monoclonal que se une al receptor tipo II e continuar expandindose para los diferentes fenotipos, lo
inhibe la sealizacin intracelular para IL-4 e IL-13 en asma que permitir un enfoque ms personalizado y dirigido para
moderada y severa con eosinofilia persistente en sangre. ofrecer una mejor terapia a estos pacientes.

Los autores declaran no tener conictos de inters, en relacin a este artculo.

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