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Juliana Bertaiolli Dircksen MED 08.1 Jogare per timen!

RESPOSTAS IMUNES MEDIADAS POR CLULAS - Ativao de Linfcitos T por


Microorganismos Associados a Clulas (Captulo 5, Abbas).

A Imunidade mediada por clulas parte da resposta imune adaptativa cujo papel
combater as infeces causadas por microorganismos intracelulares. Este tipo de
imunidade mediada pelos linfcitos T.
Existem dois tipos de infeco em que um microorganismo pode se esconder
dentro de uma clula e precisa ser eliminado por respostas imunes mediadas por clulas:
1)Microorganismos so englobados pelos fagcitos (imunidade inata) e sobrevivem
dentro de fagolisossomos ou infectar o citoplasma, onde se reproduzem uma vez que a
clula no os mata porque lesaria a si mesma.
2) Os vrus se ligam a receptores de diversas clulas e as infectam (ficam no
citosol) sem que elas tenham os mecanismos para se defenderem. Alm disto os vrus
promovem infeces latentes em que o DNA viral incorporado ao da clula e protena
virais no infecciosas so produzidas.
Na imunidade adaptativa a principal funo dos linfcitos T matar estes
microorganismo. Para que isto ocorra o LT precisa interagir com outras clulas como os
fagcitos, clulas hospedeiras infectadas ou linfcitos B. importante lembrar que os
linfcitos T auxiliares CD4+ tambm auxiliam os LB a produzirem anticorpos.

Etapas das respostas das Clulas T:


As respostas dos LTs aos antgenos consistem em etapas seqenciais que resulta
no numero de LT especficos para aquela aquele antgeno e na conversam de LT virgem
em efetores (que matam os microorganismos).
Os LT virgens circulam pelos rgo linfides perifricos e expressam receptores
para diversos antgenos. Quando eles encontram um antgeno, inicia-se o processo de
estimulao e diferenciao em LT efetor. No rgo linfide, os antgenos so
processados e exibidos pelo MHC das clulas apresentadoras de antgenos profissionais
(APCs) e ao mesmo tempo que o LT virgem identifica este antgeno apresentado, recebe
sinais adicionais que, em combinao, fazem com que eles produzam citocinas que
estimulam a proliferao de LT especficas para aquele antgeno (processo chamado de
expanso clonal). Estes LT ativados vo ento sofrer diferenciao e virar os LT
efetores, que tem 3 destinos: 1)ficar no rgo linfide para matar o microorganismo que
chegou at ali ou estimulando LB (resposta humoral). 2)Ir para os locais de infeco
atravs da corrente sangunea para matar os microorganismo invasores. 3) proliferar e
virar clulas T de memria.
Quando a agente infeccioso morre, o sistema volta ao seu estado basal de
repouso. Esse processo ocorreu tanto com Linfcito CD4+ quanto CD8+.

Reconhecimento de um antgeno e Co-estimulao : Para que a resposta do LT


inicie preciso que vrios receptores localizados na superfcie dessas clulas
reconheam os ligantes das APCs.
TCR no LT reconhece os antgenos peptdicos ligados ao MHC.
Co-receptor CD4 ou CD8 reconhece o MHC
Molculas de adeso reforam a ligao do LT com a APC.
Receptores para co-estimuladores reconhecem os sinais secundrios produzidos
pelas APCs.
Obs: as molculas que no reconhecem o antgeno so chamadas de acessrias.

Reconhecimento dos Peptdeos Associados ao MHC: O primeiro sinal de ativao dos LT


ocorre quando o TCR (atravs das cadeias e ) se liga ao MHC e os co-receptores CD4+
(caracterstica de LT auxiliar) e CD8+ (caracterstica de LT citotxico) reconhecem as
molculas de MCH classe II e I, respectivamente. Isto faz com que as clulas T corretas
respondam a diferentes microorganismos. Para que isto funcione necessria a ativao
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simultnea de vrios TCRs e co-receptores, portanto preciso ter um conjunto de


antgenos expostos pelo MHC. Esta ativao tambm exige tempo, s vezes minutos.
Porm o TCR no transmite o sinal internamente na clula, quem faz isso so os
complexos de trs protenas que formam o CD3 e uma protena chamada de cadeia , que
esto ligadas a ele de forma no covalente.
Papel das Molculas de adeso na ativao das clulas T: como o TCR tem fraca afinidade
pelo MHC necessrio a presena de molculas de adeso (para promover o tempo de
ativao suficiente). As molculas de adeso mais importantes so chamadas de
Integrinas, e a principal integrina do LT a antgeno-1 associado funo de leuccitos
(LFA-1) que se liga molcula de adeso intercelular (ICAM-1), presente na APC. Porm
esta integrina no est sempre ativa, sua afinidade pela ICAM-1 aumenta quando: 1) a
resposta imune inata libera quimiocinas, sinalizando infeco. 2) quando o LT se liga ao
antgeno. Portanto h um feedback positivo na ativao dos LTs.

Papel da Co-estimulao na ativao das clulas T: a ativao total dos LTs depende de co-
estimuladores presentes na superfcie das APS, que achem em conjunto com a interao
TCR-MHC. As protenas mais bem definidas como co-estimuladoras esto localizadas na
superfcie das APCs e so:
B7-1 (ou CD80) que se liga ao receptor CD28 do LT. Tambm existe B7-2, mas no
to importante
CD40 que se liga CD40 (ou CD154) do LT. Este grupo ao invs de ativar
diretamente o linfcito T estimula a clula APC a expressar mais co-estimuladores do
tipo B7 e ainda a produzir citocinas, ou seja, sua estimulao indireta.
Tambm pode existir um tipo de co-estimulao que feita pelos LT auxiliares (CD4+),
que produzem citocinas ou molculas de membranas que auxiliam na ativao dos LT
citotxicos (CD8+), estimulando a expanso clonal e a diferenciao.
O vrus HIV compromete a resposta imune porque, mesmo no afetando as CD8+, mata
as clulas CD4+, o que compromete a ativao das CD8+.

Respostas dos Linfcitos aos Antgenos e Co-estimulao: Todos os processos


acima culminam na expanso de clones de linfcitos especficos para antgeno e na
diferenciao das clulas T virgens em clulas efetoras e de memria!

Secreo de Citocinas e Expresso dos Receptores para Citocinas: As clulas CD4+,


principalmente, em resposta a um antgeno secretam rapidamente vrias citocinas
diferentes que tem diversas atividades.
Esse grupo de protenas atuam como mediadores da imunidade e inflamao.
Lembre que: na resposta inata as citocinas so produzidas pelos macrfagos, e na
adaptativa pelo linfcitos.
A primeira citocina a ser produzida pelas clulas CD4+ (LT auxiliar), dentro de 1 a
2 horas depois da ativao a interleucina 2 (IL-2). As prprias clulas T possuem
receptores para a IL-r, porm ele deve ser composto por 3 cadeias e somente duas delas
so expressas normalmente. Entretanto quando uma clula T ativada pelo antgeno ela
mesma produz IL-2 que ir estimular a expresso da terceira cadeia, fazendo com que a
prpria clula produtora fique sensvel e seja estimulada. A estimulao da IL-2 gera a
proliferao celular (por isso chamada tambm de fator de crescimento das clulas T) e
conseqentemente, o aumento do nmero de clulas especficas para o antgeno
presente.
Os linfcitos T CD8+ no secretam grandes quantidade de IL-2, mas so
estimulados pelas produzidas pelas CD4+, LT auxiliares.

Expanso Clonal: um ou dois dias aps a ativao, os LT comeam a proliferar, resultando


na expanso de clones especficos para o antgeno que iro combater a infeco . Dentro
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uma semana a populao de clones pode se ampliar em at 10.000 vezes! Existem


caractersticas dessa expanso clonal que so supreendentes:
acompanhada por um aumento detectvel de clulas espectadoras que no
reconhecem o microorganismo invasor,
A maioria dos clones especfica para apenas alguns peptdios imunodominantes
(muitas vezes para menos de 5) mesmo que o microorganismo invasor apresente
muitos antgenos.
A expanso das clulas CD4+ parece ser muito menor, o que reflete que sua funo no
combater diretamente o microorganismo, e sim produzir citocinas auxiliares da funo
das CD8+.

Diferenciao de Clulas T Virgens em Clulas Efetoras: o processo de diferenciao


resulta na modificao da expresso gnica, que tornaram as clulas ou produtoras de
citocinas ou citotxicas. Ela comea junto com a expanso clonal e as clulas efetoras
diferenciadas surgem cerca de 3 ou 4 dias aps a exposio aos microorganismos.

As clulas CD4+ diferenciam-se em clulas efetoras que respondem ao antgenos por


meio da produo de molculas de superfcie e citocinas cuja principal funo ativar
macrfagos, linfcitos B e clulas dendrticas. A protena mais importante a ser expressa
a CD40 (CD40L), que como j foi dito, resulta primeiro na estimulao das APCs e,
conseqentemente, dos LTs.

Curiosidade: No caso de invases por helmintos, que so grandes demais para serem fagocitados, a resposta
imunedepende de IgE que cobre (opsoniza) os helmintos, e os eosinfilos que utilizam seus receptores Fc
especficos para IgEs para se ligarem aos helmintos e destru-lo. Esta resposta depende das clulas T CD4+.

As clulas T auxiliares CD4+ podem se diferenciar em subpopulaes que produzem


citocinas diferentes:
Th1: produz interferon- (IFN-), que inibe infeces virais, um potente ativador
de macrfagos, estimula a produo de istopos de anticorpos que promovem a
fagocitose dos microoorganismo. Tambm estimula a expresso de molculas do MHC
da classa II e de co-estimuladores b7 na superfcie das APCs.
Th2: Produz IL-2, que estimula a produo de anticorpos IgE, e IL-5, que ativa
eosinfilos. Algumas citosinas como a IL-4, IL-10 e IL-13 inibem a ativao de
macrfagos e suprimem a imunidade mediada pelas clulas Th1.
Essas populaes no so geradas ao acaso, elas dependem da resposta inicial (inata
infeco) que modula qual populao ser formada. Os macrfagos e as clulas
dendrticas quando expostos a microorganismos produzem IL-12, que promove a
diferenciao dos LT para Th1. Quando isto no ocorre, os prrpios LT produzem IL-4 e se
diferenciam em Th2. Portanto o tipo de resposta imune inata influencia na natureza da
resposta imune adaptativa, e confere a esta uma especializao.

As clulas CD8+ ativadas por um antgeno e por co-estimuladores diferenciam-se em


Linfcitos T citotxicos que destroem as clulas infectadas pela secreo de protenas
que criam poros nas membranas, destroem o DNA e promovem a apoptose. Porm isto
ser discutido no captulo 6.

Desenvolvimento de Linfcitos T de Memria: no se sabe como eles so gerados, nem


como sobrevivem por tanto tempo, mas so encontrados nos tecidos linfides, como uma
subpopulao central que promove a expanso clonal em uma nova infeco, e nas
mucosas, como uma subpopulao efetora que ataca o antgeno no caso de uma
reintroduo.
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Declnio da Resposta Imune: ocorre dentro de 1 ou 2 semanas depois de a infeco ser


eliminada e sua causa a falta de estmulo (antgeno) e a conseqente apoptose dos
linfcitos. A nica marca que identifica que a infeco ocorreu so as clulas de memria.

Vias Bioqumicas da Ativao das Clulas T: as vias bioqumicas que ligam o


reconhecimento de um antgeno s respostas das clulas T consistem na ativao de
enzimas, no recrutamento de protenas adaptadoras e na produo de fatores de
transcrio ativos que iro modificar a expresso gnica e logo a funo das clulas.

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