Mecanismos Excitatrios e

Inibitrios no Sistema Nervoso

Central
ndice

-Consideraes gerais

-Principais neurotransmissores
excitatrios e inibitrios

-Seletividade dos mecanismos

excitatrios e inibitrios

-Ontogenia dos mecanismos

excitatrios e inibitrios

-Interao entre mecanismos

excitatrios e inibitrios

-Disfuno dos mecanismos

mediados por GABA e glutamato

-Principais patologias associadas

-Aplicaes clnicas e
perspectivas teraputicas

-Bibliografia

- Crditos
Consideraes Gerais
Quando reagimos a estmulos externos ou interoceptivos ora nos retramos, ora atuamos
produzindo uma ao que modifica o meio nossa volta. Em um primeiro momento, podemos
pensar que a primeira atividade resultado da entrada em ao de mecanismos inibitrios
enquanto que no segundo caso seria de mecanismos excitatrios. Na realidade, ambos contam
com a ao integrada de mecanismos inibitrios e excitatrios no sistema nervoso central
(SNC). Dependendo da circunstncia, a ao combinada desses processos pode determinar
uma resposta ativa ou passiva, manifesta ou implcita. A importncia em se estudar cada um
desses mecanismos est na busca dos processos bsicos que esto subjacentes ao
funcionamento do crebro. Quais so os principais processos excitatrios e inibitrios no SNC?
Os neurotransmissores excitatrios so sempre excitatrios em todas as regies do encfalo
onde se encontram? Os mecanismos inibitrios funcionam sempre da mesma maneira no curso
do desenvolvimento ontogentico do indivduo? Como os mecanismos excitatrios e inibitrios
interagem? Quais as conseqncias de uma desregulao desses mecanismos para o
indivduo? Quais so as principais patologias conhecidas associadas a essas disfunes e o
que tem sido e o que pode ser feito para trat-las? Esse curso no pretende oferecer respostas
definitivas a todas essas perguntas, mas tenta fazer uma abordagem a esses tpicos de forma
a estimular o leitor a persistir pesquisando e avanando no conhecimento da neurobiologia
desses processos.

Principais Neurotransmissores Excitatrios e

Inibitrios
So tantos os mecanismos excitatrios e inibitrios no SNC que no seria possvel abord-los
em um curso de Introduo Neurocincia como esse. Vamos nos ater aos mecanismos
mediados pelos aminocidos excitatrios, como o L-glutamato (L-glu), e os mediados pelo
cido -aminobutrico (GABA, da sigla em ingls -aminobutyric acid).

No SNC de mamferos, a neurotransmisso excitatria mediada principalmente pelo

neurotransmissor L-glu. No desenvolvimento do encfalo, o L-glu atua na regulao endgena
estimulando a neurognese, sinaptognese e paradoxalmente, quando em excesso uma
potente neurotoxina. Quando um determinado estmulo recebido, o potencial de membrana
do neurnio se altera, e abre canais de Na+, permitindo a entrada de ons Na+ para dentro da
clula. Com a entrada desses ons positivos, ocorre a despolarizao da membrana e o L-glu
liberado das vesculas na fenda sinptica, onde posteriormente, vai se ligar a receptores
especficos no neurnio ps-sinptico.

Quando o L-glu se liga em seu stio de ligao especfico na protena receptora, esta muda sua
conformao e abre canais permeveis a ons, ou ativa mecanismos intracelulares para
exercer uma variedade de efeitos modulatrios. No primeiro caso, os receptores so chamados
de ionotrpicos e no segundo, metabotrpicos.

Os receptores ionotrpicos para o L-glu so classificados de acordo com a farmacologia e

diferenas na afinidade de seus agonistas especficos. Possuem vrios stios de ligao, onde
o ligante especfico determina vrias respostas. Assim, o cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazol propinico (AMPA), o cido canico (KA) e o N-metil-D-aspartato (NMDA) so
agonistas especficos dos receptores AMPA, KA e NMDA, respectivamente. importante
ressaltar que embora os agonistas farmacolgicos sejam especficos para cada subtipo de
receptor, o L-glu liga-se com afinidade varivel a esses receptores, o que determina a sua
denominao de receptores glutamatrgicos. A estimulao excessiva destes receptores
provoca a excitotoxicidade, decorrente da entrada excessiva de ons, causando a morte dos
neurnios.

Receptores metabotrpicos no possuem canais inicos, mas esto associados a molculas

de sinalizao, como as protenas G e segundos mensageiros, responsveis por desencadear
ums seqncia de eventos bioqumicos. Acredita-se que estes receptores esto envolvidos na
regulao da liberao de neurotransmissores. Pouco se sabe sobre os mecanismos ps-
sinpticos destes receptores. Oito subtipos de receptores para o L-glu foram identificados,
clonados e separados em trs grupos de acordo com a homologia, transduo de mecanismos
e farmacologia (mGlu I, II e III). Receptores metabotrpicos esto envolvidos com a
plasticidade sinptica, sendo dependentes da liberao do L-glu. Esta ao envolve tambm
outros mecanismos como, por exemplo, a liberao de Ca2+, ativao de canais de K+ e
modulao de protenas.

Aps sua atividade no receptor, o L-glu retirado ou recaptado da fenda sinptica atravs de
protenas transportadoras, localizadas na membrana de clulas gliais e no neurnio pr-
sinptico, garantindo assim a homeostase. Diferentemente de outros neurotransmissores,
como por exemplo, a acetilcolina que degradada na fenda sinptica pela acetilcolinesterase,
o L-glu aps sua ao, recaptado para dentro da clula glial e degradado em glutamina. A
glutamina transportada atravs da membrana da clula glial para o neurnio pr-sinptico e
ento convertida em L-glu pela enzima glutaminase para ser estocado novamente em
vesculas (fig. 1).

Por outro lado, o GABA o principal neurotransmissor inibitrio do SNC. Da mesma forma, que
ocorre para L-glu, o GABA se apresenta estocado em vesculas. Dado um determinado
estmulo, o GABA liberado na fenda sinptica para atuar em seus receptores especficos no
neurnio ps-sinptico, e aps sua atividade recaptado. Ao contrrio da neurotransmisso
glutamatrgica, a ao do GABA em seus receptores resulta em hiperpolarizao de
membrana.

O GABA e seus receptores possuem ampla distribuio no SNC de mamferos. Trs subtipos
de receptores para o GABA foram identificados de acordo com as suas propriedades
farmacolgicas e eletrofisiolgicas. Receptores GABAA e GABAC so permeveis a ons
(ionotrpicos) e o receptor GABAB metabotrpico.

A finalizao das aes do GABA na fenda sinptica (recaptao) realizada atravs de

transportadores especficos, localizados na membrana dos terminais pr-sinpticos e clulas
gliais, e o seu catabolismo realizado pela enzima GABA transaminase (GABA-T). O
semialdedo succnico, produto do catabolismo, oxidado em cido succnico, que por sua vez
na mitocndria convertido em -cetoglutarato. Novamente, a ao da GABA-T, converte
o -cetoglutarato em L-glu pela trasaminao, e posteriormente o L-glu convertido em
glutamina, pela ao da glutamina sintetase, para ser transportada da clula glial para o
neurnio pr-sinptico. No neurnio pr-sinptico, a glutaminase converte a glutamina em L-
glu, e este sofre ao da glutamato descarboxilase para a produo e estoque do GABA em
vesculas (fig. 2).

Seletividade dos Mecanismos Excitatrios e

Inibitrios
Dependendo da maneira como os neurnios GABArgicos esto organizados em uma
determinada estrutura o seu papel funcional pode ser diferente do que se imagina. Por
exemplo, a substncia negra possui neurnios GABArgicos na sua parte reticulada (pars
reticulata-SNpr) que se projetam para o teto mesenceflico - onde se encontram a substncia
cinzenta periaquedutal e os colculos -, regio conhecida por possuir substratos neurais
responsveis pela gerao e elaborao do medo. Acredita-se que estes neurnios
GABArgicos de projeo inibem estes substratos neurais do medo no teto mesenceflico.

Assim, se um agonista de receptores GABArgicos (por exemplo, o muscimol) for injetado na

SNpr ocorrer o processo conhecido como inibio da inibio com a conseqente
manifestao de respostas defensivas ,refletindo o aumento do medo gerado pela remoo dos
mecanismos inibitrios provenientes da SNpr.

Outra cadeia importante de mecanismos regulatrios mediados por GABA est situada nos
ncleos da base. Quando a atividade motora se inicia ocorre um aumento da atividade
dopaminrgica nigro-estriatal que excita um neurnio GABArgico no estriado, que ao incidir
sobre outro igualmente inibitrio no globo plido desinibe os neurnios tlamo-corticais e
facilita a execuo dos movimentos. Por outro lado, a diminuio da atividade excitatria
exercida pela neurotransmisso dopaminrgica, como acontece na doena de Parkinson, reduz
a inibio do globo plido pelo estriado, gerando uma intensificao da ao inibitria
GABArgica do tlamo pelo globo plido e a iniciao do movimento fica comprometida (fig. 3).

Ontogenia dos Mecanismos Excitatrios e

Inibitrios
De uma maneira geral, os aminocidos dicarboxlicos so excitatrios e os aminocidos
monocarboxlicos so inibitrios. A glicose principal precursor do GABA, embora sua
produo tambm requerida atravs da descarboxilao do L-glu pela enzima glutamato
descarboxilase produzindo e estocando o GABA em vesculas. O L-glu tambm sintetizado a
partir da glicose e estocado em vesculas no neurnio pr-sinptico. Porm, importante
salientar que a glutamina convertida em L-glu pela enzima glutaminase, contribuindo tambm
para o pool do glutamato.

O GABA tem um papel importante no desenvolvimento enceflico. Neste perodo, admite-se

que o GABA tem aes excitatrias. A sinalizao excitatria GABArgica precede a
glutamatrgica no desenvolvimento do neocrtex. Uma das vantagens que o GABA pode
excitar neurnios sem diretamente produzir excitotoxicidade, pois a condutncia de Cl- e o
potencial de ao positivo (reverso), relacionado ao potencial de repouso que o GABA induz,
pode prevenir a ativao de canais clcio abertos por voltagem de longa durao, reduzindo o
influxo txico de grandes quantidades de Ca2+.
Recentes evidncias sugerem a ocorrncia de diferenciao e funes trficas relacionadas
com a atividade do GABA em neurnios do hipocampo de ratos neonatos, como a proliferao
celular, e migrao de neurnios. Esta atividade excitatria do GABA, depende do
amadurecimento natural dos neurnios, que geralmente termina aps algumas semanas de
vida. De fato, se a atividade excitatria do GABA for interrompida precocemente no
amadurecimento dos neurnios, isto implicar em severas conseqncias no desenvolvimento
do crebro, prejudicando a diferenciao celular e arborizao dendrtica. Ainda, uma outra
hiptese relacionando a via GABArgica excitatria, em neurnios do hipocampo de ratos
neonatos, evidencia que a ativao de receptores GABAA pelo agonista muscimol, gera a
sada de ons Cl- e despolarizao de membrana, promovendo a abertura de canais de clcio
sensveis voltagem, particularmente, os canais do tipo L. A sada de ons Cl- resultado do
seu acmulo intracelular. Existe uma regulao do gradiente de ons Cl- e esta pode ser
atribuda expresso de co-transportadores. Uma resposta plausvel para o acumulo de Cl-
intracelular seria a baixa expresso do co-transportador de K+/Cl-, que promove a sada de
ons Cl- para fora da clula e aumento da expresso do co-transportador de Na+/K+/2Cl-, que
promove a entrada de ons Cl- para a clula (fig. 4).

Interao entre Mecanismos Excitatrios e

Inibitrios
Nem sempre a entrada em atividade de mecanismos excitatrios produz como resultado final
uma excitao. Isto facilmente observvel quando um dado neurnio que libera um
neurotransmissor excitatrio faz sinapse com outro que libera um neurotransmissor inibitrio de
seus terminais. Por exemplo, em determinadas estruturas do SNC a serotonina pode funcionar
como um neurotransmissor excitatrio e atuar em receptores localizados em corpos celulares
de neurnios GABArgicos, que quando ativados liberam GABA de seus terminais nervosos
produzindo uma inibio da rede neuronial onde se localiza.

Interao entre neurnios GABArgicos e glutamatrgicos tem tambm sido verificada no

circuito cortico-tlamo-estriatal. As projees cortico-estriatais (estriado ventral-ncleo
acumbens) so essencialmente glutamatrgicas e incidem sobre neurnios GABArgicos do
ncleo acumbens que, por sua vez, se projetam no tlamo. Uma disfuno nesse filtro
sobrecarrega o crtex frontal que passa a processar de forma inadequada o volume excessivo
de informaes que chegam.

Disfuno dos Mecanismos Mediados por GABA

e Glutamato
Sabe-se que neurnios excitatrios mediados pelo L-glu provenientes do crtex se projetam
em neurnios GABArgicos no estriado. Disfuno nesses mecanismos podem causar uma
hiperatividade dos neurnios GABArgicos, que resultaria na sua degenerao ou destruio,
reduzindo o freio estriado-talmico sobre o crtex motor. Distrbios nesses mecanismos podem
estar na origem da Coria de Huntington. O funcionamento normal do SNC requer um balano
entre a excitao e a inibio. Esta homeostase que mantm ou restaura o balano entre a
excitao e inibio, se justifica, pois a excitao excessiva pode causar disfunes e morte
neuronial. Assim, a homeostase entre as vias excitatria e inibitria em um mesmo neurnio
relevante, no apenas para a manuteno da neurotransmisso em condies normais, mas
tambm para a sobrevivncia do neurnio. Entretanto, o balano entre a excitao e inibio,
pode variar de neurnio para neurnio.

Principais Patologias Associadas

A ansiedade talvez seja a principal patologia associada a disfunes tanto de mecanismos
inibitrios mediados por GABA quanto de mecanismos excitatrios mediados pelo L-glu. So
duas as razes que levam o GABA a figurar como neurotransmissor candidato a estar
envolvido nessa condio: 1) um neurotransmissor que se encontra em apreciveis
concentraes no sistema lmbico, 2) os benzodiazepnicos - compostos preferenciais no
tratamento da ansiedade - atuam em receptores especficos localizados em complexos
macromoleculares que tm nos receptores GABA o seu principal efetor. A deficincia de
mecanismos mediados por GABA pode estar subjacente a certas manifestaes da ansiedade.

Alteraes em mecanismos mediados por GABA podem tambm contribuir para o

aparecimento da esquizofrenia. Uma das razes disso est em que o GABA um dos
principais neurotransmissores envolvidos nos chamados filtros sensrio-motores (sensorimotor
gating) que funcionam em circuitos tlamo-crtico-palidais selecionando as informaes que
chegam ao nosso crebro e para as quais necessrio acionar os programas de ao
apropriados para elaborar e gerar as respostas adequadas a elas (fig. 5).

Patologias envolvidas com a neurotransmisso excitatria tambm so bem conhecidas. Por

exemplo, a epilepsia, uma disfuno que prejudica o padro normal da atividade neuronial no
lobo temporal, principalmente o hipocampo e amgdala, pode causar impactos cognitivos e
comportamentais. Dentre outras patologias, podemos citar a esclerose amiotrfica lateral,
Parkinson e Alzheimer. De certa forma, essas patologias so atribudas a excitotoxicidade
produzida pelo L-glu.
Drogas de abuso como a fenciclidina atuam inibindo os receptores glutamatrgicos da via
cortico-estriatal levando a uma reduo do funcionamento do filtro talmico determinando as
alucinaes caractersticas observadas em adictos a essa droga. Em relao direta com isso,
tem-se que a hipofrontalidade cortical tem sido um sinal bastante freqente em pacientes
psicticos.

Mecanismos mediados por aminocidos excitatrios esto envolvidos nos processos de

aquisio, armazenamento e evocao de informaes. Em razo disso, muitos estudos tm
sido desenvolvidos visando o entendimento de como e onde no SNC os mecanismos mediados
por estes neurotransmissores esto associados aos engramas ou traos de memria. Hoje
sabemos que dois tipos de receptores ionotrpicos glutamatrgicos desempenham uma funo
mnemnica decisiva: os receptores NMDA e os no-NMDA. Como vimos anteriormente,
normalmente, a transmisso de impulsos entre as clulas pr- e ps-sinpticas ocorre atravs
de receptores no-NMDA, isto , o Na+ entra e o K+ sai da clula como em uma transmisso
sinptica comum. Nessa condio, o canal do receptor NMDA est inativo porque se encontra
fechado por ons de magnsio (Mg2+). Os ons Mg2+ s deixam de obstruir a entrada dos
canais do receptor NMDA quando um sinal formado na clula ps-sinptica especialmente
forte para despolariz-la significativamente. Acredita-se que esta situao possa ocorrer
naturalmente durante o processo de aprendizagem. Quando essas descargas repetitivas
reduzem o potencial de membrana da clula ps-sinptica em intensidade suficiente para
expelir o Mg2+ da entrada do canal do receptor de NMDA, ocorre o fluxo de Ca2+ para a clula
ps-sinptica atravs do canal. Esse influxo de Ca2+ inicia uma seqncia de eventos
intracelulares que levam a uma persistente e intensificada transmisso sinptica. Ao lado disso,
a ativao dos receptores metabotrpicos aciona o metabolismo da clula ps-sinptica
promovendo aes mais duradouras. Estes processos esto na base do armazenamento de
informaes no crebro.

Aplicaes Clnicas e Perspectivas Teraputicas

A descoberta nos anos 70 de que os compostos ansiolticos benzodiazepnicos atuam atravs
de mecanismos conjugados e associados aos receptores benzodiazepnicos, GABA e aos
canais de cloro foi um dos maiores achados da psicofarmacologia. Os benzodiazepnicos
tornaram-se as drogas mais prescritas na clnica psiquitrica desde ento promovendo alvio
aos milhes de pessoas com diagnstico de ansiedade generalizada.
A hipofrontalidade cortical com reduo de seus mecanismos excitatrios uma condio
bastante comum em pacientes com esquizofrenia crnica. Tomando todas as precaues
necessrias, levando em conta todos os fatores de risco inerentes, tem sido aventada a
possibilidade teraputica do uso de estimulao destas conexes neuroniais intercorticais, seja
atravs de estimulao magntica transcraniana (EMT) seja atravs de drogas que reativam
estas redes neuroniais.

Na medida em que as bases moleculares dos mecanismos de memria e aprendizagem

tornam-se melhor compreendidas ser possvel desenvolver estratgias farmacolgicas para
reverter os distrbios que cursam com amnsias. Desnecessrio dizer que se a ativao de
mecanismos mediados por aminocidos excitatrios fortalece o armazenamento de
informaes eles so alvos preferenciais na busca de tratamentos que possam aliviar os
sintomas ou mesmo impedir a progresso desses distrbios mentais.

Bibliografia
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SQUIRE LR, KANDEL ER (2003). Memory: from mind to molecules. New York: Henry Holt and
Company

Crditos
Texto e Criao:

Renato Guizzo - Bilogo, Doutor em Cincias pela Faculdade de Filosofia, Cincias e Letras
de Ribeiro Preto - USP, Bolsista do INeC.